JOURNAL READING

EPINEPHRINE AND DEXAMETHASONE IN CHILDREN WITH BRONCHIOLITISDiajukan Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Pendidikan Program Profesi Dokter Stase Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Disusun Oleh : ARI STYO WIBOWO J500050010 Pembimbing: dr. Eva Muzdalifah, Sp.A, M.Kes

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2011

LEMBAR PENGESAHAN JOURNAL READING

EPINEPHRINE AND DEXAMETHASONE IN CHILDREN WITH BRONCHIOLITIS

Diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Dokter stase Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

Oleh:

Ari Styo Wibowo J500 050 010

Menyetujui dan menyerahkan

Ketua Program Profesi Dokter FK UMS

Pembimbing

dr. Yuni Prasetyo K, M. Kes

dr. Eva Muzdalifah, Sp.A, M.Kes

Epinefrin dan Deksametason pada Anak dengan BronchiolitisABSTRAK

Latar belakang Meskipun banyak penelitian telah meneliti manfaat dari penggunaan epinefrin nebulasi atau kortikosteroid sendiri untuk mengobati bayi dengan bronkiolitis, efektivitas kombinasi obat ini tidak terbukti.

Metode Kami melakukan percobaan multicenter, double-blind, plasebo-terkontrol di mana 800 bayi (6 minggu sampai 12 bulan usia) dengan bronkiolitis yang terlihat di Departemen Darurat Pediatrik secara acak diberikan satu dari empat kelompok studi. Satu kelompok menerima dua perlakuan epinefrin nebulasi (3 ml epinefrin dalam larutan 1:1000 per perawatan) dan total enam dosis dexamethasone oral (1,0 mg per kilogram berat badan di departemen darurat dan 0,6 mg per kilogram untuk tambahan 5 hari) (kelompok epinefrin-deksametason), kelompok kedua, menerima epinefrin nebulasi dan plasebo oral (kelompok epinefrin), ketiga, menerima plasebo nebulasi dan deksametason oral (kelompok deksametason), dan kelompok keempat, menerima plasebo nebulasi dan plasebo oral (kelompok plasebo). Hasil utama adalah masuk rumah sakit sampai 7 hari setelah pendaftaran (kunjungan awal ke gawat darurat).

Hasil Karakteristik dasar hasil klinis yang serupa di antara empat kelompok. Pada hari ketujuh, 34 bayi (17,1%) pada kelompok deksametason-epinefrin, 47 (23,7%) pada kelompok epinefrin, 51 (25,6%) pada kelompok deksametason, dan 53 (26,4%) pada kelompok plasebo telah dirawat di rumah sakit. Dalam analisis disesuaikan, hanya

bayi dalam kelompok-deksametason epinefrin secara signifikan mungkin kurang dibandingkan mereka, pada kelompok plasebo yang akan diakui pada hari 7 (risiko relatif, 0,65; interval kepercayaan 95%, 0,45-0,95, P = 0,02). Namun, dengan penyesuaian untuk beberap perbandingan, hasil ini diberikan tidak signifikan (P = 0,07). Tidak ada efek samping yang serius.

Kesimpulan Di antara bayi dengan bronkiolitis yang dirawat di gawat darurat, terapi kombinasi dengan deksametason dan epinefrin secara signifikan dapat mengurangi rawat inap di rumah sakit. (Current Controlled Trials nomor, ISRCTN56745572.).

