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UNIVERSIDADE TÉCNICA DE LISBOA

INSTITUTO SUPERIOR TÉCNICO

Estudo da dispersão e deposição de aerossoles

medicamentosos gerados por inaladores de pó seco

Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes

Licenciado em Engenharia Mecânica

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Engenharia Mecânica

Orientadores: Professor Doutor João Manuel Melo de Sousa

Professor Doutor João Fernandes de Abreu Pinto

Documento Provisório

Setembro 2007



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes I

Resumo

A terapia por inalação de aerossoles é uma forma de tratamento cada vez

mais comum, principalmente no tratamento de doenças pulmonares, tendo sido

possível observar nos últimos anos um grande desenvolvimento destes

medicamentos, bem como da tecnologia com eles relacionada.

Os inaladores de pó seco apresentam igualmente um papel cada vez mais

importante, por apresentarem diversas vantagens quando comparados com os

inaladores pressurizados. Contudo, apenas uma pequena percentagem da dose

inalada atinge a zona pretendida e o desenvolvimento destes medicamentos émaioritariamente empírico, obrigando à realização de um conjunto elevado de

testes que são demorados e caros.

O objectivo deste trabalho é compreender melhor a dispersão e deposição

in vitro de aerossoles de pó seco para inalação. Foi realizada uma série de

ensaios que permitiram caracterizar propriedades da substância activa de

medicamentos em pó seco para inalação, bem como dos inaladores usados na

sua administração. As características analisadas foram o diâmetro aerodinâmico

das partículas, a densidade das partículas dos pós, a perda de carga nos

inaladores e a intensidade de turbulência do escoamento do ar na sua saída.

Estas características, juntamente com o caudal de inalação, a resistência viscosa

e a sedimentação gravitacional, foram relacionadas com a fracção de partículas

finas que se obteve num impactador em cascata de vidro. Recorreu-se à análise

dimensional, tendo sido identificado o diâmetro das partículas como a

característica mais importante, seguida pela perda de carga nos inaladores.

Com o mesmo objectivo, foi caracterizado o escoamento dentro do primeiroestágio do impactador em cascata de vidro através de anemometria laser

Doppler. Os resultados obtidos foram usados na elaboração de um modelo

computacional (tracejamento Lagrangiano estocástico) para prever a deposição

das partículas de aerossoles nesta região do impactador. As previsões deste

modelo foram comparadas com a deposição in vitro de um medicamento para

inalação, sendo os resultados comparáveis. Adicionalmente, o modelo respondeu

da forma prevista a variações do caudal dentro do impactador bem como a

variações das distribuições de diâmetro das partículas.



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes II

Abstract

The therapy by inhalation of aerosols is becoming more common on

therapeutics, particularly in the treatment of pulmonary illnesses. In the last

years, it has been possible to observe a great development of these medicines,

as well as the related technology.

Dry powder inhalers also present an increasingly important role because

they present several advantages comparatively to pressurized inhalers. However,

only a small percentage of the dose reaches the target zone and the

development of these medicines is mainly empirical, requiring the

accomplishment of a large set of time-consuming and expensive tests.

The objective of this work is to provide a better understanding of the

dispersion and in-vitro deposition of dry powder aerosols for inhalation. A series

of tests has been carried out, which allowed to characterize properties of both

the active substance in dry powder medicines and the inhaler devices used in the

delivery. The analyzed characteristics were the aerodynamic diameter and the

density of particles in the powders, the pressure drop in the inhalers and theturbulence intensity of the air flow at the inhalers’ exit. These characteristics,

together with the inhalation flow rate, the aerodynamic drag and the

gravitational sedimentation, have been related with the fine particle fraction

obtained in a glass Twin Impinger. Resorting to dimensionless analysis, the

diameter of the particles has been identified as the most important

characteristic, followed by the pressure drop in the inhalers.

With the same objective, the flow inside the first stage of the Twin Impinger

was characterized, through laser Doppler anemometry. The corresponding results

have been used in the development of a computational model (stochastic

Lagrangian tracking) to predict the deposition of the aerosol particles in this

region of the Twin Impinger. The predictions of this model have been compared

with in-vitro deposition of a medicine for inhalation with comparable results.

Additionally, the model provided the correct response to variations of the flow

rate in the Twin Impinger, as well as to variations in the distributions of particle

diameter.



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes III

Palavras chave

Aerossoles

Inalador de pó seco

Impactador em cascata de vidro

Anemometria laser Doppler

Análise dimensional

Modelo Lagrangiano estocástico

Key words

Aerosols

Dry powder inhaler

Twin Impinger

Laser Doppler anemometry

Dimensional analysisStochastic Lagrangian model



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes IV



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes V

Agradecimentos

Ao Professor Doutor João M. Melo de Sousa e ao Professor Doutor João F. Pinto,

desejo agradecer a ajuda, o apoio e a disponibilidade sempre existente.

À Professora Doutora Fernanda Patrício pela ajuda na revisão de questões

matemáticas e resolução de alguns problemas.

A todos os colegas que me acompanharam no LASEF do Departamento de

Engenharia Mecânica do Instituto Superior Técnico e no Departamento de

Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia de Lisboa, em especial ao

António Raposo, que me acompanhou e ajudou no início deste trabalho.

À Fundação para a Ciência e a Tecnologia a bolsa de doutoramento

SFRH/BD/12124/2003.

Por fim dedico este trabalho aos meus pais, irmã e à Susana por toda a

compreensão e apoio.



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes VI



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes VII

Índice

RESUMO .................................................................................................. I

ABSTRACT ..............................................................................................I I

PALAVRAS CHAVE................................................................................. II I

KEY WORDS.......................................................................................... II I

AGRADECIMENTOS ..................................................................................V

ÍNDICE .................................................................................................VII

ÍNDICE DE FI GURAS.............................................................................. XI

ÍNDICE DE TABELAS ...........................................................................XVII

NOMENCLATURA..................................................................................XIX

ABREVIATURAS ..................................................................................XXII

1 INTRODUÇÃO .......................................................................................1

1.1. Motivação .................................................................................................... 1

1.2. Enquadramento ........................................................................................... 2

1.2.1. Perspectiva geral sobre aerossoles.............................................................2 1.2.2. Vias respiratórias e aerossoles para inalação...............................................5

1.2.2.1 Preparações líquidas para inalação e sua formulação................................9

1.2.2.2 Pós secos para inalação e sua formulação............................................. 10

1.2.3. Dispositivos para inalação ...................................................................... 13

1.2.3.1 Constituição básica dos inaladores de pó seco....................................... 17

1.2.3.2 Tipos de inaladores de pó seco ........................................................... 18

1.2.4. Caracterização de aerossoles .................................................................. 23

1.2.4.1 Equipamentos da Farmacopeia............................................................ 24 1.2.4.2 Outros Equipamentos e Técnicas......................................................... 26



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes VIII

1.2.5. Modelação computacional de aerossoles ................................................... 34 1.2.5.1 Transporte de partículas .................................................................... 36

1.2.5.2 Deposição de partículas ..................................................................... 42

1.3. Objectivos e Presente Contribuição ........................................................... 44 1.4. Organização da Tese .................................................................................. 46

2 MATERIAIS E EQUIPAMENTOS............................................................47

2.1. Mater ia is .................................................................................................... 47

2.2. Equipamentos ............................................................................................ 49

2.2.1. Analisador do tempo de voo ................................................................... 49 2.2.2. Impactador em cascata de vidro.............................................................. 52

2.2.3. Anemómetro laser Doppler ..................................................................... 55

2.2.4. Anemómetro de fase Doppler.................................................................. 64

2.2.5. Micromanómetros ................................................................................. 67

2.2.6. Picnómetro........................................................................................... 68

3 MÉTODOS EXP ERIMENTAIS ................................................................71

3.1. Estudo do anali sador do tempo de voo ...................................................... 71

3.2. Diâmetro aerodinâmico das partícu las....................................................... 72

3.2.1. Analisador do tempo de voo ................................................................... 72

3.2.2. Anemómetro de fase Doppler.................................................................. 75

3.3. Dens idade dos pós.....................................................................................77

3.4. Depos ição de part ículas ............................................................................. 77

3.5. Perda de carga nos inaladores ................................................................... 79

3.6. Caudal de ar efectivo no impactador em cascata de vidro ......................... 81

3.7. Intensidade de tu rbulência na saída dos ina ladores ..................................82

3.8. Visualização do escoamento no interior do impactador em cascata de

vidro .................................................................................................................83

3.9. Quantificação dos campos de velocidade no interior do impactador em

cascata de vidro ............................................................................................... 85



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes IX

3.10. Modelação dos mecanismos de deposição de partículas “ in vitro” ...........91

4 MÉTODOS COMPUTACIONAI S .............................................................95

4.1. Descrição geral do modelo de tracejamento e deposição de partículas...... 95

4.2. Descrição da trajectória das partículas ...................................................... 98

4.2.1. Modelação numérica do problema.......................................................... 100

4.2.2. Modelação da turbulência ..................................................................... 102

4.2.3. Validação do modelo............................................................................ 104

4.3. I nteracção entre as partícu las e as superf ícies ........................................ 107

4.3.1. Superfícies sólidas............................................................................... 107

4.3.2. Superfícies líquidas.............................................................................. 109

4.4. Localização da partícula no conjunto de volumes de controlo Eulerianos 111

4.5. Escoamento da fase contínua próximo das superfícies sólidas ................114

4.6. Sumár io ................................................................................................... 117

5 RESULTADOS ....................................................................................119

5.1. Escoamento da fase contínua no interior do impactador em cascata de

vidro ............................................................................................................... 119

