teresita mazzei dipartimento di scienze della salute sezione di farmacologia clinica e oncologia
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Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche. Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia. Criteri di scelta di un antibiotico. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Teresita Mazzei
Dipartimento di Scienze della Salute
Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia
Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche
Criteri di scelta di un antibiotico
• Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica)
• Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)
• Efficacia terapeutica
• Effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche
Via venosa
Via intramuscolare
Via orale
Tempo (h)
Co
nce
ntr
azi
on
e p
lasm
atic
a (m
g/l
) picco
picco
Correlazione fra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di un farmaco
La distribuzione tissutale è direttamente proporzionale al:
1. Gradiente di concentrazione fra plasma e tessuti
2. Vascolarizzazione ed infiammazione (acuta) del tessuto
M. Barza J. Antimicrob. Chemother. 8:7-21, 1981 modified
Bound(30%)
Plasma
Bound
Tissues
Freedrug
Freedrug(70%)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Ore
mg
/l
Principi di farmacocinetica tissutale umana
Concentrazioni plasmatiche
Concentrazioni tissutali
Parametri farmacologici in profilassi chirurgica
• Antibiotico appropriato (spettro e caratteristiche farmacocinetiche)
• Tempo di somministrazione corretto
• Posologia appropriata (dose, via e frequenza di somministrazione, durata)
Somministrazione dell’antibiotico in profilassi chirurgica
CHIRURGIA O BIOPSIA
PERIODO CRITICO
TROPPO PRESTO TROPPO TARDITEMPO CORRETTO
con
cen
traz
ion
e
SieroTessuto
Wittmann DH et al., 1991
0
5
10
15
20
25
30
35
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Profilassi chirurgica
PERIODO CRITICODOSE SINGOLA
PERIODO CRITICO2 DOSI
CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO
Ore
mg
/l
Wittmann DH et al., 1991
ELEVATA CARICA BATTERICA2 DOSI
Farmaci antimicrobici per le infezioni in chirurgia urologica
PROFILASSI TERAPIA
• COTRIMOXAZOLO• BETALATTAMINE(penicilline e cefalosporine)
• FOSFOMICINA TROMETAMOLO• FLUOROCHINOLONI(2° e 3° generazione)
CARBAPENEMIAMINOGLUCOSIDI*
* In combinazione
GERHARD DOMAGK (1895-1964) (A)(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici)
• Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-)
• Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso)
N
NH2
H2N
SO2NH2
N
• Combinazione precostituita a dose fissa (5:1) fra Sulfametossazolo e Trimetoprim
– mg 400:80/800:160 per os– mg 800:160 intramuscolo*– mg 400:80 endovena*
COTRIMOXAZOLO
* preparazioni non interscambiabili
Blocco sequenziale dei sulfamidici e diaminopirimidine (trimetoprim) nella neosintesi dei coenzimi folici
Guanosina monofosfato
Diidroneopterina trifosfato
Idrossimetildiidropterina
Acido diidropteroico
Acido diidrofolico
Acido tetraidrofolico
PURINE TIMIDINA METIONINA tRNA
DIIDROPTEROATOSINTETASI
DIIDROFOLATORIDUTTASI
X TRIMETOPRIM
PABAX
SULFAMIDICI
* Italian Resistance Urinary Bacteria Survey ICEA2, SIM 2003 (E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae)
Fuchs PC et al., JAC, 1999; Gupta K et al., Ann Intern Med, 2001; Norrby SR in Infectious Diseases, 1999
Antimicrobial activity MIC90 (mg/l) % susceptible strains
E. coli E. faecalis
6464
82.079.0
Pharmacokinetics
Dose Cmax
Urinary peak t1/2
800/160mg40-60/1-2mg190/75mg/l7-12/8-15 h
Posology 800/160 mg BID x 7 days
Side effects
Hypersensitivity reactions Stevens-Johnson syndrome Central nervous system reactions (headache, depression and hallucinations)
Co-trimoxazole
60 – 80%*
Caratteristiche farmacocinetiche delle due componenti del cotrimoxazolo dopo somministrazione orale di 960 mg in dose singola
(Sulfametossazolo 800mg + Trimetoprim 160mg)
Parametro Sulfametossazolo Trimetoprim
Assorbimento esterno (%) 85-90 85-90
Massima concentrazione ematica (mg/l) 35-65 1,2-1,9
Volume apparente di distribuzione (l) 13 100
Legame farmaco proteico (%) 65 45
Costante di eliminazione (h-1) 0,060 0,060
Semivita nel sangue (h) 10-12 10-12
pKa 5,8 7,3
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Cotrimoxazolo
Antibiotici Dose (mg) e somministrazione
N. casi trattati e tempo di campionamento
(h)
Concentrazione sierica media (range) (mg/l)
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
Sulfametoxazolo
400 im multi.800 os sing.800 os multi.
