Terapias acortadas en pacientes hospitalizados.

¿Hasta dónde es posible?

Dr. Alberto Fica C.

Profesor Asociado Medicina Universidad de Chile

Jefe Servicio Infectología y Unidad IAAS

Hospital Militar de Santiago

Objetivos

Identificar condiciones en las que un tratamiento acortado se

encuentra respaldada por evidencia adecuada

Establecer rangos mínimos de duración para algunas

enfermedades infecciosas habituales en pacientes adultos

¿Por qué explorar este tema?

Infecciones habituales manejadas a nivel

hospitalario

Pielonefritis aguda

Endocarditis infecciosa

Infecciones intra-abdominales

Meningitis meningocócica

NAC

NAVM

Bacteriemia

Esquemas abreviados en pielonefritis aguda complicada o no

complicada. Kyriakidou KG, et al Clin Ther 2008; 30:1859-68.

Eliakim-Raz N, et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68:2183-91.

Kyriakidou et al.

7-14 vs 14-42 días 4 ERC

Parámetro

OR

IC95

Curación clínica 1,27 0,59-2,70

Curación microbiológica 0,80 0,13-4,95

Recaídas 0,65 0,08-5,39

Abandono terapéutico 0,64 0,33-12,5

Varios meta-análisis de ERC

Predominio población femenina y de

PNA no complicadas

Definición de corto y largo ha variado

en diferentes meta-análisis

No diferencias curación (incluso con

bacteriemia) pero si mayor tasa

fracaso microbiológico en casos de

anomalías anatómicas

Eliakim-Raz et al. ≤ 7 vs > 7 días 8 ERC

Parámetro

RR

IC95

Curación clínica 0,63 0,33-1,18

Curación clínica subgrupo con bacteriemia 0,54 0,15-1,92

Curación microbiológica 1,16 0,83-1,62

Curación microbiológica con anomalías anatómicas 1,78 (favorece > 7d) 1,02-3.10

Efectos adversos 0,93 0,73-1,18

Tratamiento ATB en endocarditis infecciosa

El tratamiento ATB en endocarditis infecciosa debe ser

prolongado, en altas dosis y por vía parenteral para asegurar

difusión a las vegetaciones que no tienen irrigación propia

Sin embargo, es posible plantear tratamientos más cortos en

algunas condiciones seleccionadas

E.I. de válvula nativa por S. viridans

E.I. lado derecho por SAMS

E.I. operada con cultivos intraoperatorios negativos

Endocarditis infecciosa

Evidencia proveniente de cohorte de casos y algunos estudios

randomizados

Endocarditis estreptocócica Tasa de

recaída

PNC bajas dosis (1 MU/ día) por 2 semanas 50%

PNC altas dosis (14-16 MU/ día) por 2 semanas 15%

PNC por 4 semanas <2%

PNC + gentamicina por 2 semanas <2%

Ceftriaxona por 4 semanas* 0%

Ceftriaxona + gentamicina por 2 semanas* 0%

*estudio comparativo randomizado

Endocarditis infecciosa del lado derecho en drogadictos

endovenosos bajo tratamiento por 2 semanas. Serie de casos

Esquema Tasa curación Tasa recaída

Cloxacilina + Amikacina 98% 0%

Nafcilina + tobramicina 94% 3%

Cloxacilina + gentamicina 100% 0%

La duración del tratamiento de E.I. se puede acortar post

cirugía Morris AJ, et al. Clin Infect dis 2005; 41:187-94.

Recaídas son muy infrecuentes post cirugía (0,8%)

Autores recomiendan acortar tratamiento a 4 semanas si cultivos valvulares son + y

a 2 semanas post cirugía si cultivos son negativos, independiente a la especie

original

El tratamiento puede acortarse post cirugía en pacientes

de alto riesgo asociados a S. viridans o S. bovis Muñoz P, et al. Clin Microbiol Infect 2012, 18:293-99.