5.1.1. Visualização do escoamento.................................................................. 119

5.1.2. Medição dos campos de velocidade ........................................................ 122

5.1.3. Campo tridimensional de velocidade ...................................................... 130

5.2. Caracterização dos inaladores ................................................................. 133

5.2.1. Perda de carga nos inaladores............................................................... 133

5.2.2. Turbulência na saída dos inaladores....................................................... 135

5.3. Caracterização dos pós para inalação ...................................................... 137

5.3.1. Morfologia das partículas...................................................................... 137

5.3.2. Diâmetro das partículas ....................................................................... 139

5.3.2.1 Estudo prévio do analisador do tempo de voo ..................................... 139

5.3.2.2 Usando o analisador do tempo de voo................................................ 152

5.3.2.3 Usando o anemómetro de fase Doppler .............................................. 154

5.3.3. Densidade dos pós .............................................................................. 159



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes X

5.4. Dispersão e deposição de partícu las ........................................................ 160 5.4.1. No impactador em cascata de vidro ....................................................... 160

5.4.2. No modelo computacional..................................................................... 166

5.4.2.1 Validação do modelo de dispersão das partículas ................................. 166

5.4.2.2 Deposição das partículas.................................................................. 170

5.5. Sumár io ................................................................................................... 180

6 NOTAS FINAIS..................................................................................183

6.1. Conclusões .............................................................................................. 183

6.2. Sugestões para trabalho futuro ............................................................... 186

BI BLIOGRAFI A ....................................................................................189

APÊNDI CES .........................................................................................203

A. Técnica de Montgomery ........................................................................... 205

A.1. Factorial 2k......................................................................................... 205

A.2. Mais de 2 níveis por factor.................................................................... 206

B. Análi se de Variância (ANOVA) ................................................................. 209



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XI

Índice de Figuras

Figura 1.1 – Representação esquemática das vias aéreas humanas (West, 1985). .........6 Figura 1.2 – Aglomerados de partículas para um melhor transporte: a) mistura de

partículas de substância activa e de transportador com dimensões distintas; b)

aglomerado de partículas com dimensões idênticas. ......................................... 11 Figura 1.3 – Exemplos dos diferentes tipos de dispositivos usados para a inalação de

aerossoles farmacêuticos: a) nebulizador, b) inalador pressurizado, c) inaladores de

pó seco. ..................................................................................................... 14

Figura 1.4 – Formação e administração de gotículas por um nebulizador pneumático

(Hickey, 2002) ............................................................................................ 15 Figura 1.5 – Dispositivo unidose a) inalador [Aerolizer® (Novartis Farma)] e cápsula b)

sistema de abertura da cápsula. .................................................................... 19 Figura 1.6 – Esquema representativo de um dispositivo multidose [Turbohaler®

(AstraZeneca)]............................................................................................ 19 Figura 1.7 – Interior de um dispositivo multi-unidose [Diskus® (GlaxoSmithKline)]...... 20 Figura 1.8 – Orifícios calibrados de um dispositivo multidose, usados para dosear o

medicamento [Turbohaler® (AstraZeneca)]. .................................................... 21 Figura 1.9 – Sistemas de desaglomeração de partículas: a) grelha; b) gerador de rotação

(de Koning, 2001). ...................................................................................... 22 Figura 1.10 – Curva da eficiência de deposição generalizada..................................... 25 Figura 1.11 - Esquema de operação de um analisador do tempo de voo (Mitchell e Nagel,

2004). ....................................................................................................... 27 Figura 1.12 – Representação do funcionamento de um anemómetro de fase Doppler

(Mitchell e Nagel, 2004). .............................................................................. 28 Figura 1.13 – Esquema de funcionamento de um equipamento de difracção laser (Mitchell

e Nagel, 2004). ........................................................................................... 30 Figura 1.14 – Esquema de um sistema de velocimetria por imagem de partículas em

funcionamento. ........................................................................................... 33 Figura 1.15 – Sonda de anemometria de fio quente (Neu et al., 2007)....................... 34 Figura 1.16 – Diferentes tipos de malhas computacionais: a) estruturada; b) não-

estruturada; c) estruturada por blocos............................................................ 37 Figura 2.1 – Aerosizer® com Aerodisperser®........................................................... 50 Figura 2.2 – Velocidade de duas partículas com dimensões diferentes ao atravessarem a

região de medida do Aerosizer® (Amherst Process Instruments)......................... 51



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XII

Figura 2.3 – Dimensões e geometria do impactador em cascata de vidro (FP8, 2006). . 53 Figura 2.4 - Zonas em que foi dividido o impactador em cascata de vidro. .................. 55 Figura 2.5 – Princípio de funcionamento de um sistema LDA (Dantec, 2007)............... 56 Figura 2.6 – Sistema de LDA com separador de feixes independente da célula de

Bragg. ....................................................................................................... 56 Figura 2.7 – Volume de medição no anemómetro laser Doppler (Dantec, 2007). ......... 57 Figura 2.8 – Dimensões de um volume de medição de acordo com os eixos x, y e z

(Dantec, 2007)............................................................................................ 58 Figura 2.9 – Intensidade da luz dispersa de acordo com diferentes modos de dispersão e

polarização da luz (Dantec, 2007). ................................................................. 59 Figura 2.10 – Dispersão de luz de acordo com o ângulo em relação à emissão e de

acordo com a razão entre a dimensão da partícula e o comprimento de onda

(Dantec, 2007)............................................................................................ 60 Figura 2.11 – Efeito do desfasamento em frequência. .............................................. 61 Figura 2.12 – Representação esquemática do anemómetro laser Doppler de duas

componentes usado. .................................................................................... 62 Figura 2.13 – Diferenças de fase obtidas para três partículas diferentes em que se

observa a forma de determinar o diâmetro das partículas pela diferença entre os

dois detectores (Detect. 1 e Detect. 2) e ambiguidade na determinação do diâmetro

da partícula maior (Dantec, 2007).................................................................. 65 Figura 2.14 – Principais parâmetros geométricos a considerar num anemómetro de fase

Doppler (Dantec, 2007)................................................................................ 65 Figura 2.15 – Diferenças de fase obtidas entre dois pares de detectores (Dantec,

2007). ....................................................................................................... 66 Figura 2.16 – Imagem de um dos micromanómetros digitais usados.......................... 68 Figura 2.17 – Imagem do picnómetro usado. ......................................................... 69 Figura 3.1 – Instalação usada para medir diâmetros de partículas através de

anemometria de fase Doppler........................................................................ 76 Figura 3.2 – Parte posterior do dispositivo Rotahaler

®

, em que é possível observar aalteração introduzida num dos dispositivos. ..................................................... 79

Figura 3.3 – Representação esquemática da instalação usada para medir a perda de

carga e a intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de inalação (o

sistema de LDA foi usado apenas nos ensaios de medição da intensidade de

turbulência). ............................................................................................... 80 Figura 3.4 – Equipamento usado na medição da pressão dinâmica na saída da bomba de

vácuo do impactador em cascata de vidro: a) tubo de pressão total; b) graminho

com o tubo de pressão total instalado............................................................. 82



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XIII

Figura 3.5 – Esquema da instalação usada para visualizar o escoamento e quantificar os

campos de velocidade no interior do impactador em cascata de vidro.................. 84 Figura 3.6 – Pontos críticos considerados na avaliação dos erros cometidos no

posicionamento do volume de medição. .......................................................... 86 Figura 3.7 – Esquema para determinar a verdadeira posição do volume de medição: a)

componente axial; b) componente radial da velocidade; (n1, n2 e n3 – índices de

refracção)................................................................................................... 86 Figura 3.8 – Secções em que foram divididas as zonas 1 e 2 do impactador em cascata

de vidro para efeitos de simulação. ................................................................ 88 Figura 3.9 – Representação da malha usada para simular o impactador em cascata de

vidro: a) e b) primeira câmara, c) e d) segunda câmara; a) e c) evolução segundo

as direcções i e j, b) e d) evolução segundo a direcção k. .................................. 89 Figura 4.1 – Fluxograma geral do modelo computacional desenvolvido....................... 96 Figura 4.2 – Definição do ângulo de impacto ( β ) da partícula na parede. .................. 108 Figura 4.3 – Cavidades na superfície líquida provocadas pelo impacto de partículas

sólidas: a) partícula com baixa energia cinética; b) partícula com elevada energia

cinética (as setas mostram o sentido do movimento da água) (de Li et al.,

2006). ..................................................................................................... 110 Figura 4.4 – Esquema mostrando de que lado do plano k a partícula se encontra, pelo

cálculo do produto interno dos dois vectores representados: A, nó da malha mais

próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior; P, actual posição dapartícula; B, ponto que está na direcção normal ao plano em A. ....................... 112

Figura 4.5 – Esquema mostrando o procedimento para limitar a região de pesquisa, pela

razão entre a distância de A (nó da malha mais próximo da partícula no passo de

tempo Lagrangiano anterior) a P (actual posição da partícula) e a distância entre

dois nós consecutivos da malha. .................................................................. 113 Figura 4.6 – Pormenor de uma parte da zona 1, em que se observa existir um ponto P no

exterior da peça que está mais próximo de A do que de B ou B’ ....................... 113 Figura 4.7 – Representação esquemática da determinação do segundo ponto para

aplicação da lei de parede, para o cálculo da velocidade: P, posição da partícula; A,

ponto mais próximo da partícula (primeira aproximação); B, ponto mais próximo da

partícula (segunda aproximação); d e e, superfícies de fronteira; as linhas

carregadas são os limites dos volumes de controlo. ........................................ 116 Figura 5.1 – Visualização do escoamento dentro da primeira câmara do impactador em

cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de topo. ..................................... 120 Figura 5.2 – Visualização do escoamento na primeira câmara em que se observa

progressivamente um dos vórtices a ocupar toda a câmara: de a) para c). ........ 120