6 (4)5 (4)8 (4)
17,8 (12,1 – 32,2)26,2 (2,3 – 32,9)65,9 (40 – 108)
5,19 (3,2 – 6,51)7,11 (0,45 – 13,4)
34,9 (19 – 64)
292753
Trimetoprim 80 im sing. 160 os sing.160 os sing.
6 (4)5 (4)8 (4)
0,40 (0,22 – 0,51)0,98 (0,4 – 1,3)2,39 (0,7 – 3,0)
1,55 (0,81 – 2,5)2,84 (0,47 – 5,0)5,54 (4,1 – 27)
387290232
Oosterlinck W et al., Br J Urol, 1975; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
5,19 (3,2 – 6,51)7,11 (0,45 – 13,4)
34,9 (19 – 64)
292753
1,55 (0,81 – 2,5)2,84 (0,47 – 5,0)5,54 (4,1 – 27)
387290232
SulfamidiciTossicità
• Disturbi del tratto gastrointestinale• Anoressia, nausea, vomito, diarrea (1-2%)• Epatite (<0,1%)
• Disturbi del tratto urinario (rari)• Cristalluria
• Disordini del sistema emopoietico (0,1-0,05%)• Anemia emolitica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi,
trombocitopenia, leucopenia
• Disturbi neuropsichiatrici• Cefalea, depressione
• Iper-reattività ritardata ed immediata*• Necrosi tubulare, nefrite interstiziale, angite necrosante• Eritema nodoso, eritema multiforme (compresa Sindrome di
Steven-Johnson), vasculite (simil-periarterite nodosa), anafilassi
• Ittero nucleare
* 1-2% con i sulfamidici a lunga azione
Sir Alexander Fleming (1881 – 1955)
Discovery of penicillin 3 september 1928
BetalattaminePENICILLINE
CEFALOSPORINE
CARBAPENEMI
Parametri farmacocinetici di betalattamine orali
Betalattamina Dose (mg)
Cmax (mg/l)
Tmax (h)
t1/2 (h)
Biodisp. (%)
Intervallo somm. (h)
Cinetica lineare
Amox/clav 875/125 10.4-3.5 1 1.2/1 90/75 12 Si
Cefaclor RM* 750 11 3.8 1 94 12 Si
Cefprozil* 500 11.2 1.2 1.3 95 12 Si
Cefuroxima axetil** 500 4.4-9.9 2.3-3.4 1.3-1.8 36-52 12 Si
Cefixima* 400 4 4 3.8 40 24 No
Ceftibuten* 400 15 2 2.5 80 24 Si/no***
Cefditoren pivoxil** 200 3.1 1.5 1.4 30-40 12 Si
Cefpodoxima proxetil** 200 2.6 2.8 2.7 50 12 Si
*biodisponibilità intrinseca **profarmaco ***per dosi > 400 mg
P. Periti et al., 1988; GL Mandell et al., 1996; M.E. Klepser et al., 1995; D. Greenwood, 1989; Wellington K & Curran MP, 2004
Cmax, concentrazione al picco; Tmax, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, semivita plasmatica
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Penicilline e cefalosporine orali
Antibiotici Dose (mg) e somministrazione
N. casi trattati e tempo di campionamento
(h)
Concentrazione sierica media (range) (mg/l)
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
Ampicillina 500 os multi.500 os multi.