METODE Pasien Pasien direkrut selama musim bronkiolitis (Desember sampai April) di delapan departemen darurat pediatrik Kanada dari tahun 2004 sampai 2007. Semua rumah sakit adalah anggota dari kelompok penelitian Pediatric Darurat Penelitian Kanada (PERC). Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua atau wali dari semua bayi termasuk dalam penelitian, dan penelitian ini disetujui oleh komite etika di setiap situs dan oleh Kesehatan Kanada. Protokol penelitian dan naskah ditulis oleh para peneliti, data yang dikumpulkan oleh perawat penelitian dan dianalisis dengan statistik PERC. Badan-badan pemberian menutupi semua biaya, termasuk biaya obat, tidak membutuhkan perjanjian kerahasiaan, dan memainkan peran dalam desain penelitian, analisis data, atau persiapan naskah. Bayi 6 minggu sampai 12 bulan usia dengan Bron-chiolitis yang terlihat di bagian gawat darurat yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi penelitian jika mereka memiliki skor 4 sampai 15 pada gangguan pernapasan indeks penilaian RDAI). Para RDAI, yang memiliki keandalan yang baik interobserver , mengi dan gangguan pernapasan pada skala dari 0 sampai 17, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan

tingkat penyakit yang lebih parah; skor di bawah 4 menunjukkan penyakit yang sangat ringan, dan skor di atas 15 penyakit yang sangat parah. Bronchiolitis didefinisikan sebagai episode pertama dari mengi sebagai-sociated dengan tandatanda dari infeksi saluran pernapasan bagian atas selama musim RSV puncak. Kami mengeluarkan bayi yang menerima pengobatan bronkodilator di departemen darurat sebelum dinilai oleh perawat penelitian, bayi yang telah kembali Perangkat ini mendapat kortikosteroid oral atau inhalasi selama 2 minggu sebelumnya, bayi dengan episode sebelumnya mengi atau diagnosis asma, bronkodilator sebelumnya menggunakan, setiap penyakit kronis cardiopulmonary, atau imunodefisiensi, dan bayi dalam kesulitan berat (didefinisikan sebagai denyut nadi> 200 denyut per menit, tingkat pernapasan> 80 napas per menit, atau skor RDAI> 15) atau dengan kelesuan yang mendalam, dan bayi yang telah terkena varicella dalam 3 minggu sebelumnya. Juga dikecualikan masih bayi lahir kurang dari 37 minggu usia kehamilan yang memiliki usia dikoreksi kurang dari 6 minggu pada presentasi. Akhirnya, bayi dikeluarkan jika ada hambatan dapat diatasi untuk komunikasi dengan keluarga (penghalang bahasa atau kurangnya telepon pada bagian dari orang tua atau wali). Seorang perawat penelitian hadir di departemen darurat hingga 16 jam sehari untuk merekrut peserta. Setelah dokter telah mengkonfirmasi diagnosis dan izin orangtua telah diperoleh, perawat didokumentasikan informasi demografis, memperoleh riwayat medis, dan memperoleh aspirasi hidung faring untuk pengujian RSV. Setiap anak dengan saturasi oksigen kurang dari 92% sementara udara ambien bernapas menerima oksigen tambahan, dan setiap anak dengan demam (suhu rektal> 38 C) menerima asetaminofen (15 mg per kilogram berat badan).

Intervensi Menggunakan komputer yang dihasilkan urutan pengacakan, perawat penelitian ditugaskan peserta untuk salah satu dari empat perlakuan studi: epinefrin nebulasi ditambah dexamethasone oral (kelompok 1), epinefrin nebulasi ditambah plasebo oral (kelompok 2), plasebo nebulasi ditambah dexamethasone oral (kelompok 3) , atau plasebo ditambah plasebo nebulasi oral (kelompok 4). Dua perlakuan nebulasi, diberikan 30 menit terpisah dengan penggunaan II 1730 Updraft nebulizer (Hudson RCI) dan laju alir oksigen dari 8 liter per menit, terdiri dari 3 ml epinefrin generik dalam larutan 1:1000 atau volume yang setara saline. Perlakuan lisan, berdasarkan sebuah studi oleh Schuh dkk., Terdiri dari 1,0 mg per kilogram berat badan deksametason (dosis maksimal 10 mg) atau plasebo diberikan setelah pengobatan nebulasi pertama di gawat darurat, diikuti oleh lima sekali- harian deksametason dosis (0,6 mg per kilogram; maksimum dosis harian Revisi, 10 mg) atau plasebo. Suspensi deksametason terdiri dari solusi generik injeksi deksametason fosfat