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XIV

Figura 5.3 – Visualização do escoamento dentro da segunda câmara do impactador em

cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de lado....................................... 121 Figura 5.4 – Resultados de LDA dos campos médio e turbulento, normalizados, para os

dois caudais testados: a) e b) Re=1,6x103; c) e d) Re=2,8x103; a) e c) primeira

câmara; b) e d) segunda câmara. Os contornos indicam a posição aproximada dassuperfícies exteriores. ................................................................................ 123

Figura 5.5 – Espectro de potência medido dentro da primeira câmara, identificando a

oscilação de baixa frequência. ..................................................................... 124 Figura 5.6 – Perfis de velocidade obtidos usando um ajustamento perfeito do índice de

refracção, mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48: a) perfil no

tudo de entrada; b) perfil no tubo de saída.................................................... 126 Figura 5.7 – Velocidade média do escoamento usando um ajustamento perfeito do índice

de refracção, mas com um número de Reynolds de apenas 48: a) topo da 1ªcâmara; b) parte posterior da 1ª câmara. ..................................................... 127

Figura 5.8 – Localização dos perfis analisados com um ajustamento perfeito do índice de

refracção, mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48.............. 127 Figura 5.9 – Resultados de LDA da primeira câmara do impactador em cascata de vidro,

após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade, com

Re=1,98x103, baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente; b) vista de

topo. ....................................................................................................... 131 Figura 5.10 - Resultados de LDA da segunda câmara do impactador em cascata de vidro,

após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade, com

Re=1,98x103, baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente; b) vista de

lado......................................................................................................... 132 Figura 5.11 – Escoamento secundário ao longo do tubo que liga as duas câmaras. .... 132 Figura 5.12 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal. ....... 134 Figura 5.13 – Perfis de pressão dinâmica do escoamento de ar na saída da bomba de

vácuo do impactador em cascata de vidro, funcionado sem nenhum inalador e com o

Turbohaler

®

antigo (dispositivo que apresentou a maior perda de carga). .......... 135

Figura 5.14 – Intensidade de turbulência, ek , no escoamento de ar na saída dos

dispositivos de inalação em função da perda de carga a 60 l/min...................... 136 Figura 5.15 – Imagens de partículas de aerossoles farmacêuticos obtidas por microscopia

electrónica de varrimento. .......................................................................... 138 Figura 5.16 – Distribuição dos diâmetros geométricos das esferas de calibração........ 139 Figura 5.17 – Relação entre o tempo da experiência e o número de partículas detectadas

para as diferentes taxas de alimentação........................................................ 141 Figura 5.18 – Dependência do valor medido do diâmetro das partículas com o número de

partículas medidas..................................................................................... 142



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XV

Figura 5.19 – Distribuição de tamanho de partículas de celulose microcristalina: a) 850

V; b) 1100................................................................................................ 142 Figura 5.20 – Relação entre o diâmetro medido por número e por volume................ 143 Figura 5.21 – Efeito da voltagem ao fotomultiplicador no tamanho das partículas

medido. ................................................................................................... 146 Figura 5.22 - Diâmetro aerodinâmico das partículas em função dos níveis dos

parâmetros: a) tensão do detector alta; b) tensão do detector baixa................. 149 Figura 5.23 – Valores dos diâmetros das partículas de substância activa obtidos com o

analisador do tempo de voo (as barras associadas ao valor da média indicam o

desvio padrão geométrico).......................................................................... 153 Figura 5.24 - Distribuição dos diâmetros das esferas de calibração de nylon obtida com o

PDA. ........................................................................................................ 157 Figura 5.25 – Distribuição de tamanho de partículas de sulfato de salbutamol........... 158 Figura 5.26 – Percentagem de substância activa retida em cada uma das zonas de

recolha..................................................................................................... 161 Figura 5.27 – Relação entre o caudal de calibração do impactador em cascata de vidro e

a fracção de partículas finas. ....................................................................... 162 Figura 5.28 – Relação entre a moda das distribuições de diâmetro dos pós e a fracção de

partículas finas.......................................................................................... 162 Figura 5.29 – Relação entre a perda de carga nos inaladores e a fracção de partículas

finas. ....................................................................................................... 163 Figura 5.30 – Relação entre a intensidade de turbulência ( ek ) e a fracção de partículas

finas a 60 l/min......................................................................................... 164 Figura 5.31 – Relação entre a fracção de partículas finas e os restantes parâmetros

adimensionais: —— considerando todos os pontos experimentais; - - - sem os

pontos experimentais correspondentes ao fumarato de formoterol (O) e ao

dipropionato de beclometasona (Δ). ............................................................. 165 Figura 5.32 – Comparação entre os resultados obtidos por Snyder e Lumley (1971) com

os obtidos pelo modelo (5.000 partículas) usado para simular o transporte daspartículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo; b) decaimento da

variância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal............... 168 Figura 5.33 – Comparação entre os resultados obtidos por Wells e Stock (1983) com os

obtidos pelo modelo (5000 partículas) usado para simular o transporte das

partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo; b) decaimento da

variância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal............... 169 Figura 5.34 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador em cascata de

vidro usando uma determinação simples da velocidade do fluido próximo da parede:a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado........................................ 172



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XVI

Figura 5.35 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador em cascata de

vidro usando uma determinação da velocidade do fluido próximo da parede mais

precisa: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado............................ 172 Figura 5.36 – Exemplos de trajectórias de partículas próximo da parede. ................. 173 Figura 5.37 – Exemplo de trajectórias de partículas na primeira câmara: a) vista de

frente; b) vista de topo. ............................................................................. 174 Figura 5.38 – Distribuições de densidades na secção de saída da primeira câmara: a)

mássica; b) de partículas. ........................................................................... 176 Figura 5.39 – Distribuições de densidades na secção de entrada da segunda câmara: a)

mássica; b) de partículas. ........................................................................... 176 Figura 5.40 Comparação entre os resultados de deposição num impactador em cascata

de vidro obtidos experimentalmente e por simulação, com caudais de ar de 30 e 60

l/min e considerando partículas de sulfato de salbutamol administradas viaRotahaler®................................................................................................ 177

Figura 5.41 – Distribuição de tamanhos de partículas usadas para avaliar o

comportamento do modelo computacional desenvolvido (GSD=1,5).................. 178 Figura 5.42 – Deposição de partículas de 3, 5, 7 e 50 μm no modelo virtual do

impactador em cascata de vidro, com um caudal de 60 l/min........................... 179 Figura 5.43 – Distribuição de tamanhos das partículas da fracção de partículas finas

resultante da deposição de partículas com um diâmetro médio geométrico de 7 μm,

com um caudal de 60 l/min. A linha preta assinala o diâmetro de corte de6,4 μm..................................................................................................... 180



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XVII

Índice de Tabelas

Tabela 1.1 – Resultados obtidos por Corcoran et al. (2000) usando diferentes técnicas de

análise. ...................................................................................................... 30 Tabela 1.2 – Forças envolvidas no transporte aerodinâmico de partículas e sua

importância relativa (Chen, 1994).................................................................. 40 Tabela 2.1 – Medicamentos considerados neste trabalho.......................................... 48 Tabela 2.2 - Dimensões e descrição do impactador em cascata de vidro (FP8, 2006).... 54

Tabela 2.3 – Características principais do anemómetro laser-Doppler usado. .............. 63 Tabela 2.4 – Características principais dos dois micromanómetros digitais usados. ...... 68 Tabela 3.1 – Parâmetros e respectivos níveis considerados na análise do analisador do

tempo de voo.............................................................................................. 72 Tabela 3.2 – Comprimento de onda (λ ) usado na detecção e solventes usados no

impactador em cascata de vidro para cada substância activa. ............................ 78 Tabela 3.3 – Valores das variáveis relevantes em cada um dos quatro pontos

considerados para estimar os erros na localização do volume de medição. ........... 86 Tabela 3.4 – Número de nós das malhas estruturadas que representam cada uma das

secções em que se dividiu as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro,

segundo cada uma das direcções i, j e k. ........................................................ 89 Tabela 4.1 Características das partículas usadas por Snyder e Lumley (1971), também

usadas na validação do modelo.................................................................... 104 Tabela 4.2 – Aceleração gravítica equivalente e respectiva velocidade terminal usadas

por Wells e Stock (1983) ............................................................................ 105 Tabela 4.3 – Constantes para a determinação da componente da flutuação média nas

experiências de Snyder e Lumley (1971) e Wells e Stock (1983) ...................... 106 Tabela 5.1 – Erros na posição do volume de medição da componente radial, para os

pontos característicos................................................................................. 128 Tabela 5.2 – Erros na posição do volume de controlo da componente axial dos dois

pontos localizados nas regiões cilíndricas. ..................................................... 128 Tabela 5.3 – Valores do diâmetro da secção da esfera e variáveis associadas, e os erros

cometidos na posição do volume de medição que mede a componente axial da

velocidade nos dois pontos localizados em regiões esféricas............................. 129



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XVIII

Tabela 5.4 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal e

coeficientes da curva aproximada na forma Δp=aqb. ....................................... 134 Tabela 5.5 – Taxa de passagem de partículas pelo detector em função da

parameterização do equipamento................................................................. 141 Tabela 5.6 – Resultados dos efeitos principais e interacções dos resultados

experimentais, realizados de acordo com a técnica de Montgomery................... 147 Tabela 5.7 – Resultados da Análise de Variância (ANOVA) para os diferentes ensaios

experimentais. .......................................................................................... 150 Tabela 5.8 – Diâmetros médios das substâncias analisadas pelo anemómetro de fase

Doppler em função da distância à parede na instalação de teste e comparação com

os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo................................. 156 Tabela 5.9 – Valores da massa volúmica dos fármacos. ......................................... 159 Tabela A.1 - Tabela para factorial 23 ................................................................... 205 Tabela A.2 - Conversão de um factor de três níveis em factores de dois níveis .......... 207 Tabela A.3 - Conversão de um factor de quatro níveis em factores de dois níveis....... 207 Tabela B.1 – Exemplo de um problema com três factores de três níveis cada para

aplicação de uma análise de variância........................................................... 209 Tabela B.2 – Resultados da análise de variância aplicada ao exemplo apresentado. ... 211



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XIX

Nomenclatura

A lista apresentada mostra os diferentes símbolos usados nesta tese, as

suas unidades e designação. Podem ocorrer algumas excepções tanto em termos

de unidades (casos em que não são usadas as unidades do Sistema

Internacional) como em termos da grandeza a que o símbolo se refere, mas que

são devidamente indicadas quando ocorrem.