12 (2 – 3)12 (2 – 3)
8,9 (1,0 – 20,5)6,7 (3,0 – 10,2)
4,0 (0,6 – 6,9)3,7 (1,0 – 9,3)
4555
Cefaclor 500 os multi. 5 (2) 1,87 (0,6 – 5,0) 0,74 (0,24 – 1,94) 39
Cefpodoxima 200 os sing. 8 (3) 1,72 (0,72 – 2,77) 0,68 (0,41 – 1,23) 37
Cefalexina 500 os sing.500 os multi.
12 (2 – 7)*17 (0,75 – 2)
4,48 (0,17 – 16,55)6 – 10 (0 – 715)
0,88 (0,09 – 3)< 5 (0,5 – 10)
20
* Pazienti con infezione
Madsen PO et al., Infection, 1976; Smith RP et al., Am J Med Sci, 1981; Whitby M et al., Chemotherapy, 1991;Naber KG et al., Infection, 1991; Symes JM et al., Chemotherapy, 1975; Litvak AS et al., Urology, 1976; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
4,0 (0,6 – 6,9)3,7 (1,0 – 9,3)
4555
0,74 (0,24 – 1,94) 39
0,68 (0,41 – 1,23) 37
0,88 (0,09 – 3)< 5 (0,5 – 10)
20
-lactamsSerum and suction blister fluid (SBF) concentrations
Ceftriaxone 1g IV(6 cases)
Ceftazidime 2g IV(7 cases)
Cefpirome 1g IV(6 cases)
hours hours hours
Serum SBF
Piperacillin 2g IV(10 cases)
Imipenem 1000mg IV(6 cases)
hours hours
Mazzei T., Novelli A., 1998
mg/l
mg/l
IP = 92% IP = 58% IP = 105%
IP = 73.5% IP = 86%
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Monobattami e cefalosporine parenterali
Antibiotici Dose (mg) e somministrazione
N. casi trattati e tempo di campionamento
(h)
Concentrazione sierica media (range) (mg/l)
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
Aztreonam 1000 ev sing. 8 (0,8 – 3) 31,4 (18 – 46,3) 8,0 (1,7 – 12,1) 25
Cefazolina 2000 ev sing.1000 im o ev sing.
e multi.
14 (0,5)*38 (± 20)
139,1 (± 39,68)14 ± 14
34,63 ± 9,7522 (0,9)
2537
Cefuroxima 1500 ev sing. 33 (1) 99,6 (40 – 210) 20,1 (6 – 35) 20
Cefotaxima 2000 ev sing.1000 im multi.
25 (1,5)7 (1 – 2)
45,2 (30 – 72)19,5 (11 – 30)
22,9 (4 – 50)2,8 (1 – 4)
5115
Ceftriaxone 2000 ev sing. 5 ( 1,5) 106,4 (73 – 158) 41,4 (11,7 – 75,4) 39
* Pazienti con infezione
Madsen PO et al., AAC, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Iversen P et al., Clin Ther, 1982; Schalkhauser K et al., Infection, 1980; Grabe M et al., Infection, 1981; Adam D et al., Chemotherapy, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
8,0 (1,7 – 12,1) 25
34,63 ± 9,7522 (0,9)
2537
20,1 (6 – 35) 20
22,9 (4 – 50)2,8 (1 – 4)
5115
41,4 (11,7 – 75,4) 39
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Carbapenemi
Antibiotici Dose (mg) e somministrazione
N. casi trattati e tempo di campionamento
(h)
Concentrazione sierica media (range) (mg/l)
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
Imipenem 500 im sing.500 ev sing.
