Kanserin İmmün Şekillendirilmesinin

Moleküler ve Biyolojik

Temelleri

Dicle Güç

Büyüme sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir

Büyümeyi durduran sinyallere duyarsızdır

Apoptozisten kaçabilir

Sınırsız bölünebilme potansyeli vardır

Doku yayılımı ve metastaz

Anjiogenezin devamlılığını sağlar

1. 2. 3.

4. 5.

6.

Büyüme sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir

Büyümeyi durduran sinyallere duyarsızdır

Apoptozisten kaçabilir

Sınırsız bölünebilme potansyeli vardır

Doku yayılımı ve metastaz

Anjiogenezin devamlılığını sağlar

immün gözetimden sakınma

1. 2. 3.

4. 5.

6. 7

Rudolf Virchow (1821-1902)

Tümörlerde lökosit

infiltrasyonu

Malign büyüme ile

inflamatuar infiltrat arası ilişki

1863

Paul Ehrlich (1854-1915)

1908 Nobel

“İmmün Sistem çok sık karsinoma oluşumunu baskılar”

Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel

“Tümöre özgül antijenler

etkili bir

immün cevaba neden olarak

kanser gelişimini önlerler”

1957

İMMÜN GÖZETİM

İMMÜN SİSTEM KOMPONENTLERİ

TÜMÖR OLUŞUMUNU KONTROL EDER

İmmün-gözetim ?

•Neonatal timektomili fare deneyleri

•Heterolog anti-lenfosit serumlar

•Farmakolojik yöntemler

İmmün-gözetimin ne varlığının ne de yokluğunun

ispatı oldu

1990... Balb/c nude farede MCA deneyleri farklı sonuç verdi Tümör oluşumu WT den fazlaydı Endogen IFNg nın konağı; Nakledilen tümörün büyümesinden Spontan tümör oluşumundan Kimyasallarla mg tümörden koruduğu gösterildi Nötralizan anti-IFNg Ab fibrosarkom büyüme hızını IFNg reseptörü veya STAT1-/- farelerde tümör 10-20 kat Perforin -/- fareler WT’ e göre tümör oluşumuna yatkın

Gen-susturulması

RAG-2-/-

(129/svEv)

abT; B, NKT veya gdT hücre fonksiyonundan yoksun

MCA 160 gün 30/52 tümör WT 160 gün 11/57 tümör

RAG-1-/-

(C57BL/6) Benzer Sonuç

İMMÜN GÖZETİMİN RÖNESANSI

2000

KANSERİN İMMÜN ŞEKİLLENDİRİLMESİ

İMMÜN SİSTEM KOMPONENTLERİ

TÜMÖR OLUŞUMUNU KONTROL EDİYOR

KANSERİN İMMÜN GÖZETİMİ

Kanserin İmmün Şekillendirilmesi (Cancer Immunoediting)

İmmün sistemin

hem konağı koruyucu hem de

tümör yontucu ikili görevini

tanımlar

Kanserin İmmün Şekillendirilmesi Üç “E”i

Elimination

(Bertaraf etme) Equilibrium (Dengeleme)

Escape (Kaçış)

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

NKG2D

NKG2D MICA/B

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

IFN –a/b

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

IFNg

Perforin

CTL

Peptid MHC sınıf I molekülü

Eliminasyon=İmmün gözetim

TCR

Anjiogenez

Apoptotik hücre

Lizis

Tümör stromal fibroblast

Tümör hücresi

Tümör stromal endotel hücresi

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Peptid MHC sınıf II molekülü