dicampur dengan Ora-Plus dan Ora-Manis (Laboratorium Paddock). Plasebo terdiri dari Ora -Plus dan Ora -Manis. Perawat penelitian diberikan semua obat di departemen darurat dan mengajari orang tua bagaimana untuk mengelola obat oral di rumah. Dokter yang merawat di departemen darurat diizinkan untuk memberikan cointerventions setelah 90 menit dan mandiri menentukan apakah mengakui atau debit bayi.

Pengacakan Yang dihasilkan komputer urutan pengacakan, dikelompokkan oleh pusat, digunakan blok permutasi acak dari 8 dan 12. Kode diamankan di apotek setiap pusat sampai pendaftaran dan entri data yang lengkap. Dalam rangka untuk menyembunyikan urutan alokasi, farmasi pada setiap situs menyiapkan obat studi di nomor berurutan, paket visual identik. Obat-obatan aktif dan plasebo identik dalam penampilan, volume, berat, bau, dan rasa.

Penilaian Perawat penelitian mencatat pasien skor RDAI, laju pernafasan, denyut jantung, dan saturasi oksigen dalam udara ambien pada awal, antara dua nebulizations, dan pada 60, 90, 120, 180, dan 240 menit; suhu rektal di 120 dan 240 menit (atau di debit); tekanan darah pada 240 menit atau debit, dan efek samping selama periode pengamatan di gawat darurat. Menggunakan telepon standar prosedur tindak lanjut, perawat penelitian yang diperoleh data mengenai kepatuhan dengan pemberian obat studi setelah kunjungan perawatan debit dan kesehatan, serta rincian tentang memberi makan bayi, tidur, bernapas, dan batuk. Tindak lanjut melalui telepon dilakukan setiap hari sampai hari ke-7, maka setiap 2 hari sampai hari ke-14, dan kemudian setiap 3 hari sampai hari 22. Sebuah tinjauan grafik pasien rumah sakit selesai 22 hari setelah pendaftaran.

Hasil Tindakan Hasil utama - masuk rumah sakit hingga 7 hari setelah pendaftaran, yang terjadi selama kunjungan ke gawat darurat - ditentukan melalui telepon tindak lanjut dan dikonfirmasi oleh review grafik, seperti juga tingkat penerimaan pada pendaftaran dan 22 hari. Hasil sekunder dari perubahan dalam jantung dan laju pernafasan, skor RDAI, dan saturasi oksigen dari awal sampai 30, 60, 120, dan 240 menit ditentukan dengan pengukuran langsung oleh perawat penelitian. Hasil sekunder dari panjang dan tingkat keparahan gejala ditentukan oleh standar telepon tindak lanjut. Waktu untuk debit, ditentukan oleh review grafik, didefinisikan sebagai waktu antara waktu triase pada pendaftaran dan saat dikeluarkan dari kunjungan gawat darurat terakhir atau dari rumah sakit terakhir untuk setiap pasien dalam 7 hari berikutnya. Pasien kembali ke penyedia layanan kesehatan untuk gejala bronkiolitis dalam waktu 22 hari dari pendaftaran ditentukan oleh telepon tindak lanjut dan dikonfirmasi oleh review grafik.