10 (2)10 (2)
8,9 (7,4 – 10,4)32,5 (30 – 65)
2,755
3115
Meropenem 500 ev sing. 8 (0,5) 13,3 2,3 15,6
Buckley MM et al., Drugs, 1992; Mouton JW et al., Drugs, 1995; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
2,755
3115
2,3 15,6
Effetti indesiderati delle penicilline
TIPO DI EFFETTO INCIDENZA %
Reazioni locali (uso parenterale: i.m. dolore e reazioni infiammatorie, dolore e paresi in caso di iniezione accidentale a livello del nervo sciatico; e.v. flebite, tromboflebite)
5-30
Disturbi gastroenterici (uso orale: nausea, vomito, diarrea) 5-20
Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre)
0,7-10
Shock anafilattico 0,004-0,04
Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia)
Rara
Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) Rara
Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) 0,002-5
Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni)
Dose dipendente
TIPO DI EFFETTO INCIDENZA %
Reazioni locali (uso parenterale) 5-40
Disturbi gastroenterici (uso orale) 2-30
Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre)
0,4-7,5
Shock anafilattico 0,005
Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia)
0,1-8
Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) <1-4
Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) <1-12
Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni)
Dose dipendente
Reazioni disulfiram-similiLimitate alle molecole con il
gruppo metil-tiotetrazolico in C3
Effetti indesiderati delle cefalosporine
Louis Pasteur in his laboratory
Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris
FLUOROCHINOLONI
Ciprofloxacin
FluoroquinolonesChemical structure
Levofloxacin
Moxifloxacin Gemifloxacin
Prulifloxacin Ulifloxacin
Gatifloxacin
Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni
I fluorochinoloni legano i 2 enzimi con affinità variabile,inibendo la replicazione del
DNA.
Topoisomerasi IV(parC, parE)
Fluorochinolone
DNA girasi (gyrA, gyrB)
Quinolones Dose (mg)
Cmax
(mg/l)t½b (h)
Bio-availability
(%)
Binding prot. (%)
Metab. (%)
Fu
(%)
Peak urine conc.
(mg/l)
I° generation
Nalidixic acid
Pipemidic acid
1000
400
20-35
3-4
1.5
3.5
95
70
90
15
70
< 5
90
50-70
150-400
600-900
Quinolones Pharmacokinetic parameters
* 250 mg dose is raccomended for UTI
Mazzei et al., 1987; Novelli et al., 1990 and 1999; AJ Schaeffer, 2002; Pickerill, 2000; K Gupta et al., 2001; Picollo R et al., 2003
II° generation
Norfloxacin
Ofloxacin
Ciprofloxacin
Prulifloxacin
400
300
250
500
600
1-2
5-7
0.8-1.9
2-3
~ 2
3.5-5
6-8
-
5-6
10
40
90
-
70-80
-
15
25
-
30
50
20
< 10
-
35
< 20
30
80
-
40-50
20
30
85-95
-
200
110
III° generation
Levofloxacin 500* 5-7 7-8 99 24-38 - 85 521-771
Concentrazione degli antibiotici nella prostata
Fluorochinoloni
Antibiotici Dose (mg) e somministrazione
N. casi trattati e tempo di
campionamento (h)
Concentrazione sierica media (range) (mg/l)
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
Ciprofloxacina
100 ev sing.500 os sing.500 os multi.
1000 os sing. ER1000 os sing. ER
25 (0,33)8 (2 – 5)
8 (6)7 (1)6 (3)
1,2 (0,9 – 1,8)2,0 (1,1 – 2,3)1,5 (1,0 – 2,4)2,1 (0 – 2,98)
3,1 (1,25 – 4,4)
3,0 (1,1 – 4,6)2,64 (1,1 – 5,5)3,6 (1,1 – 9,5)
4,75 (3,15 – 7,17)4,3 (1,6 – 6,4)
250132240226138
Levofloxacina 500 os multi. + 500 ev sing.