TCR

IFNg Anjiogenez IFNg

CD4+ T hücre

IL-4

Tümör stromal fibroblast

makrofaj

makrofaj

Eliminasyon=İmmün gözetim

IL-10

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Eliminasyon=İmmün gözetim

Lizis

Tümör antijenlerinin çapraz sunumu

Anjiogenez IFNg

IKDC

TRAIL ve Perforin

Tümör hücresi

Tümör antijenlerinin hücreye alınması

CD4+ T hücre

CD8+ T hücre

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Eliminasyon=İmmün gözetim

NKG2D

NK

KIT inhibitörleri varlığında DC

Bilinmeyen molekül

Hücre-hücre kontağı

IL-4 VE IL-13 varlığında DC

TREM2

DC, BCR-ABL translokasyonu ile

RAE1

Aktive edici reseptör

inhibe edici reseptör

NK-hücre aktivasyonu

Tümör hücresi

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Eliminasyon=İmmün gözetim

NKT

Sabit TCR

Glkolipid

CD1D

Aktive NKT

IFNg

Lizis

Anjiogenez

TRAIL Ve

Perforin

Tümör hücresi

APC

CD40

CD40L

IL-12

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Eliminasyon=İmmün gözetim

Perforin

NKG2D

NKG2D ligandı

IFNg ve TNF gdT

IL-2 TNF

Tümör hücresi

Makrofaj, bilinmeyen antijen

VgeVd2- İçeren TCR

BrHDP,IDP ve Zolendronik asid

Mevalonat-yolağı Fosfoantijen

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Eliminasyon=İmmün gözetim

Plasma hücresi Tümöre özgül antikorlar

Kompleman komponentleri

Lizis

Kompleman aracılı lizis

Antikor bağımlı sitotoksite

Tümör hücresi

NK

Makrofaj FcgR

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

(Denge)

Tümör Gelişiminde

İmmünolojik Yontu

Tümör variantlarının seçiminde görev alır

Tümörlerin İmmünolojik Yontusu

Sürekli devam eden bir işlemdir

Tümör klinik olarak ortaya çıktığında

immün sistem tarafından belli derecede değiştirilmiş haldedir

Denge Fazında Tümörler;

1. İmmün Sistem tarafından er geç yok edilebilir.

2. İmmünitenin hücresel ve moleküler kontrolü ile

sürekli denge fazında kalabilir.

3. İmmün baskıdan kaçarak immün düzenlenmenin

son fazına “kaçış” geçebilir.

Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)

KAÇIŞ

Nature Immunology 5(2) February 2004

SAVAŞ ALANI İmmün Hücreler

Tümör Hücreleri

Stromal hücreler Hücre-dışı matris

Tümör mikroçevresinde Aktif

“ tolerizasyon” süreci yaşanır

HLA sınıf I TAP LMP2 ve LMP7

IFNg

Sinyal yolu

Ag kaybı

Tümörlerden İmmün Sistemi Baskılayıcı Aracıların Salıverilmesi

VEGF

(DC faklılaşma ve maturasyonunu baskılar)

IL-10; PGE2; TGF-b

(DC farklılaşma ve fonksiyonlarını baskılar)

COX2 (Prostaglandin E2 yapımını arttırır)