Análisis retrospectivo comparativo

Pacientes de alto riesgo

Tratamiento prequirúrgico < 2 semanas

Embolía

Extensión perivalvular

Cultivo valvular positivo

Grupos con diferente duración tratamiento ATB

Mediana 15 vs 32 días

Concluyeron que

E.I. por S. viridans o S. bovis se asocian a tratamientos más cortos

Letalidad, recaídas y reinfección fueron similares en ambos grupos por lo que

los cuadros de E.I. por estos agentes incluso en cuadros de alto riesgo,

podrían ser tratados por 2 semanas luego de la cirugía

Antimicrobianos en infecciones intra-abdominales

Control de foco

(inóculo)

Inoculo remanente

Mecanismos de defensa Antimicrobianos

Recomendaciones sobre tratamiento antimicrobiano acortado en

infecciones intra-abdominales (≤24 horas) luego del control del foco Solomkin JS, et al. Clin Infect Dis 2010; 50:133-164

Perforaciones intestinales traumáticas resueltas durante las primeras 12

horas de evolución

Contaminaciones intraoperatorias resueltas en el momento

Perforaciones gastroduodenales resueltas durante las primeras 24 horas

de evolución y en ausencia de neoplasia o tratamiento anti-ácido

Apendicitis aguda sin perforación, gangrena, abscesos o peritonitis

Colecistitis aguda con colecistectomía sin infección más allá del lecho vesicular

Recomendaciones sobre la duración del tratamiento antimicrobiano en infecciones

intra-abdominales luego control de foco

Solomkin JS, et al. Clin Infect Dis 2010; 50:133-164

Condición Duración

Apendicitis sin perforación Dosis única

Apendicitis perforada 3 días

Ulcera perforada < 12 horas Dosis única

Ulcera perforada > 12 horas 4 días

Perforación de Colon < 12 horas Dosis única

Perforación Colon > 12 horas 3,5 días

Diverticulitis con peritonitis local 4,5 días

Diverticulitis con peritonitis difusa 5 días

Isquemia intestinal 1 día

No se justifican terapias > 4-7 días con control de foco

Enfermedad meningocócica por 3 días Ellis-Pegler et al, CID 2003; 37:658-62

Hospital de Auckland, Nueva Zelandia

30 años con PNC por 4-5 días

Análisis de tratamientos por 3 días desde 1998 en forma

prospectiva

No recaídas

Letalidad habitual ( 7%) y observada en primeros días de tratamiento

No aplicable a otras causas

Tratamientos acortados para pacientes ≥ 15 años

PNC G 12 MU/día por 3 días (2 MUI c/4h)

Ceftriaxona por 2-4 días (preliminar)

Asume sensibilidad a PNC (en Chile 50% de cepas tiene

susceptibilidad intermedia)

Asume ausencia focos metastásicos

Meta-análisis tratamiento acortado vs tratamiento prolongado en NAC

≤7 versus al menos 2 días más largo Dimopoulos G, et al. Drugs 2008; 68:1841-54

Parámetro OR IC95 N estudios pacientes

Tasa curación clínica 0,92 0,58-1,47 4 estudios 1095 pacientes

Tasa curación microbiológica 1,03 0,52-2,05 3 estudios 409 pacientes

Mortalidad 0,60 0,23-1,58 5 estudios 1188 pacientes

Efectos adversos 0,98 0,75-1,29 4 estudios 1261 pacientes

Meta-análisis de ensayos randomizados en pacientes adultos

3 de ellos con pacientes hospitalizados, 1 con pacientes ambulatorios y

1 con pacientes ambulatorios y hospitalizados

Excluye pacientes graves (falla respiratoria o UCI)

Tratamientos con gemifloxacino, amoxicilina, telitromicina, ceftriaxona,

cefuroxime

Para pacientes con NAC leve a moderada se puede plantear un

tratamiento acortado ≤ 7 días

Levofloxacino en altas dosis vs dosis estándar en

terapia acortada Dunbar LM, et al. Clin Infect Dis 2003; 37:752-60

Estudio RC doble ciego

Pacientes adultos con NAC

leva a moderada

750 mg/día por 5 días versus

500 mg/día por 10 días

Igual eficacia

Utiliza concepto ATB

concentración dependiente

Tratamiento 8 vs. 15 días en NAVM no establece

diferencias en mortalidad Chastre et al, JAMA 2003; 290:2588-2598

Evento Tratamiento 8

días

Tratamiento 15

días

significación

Muerte por cualquier causa 18,8% 17,2% NS

En grupo con BGN no F 23,4% 30,2% NS

Recurrencia en todos los pacientes 28,9% 26,0% NS

En grupo con BGN no F 40,6% 25,4% S

Igual sobrevida con

tratamiento acortado

Meta-análisis tratamiento acortado vs tratamiento prolongado en

NAVM (7-8 versus 10-15 días) Pugh R, et al. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10:CD007577