20 (1) 6,5* 19* 2,96**
ER = extended released; * Concentrazione di picco; ** AUCtess. prostatico /AUCsiero
Boerma JBJ et al., Chemotherapy, 1985; Mannisto PT et al., Acta Pharmacol Toxicol, 1983;Lugg J et al., J Chemother, 2008; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003
Concentrazione tissutale media
(range) (mg/l)
Ctiss/Cs (%)
3,0 (1,1 – 4,6)2,64 (1,1 – 5,5)3,6 (1,1 – 9,5)
4,75 (3,15 – 7,17)4,3 (1,6 – 6,4)
250132240226138
19* 2,96**
FLUOROCHINOLONIMECCANISMI DI RESISTENZA
• alterazioni della DNA girasi
(subunità GyrA e GyrB)
• alterazioni di altre topoisomerasi
• riduzione della permeabilità
(alterazione di porine della membrana esterna,
ad es. Ompf eo C)
• aumento dell'efflusso di farmaco
(superespressione dei sistemi di efflusso)
FototossicitàChelazione e legameCa++, Fe++, Zn ++
MetilxantineFANS (min) e fototossicità
GABA, FANS (max)pip >> pyrr > mod pip or pyrr
Metilxantinepyrr > pip
FluorochinoloniRapporti struttura-effetti collaterali
Domagala J.M., JAC, 1994
Fluorochinoloni effetti collaterali
• Interazioni con:• Preparati farmaceutici contenenti alluminio, ferro, magnesio o zinco• Antiacidi e sucralfato• Antiaritmici (> moxifloxacina)• Teofillina,Warfarin (> ciprofloxacina)
• nausea,vomito, effetti sul SNC, con impatto sulla funzione cognitiva, prolungamento del QT, tendiniti
The most important inhibitors and inducers of P450 enzymes
INHIBITORS INDUCERS
Amiodarone
Azole antifungals
Cimetidine
Diltiazem
Fluoroquinolones
Grapefruit juice
Haloperidol
Macrolides
Metronidazole
Propanolol
Sulfonamides
Trimethroprim
Protease inhibitors
Quinidine
SSRIs
Verapamil
Zafirlukast
Barbiturales
Carbamazepine
Dexamethasone
Ethanol (chronic)
Phenytoin
Rifampin/rifabutin
Troglitazone
SSRIs: selective serotonin re-uptake inhibitors Novelli A et al., 2004
Fosfomycin tromethamine
FosfomycinMechanism of action
1-Phosphate-N-acetylglucosamine
UDP N-acetyl-glucosamide
UDP N-acetylglucosamide pyruvate
UDP N-acetylmuramic acid
Peptidoglycan (bacterial cell wall)
N-acetylglucosamide-N-acetylmuramic acid-acceptor
L-Ala-D-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala
Fosfomycin
CycloserineBacitracin
VancomycinTeicoplanin
PenicillinsCephalosporins
Patel SS et al., Drugs, 1997
Spettro d’azione antimicrobica della fosfomicinaEscherichia coli
Serratia
Salmonella
Proteus spp.
Stafilococco
Klebsiella
P. aeruginosa
Providencia
Periti P and Rizzo M, Farmaci & Terapia, 2000
S. faecalis
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 2 4 6 8 10 12 14 16
controllo MIC 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 32xMIC 64xMIC
Time (h)
Lo
g1
0 C
FU
/ml
Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values) against E. coli
(LC405-LC-406; MIC = 8mg/l)
For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 g/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma)
Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006
Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values)
0
2
4
6
8
10
0 2 4 6 8 10 12 14 16
controllo MIC 2xMIC 4xMIC8xMIC 16xMIC 32xMIC 64xMIC
0
2
4
6
8
10
12
0 2 4 6 8 10 12 14 16
controllo MIC 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 32xMIC
P. mirabilis LC901 (MIC = 8mg/l) P. mirabilis LC903 (MIC = 64mg/l)
Time (h) Time (h)
Lo
g10
CF
U/m
l
For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 g/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma)
Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006