Símbolo Unidades Designação

A J Constante de HamakerCC - Factor de Cunningham

CD - Coeficiente de resistência aerodinâmica

CN - Coeficientes de restituição normal

CT - Coeficientes de restituição tangencial

Cε - Constante do modelo de turbulência

Cμ - Constante do modelo de turbulência

D m Escala de comprimentos característica

d m Distância entre pontos (Cap. 4)

Da m Diâmetro aerodinâmico das partículas

de m Desvio do volume de controlo em relação à linha central

df m Distância entre franjas no volume de medição

Dg m Diâmetro geométrico das partículas

DL m Diâmetro do feixe laser antes de atravessar a lente defocagem da sonda emissora

Dp m Diâmetro da partícula

e J Energia cinética do escoamento na saída dos inaladores

E - Constante da lei da parede = 8,4EC J Energia cinética das partículas

Eg J Energia potencial gravítica

Eγ J Energia associada à tensão superficial do líquido na zona quese deforma devido ao impacto das partículas

F N Forças

f b m Distância focal das lentes das sondas ópticas

f desv Hz Frequência de desfasamento para distinguir o sentido dedeslocação das partículas numa medição de LDA

f neg Hz Frequência associada a Uneg num ensaio de LDA



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XX


f pos Hz Frequência associada a Upos num ensaio de LDA

g m/s2 Aceleração gravítica

k m2 /s2 Energia cinética turbulenta

Le m Comprimento característico dos turbilhões

lε m Escala de comprimentos que caracteriza a dissipaçãoturbulenta

m kg Massa

M m Dimensão da malha da grelha usada por Snyder e Lumley(1971) e por Wells e Stock (1983)

m3 kgMassa de substância activa depositada na zona 3 doimpactador em cascata de vidro

mt kgMassa total de substância activa presente numa dose para

inalaçãon - Índice de refracção

Nf - Número de franjas num volume de medição

p Pa Pressão

P -Parâmetro adimensional; razão entre forças de resistênciaviscosa associadas ao caudal de ar no inalador e forças desedimentação gravitacional

q m3·s-1 Caudal volumétrico

Q -Parâmetro adimensional; razão entre forças de inércia eforças de arrastamento viscoso

R0 m Raio externo do cilindro

Ra m Distância entre o centro do cilindro e o ponto de entrada dosraios, medido perpendicularmente a estes

Re – Número de Reynolds

Rep – Número de Reynolds da partícula

Rf m Distância entre o centro da câmara e a posição do volume demedição

Ri m Raio interno do cilindro

Rm m

Raio da cavidade numa superfície líquida, provocada pelo

impacto de uma partículaRp Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do

volume de medição Ry - Número de Reynolds local

St - Número de Strouhal

Stk - Número de Stokes

t s Tempo

T -

K

Intensidade de turbulência (Cap. 3 e 5)

Temperatura (Cap. 4)

Te s Tempo de vida característico dos turbilhões



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XXI


Ur

m·s-1 Velocidade do fluido, vectorial

uf , vf , wf m·s-1 Velocidade do fluido segundo cada um dos eixos ortogonais

Uneg m·s-1

Velocidade das partículas no sentido negativo do eixo, nos

ensaios de LDAup, vp, wp m·s-1 Velocidade da partícula segundo cada um dos eixos ortogonais

Upos m·s-1 Velocidade das partículas no sentido positivo do eixo, nosensaios de LDA

Uτ m·s-1 Velocidade de fricção

Vr

m·s-1 Velocidade das partículas, vectorial

*Vr

m·s-1 Velocidade da partícula após restituição pela parede

Vd m/s Velocidade terminal

Xr

m Posição das partículas, vectorial

x, y, z m Coordenadas espaciais

Y - Coeficiente de interpolação

Z m Altura manométrica

Z0 m Distância da partícula à parede

Símbolos gregos


β rad Ângulo de impacto das partículas na parede

δ x, δ y, δ z m Dimensões do volume de medição

Δp Pa Perda de carga

ε m2·s-3 Taxa de dissipação da energia cinética turbulenta

Φ rad Diferença de fase nos detectores do PDA

φ f rad Ângulo da linha de desvio

ς - Valor aleatórioκ - Constante de von Kármán = 0,42

κ b J·K-1 Constante de Boltzmann

λ m

m

Comprimento de onda da luz

Distância média entre as moléculas do gás

μ kg·m-1·s-1 Viscosidade dinâmica do fluido

ν m2·s-1 Viscosidade cinemática do fluido

ρ kg·m-3 Massa específica ou volúmica

γ Pa Tensão superficial



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XXII


τ Pa Tensão de corte

θ rad Ângulo entre os feixes laser

ψ rad Ângulo entre o plano que contem o volume de medição e a

linha que une o volume de medição a cada detector do PDAϕ rad Ângulo de recepção dos detectores do PDA; ângulo entre os

detectores e a direcção de emissão dos feixes laser

Índices

1 – Um nível (Aerosizer®)

2 – Dois níveis (Aerosizer®)

c – Cinética (energia)

f – Fluido

g – Potencial gravítica (energia)

i – Instante temporal

min – Mínima

N – Normal

p – Partícula(s)

s – Tensão superficial (energia)

T – Tangencial

Total – Do nível mais baixo para o mais alto (Aerosizer®)

Abreviaturas

CFC – Clorofluorocarboneto

D – Desaglomeracção (Aerosizer

®

)DPI – (Dry Powder Inhaler) – Inalador de pó seco

EIM – (Eddy Interaction Model) Modelo de interacção de turbilhões

FPF – Fracção de Partículas Finas

FR - (Feed Rate) – Taxa de alimentação (Aerosizer®)

GMD - (Geometric Mean Diameter) – Diâmetro médio geométrico

GSD - (Geometric Standard Deviation) – Desvio padrão geométrico

HFA – Hidrofluoroalcano

HFC - HidrofluorcarbonetoLDA – (Laser Doppler Anemometry) – Anemometria Laser por efeito Doppler



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XXIII

PDA – (Phase Doppler Anemometry) – Anemometria Laser por fase Doppler

pMDI – (pressurized Meter Dose Inhaler) – Inalador pressurizado

PMV – (Photo Multiplier Voltage) – Tensão ao fotomultiplicador (Aerosizer®)

PV – (Pin Vibration) – Vibração da agulha (Aerosizer®)

SF - (Shear Force) – Tensão de corte (Aerosizer®)

TOF – (Time Of Flight) – Analisador do tempo de voo



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes XXIV



Pedro Augusto de Morais Sarmento Jorge Mendes 1

1 Introdução

1.1. Motivação

Nos últimos anos tem sido possível observar um grande desenvolvimento

dos aerossoles∗ para inalação, bem como na tecnologia com eles relacionada.Estes aerossoles têm sido usados na administração de fármacos para o

tratamento de várias patologias que afectam principalmente o tracto respiratório.

As principais vantagens desta via de administração, quando comparada com a

via oral, são a menor dose de fármaco requerida para o mesmo efeito

terapêutico e a obtenção de um efeito mais rápido (Wierlik et al., 2002),

administrando o fármaco directamente no local a tratar ou no local em que se

pretende a sua absorção. Trata-se também de uma forma terapêutica bem aceitepor pacientes e profissionais da área da saúde.

Os aerossoles têm sido tradicionalmente usados no tratamento de asma e

outras doenças pulmonares, mas recentemente a via pulmonar tem-se

apresentado como uma escolha interessante para a administração de proteínas,

como por exemplo a insulina (Goodall et al., 2002).

Comparando os inaladores pressurizados com os inaladores de pó seco, os

segundos apresentam várias vantagens, apresentando por isso um papel cada

vez mais importante neste tipo de terapia. Contudo, apenas uma pequena

fracção da dose inalada atinge a zona visada, habitualmente os alvéolos

pulmonares.

O desenvolvimento de novas formulações e dispositivos de inalação requer

a realização de diversos testes in vitro, de modo a assegurar a qualidade do

conjunto. Estes testes obrigam à produção de amostras dos novos medicamentos

∗ Foi preferida a grafia ‘aerossole’ em detrimento de ‘aerossol’ por ser a primeira aquelaque é utilizada na área Farmacêutica.




e/ou de protótipos dos inaladores. São caros, demorados, consumidores de

recursos, e todo este desenvolvimento é maioritariamente feito de forma

empírica (Telko e Hickey, 2005).