Parámetro OR IC95 N estudios pacientes

Mortalidad 28 d global 1,08 0,66-1,76 2 estudios 431 pacientes

Mortalidad 28 d por SAMR 1,28 0,32-5,09 1 estudio 42 pacientes

Mortalidad 28 d por BGNNF 0,71 0,32-1,56 1 estudio 127 pacientes

Recurrencia NAVM 1,37 0,87-2,17 3 estudios 508 pacientes

Recurrencia BGNNF 2,18 1,14-4,16 2 estudios 176 pacientes

Recurrencia SAMR 1,56 0,12-19,6 2 estudios 49 pacientes

Recurrencia por bacterias MR 0,44 0,21-0,95

Uso de ATB Δ

Días sin ATB en primeros 28 d 4,02 2,26-5,78 2 estudios 431 pacientes

No hay diferencias en mortalidad o recurrencia para SAMR o enterobacterias

Permite acortar significativamente días de exposición a ATB

Disminuye recurrencia por bacterias MR

Aumenta tasa de recurrencia en NAVM por BGNNF

Criterios de discontinuación de tratamiento en NAVM Micek et al, Chest 2004; 125:1791-1799

Estudio RCT terapia por tratantes vs. terapia acortada sugerida por infectólogos

No afectó mortalidad ni aumentó riesgo subsiguiente de reinfección

Redujo días de uso ATB

Grupo con bajo % de BGN no F

Criterios de discontinuación

Etiología no infecciosa de infiltrados pulmonares

Resolución conjunta de signos, síntomas o alteraciones de laboratorio asociadas a infección:

Temp. <38,3OC

Leucocitos <10000/mm3 o caída >25% basal

Mejoría radiológica o ausencia de progresión

Ausencia expectoración purulenta

PaFiO2 >250

PCT permite reducir consumo ATB en NAVM Stolz et al. Eur Respir J 2009; 34:1364-75.

Lectura diaria

desde las 72 h

Interpretación Conducta sugerida

0,25 ng/mL ausencia NAVM discontinuar

0,25-0,50 ng/mL o

reducción > 80%

Infección improbable recomienda discontinuar

> 0,5 ng/mL o

reducción < 80%

Infección no resuelta continuar

Estudio randomizado

Niveles basales y diariamente

desde las 72h

Conductas sugeridas según

resultados

Reducción significativa días con

ATB

Excluyó inmunosuprimidos

Bacteriemia Corey GR et al. Int J Antimicrob Agents 2009; 34S:S47-S51.

Ausencia de estudios en

población adulta que hayan

explorado diferencias de

acuerdo a duración de

tratamiento

Se dispone de opiniones de

expertos y series de casos o

estudios comparativos no

randomizados por tipo de

agente

Sugerencias se restringen a

pacientes

inmunocompetentes

S.aureus

Staphylococcus coagulasa

negativos

Enterococo

Bacteriemia por S. aureus

El tratamiento puede acortarse a 2 semanas en pacientes

seleccionados

Los criterios disminuyen el riesgo de una recaída de la infección

Se requiere de un seguimiento adicional al término del período de

tratamiento

Bacteriemia por Staphylococcus coagulasa negativos

TTO por 3 a 5 días

No inmunosupresión

No material protésico (CVC,

otro)

Corta duración bacteriemia

No tromboflebitis

Respuesta clínica satisfactoria

Es importante descartar contaminación de bacteriemia

Bacteriemia por enterococo

TTO por 7 días

Origen nosocomial y

de corta duración

No evidencia endocarditis

No evidencia foco:

abdominal, urológico,

biliar,vertebral

Ausencia material protésico

Buena respuesta clínica y

microbiológica

Es importante descartar origen comunitario ya que aumenta probabilidad de endocarditis