Phosphomycin tromethamine Post-antibiotic effect (PAE; mean values, h) against
E. coli and P. mirabilis
Concentration E. coli LC 406 (MIC 8mg/l)
P. mirabilis LC901 (MIC 8mg/l)
¼ MIC 3.42 3.2
MIC 3.35 3.16
4 x MIC 3.66 3.53
8 x MIC 4.2 4.7
Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006
Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina)
• 0,5 ml di una sospensione batterica (conc. ~ 1x106) in mucina gastrica al 5% vengono iniettati, in ogni topo, per via intraperitoneale
• I topi sono trattati dopo 1 ora dall’infezione mediante iniezione sottocutanea di fosfomicina a dosi comprese fra 50-1600 mg/kg, in unica dose o in dose refratta ogni 12 ore
• I topi vengono osservati giornalmente per 3-5 giorni valutando la percentuale di vivi e di morti
Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
400mg/kg 300mg/kg 150mg/kg 100mg/kg 50mg/kg
vivi
morti
Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina)
0
10
20
30
40
50
60
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80
90
100
400mg/kg 300mg/kg 150mg/kg 100mg/kg 50mg/kg
vivi
morti
DOSE UNICA GIORNALIERA
DOSE RIPETUTE (ogni 12 ore)
(200X2) (150X2) (75X2) (50X2) (25X2) Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008
Patel SS et al., Drugs, 1997
Fosfomycin trometamolMean serum and urinary concentrations after a single oral of 3g
Mea
n s
er u
m c
on
cen
t rat
ion
s (m
g/ l
)
Me a
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rin
a ry
con
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g/l
)
SerumUrine
Pharmacokinetic parameters
Bioavailability (%) 34 – 41
Cmax (mg/l) 22 – 32
t½b (h) 2.4 – 7.3
AUC0-∞ (mg/l·h) 145 – 228
Urinary Cmax (mg/l) 4415
Fu (%)48h 32 - 43
0 10 20 30 40 500
10
20
30
40
Ore
Co
nc
en
tra
zio
ne
sie
ric
a m
ed
ia (
mg
/l)
2500
5000
7500
10000
Co
nc
en
traz
ion
eu
rina
ria m
ed
ia (m
g/l)
Siero
Urine
Fosfomicina trometamoloConcentrazioni medie nel siero e nelle urine dopo dose orale singola
di 3g in 5 volontari sani
*valori medi
Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici di fosfomicina trometamolo*
Siero Urine
Cmax (mg/l) 29,53 ± 10,2 8766 ± 7010
Cmin (mg/l) 2,6 ± 1,4 143,8 ± 128,3**
t½ (h) 6,1 ± 1,7
AUC0-24 (mg/l·h) 424,8 ± 122,2 80027,8 ± 42378,9
Cl (ml/min) 174,1 ± 65,3
Vd (l) 94,3 ± 39,8
Cmax/MIC§ 3,69 1095,76
AUC0-24 /MIC§ 53,1 10003,47
* Dose singola di 3g in 5 volontari sani ** 48 h§ MIC90 E. coli = 8 mg/l
Concentrazioni di fosfomicina dopo somministrazione singola orale di 3 g
Siero (g/ml)
Tessuto prostatico (g/g)
TP/S (%)
3 ore dopo la somministrazione
25,63 ± 3,66 20,78 ± 2,35 91
12 ore dopo la somministrazione
6,75 ± 0,82 4,92 ± 0,89 74
Borghi CM et al., Farmaci & Terapia, 1986
Concentrazioni medie di fosfomicina dopo la somministrazione di 3g a 26 pazienti sottoposti a TURP
Concentrazione di fosfomicina
Tempo post-dose (h:min)
Media DS Media DS
Plasma (mg/l) 11.4 7.6 9:25 2:29
Urine (mg/l) 571 418 9:41 2:30
ZT (g/g) 8.3 6.63 9:58 2:33
ZP (g/g) 4.42 4.10 10:08 2:35
Prostata (g/g) 6.5 4.9 10:03 2:34
ZT = tessuto prostatico, zona di transizione; ZP = tessuto prostatico, zona periferica
ZT (g/g) 8.3 6.63 9:58
ZP (g/g) 4.42 4.10 10:08
Prostata (g/g) 6.5 4.9 10:03
Gardiner BJ et al., Clin Infect Dis, Nov 2013
Criteri di scelta di un antibiotico
• Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica)
• Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)
• Efficacia terapeutica
• Effetti collaterali
• Interazioni farmacologiche