Assim, uma melhor compreensão dos processos de transporte e de

deposição in vitro das partículas provenientes de aerossoles de pó seco para

inalação, bem como dos mecanismos associados, terá grande utilidade no

incremento da eficiência de deposição e contribuirá para tornar o

desenvolvimento deste tipo de medicamentos menos empírica.

1.2. Enquadramento

1.2.1. Perspectiva geral sobre aerossoles

É frequente ouvir-se falar em aerossoles, sendo estes muitas vezes

associados a sprays que afectam negativamente o ambiente, mais

concretamente a camada de ozono. Contudo, embora um spray seja um

aerossole, a sua definição não se esgota por aqui. Um aerossole é uma

suspensão de partículas sólidas ou líquidas de pequenas dimensões em meio

gasoso. Por outras palavras é uma mistura bifásica, de um sólido ou de um

líquido (fase dispersa) com um gás (fase contínua).

Com base nesta definição de aerossole, uma nuvem de chuva, pó disperso

no ar ou o fumo de um cigarro são exemplos de aerossoles com os quais todoslidamos frequentemente. Os referidos sprays, pressurizados ou não, que são

usados para insecticidas, perfumes e produtos de limpeza, entre outros, são

também exemplos de aerossoles. É igualmente sob a forma de um aerossole que

alguns pulverizadores, usados por exemplo na agricultura, espalham diversas

substâncias (herbicidas, pesticidas, adubos, …). A fuligem emanada pelas

chaminés de diversas indústrias e pelos tubos de escape de alguns automóveis

podem ser igualmente exemplos de aerossoles. Um problema grave em muitascidades é o da existência de partículas no ar, que podem ser assumidas como um




aerossole de partículas sólidas e líquidas de poluentes. Representa uma mistura

complexa de substâncias orgânicas e inorgânicas, tendo um largo espectro de

dimensão de partículas, algumas das quais capazes de serem inaladas e

atingirem os alvéolos pulmonares. Esta matéria está associada com o

aparecimento de diversas doenças, principalmente doenças pulmonares

(Mazzarela et al., 2007). As emissões dos motores Diesel são um dos grandes

responsáveis pela presença destas partículas. As partículas com esta

proveniência apresentam dimensões muito pequenas (~0,1 μm) (Virtanen et al.,

2004; Zielinska et al., 2004) tendo uma baixa contribuição mássica, mas uma

elevada contribuição numérica, sendo para mais muito facilmente absorvidas

(Mazzarela et al., 2007). Os aerossoles são também responsáveis pela

transmissão de outras doenças (Rothman et al., 2006). Por exemplo, numespirro são libertadas pequenas gotículas de saliva ou expectoração portadoras

dos agentes patogénicos que se dispersam num meio gasoso (ar). Estas são

frequentemente transmitidas em meio hospitalar ou escolar e outros locais

frequentados por um elevado número de pessoas. O contágio pode ocorrer pela

via respiratória, mas também pela ocular (Chow, 2004) ou pela via cutânea

(Andersson et al., 2006).

Existem profissionais sujeitos à acção diária nefasta de aerossoles, muitasvezes inalando-os inadvertidamente. Estes aerossoles são resultado de processos

industriais e naturalmente não deveriam ser inalados. A inalação profissional de

aerossoles é inclusivamente um problema grave de saúde pública. Entre estes

profissionais assumem particular destaque os mineiros, trabalhadores de túneis

ou operários da construção civil. Estes aerossoles são de diversos tipos (Attonoos

e Gibbs, 2004) e têm em comum um tamanho e uma forma propícia à sua

inalação, transporte e deposição nas vias aéreas (Kaegi, 2004), causando

doenças pulmonares graves.

Recentemente os aerossoles passaram a constituir uma nova fonte de

preocupação, aparecendo ligados aos perigos do terrorismo, ou mais

concretamente do bioterrorismo (Venkatesh e Memish, 2003; Donaghy, 2006).

Este tipo de aerossoles pode ser um pó (antraz), ou um líquido contendo um

microrganismo que se pode depositar no local em que é libertado, ou ser ainda

transportado pelo vento e actuar num outro local (Venkatesh e Memish, 2003).

Com base no que foi referido facilmente se percebe que um aerossole, porsi só, não afecta o meio ambiente e ainda menos a camada de ozono. Esta ideia




vem de, no passado, os aerossoles pressurizados usarem como elemento

pressurizante clorofluorocarbonetos (CFCs) que, esses sim, são prejudiciais para

a camada de ozono que envolve o planeta que habitamos (Leach, 2005). Os

problemas associados à degradação da camada de ozono começaram a ser

motivo de preocupação real em 1985 quando, pela primeira vez, foi observado o

buraco existente nesta camada, localizado sobre a Antártida (Kerr, 1986), apesar

de alguns anos antes já existirem motivos de preocupação (Molina e Rowland,

1974). Em Setembro de 1987, 31 países assinaram o "Protocolo de Montreal",

sob o programa das Nações Unidas para protecção do meio ambiente, em que se

comprometiam a reduzir para metade a produção mundial de CFCs até ao ano

2000. Este protocolo entrou em vigor a 1 de Janeiro de 1989, contando já com a

adesão de 81 países. A partir de 1990 a utilização de CFCs para pressurizaraerossoles passou a ser proibida, com excepção dos aerossoles para

administração de fármacos (Leach, 2005), nos casos em que essas substâncias

não pudessem ser substituídas por nenhuma outra que garantisse idênticos

resultados terapêuticos.

Para colmatar o problema da impossibilidade de utilizar os CFCs surgiram

outros compostos, como por exemplo os hidrofluoroalcanos (HFAs), ou novas

formas de administração dos fármacos. Uma alternativa à utilização deelementos pressurizantes foi a utilização de ar comprimido no interior dos

reservatórios. Todavia, esta solução apresenta alterações do funcionamento ao

longo do tempo, uma vez que, à medida que a substância activa a aerossolizar é

libertada, a pressão no interior do reservatório diminui. Este problema não se

coloca no caso dos sistemas tradicionais, onde a substância pressurizante se

encontra em duas fases distintas, líquida e gasosa, existindo um equilíbrio entre

as duas e havendo poucas alterações na pressão de funcionamento. Noutros

casos a matéria deixou de estar na fase líquida passando a apresentar-se como

um pó, ou seja na fase sólida, fazendo-se passar uma corrente de gás, no

interior do dispositivo que contém o pó, para formar o aerossole.




1.2.2. Vias respiratórias e aerossoles para inalação

As vias respiratórias humanas são um sistema ramificado de canais para

passagem de ar, com mais de 23 bifurcações, desde a boca até aos alvéolos

pulmonares, apresentando o aspecto de uma árvore invertida. Este sistema pode

ser dividido em três regiões, que se distinguem pela estrutura, padrão do

escoamento de ar, função e sensibilidade à deposição de partículas. A primeira

região compreende as vias aéreas superiores, inclui a boca e nariz, faringe e

laringe. As principais funções desta região consistem em aquecer, humidificar e

filtrar o ar inspirado. A segunda região, é a região de condução, inclui a traqueia,

os brônquios e os bronquíolos, e estende-se até à 16ª bifurcação. Nestas duasprimeiras regiões ainda não existem trocas gasosas. A terceira região estende-se

da 17ª até à última bifurcação e é a zona respiratória. Inclui os bronquíolos

respiratórios, os ductos alveolares, os sacos alveolares e os alvéolos pulmonares.

Nos bronquíolos respiratórios já ocorrem trocas gasosas, embora limitadas, mas

os alvéolos pulmonares são a principal zona responsável pelas trocas gasosas

(West, 1985). Na primeira região ficam depositadas as partículas com diâmetros

maiores que 7 μm. Na segunda região é onde ficam maioritariamente

depositadas as partículas com diâmetros superiores a 2 μm. Finalmente as

partículas de menores dimensões ficam principalmente depositadas na última

região. A Figura 1.1 apresenta esquematicamente as vias aéreas humanas e o

nível de bifurcação dos órgãos do aparelho respiratório, segundo West (1985).

Historicamente os aerossoles para inalação apareceram pela primeira vez

na antiga Índia há vários milénios atrás, onde folhas da planta Atropa

belladonna, que contêm atropina, um broncodilatador, eram fumadas como

supressante de tosse (Grossman, 1994). Em termos modernos a terapia deinalação teve início no século XIX com a invenção do nebulizador de esfera de

vidro (glass bulb nebulizer) (Labiris e Dolovich, 2003b). A inalação de aerossoles

é usada para a administração de anestésicos, de fármacos para o tratamento de

doenças pulmonares (asma), ou do trato respiratório, embora também possam

ser usados no tratamento de outras doenças. Os medicamentos para inalação

apresentam inúmeras vantagens clínicas, quando comparados com outros

medicamentos administrados oralmente. No que se refere aos tratamentos de

doenças pulmonares, apresentam a vantagem de serem administrados




directamente na zona a tratar, reduzindo-se a dose do fármaco, expondo menos

o paciente à substância activa em causa e minimizando possíveis efeitos laterais.

No tratamento de outras doenças existe a vantagem de não ficarem sujeitos à

acção dos agentes digestivos (Telko e Hickey, 2005). A via pulmonar admite uma

variedade de propriedades físico-químicas dos fármacos maior do que a via oral

(Tronde et al., 2003), sendo a via de administração não invasiva (sem

introdução de um elemento estranho para a administração do fármaco, como por

exemplo uma agulha) com maior biodisponibilidade para macromoléculas (Telko

e Hickey, 2005). Recentemente foi licenciado um aerossole para administração

de insulina (U.S. FDA, 2006). Estes fármacos são administrados através de

dispositivos especialmente concebidos para esse efeito, que serão apresentados

na secção 1.2.3.