Analisa Statistik Sebuah ukuran sampel 800 bayi yang dipilih untuk menyediakan listrik 80% (dengan tipe 5% I error rate) untuk mendeteksi perbedaan absolut dari 10 poin persentase dalam tingkat penerimaan yang dihasilkan dari pemberian obat masing-masing dan diasumsikan tidak ada interaksi antara epinefrin dan deksametason. Analisis data dilakukan dengan menggunakan Stata soft-ware, versi 10,0. Dua analisis sementara direncanakan dan dilakukan dengan menggunakan pendekatan Hay-Bittle-Peto (dengan aturan berhenti yang ditetapkan nilai P kurang dari 0,001); keduanya memiliki hasil analisis sementara tidak signifikan. Analisis sub-kelompok yang merencanakan apriori termasuk analisis sesuai dengan ada atau tidak adanya atopi, status RSV, dan durasi penyakit pada presentasi. Semua analisa mengikuti niat-to-treat prinsip. Pendaftaran dan kembali kunjungan karena gejala bronkiolitis dianalisis dengan menggunakan regresi relatif berisiko untuk hasil biner. Analisis Rencana kami, sebagaimana ditentukan oleh protokol kami dan berdasarkan rekomendasi yang diterbitkan mengenai analisis data dalam studi dengan desain faktorial, adalah untuk pertama kali melakukan analisis faktorial menggabungkan istilah untuk epinefrin, deksametason, dan pusat studi, kemudian memeriksa interaksi yang terkait, dan akhirnya, jika bukti interaksi ditemukan, menganalisa dan menyajikan hasil kami sebagai perbandingan terpisah dari masingmasing dari tiga kelompok perlakuan dengan kelompok plasebo. Bukti interaksi klinis yang signifikan antara epinefrin dan deksametason ditemukan. Untuk mengakomodasi ketidakpastian yang timbul dari interaksi yang tak terduga, kami menyediakan baik hasil disesuaikan dan hasil disesuaikan untuk beberapa perbandingan dengan menggunakan pendekatan dijelaskan oleh Westfall dan sebagai diimplementasikan oleh Hothorn et al. Waktu untuk debit dianalisis dengan menggunakan model proporsional Cox bahaya-. Untuk memungkinkan untuk interval antara menindaklanjuti panggilan telepon dan menyensor sebelum akhir penelitian, waktu untuk meredakan gejala dianalisis melalui model hidup parametrik dengan distribusi Weibull diasumsikan. Kami menganalisis karakteristik klinis (misalnya,

RDAI skor) dengan menggunakan linier campuran efek regresi, memasukkan nilainilai dasar. Asumsi seperti bahaya proporsional dan normalitas diperiksa grafis.

Hasil Rekrutmen dan Karakteristik baseline Sebanyak 3556 bayi diperiksa untuk kelayakan, 1715 memenuhi kriteria untuk pendaftaran, dan 800 yang terdaftar (Gambar 1). Dari 1841 bayi tidak memenuhi syarat, 867 (47,1%) memiliki episode sebelumnya mengi atau diagnosis asma, 90 (4,9%) memiliki skor RDAI di atas 15, dan 343 (18,6%) memiliki skor RDAI bawah 4. (Untuk rincian lebih lanjut tentang pengecualian pasien, lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Sebanyak 200 pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok epinefrin-deksametason, 199 ke grup epinefrin, 200 untuk kelompok deksametason, dan 201 dengan kelompok plasebo. Tidak ada data yang tersedia pada hasil utama untuk tiga pasien (masing-masing dalam tiga

kelompok pertama); pasien tersebut tidak dimasukkan dalam analisis intention-totreat. Karena kesalahan farmasi, total 23 pasien pada kelompok 1 dan 23 pasien dalam kelompok 3 menerima deksametason pada 80% dari dosis yang direncanakan (0,8 mg per kilogram berat badan di departemen darurat dan 0,48 mg per kilogram berat tubuh pada rumah), ini pasien dilibatkan dalam analisis. Penyimpangan lain dari protokol yang ringan dan merata antara kelompok-kelompok. Baseline karakteristik klinis dan demografi yang serupa di antara kelompok (Tabel 1). Penggunaan tambahan bronkodilator 90 menit setelah pendaftaran adalah serupa di seluruh kelompok, dengan 18,4% dari pasien yang menerima albuterol dan 20,6% menerima epinefrin (jumlah rata-rata perawatan, 1). Pada tindak lanjut, orang tua atau wali dari 19 bayi dalam kelompok epinefrin-deksametason, 13 dalam kelompok epinefrin, 20 pada kelompok deksametason, dan 12 pada kelompok plasebo melaporkan bahwa mereka telah berhenti mengelola sirup studi; untuk semua 19 anak-anak dalam kelompok epinefrin-deksametason, semua 20 pada kelompok deksametason, dan 3 dari 12 pada kelompok plasebo, sirup studi dengan yang ditarik sehingga dokter bisa meresepkan kortikosteroid oral. Kelompok studi tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan penggunaan nonstudy med-ications di debit dari kunjungan gawat darurat awal melalui hari 7.