En estos casos seleccionados no es necesaria una terapia sinérgica si no hay sepsis grave

Duración de los tratamientos antimicrobianos según

nivel de evidencia científica en pacientes adultos

Predominantemente por estudios

controlados randomizados

Series de casos, bases empíricas y

opinión de expertos

Faringitis estreptocócica Endocarditis infecciosa

Sinusitis aguda bacteriana Infecciones intra-abdominales

NAC MBA por N. meningitidis

Síndrome diarreico agudo

Uretritis aguda

ITU baja no complicada y PNA no

complicada

Fiebre tifoidea

NAVM

Duración mínima posible

Condición Tratamiento mínimo requerido

NAC leva a moderada Esquemas por ≤ 7 días

Pielonefritis aguda Esquemas por ≤ 7 días

Endocarditis infecciosa Esquemas mínimos de 2 semanas en endocarditis

estreptocócica (CIM < 1 μg/mL) y en E.I. lado derecho por S.

aureus en drogadictos endovenosos

Esquemas por 14 días para pacientes postoperados por S.

bovis o S. viridans o cultivos negativos intraoperatorios

Infecciones intra-abdominales

con foco controlado

ATB por ≤ 24 horas o ≤ 5-7 días según condición

Enfermedad meningocócica PNC G sódica 3 a 5 días ev a 12 M/ día

Asegurar susceptibilidad

Bacteriemias Terapias por 14 días para S. aureus o 5-7 días para enterococo

o3-5 días en SCN en pacientes seleccionados

Modelos de acción bactericida

Modelo concentración dependiente

Aminoglucósidos

quinolonas

Requiere alcanzar relación Cmax/CIM

apropiada

Dosis apropiadas

Modelo tiempo dependiente

Beta-lactámicos

glicopéptidos

Requiere cumplir 40-60% del intervalo

entre 2 dosis sobre la CIM

Dosis e intervalo apropiado

Levofloxacino 750 mg/día aplica este concepto

Generaciones

Quinolonas

3 generaciones

Incremento de espectro hacia Gram negativos (2ª G) y luego

Incremento hacia bacterias Gram positivos y microorganismos respiratorios atípicos (3ª G).

Algunos representantes de 3ª G tienen actividad sobre bacterias anaerobias

Macrólidos

2 grupos

Eritromicina y “nuevos macrólidos”

Incremento de espectro sobre Gram negativos, farmacocinética mejorada y evolución a una

menor interacción con otros medicamentos en los nuevos macrólidos

Cefalosporinas

5 generaciones

Incremento espectro hacia bacilos Gram negativos sin perder actividad sobre Gram positivos

desde 2ª a 5ª G

Paso a SNC en 3ª G

Estabilidad ante beta-lactamasas comunitarias (2ª y 3ª G) y en ciertos casos a beta-

lactamasas nosocomiales tipo AmpC (4ª G)

Componentes antipseudomónicos específicos en 3ª G y 4ª G

Resistencia a beta-lactámicos en bacterias respiratorias

Resistencia

Neumococo

Cambio estructural

Mutaciones en PBP No utilidad

inhibidores de beta-lactamasas

Bacilos Gram negativos

Mecanismo enzimático

Beta-lactamasas tipo A

Moraxella catharralis

Haemophilus influenzae

Inhibidores útiles

Compuestos estables

Otra familia

Características farmacológicas de diferentes

cefalosporinas

Compuesto Dosis en

adultos*

Vía Efecto

alimentos en

absorción

[peak] en

µg/mL

(dosis)

T1/2

h

[LCR] en

µg/mL

%

unión

a

proteína

s

Excreción

1ª G

Cefazolina

Cefadroxilo

Cefradina

Cefalexina

c/8h

500 mg c/12h

500 mg c/6h

500 mg c/6h

ev

oral

oral

oral

Sin efecto

Sin efecto

Sin efecto

80 (1g)

16 (0,5g)