Figura 1.1 – Representação esquemática das vias aéreas humanas (West,1985).

A eficácia de qualquer sistema de inalação é determinada pela percentagem

de substância activa que atinge a região visada, frequentemente os alvéolospulmonares. É geralmente baixa, muito raramente indo além dos 40%. O

Traqueia

Brônquios

Bronquíolosrespiratórios

Ductosalveolares

Sacos alveolares

Z o n a d e c o n d

u ç ã o

Z o n a d e

t r a n s i ç ã o e

r e s p i r a t ó r i a

Bronquíolos

Bifurcação




restante fármaco fica depositado ao longo das vias respiratórias e no próprio

dispositivo. A deposição do medicamento ao longo das vias respiratórias do

paciente depende da dimensão das gotas ou das partículas (Gonda, 1992), da

sua forma (nos pós para inalação), do seu comportamento aerodinâmico

(Kleinstreuer e Zhang, 2003), das características do dispositivo usado na

inalação (Van Der Palen, 2003) e das características particulares de cada

paciente (Van Der Palen, 2003), nomeadamente o padrão respiratório, o volume

respirado e o caudal do escoamento de ar (Chavan e Dalby, 2002, Van Der

Palen, 2003; Martin e Finlay, 2007). Existe também um conjunto de

características do sistema respiratório humano que se destinam a evitar a

entrada das partículas que existem em suspensão na atmosfera e que

condicionam a eficiência dos dispositivos de inalação (West, 1985; Labiris eDolovich, 2003a).

Existem diversos mecanismos físicos que actuam sobre as partículas, após

serem inaladas. Estes mecanismos são responsáveis pelo transporte e deposição

das partículas ao longo das vias aéreas. Os principais mecanismos de transporte

são o arrastamento por resistência aerodinâmica, nas partículas maiores, e a

difusão Browniana, nas partículas mais pequenas [Diâmetro da partícula (Dp)

inferior a 0,5 μm].É geralmente aceite que as partículas ficam depositadas no primeiro local

de contacto, havendo uma grande variedade de locais do sistema respiratório,

em que a deposição pode ocorrer. Os principais mecanismos de deposição nas

vias aéreas são (Hickey, 2002):

• Impactação, ocorre principalmente com partículas de maiores

dimensões (Dp>10μm), nas zonas em que a velocidade do ar é mais

elevada (primeiras bifurcações) e onde existam alterações

significativas da geometria, com mudança de direcção (Labiris e

Dolovich, 2003a);

• Sedimentação gravitacional, ocorre com partículas de dimensão

intermédia e em zonas onde a velocidade do escoamento já é mais

baixa, não conseguindo arrastar as partículas;

• Difusão (movimento Browniano), ocorre com as partículas mais

pequenas (Dp<0,5 μm) e em zonas onde a velocidade do ar é já muito

baixa;




• Intercepção, ocorre quando as partículas contactam com as superfícies

das vias aéreas respiratórias, embora não se desviem das linhas de

corrente. Ocorre perto de obstruções, nas vias aéreas mais estreitas,

onde a dimensão da partícula é maior que a secção da via.

Em face do que foi exposto é compreensível que a geometria das vias

respiratórias seja um factor que é único em cada indivíduo e que contribui para

diferentes padrões de deposição (Labiris e Dolovich, 2003a; Grgic et al., 2004a).

Também a humidade, mecanismos fisiológicos de eliminação e até as patologias

de que possa sofrer, são factores anatómicos individuais que contribuem para

diferentes padrões de deposição (Labiris e Dolovich, 2003a). A par do tamanho

das partículas, o caudal de inspiração tem igualmente sido apresentado comorelevante (Vanderbist et al., 1999; Newman et al., 2000). Em diversos trabalhos

(Newman et al., 1991; Newman et al., 1994; Pitcairn et al., 1994) foi verificado

que também o caudal máximo de inspiração, o volume inspirado, o tempo de

retenção da inspiração e a posição da cabeça influenciam o padrão de deposição.

Newman et al., (1994) observaram inclusivamente que manter a cabeça direita

conduz a melhores resultados do que mantê-la ligeiramente inclinada para trás,

o que está em contradição com o que até então era apresentado (Agnew, 1984)e é frequentemente divulgado, já que reduz o ângulo ao nível da garganta,

devendo reduzir o impacto nessa região. Tem sido referido (Corcoran e Chigier,

2002; Grgic et al., 2004a) que a deposição de partículas na garganta é um

processo dependente do número de Stokes.

É possível educar os pacientes para que utilizem os dispositivos de inalação

de forma correcta, mas este é um processo longo e complicado (Urek, 2005), em

que muitos pacientes desistem (Yilmaz e Akkaya, 2002) e verifica-se que ao fim

de algum tempo os ensinamentos obtidos são esquecidos ou ignorados e os

dispositivos não são usados da forma desejada. Por outro lado, alterar a

morfologia de cada paciente não é possível ou pelo menos praticável. Torna-se

assim necessário actuar ao nível dos dispositivos e das substâncias por eles

administrados para se obterem boas eficiências de deposição e acções

terapêuticas adequadas.




1.2.2.1 Preparações líquidas para inalação e sua formulação

As preparações líquidas para inalação podem ser soluções, emulsões ou

suspensões. Fundamentalmente contêm uma substância activa, um ou maisexcipientes (transportador ou solvente), lubrificantes e um elemento

pressurizante (no caso dos inaladores pressurizados, ver secção 1.2.2) (Poukkula

et al., 1998).

Entre os elementos apresentados a substância activa é naturalmente a mais

importante. A substância activa pode apresentar-se na forma de um líquido,

como um pó dissolvido ou emulsionado, ou ainda na forma de partículas sólidas

em suspensão (Hickey, 2002). Os restantes constituintes são usados para

auxiliar a administração da substância activa. Contudo, a sua escolha tem de ser

cuidadosa, para evitar reacções químicas que possam degradar a substância

activa. O excipiente serve para conferir estabilidade e transportar a substância

activa para fora do dispositivo de inalação. Suspendendo, emulsionando ou

dissolvendo um pó, consegue-se que este passe com facilidade os componentes

do inalador. Por outro lado, o aumento do volume do aerossole a inalar, torna a

sua dosagem mais fácil. Os excipientes mais usados são a água e o etanol

(Hickey, 2002). O etanol, após a saída do dispositivo de inalação, evapora commaior facilidade, criando gotas mais pequenas e consequentemente mais fáceis

de inalar. Contudo a sua inalação pode sugerir níveis elevados, mas falsos, de

álcool no sangue (Gomez et al., 1995), conduzindo a falsos positivos num

controlo policial, e sendo particularmente de evitar em pediatria.

Os lubrificantes servem para lubrificar alguns componentes mecânicos dos

dispositivos de inalação, nomeadamente as válvulas dos inaladores pressurizados

(Hickey, 2002), mas podem ser causadores de irritação, principalmente ao níveldas mucosas brônquicas (Poukkula et al., 1998). Os elementos pressurizantes

tradicionais são os CFCs. Contudo, devido à degradação que provocam na

camada de ozono, começaram a ser substituídos por outros compostos (como

referido anteriormente) e, tal como os lubrificantes, também podem ser

causadores de irritação, nomeadamente das mucosas (Poukkula et al., 1998).

As preparações líquidas podem ainda conter outros constituintes para

ajudarem a sua estabilização, nomeadamente tensioactivos. Estes constituintes,




sendo necessários à formulação, têm também de ser seleccionados de forma a

não causarem efeitos nefastos ao paciente.

1.2.2.2 Pós secos para inalação e sua formulação

Os pós para inalação são um grupo particular, dentro dos medicamentos

para inalação. Comparando os pós com as soluções líquidas, os primeiros são

mais fáceis de formular e apresentam maior estabilidade.

Para além da substância activa, cada dose inalada contém frequentemente

um excipiente, também designado por transportador. Os excipientes são

normalmente caracterizados por terem partículas com dimensões superiores, e

correspondem à maior parte da massa e do volume da dose inalada (Figura

1.2 a). Existem diversas razões para a adição do excipiente. Uma das principais

razões para a sua presença no pó é ajudar a transportar as partículas de

substância activa para fora do inalador. As partículas de substância activa são

muito pequenas, sendo por isso difíceis de arrastar do dispositivo pelo caudal de

ar. O processo fica facilitado quando agregadas a partículas maiores. Em

alternativa à presença do transportador, as partículas poderão estar aglomeradas(Figura 1.2 b). No entanto, em qualquer um dos casos, a dimensão destes

conjuntos é muito grande para a correcta deposição pulmonar (Suarez e Hickey,

2000). Assim, têm de existir mecanismos de desaglomeração, para que se forme

um aerossole com partículas individualizadas. A força de ligação entre partículas

de excipiente e partículas de substância activa é frequentemente menor que a

força de ligação entre partículas de substância activa, facilitando assim a

desaglomeração. As principais forças de ligação entre partículas incluem forçasde van der Walls, electrostáticas e de tensão superficial de líquidos adsorvidos à

superfície das partículas. Estas forças são influenciadas por diversas

propriedades físico-químicas fundamentais: densidade e distribuição de

tamanhos das partículas, morfologia (forma, textura, etc.) e composição da

superfície (Hickey et al., 1990).