Rumah Sakit Penerimaan Pada hari ketujuh, 34 dari 199 bayi dalam kelompok 1 (17,1%) telah dirawat di rumah sakit, seperti yang 47 dari 198 bayi dalam kelompok 2 (23,7%), 51 dari 199 bayi dalam kelompok 3 ( 25,6%), dan 53 dari 201 bayi dalam kelompok 4 (26,4%). Risiko relatif masuk, disesuaikan dan disesuaikan untuk beberapa perbandingan, ditunjukkan pada Gambar 2. Risiko relatif masuk hari 7 pada kelompok 1 dibandingkan dengan kelompok 4 adalah 0,65 (95% confidence interval, 0,45-0,95, P = 0,02 dan P = 0,07 untuk analisis disesuaikan dan disesuaikan, masing-masing); 11 bayi perlu diobati untuk mencegah satu masuk rumah sakit. Sebaliknya, dalam analisis baik disesuaikan dan disesuaikan, baik pengobatan dengan deksametason

sendiri tanpa pengobatan dengan epinefrin saja mengurangi tingkat masuk, dibandingkan dengan plasebo (P = 0,87 dan P = 0,52, masing-masing, untuk analisis disesuaikan). Positif RSV status, sejarah pribadi atau keluarga atopi, presentasi di awal perjalanan penyakit (= 2 hari setelah timbulnya gejala), penyakit yang parah (didefinisikan sebagai skor RDAI = 6), dan kesalahan farmasi (deksametason dosis rendah) tidak mempengaruhi hasil utama. Efek dari epinefrin menggabungkan dan deksametason yang paling jelas dalam 3 hari pertama setelah pendaftaran studi (Gambar 3).

Tindakan Klinis skor RDAI dan laju pernafasan meningkat pada semua kelompok selama kunjungan gawat darurat awal. Bayi dalam kelompok epinefrin dan orang-orang dalam kelompok epinefrin-deksametason memiliki skor signifikan lebih rendah selama

RDAI jam pertama dari penelitian ini dibandingkan bayi dalam kelompok plasebo; nilai RDAI untuk bayi di kelompok deksametason tidak menunjukkan peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan perubahan nilai untuk bayi di kelompok plasebo (Tabel 2).

Hasil Lain Waktu rata-rata sampai keluar dari gawat darurat atau rumah sakit untuk kelompok 1 adalah sedikit lebih pendek daripada untuk kelompok 4 (4,6 dan 5,3 jam, masingmasing; P disesuaikan = 0,02), sedangkan baik kelompok 3 (5.1 jam) atau kelompok 2 ( 4,9 jam) berbeda dari kelompok 4 pada ukuran ini. Pada kelompok 1, 95 pasien (47,7%) kembali ke penyedia layanan kesehatan untuk bronkiolitis-gejala terkait, seperti yang dilakukan 93 dalam kelompok 2 (47,0%), 106 dalam kelompok 3 (53,3%), dan 86 dalam kelompok 4 (42,8% ), hanya perbedaan antara kelompok 3 dan kelompok 4 adalah signifikan, dan hanya dalam analisis disesuaikan (P = 0,04). Bayi dalam kelompok 1 muncul untuk kembali ke pernapasan tenang dan makan normal atau hampir normal lebih cepat daripada mereka dalam kelompok 4 (Gambar 4).