18 (0,5g)

18 (0,5g)

1,8

1,2

0,7

0,7

80

20

10

10

Renal

Renal

Renal

Renal

2ª G

Cefuroxime

Cefuroxime**

Cefaclor

Cefprozil

c/8h

500 mg c/12h

500 mg c/8h

500 mg c/12h

ev

oral

oral

oral

Aumenta

Disminuye

Sin efecto

100 (1,5g)

8-9 (0,5g)

13 (0,5g)

10 (0,5g)

1,3

1,3

0,8

1,2

1,1-1,7

35

35

25

42

Renal

Renal

Renal

Renal

3ª G

Cefixime

Cefpodoxime***

Ceftibuteno

Cefotaxima

Ceftriaxona

Cefoperazona

Ceftazidima

400 mg c/24h

200 mg c/12h

400 mg c/24

2g c/6-8h

1-2g c/12h

2g c/8-12h

2g c/8h

oral

oral

oral

ev

ev

ev

ev

Sin efecto

Aumenta

Disminuye

3,9 (0,4g)

2,2 (0,2g)

15 (0,4g)

130 (2g)

250 (2g)

250 (2g)

160 (2g)

3,7

2,2

2,5

1,0

8,0

2,0

1,8

5,6-44

1,2-39

0,5-30

67

40

63

35

83-96

87-93

17

Renal 50%

Renal

Renal

Renal

Renal 50% -Biliar

40%

Biliar 70% - Renal

25%

Renal

4ª G

Cefepime

Cefpirome

1-2g c/8-12h

1-2g c/12h

ev

ev

130 (2g)

100 (1g)

2,1

2,0

3,3-5,7

1,3-7,5

20

10

Renal

Renal

Alimentos y antimicrobianos

Compuestos que deben ser

administrados sin alimentos

Compuestos que deben ser

administrados con alimentos

Tetraciclina Nitrofurantoina

Ampicilina Cefuroxime axetil

Cloxacilina y relacionados Cefpodoxima

Cefaclor Itraconazol

Ceftibuteno Ketoconazol

Rifampicina, Isoniazida Posaconazol

Eritromicina base o etilsuccinato

Azitromicina capsulas

Compuestos quelantes, quinolonas y

tetraciclinas

Compuestos quelantes Ejemplos y escenarios

Ca++ Terapia osteoporosis

Fe++ Terapia anemia

Al++ Uso común como antiácido

Mg++ Usos variados

Zn++ En multivitamínicos

El problema de las interacciones con otros

medicamentos

Interacciones

Inductores citocromales

Fenitoína, carbamazepina, OH Rifampicina, fenobarbital

Aumentan degradación de otros compuestos

Acortan vida media

Efecto subterapéutico

Inhibidores citocromales

Quinolonas, macrólidos, triazoles Metronidazol, tetraciclinas

Disminuyen degradación de otros compuestos

Alargan vida media

Toxicidad

Drogas metabolizadas en el hígado cuya degradación puede ser

inhibida. Riesgo de efectos tóxicos

•Warfarina

•Anticonvulsivantes

•Benzodiazepinas

•Teofilina

•Estatinas

•Bloqueadores del calcio

•Drogas inmunosupresoras: corticoides, tacrolimus, cliclosporina A

•Digoxina y otros antiarritmicos

•Hipoglicemiantes (sulfonilureas)

Gradiente de interacciones medicamentosas

de los macrólidos sobre sistema citocromal

azitromicina +/-

diritromicina

claritromicina ++

roxitromicina

miocamicina

eritromicina +++

QT largo

La prolongación de este intervalo en forma significativa facilita el

desarrollo de taquicardia ventricular polimorfa y la muerte súbita.

Antimicrobianos asociados a este riesgo

eritromicina, claritromicina y quinolonas.

Deben ser evitados cuando abundan los factores de riesgo para

este síndrome tales como

hipokalemia no corregida, hipomagnesemia severa, falla cardiaca congestiva,

terapia digital o bradicardia.

Una asociación no recomendada es la quetidina con este tipo de

compuestos (incluyendo cualquier quinolona) por este mismo

riesgo.