Para além de ajudar na formação do aerossole, existem outros motivos para

a existência de excipiente na formulação. Ao serem partículas maiores, impactam

na orofaringe do paciente, ficando aí depositadas, e se por um lado tal lhe




provoca alguma irritação, por outro dá-lhe a sensação e a confiança de ter

inalado o medicamento (Newman, 1991). Contudo, a simples sensação de que a

dose embateu na orofaringe não é garantia de que tenha sido inalada (Newman,

1991), ou pelo menos correctamente inalada. Uma última razão, mas também

importante para a adição de excipiente, consiste no facto de a substância activa

encontrando-se dissolvida num volume maior facilitar o doseamento (Prime et

al., 1997) e, nos casos em que a dose é muito baixa, a existência de um

excipiente com partículas de dimensões idênticas às da substância activa fazer

aumentar o volume dos aglomerados. Contudo, Vanderbist et al. (1999)

mostraram que a razão entre a massa de substância activa e a massa da

substância do transportador também tem influência na deposição das partículas,

havendo reduções na eficácia de deposição para razões inferiores a 1:5.Embora a presença do transportador tenha diversas vantagens, a influência

do seu material na estabilidade do medicamento a inalar tem de ser bem

avaliada. Por razões toxicológicas a gama de materiais disponíveis para serem

usados como excipientes é reduzida, estando limitada à lactose e outros

açúcares.

Figura 1.2 – Aglomerados de partículas para um melhor transporte: a) misturade partículas de substância activa e de transportador com dimensões distintas;b) aglomerado de partículas com dimensões idênticas.

A dimensão das partículas, caracterizada pelo seu diâmetro aerodinâmico

[diâmetro da esfera de densidade unitária que tem a mesma velocidade de

sedimentação que a partícula em causa (Hickey, 2002)], tem sido apresentada

a b




como o factor mais importante na sua deposição (Telko e Hickey, 2005). Mas não

só o diâmetro médio é importante, como também a distribuição ao longo de toda

a gama de diâmetros. Partículas grandes ficam facilmente depositadas nas vias

aéreas superiores (Labiris e Dolovich, 2003a), não produzindo grande efeito

terapêutico. Partículas muito pequenas, para as quais o transporte ocorre

principalmente por difusão Browniana, podem nem chegar a se depositar, sendo

exaladas com o ar expirado. Estas partículas não representam uma quantidade

muito significativa de substância activa, já que uma partícula com diâmetro de

0,5 μm tem apenas ⅛ da massa de uma partícula com diâmetro de 1 μm.

Contudo, apresentam uma relação área de superfície/massa elevada. É

interessante referir aqui o fumo de cigarros como um aerossol de partículas

muito pequenas. Quando inalado, as partículas penetram profundamente nospulmões, mas são facilmente exaladas (Hickey, 2002).

O diâmetro aerodinâmico de uma partícula está naturalmente dependente

do seu diâmetro geométrico, mas também da sua massa específica, pelo que se

nota que este é também um factor importante (Hickey, 2002). Quanto menor a

densidade, menor o diâmetro aerodinâmico, para o mesmo diâmetro geométrico.

A maior parte das partículas de substância activa de aerossoles para

inalação são produzidas por micronização ou microcristalização. Neste tipo departículas, na gama de tamanhos requeridos para inalação, as forças

interpartículas que influenciam o escoamento e a dispersão das partículas são

particularmente fortes. Foram procuradas modificações físicas e químicas na

substância medicamentosa para melhorar o desempenho do medicamento.

Vidgren et al. (1987) mostraram que produzindo partículas de cromoglicato

disódico através de secagem por aspersão (spray drying), estas exibem melhores

características aerodinâmicas. Usando o mesmo método, Chawla et al. (1994)

produziram partículas de sulfato de salbutamol que possuíam um desempenho

idêntico ao de partículas da mesma substância, obtidas por micronização.

Alternativamente, a agregação controlada, a minimização do crescimento devido

a higroscopia e a utilização de revestimentos com materiais lipofílicos têm sido

igualmente consideradas. A questão da higroscopicidade das substâncias

inaladas é verdadeiramente importante. Sendo a humidade relativa dos pulmões

de aproximadamente 95%, a absorção de água pode afectar significativamente a

dimensão das partículas, sendo mais influente nas partículas menores, isto é




aquelas com maior área de superfície específica, promovendo a sua aglomeração

(Labiris e Dolovich, 2003a).

A grande maioria das teorias que pretendem explicar os processos físicos

relativos aos aerossoles assumem que as partículas são esféricas. No entanto,

frequentemente, tal não corresponde à verdade (Figura 1.2 a). A lei de Stokes

prevê correctamente a resistência viscosa em esferas, mas não se aplica

formalmente a partículas não esféricas. Contudo, existem factores de forma que

permitem colmatar este problema. Estes factores de forma consistem num termo

que se multiplica à lei de Stokes e, se correctamente calculados, permitem

determinar eficazmente a força de resistência aerodinâmica de um objecto não

esférico (Leith, 1987). Os factores de forma dependem não só da forma do

objecto ou da partícula, mas, no caso de objectos ou partículas com formairregular, dependem também da sua orientação (Crowder et al., 2002). Por

exemplo, um cilindro que tenha uma relação comprimento/diâmetro igual a dois,

alinhado verticalmente com o escoamento terá um factor de forma de 1,01,

enquanto se estiver alinhado horizontalmente com o escoamento o factor de

forma será de 1,14.

Assim a forma das partículas é também um factor importante no transporte

e deposição destas, já que altera o seu comportamento aerodinâmico, fazendocom que duas partículas com massas e volumes iguais, mas com formas

diferentes, possam ficar depositadas em locais distintos.

1.2.3. Dispositivos para inalação

A administração dos aerossoles para inalação é feita através de dispositivos

inaladores, especialmente concebidos para o efeito, e que se dividem em três

classes principais: os nebulizadores, os inaladores pressurizados (pMDIs,

pressurized Metered Dose Inhalers) e os inaladores de pó seco (DPIs, Dry

Powder Inhalers) (Figura 1.3).




Figura 1.3 – Exemplos dos diferentes tipos de dispositivos usados para ainalação de aerossoles farmacêuticos: a) nebulizador, b) inalador pressurizado,c) inaladores de pó seco.

Estes dispositivos dividem-se globalmente em dois grupos: os

nebulizadores, tradicionalmente equipamentos de grandes dimensões,

dificilmente transportáveis e de utilização doméstica ou mais frequentemente

hospitalar, e o conjunto pMDIs - DPIs, dispositivos de pequenas dimensões e

portáteis.

Os nebulizadores são o sistema mais antigo e o método mais tradicional na

terapia por inalação de aerossoles (Labiris e Dolovich, 2003b). Basicamente,

estes equipamentos funcionam gerando pequenas partículas, a partir de uma

solução, emulsão ou suspensão medicamentosa, que são depois transportadas

numa corrente de ar. Os equipamentos mais antigos utilizam a técnica de

nebulização pneumática, em que um jacto de ar é usado para separar um líquido

contendo o fármaco em gotas discretas (Figura 1.4). Este jacto, ao passar pela

tubeira do nebulizador, produz as gotas por um mecanismo baseado no efeito de

Bernoulli (Venturi) (Hickey, 2002). As gotas de dimensões grandes são

removidas impactando-as contra uma divisória, retornando depois ao

reservatório, enquanto as gotas pequenas acompanham o escoamento de ar. Os

equipamentos mais recentes usam ondas ultrassónicas de alta frequência para

aerossolizar o sistema líquido. Quando comparados com os primeiros, estes

equipamentos, permitem acelerar o processo de administração do medicamento,

sendo capazes de produzir uma maior concentração de gotas e gotas de menor

dimensão. Contudo, estes nebulizadores geram calor e por isso têm a sua

utilização limitada a fármacos cuja estabilidade não seja afectada pelo aumento

a b c




Figura 1.4 – Formação e administração de gotículas por um nebulizadorpneumático (Hickey, 2002).

de temperatura. Assim, pelas formas usadas para aerossolizar os medicamentos,percebe-se que os nebulizadores necessitam de uma fonte externa de energia,

sendo esta uma das suas principais limitações. Tipicamente, os nebulizadores

operam por períodos de tempo alargados (minutos) com caudal constante,

independente do padrão respiratório do paciente, apresentando uma baixa

eficiência de deposição (Le Brum et al., 2000). Para um aumento da eficiência

foram desenvolvidos equipamentos em que a inalação do paciente é usada para

aumentar o caudal de ar que passa através do nebulizador, existindo nebulização

apenas nesta situação. Para além destas características importa ainda referir que

estes equipamentos são caros e necessitam de manutenção. A saída de gotículas

do copo do nebulizador depende da tensão superficial, densidade e viscosidade

do fluido e ainda da pressão do ar (Hickey, 2002).

Contrariamente ao que se passa com os nebulizadores, os inaladores

pressurizados não necessitam de uma fonte externa de energia, são

comparativamente baratos e não requerem manutenção. Todavia obrigam a que

exista coordenação entre a actuação e a inalação, podendo apresentar limitaçõesde utilização por parte de certos grupos de doentes (Crompton, 1990),

Aerossole

Placa deseparação

Solução

Ar comprimido




nomeadamente em pediatria e geriatria. Os pMDIs consistem em quatro

elementos funcionais básicos: reservatório, válvula doseadora, actuador e bucal.