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

Tümör

Tümör kaynaklı Faktörler: IL-6, VEGF, M-CSF,IL1b

DC’lerin LN’nda olgunlaşması

toplanma

Tümöre Özgül

T hücre

NOS2 ARG1

MSC

STAT3

MSC:Myeloid suppressor cell

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

Apoptozis

Bilinmeyen molekül

T hücre PD1

B7-H1

Tümör hücresi

IL-10 ve

CD95

Tümör kaynaklı Faktörler veya

IFNg

CD4+CD25+

İmmatur DC2

İşlevsel Bozukluk

Toleransı Arttırır

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

T-hücre anerjisi

Treg

IL-10

CD8+ T hücre

İmmatur DC

CD4+T hücre

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

Treg

CTLA4 DC

IFNg

CD80 veya CD86

IDO

Triptofan

kinurenin

CD8+ T hücre proliferasyonunun

inhibisyonu CD4+ T hücre apoptozisinin

artması

IDO:İndolamin 2,3 deoksijenaz

DC1

Tümör Mikroçevresi Th1 lenfosit farklılaşmasını düzenleyen

göçlerini ve fonksiyonlarını engeller

immün cevabı baskılar

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

Tümör hücre lizisinin CTL inhibisyonu ile

Direkt veya

DC inhibisyonu ile İndirekt

olarak baskılanması

TH2

Naive CD4+ T hücre

IL-10 üreten Treg

IL-10 Naive CD8+ T hücre

MHC sınıf I Molekülü

IL-3R

IL-3R

TCR

MHC

sınıf II Molekülü

pDC

CD40L

CD40

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

Tümörde toplanma

Tümör hücresi

İnflamasyon

Anjiogenez Tümörde toplanma

b-Defensin VLC

pDC CXCL12

CXCL8 ve TNF

VEGF

DC

VLC:vascular leukocyte cell

Myeloid DC yeni damar oluşumunu baskılar

angiogenezis Plasmasitoid DC

TNFa

IL-8

NKT

APC

CD8+

CD1

TCR

IL-13

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

Kaçış Mekanizmaları

Antijen yakalanması

Apoptozis

Tümör hücresi APC

CD1d Sabit TCR

NKT

IL-13

IL-13R MSC TGFb

STAT6

Nature Reviews Cancer, April 2005

Dendritik Hücre Tipi

TLR9 IFNa NK Th1

Düşük kemotaktik konsantrasyon

Nature Reviews (4) January 2004

MMP

Tümörün ilerlermesi

CCL2 CCL4 CCL5

Kanser Oluşumunda İki Darbe

1 Hücrenin kendi onkojenik

özelliği 2

Doğal veya Kazanılmış İmmün Sistemin tümörü tanıması

veya Tümöre karşı efektör fonksiyonlarındaki

eksiklik

Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)

1 2

Kanserin Kimlik Kartı Katılan Faktörler İmmün Cevaba Etkileri

Büyüme sinyalleri açısından IL-4 Th2 hücreye farklılaşmayı arttırır

kendine yeterli IL-6 JAK-5 STAT-3 sinyali aracılığı ile inflamatuar cevabı inhibe eder

IL-10 Th2 hücreye farklılaşmayı arttırır

Büyümeyi durduran sinyallere TGFβ direnci Ag sunumunu baskılar

duyarsız T hücre çoğalmasını baskılar

NK hücre sıtotoksitesi baskılar

Trag aktive eder

Apoptozisten kaçar BCL-2 ailesi Tümör antijenleri

proteinler

MUC1 DC fonksiyonunu bozar

Tümör antijenleri

Survivin Tümör hücrelerinde CD95L

ekspresyonunu arttırarak T hücre

apoptuzunu arttırır

Tümör antijenleri

Azalmış kaspaz Tümör immünojenitesini azaltır

aktivasyonu

Kanserin Kimlik Kartı Katılan Faktörler İmmün Cevaba Etkileri Sınırsız bölünme potansiyeli p53 mutasyonu Tümör antijenleri TERT Tümör antijenleri Anjiogenezin devamlılığı COX2 TH2 cevabını arttırır T-hücre sitotoksitesini baskılar VEGF T hücre aktivasyonunu baskılar

DC NF-B inhibe eder Doku yayılımı metastazı Azalmış NECL2 NK hücre sitotositesini inhibe eder ekspresyonu CD8+ T hücre IFN üretimi baskılar

Epitel hücre hücre yapışması kaybına neden olur Değişmiş lizozom HSP70 artırarak immunogesiteyi trafiği arttırır MMPs CD25 parçalanmasını arttırır TGFβ aktive eder ICAM1,ICAM2 dökülmeyi arttırır

Tümöre

ve

İmmün sisteme

yönelik edinilecek detaylı bilgiler

tümörün gelişimine

ve

en uygun tedavi yaklaşımına

dair önemli bilgiler sağlayabilir

Kanserin moleküler profilini çıkartılması

ve

kişisel bazda uygulanan

farmakogenetik ve immünogenetik

yaklaşımlar

Kanserin immün gözetiminin

hasta bazında

anlaşılmasını kolaylaştıracaktır

Sitostatik ve sitotoksik kemoterapi

ajanlarının çoğu

immün sistemi baskılar

Bazı kemoterapötikler

antitümör immün cevabı uyarabilir

Düşük doz siklofosfamid

seçici olarak Treg inhibisyonu yapar

Ve

normal CTL ve NK fonksiyonunun ortaya çıkmasını

sağlar