FRCO. JAVIER GARCÍA PÉREZ

TERAPIA ACTUAL EN

TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE

XXV CURSO DE AVANCES EN

ANTIBIOTERAPIA

Madrid. Febrero 2012

2.000 millones de personas están infectadas

Cada 20 sg alguien muere por TB

TB es el mayor agente infeccioso de

muerte en pacientes con VIH/SIDA

Los tratamientos duran entre 6-24 meses y

requieren supervisión frecuente

Tratamientos erráticos e incompletos han

hecho surgir TB-MR y TB-XDR

Más de 130.000 personas mueren cada año

por TB-MDR

• Población carcelaria en Europa mayor de 2 millones

• Más de 10,5 millones pasan por las cárceles cada año

• Europa: ratio 15:1 en TB prisiones/TB población normal

• Prisiones son reservorio de TB resistente (Europa, África subs)

• EASAC: Europa está fallando en la respuesta adecuada a TB-

MR y TB-XDR en los países del este peligro para resto de

Europa

DATOS 2010 (OMS):

8,8 millones de casos nuevos (prevalencia 12 millones)

Ránking: India, China, Sudáfrica, Indonesia y Pakistán

Incidencia: 128 casos/ 100000 hab

Mayor incidencia en Asia y África

13% en VIH (79% en África)

Muertes: 1,4 millones

EURO-TB (2006):

422.830 casos (47,7 casos/100.000 hab) (73% en los

países del este) (4% con origen extranjero)

85% son TB pulmonares

16,9% son bacilíferos

2% son VIH positivos

Mortalidad: 0,8 casos/100.000 habitantes

TB-MR primaria: 0,9%

8.029 casos (18,3 casos/100.000 hab)

19% con origen extranjero

47% casos en grupo edad 15-44 años

32% bacilíferos

4,4% VIH positivos

TB-MR primaria: 0,8%

TB-MR en pacientes tratados: 25,9%

TB-MR: 440.000 casos (3,6% de TB)

Ránking: China, India, Rusia, Pakistán, Sudáfrica,

TB-MR primaria: 0-28,3%

TB-MR en pacientes tratados: 0-61%

5,4% son TB-XDR

Coste medio del tratamiento: 8200 dólares

150.000 muertes

Impacto por regiones de la TB-MR

en pacientes previamente tratados

0

15,000

30,000

45,000

60,000

75,000

90,000

105,000

120,000

135,000

150,000

Esta

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No. MDR cases

% MDR TB

50%

45%

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

Casos de TB-MR % TB-MR

TB-MR primaria en pacientes nacidos

en EE UU vs. nacidos fuera. EE UU.

1993–2005

0

1

2

3

1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005

EE UU Fuera EE UU

% R

esis

ten

cia

LAS RESISTENCIAS EN TUBERCULOSIS

SIEMPRE SON LA EXPRESIÓN DE UN

MAL MANEJO, INDIVIDUAL O

COLECTIVO, DE LOS ENFERMOS

TBC EN MADRID EN 1994

• España:

– el país con mayor tasa de SIDA de Europa

– la comunidad con mayor tasa de SIDA de España

• Madrid:

– el criterio de SIDA más frecuente fue la TBC

• TBC:

– incidencia: 44,9 /100.000 habitantes

– mayor incidencia en el grupo de 25 a 34 años

– coinfección por VIH : 41 %

TBC EN MADRID EN 2008

• 1125 casos (17,94 casos por 100.000 hab)

• 61% en hombres, 39% en mujeres

• 48,2 % en inmigrantes (Sudamérica, Rumanía, Marruecos)

• Grupo etario de mayor incidencia: 25-34 años

• Factores de riesgo: tabaquismo (23,6%), VIH/SIDA (9,6%),

alcoholismo (8,4%)

• 8,6% son resistentes a uno o más fármacos de primera línea

7,4 7,6

16,4

7

2,51,8

3,32,6

4

2,7

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Isoniazida Estreptomicina Rifampicina Etambutol Pirazinamida

2001-2004

2005-2007

XIII Reunión GEM. Toledo, Octubre 2007.