Hal-hal yang Merugikan Efek samping yang jarang (lihat Lampiran Tambahan). Pucat dilaporkan di 76 bayi (9,5%), tremor pada 15 (1,9%), dan muntah pada 14 (1,8%), dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok. Satu rumah sakit bayi dalam kelompok 2 dan satu dalam kelompok 3 yang ringan, hipertensi sementara, yang diselesaikan dengan cepat.

Diskusi Dalam uji coba, acak terkontrol pengobatan bronkiolitis akut pada bayi, kami menemukan sebuah sinergi tak terduga antara epinefrin dan deksametason. Terapi kombinasi dengan epineph-Kelautan dan deksametason, dibandingkan dengan

plasebo, muncul untuk mengurangi tingkat masuk rumah sakit pada 7 hari setelah pendaftaran studi oleh 9 poin persentase, dengan pengurangan risiko relatif sebesar 35%. Hasil ini tidak dimodifikasi oleh status RSV, ada atau tidak adanya riwayat atopi,atau tingkat keparahan atau durasi penyakit. Efek dari epinefrin

menggabungkan dan deksametason yang paling jelas dalam 3 hari pertama setelah pendaftaran studi. Kami juga menemukan jelas ben-efit dari terapi gabungan pada hasil sekunder kita: bayi dalam kelompok ini dipulangkan lebih awal dari perawatan medis dan kembali bernapas tenang dan makan normal lebih cepat daripada pada kelompok plasebo. Sebaliknya, baik sendirian ataupun epinefrin deksametason sendiri memiliki efek pada hasil ini. Tiga penelitian kecil - dua dipublikasikan sejak ujian kami dimulai - juga melaporkan manfaat dari menggabungkan epinefrin dan deksametason atau albuterol dan deksametason dalam populasi yang sama dan telah melaporkan tidak ada manfaat dari pemberian epinephrine atau albuterol saja. Selanjutnya, meskipun mekanisme tindakan tidak diketahui, sinergisme antara kortikosteroid dan beta-agonis dalam pengobatan asma kronis didokumentasikan dengan baik. Deksametason telah dipelajari dalam populasi yang sama, dengan hasil yang bertentangan. Schuh dkk. melaporkan penurunan 40% dalam penerimaan dalam studi, kecil tunggal-situs, sedangkan Corneli dkk. melaporkan tidak ada efek dalam studi, besar multisite. Para Revisi pasien dalam studi oleh Schuh dkk. secara konsisten diobati dengan bronkodilator, sedangkan pasien dalam studi oleh Corneli dkk. tidak. Sebuah meta-analisis telah menyarankan bahwa ketika epinefrin digunakan pada pasien rawat jalan dengan diagnosis bronchiolitis, dibandingkan dengan plasebo atau salbutamol, ada jangka pendek peningkatan dalam penelitian measures.Our klinis menunjukkan peningkatan dalam skor klinis di jam pertama setelah pengobatan dengan epinefrin, dibandingkan dengan plasebo, namun dengan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tarif masuk. Meskipun tidak ada jangka pendek efek samping yang serius antara bayi yang terdaftar dalam penelitian kami, kami tidak memiliki temuan dari jangka panjang

tindak lanjut untuk menentukan apakah pengobatan penelitian kami disebabkan supresi adrenal, penangkapan pertumbuhan somatik, atau menunda perkembangan saraf. Supresi adrenal dari penggunaan kortikosteroid eksogen tetap risiko, namun dengan kursus singkat kortikosteroid, penekanan apapun cenderung bersifat sementara. Keprihatinan telah diungkapkan tentang keterlambatan perkembangan mungkin setelah pengobatan dengan kortikosteroid. Untuk saat ini, kekhawatiran ini telah dibatasi pada bayi prematur dengan berat lahir sangat rendah (