SITUACION DE LA RESISTENCIA EN ESPAÑA

Dra. M.S. Jiménez. Centro Nacional de Microbiología. Majadahonda

Pacientes sin tratamiento previo (818 SIRE, 609 PZA) 120 hospitales, todas CCAA

B. Sanz, T. Blasco. Arch Bronconeumol. 2007; 43(6): 324-33

ATS/CDC. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1169-1227

1. Detección y tratamiento precoz de enfermos

2. Identificación, protección y evaluación de los contactos de las

formas contagiosas de TB

3. Prevención de la TB en la población con infección

tuberculosa

4. Reducción de la carga creciente de TB, identificando y

actuando en ambientes de alto riesgo de transmisión

ESTRATEGIAS BÁSICAS CONTROL

TB

RECUERDO HISTÓRICO DE

TUBERCULOSTÀTICOS

• 1944 ESTREPTOMICINA

• 1947 ACIDO PARA-AMINOSALICÍLICO

• 1952 ISONIACIDA

• 1954 PIRAZINAMIDA

• 1967 ETAMBUTOL

• 1971 RIFAMPICINA

FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA

• RIFAMPICINA (R) 10 mg/kg/día (máximo 600 mg)

• ISONIACIDA (H) 5 mg/kg/día (máximo 300 mg)

• PIRAZINAMIDA (Z) 15-30 mg/kg/día (máximo 2 gr)

• ETAMBUTOL (E) 15-25 mg/kg/día

• ESTREPTOMICINA (S) 15 mg/kg/día (máximo 1 gr)

FÁRMACOS USADOS EN TB-MR

• Aminoglucosidos (amikacina, capreomicina, kanamicina)

• Etionamida, protionamida

• Cicloserina

• Clofazimina

• PAS

• Quinolonas

• Rifamicinas (rifabutina, rifapentina)

• Linezolid

• Tioacetazona

• Otros (IFN-gamma, macrólidos, amoxicilina- clavulánico)

• CASO INICIAL: PAUTA DIARIA

– Resistencias primarias a H < 4%

• 6 meses: 2 RHZ/ 4 RH

– Resistencias primarias a H > 4%

• 6 meses: 2 RHZ+ (E/S)/ 4 RH

– VIH y SIDA : 6-9 meses: 2 RHZ(E)/ 4-7 RH

• INTOLERANCIA O RESISTENCIA

– H: 2 REZ/ 7-10 RE

– R: 2 HEZ(S)/ 10-16 HE

– Z: 2 RHE/ 7RH

TB PULMONAR

CAUSAS DE LA TB-MR

• Tratamientos no estandarizados

• Mala adherencia de los pacientes al tratamiento

• Falta de tratamiento supervisado

• Desabastecimiento de drogas o utilización de drogas de baja

calidad

• Ausencia de control en hospitales, prisiones y asilos

• Manejo irregular de los pacientes por el sector privado

• Coinfección VIH/SIDA

• Tratamientos previos

• Contactos con casos de TB-MR

• Pertenencia a colectivos de riesgo (VIH)

• Mala respuesta terapeútica

• Viajes a países de alta prevalencia

• Lesiones cavitadas

SOSPECHA DE TB-MR

EL DIAGNÓSTICO ES BÀSICO,

CON LAS NUEVAS TÉCNICAS

DE CULTIVO Y LA BIOLOGÍA

MOLECULAR

M. tuberculosis

DETECCIÓN DE RESISTENCIAS

Cortesía Dr. Diego Domingo

PAUTAS DE TRATAMIENTO

EN TB-MR

PRINCIPIOS PARA EL MANEJO DE

TB-MR

• Control y supervisión estricta del tratamiento (hospital, TDO)

• No añadir un único fármaco a un régimen ineficaz o fallido

• Al iniciar una terapia, usar al menos tres drogas no utilizadas

previamente, con sensibilidad demostrada “in vitro”

• Comenzar un esquema terapeútico con un número adecuado de

fármacos orales, que posibiliten continuar el tratamiento cuando

suspendamos los agentes inyectables

• No limitarnos a esquemas con tres fármacos si existen otros

disponibles y eficaces que no hemos usado previamente

PRINCIPIOS PARA EL MANEJO DE

TB-MR

• No prescribir terapias intermitentes

• No se recomienda el uso de fármacos con resistencia demostrada

“in vitro”, pues su eficacia suele ser mínima

• Una buena respuesta no justifica la continuación de un régimen

inadecuado

• Es útil monitorizar los niveles séricos de los fármacos, sobre

todo de las drogas bactericidas y de las más tóxicas

• La resistencia a R se asocia en la mayoría de los casos con

resistencia cruzada a rifapentina, y en un porcentaje alto a

rifabutina

• Deben ser manejadas por personas con experiencia

Nivel 3

Tercera línea

Clofazimina Amoxi-clavuláni

Linezolid Carbapenem

Considerar uso

Si no tenemos

fármacos

suficientes,

podemos

escoger de este

grupo

Nivel 1

Usar

drogas

disponibles

Fluorquinolonas Inyectables

Capreomicina

Kanamicina

Amikacina

Estreptomicina

MÁS Una de

éstas

Una de

éstas

Primera línea

Pirazinamida

Etambutol

MÁS

Nivel 2 Una o más de éstas

Segunda línea (orales)

Etionamida

Cicloserina

PAS

Añadir hasta completar

entre 4 y 6 drogas

sensibles, no usadas

previamente

Moxifloxacino

Levofloxacino

Ofloxacino

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

• Siempre será individualizada

• Fase inicial:

– Al menos 4 fármacos, incluyendo un inyectable (éste puede al mes pasar a trisemanal)

– Duración de 6 meses, o mejor, hasta tener 2 cultivos negativos separados 1-2 meses

• Fase de continuación:

– 3 fármacos, habitualmente sin inyectable

– 12-18 meses hasta obtener la curación (no menos de 5 cultivos negativos en el último año de tratamiento, espaciados entre sí por lo menos 1 mes)

PACIENTE CURADO

-5 cultivos negativos separados

1 mes en los últimos 12 meses

de tto

- 1 cultivo positivo seguido de

3 negativos en ese período, sin

evidencia clínica de deterioro FRACASO DE TTO

-2 ó más cultivos positivos

en los últimos 12 meses

de terapia, o 1 cultivo

positivo de los 3 últimos

- pobre respuesta clínica o

radiológica o aparición de

acontecimientos adversos

MEDIDAS BÁSICAS PARA VENCER

LA TB-MR

1. Tratamientos estandarizados de corta duración para todos los enfermos iniciales

2. Recomendar TDO en determinados países y en algunos colectivos

3. Utilizar los fármacos antituberculosos asociados en la misma tableta

4. Trabajo conjunto de los sectores público y privado en el tratamiento y manejo de la TB

5. Conseguir la gratuidad de todo el tratamiento

6. Implantar programas de control de la TB generalizados y eficaces

LA TB-MR SE TRATA

CUANDO AÚN

ES SENSIBLE

FÁRMACO PORCENTAJE

DE USO

DURACIÓN

MEDIA TTO

ETAMBUTO 14.9% 24.4

PIRAZINAM 34% 24.7

ESTREPTOM 38.3% 19.1

AMIKACINA 19.1% 14.5

CAPREOMIC 53.2% 12.5

KANAMICIN 17% 9

CIPROFLOX 21.3% 8

OFLOXACIN 12.8% 9.9

FÁRMACO PORCENTAJE

DE USO

DURACIÓN

MEDIA TTO

LEVOFLOXA 42.6% 12.1

SPARFLOXA 2.1% 12.1

MOXIFLOXA 72.3% 21.2

CICLOSERIN 100% 24.7

ETIONAMID 66% 24

PAS 95.7% 24.9

AMOXI-CLA 100% 24

CLARITROM 44.7% 14.5

CLOFAZIMI 97.9% 24.1

RIFABUTINA 17% 12.8

• Siguen vigentes los criterios de Iseman (1990):

– Alta probabilidad de fallo terapeútico o recaída por la

multirresistencia

– Enfermedad localizada

– Previsible cicatrización de muñón bronquial con tratamiento

• Se da quimioterapia previa 1-3 meses para disminuir carga bacilar

• La cirugía sola no es curativa por lo que añadiremos un régimen

eficaz durante 18 meses

NUEVAS VACUNAS

NECESIDAD DE NUEVOS

FÁRMACOS

• Régimen actual antíguo, largo y exhaustivo

• Tratamiento actual funciona en TB activa sensible

• 1/3 de VIH/SIDA tienen TB. Importantes interacciones entre

rifampicina e inhibidores de proteasas

• Emergencia de cepas resistentes

• Con la relación entre TB y marginación-pobreza, una terapia más

potente y más corta ayudaría rápidamente a conseguir objetivos

MOXIFLOXACINO

• Inhibe DNA-girasa, enzima esencial para la micobacteria

• Actividad bactericida precoz

• Una dosis diaria

• No interacciona con citocromo P-450

In an animal study*, moxifloxacin regimen

shortened treatment duration by 2 months

0

1

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3

4

5

6

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0 1 2 3 4 5 6

Duration of treatment (months)

Lo

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FU

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en

tire

lu

ng

Untreated

2 months rifampin,

isoniazid and pyrazinimide

followed by 4 months

rifampin and isoniazid

2 months rifampin,

moxifloxacin and

pyrazinimide followed by 4

months rifampin and

moxifloxacin

*In vivo data does not predict clinical response.

Legend

DIARYLQUINOLINE TMC-207

• Inhibe la síntesis de ATP del bacilo

• Mayor efecto bactericida precoz que H, y mayor poder

bactericida tardío que R

• En TB-MR, también puede permitir acortar el tratamiento

MOXIFLOXACINO

PIRAZINAMIDA

PA-824 (nitroimidazooxacina)

MOXIFLOXACINO

PIRAZINAMIDA

PA-824

TMC-207

158 187 183

2900

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Tuberculosis

Viruela

Antrax

VIH

CHINA

Comparado con 20-40 años atrás, el volumen de

migraciones se ha multiplicado por 4