Nestes sistemas, a substância activa, de todas as doses, é armazenada no

reservatório (contentor pressurizado), juntamente com um propelente. Este

propelente serve como fonte de energia para expelir a formulação pela válvula e

como meio dispersor do medicamento e dos excipientes que possam existir. O

propelente tradicionalmente usado era um clorofluorocarboneto (CFC), que é

prejudicial para a camada de ozono. Por este motivo passou a ser substituído por

hidrofluorcarbonetos (HFCs) (Noakes, 2002) e hidrofluoralcanos (HFAs) (Leach,

2005), o que contribuiu também para um maior desenvolvimento dos DPIs

(Leach, 2005). A dose administrada é precisa e constante, controlada pela

válvula medidora. O actuador faz abrir a válvula que liberta a preparação líquida,sob a forma de pequenas gotas, ficando assim formado o aerossole. As gotas do

aerossole saem do orifício da válvula a velocidades que podem exceder os

40 m/s, impactando na primeira superfície com que contactam. Existem vários

tipos de espaçadores, que são colocados na saída do bucal do inalador, para

reduzir a velocidade das gotas e a necessidade de coordenação entre a actuação

e a inalação. Estes espaçadores possuem uma válvula unidireccional, que abre

durante a inalação, permitindo assim que pelo menos uma parte do aerossoleatinja o local pretendido, mesmo que a actuação ocorra no momento da

expiração. A sua utilização iniciou-se há cerca de 50 anos, sendo muito

provavelmente a forma de inalação de aerossoles mais conhecida do público em

geral, principalmente para o tratamento de doenças bronco-pulmonares.

Os inaladores de pó seco são os dispositivos que estão na base do trabalho

desta tese. Basicamente, dispersam uma determinada quantidade de pó num

escoamento de ar que passa pelo inalador, em consequência da inspiração do

paciente. É difícil definir quando apareceram estes dispositivos. Uma patente de

W.B. Stuart, registada nos Estados Unidos da América, datada de 1939, descreve

um dispositivo concebido para auxiliar a inalação de pó de alumínio como

quelante de sílica inalada. No entanto, este dispositivo nunca foi comercializado

(Clark, 1995). Em 1949, uma nova patente de M.R. Fields, descreve um inalador

de pó seco para a administração de sulfato de isoprenalina, tendo sido o primeiro

DPI disponível comercialmente (Clark, 1995). Em 1971 surge uma nova

evolução, aparecendo o primeiro DPI unidose, no qual o pó se encontrava numa




cápsula de gelatina dura, desenvolvido para administrar 50 mg de cromoglicato

de sódio (Bell et al.,1971).

Os DPIs são o meio de administração na forma de aerossole com maior

número de variantes, visto que uma boa dispersão dos pós pode ser conseguida

de diversas formas. À semelhança dos pMDIs, estes dispositivos são baratos e

não necessitam de uma fonte externa de energia nem de manutenção. Mas

contrariamente a estes inaladores, os DPI não têm propelentes, por isso são

isentos de CFCs, sendo o aerossole disperso de forma passiva. O paciente não

tem de coordenar a inalação com a actuação, e assim são mais fáceis de usar,

pois o aerossole é formado pelo ar inalado pelo paciente quando atravessa o

inalador (Newman, 1991). No entanto este facto é também uma limitação. Toda

a energia necessária à formação do aerossole e à inalação tem de ser fornecidapelo paciente, tornando estes dispositivos inadequados para pessoas fisicamente

mais debilitadas, como por exemplo crianças e idosos. Esta é inclusivamente a

principal limitação apontada a este tipo de inaladores. Ainda em comparação com

os pMDIs, os DPIs são mais fáceis de formular e mais estáveis em relação a

alterações ambientais (e.g., temperatura) (Ramon et al., 2000)

Nos últimos anos têm sido desenvolvidos DPIs com um sistema activo para

dispersar os pós, um pouco à semelhança do funcionamento dos pMDIs. Oprocesso de formação do aerossole fica facilitado, mas é necessário coordenar a

administração do fármaco com a inalação.

1.2.3.1 Constituição básica dos inaladores de pó seco

Qualquer dispositivo de inalação de pó seco apresenta quatro elementosfuncionais básicos: recipiente contentor do pó, sistema de dosagem, sistema de

desaglomeração e bucal. O primeiro elemento é o local onde o pó fica guardado

até ser preparado para ser inalado. O sistema de dosagem é o sistema que

define e controla a dose que vai ser usada. O terceiro elemento é aquele que

separa as partículas de substância activa das do transportador (Figura 1.2 a),

caso exista, ou os aglomerados de partículas (Figura 1.2 b). O bucal, como se

percebe pelo seu nome, é a peça que fica em contacto com a boca do paciente,

sendo a saída do inalador.




A geometria do inalador é condicionada pelas particularidades de cada um

dos seus elementos constituintes. Neste aspecto, o principal elemento é sem

dúvida o sistema de desaglomeração, já que uma boa desaglomeração dos pós

pode ser obtida com geometrias diversas. A desaglomeração dos pós é

conseguida pela aplicação de tensões de corte aos aglomerados de partículas,

pela acção de turbulência ou simplesmente pela existência de zonas de

passagem do ar de pequenas dimensões. Por sua vez, a geometria interna do

inalador condiciona o escoamento de ar inalado, introduzindo necessariamente

uma perda de carga e um determinado nível de turbulência, existindo grandes

diferenças entre inaladores (Srichana et al., 1998). A turbulência gerada pelo

inalador influencia a resistência ao escoamento e a dispersão de partículas

(Srichana et al., 1998; Voss e Finlay, 2002), sendo um misto da turbulênciaproduzida no interior do inalador com aquela gerada no jacto de ar após a saída

deste. Pensa-se também que a turbulência do ar no jacto formado na saída do

inalador ajuda à desaglomeração das partículas e promove a sua dispersão

(Terzano e Colombo, 1999). Inclusivamente, alguns fabricantes desenvolvem os

dispositivos de modo a que se tenha uma intensidade de turbulência elevada na

saída, inserindo grelhas de turbulência ou geradores de rotação (swirl), sendo,

estes os elementos também responsáveis pela desaglomeração do pó.O bucal pode também introduzir alguns condicionalismos em termos do

desenho dos inaladores, pois deve ajustar-se bem à boca dos pacientes, para

que o seu uso não seja muito desconfortável e para evitar entradas de ar

adicionais, indesejadas.

1.2.3.2 Tipos de inaladores de pó seco

Os DPIs são apresentados em duas formas básicas: sistemas unidose e

sistemas multidose. Na primeira (Figura 1.5), cada dose do medicamento a

inalar está individualizada, normalmente numa cápsula ou num alvéolo externos

em relação ao inalador, constituindo uma unidade independente que tem de ser

aberta ou quebrada para a inalação, tendo o inalador de ser carregado

momentos antes da inalação. Nos sistemas multidose existem várias doses no




a b Figura 1.5 – Dispositivo unidose a) inalador [Aerolizer® (Novartis Farma)] ecápsula b) sistema de abertura da cápsula.

Figura 1.6 – Esquema representativo de um dispositivo multidose [Turbohaler® (AstraZeneca)].

Entrada de ar

Entrada de ar Accionamento

Bucal com gerador de rotação

Entrada de ar adicionalEntrada de ar adicional

Reservatório do pó

Unidade doseadora

Cápsulas

Grelha dedesaglomeração eretenção da cápsula

Sistema paraabertura da cápsula




Figura 1.7 – Interior de um dispositivo multi-unidose [Diskus® (GlaxoSmithKline)].

interior do inalador. Este tipo de dispositivos divide-se em dois subtipos. O

primeiro, em que cada dose individual sai de um reservatório onde se encontram

reunidas todas as doses (Figura 1.6), e o segundo, em que cada dose está

individualizada no interior do dispositivo de inalação, que tal como nos

dispositivos unidose podem estar contidas em cápsulas ou alvéolos. Os

inaladores deste segundo subtipo são por vezes conhecidos por sistemas multi-

unidose, precisamente por terem várias doses individualizadas no seu interior

(Figura 1.7).

Nos sistemas unidose ou multi-unidose os dois primeiros elementos

constituintes referidos na sub-secção anterior (recipiente e sistema doseador)

são de facto um único elemento. Uma cápsula ou um alvéolo não só guarda o pó

como individualiza a dose, auto-doseando o fármaco. Nos sistemas multidose

tem de existir um elemento específico para dosear o medicamento. Este

elemento pode ser por exemplo um conjunto de orifícios calibrados (Figura 1.8),

que uma vez cheios contêm a quantidade de pó correspondente a uma dose.

A principal desvantagem apresentada por Prime et al. (1997) em relação

aos dispositivos unidose é o incómodo ou a dificuldade em carregar o inalador, oque pode não ser correctamente realizado durante um ataque de asma. Estes

Alvéolos cheios

Local de administraçãodo fármaco

Local de aberturados alvéolos

Bucal

Alvéolos vazios




autores apresentam duas vantagens deste tipo de dispositivo, que são

extensíveis aos dispositivos multi-unidose:

• A precisão das doses é superior à de um sistema multidose pois as

doses são carregadas em unidade industrial, no momento do fabrico;

• As doses individualizadas e seladas em contentor próprio ficam mais

protegidas das adversidades ambientais.

Figura 1.8 – Orifícios calibrados de um dispositivo multidose, usados paradosear o medicamento [Turbohaler® (AstraZeneca)].

A primeira destas vantagens foi demonstrada por Malton et al. (1995) ao

compararem um sistema de inalação em que as doses eram previamente

individualizadas, dispositivo unidose ou multi-unidose, com um sistema em que

as doses eram guardadas num reservatório comum, dispositivo multidose, tendo

o primeiro sistema apresentado maior reprodutibilidade e valores mais próximos

do valor indicado, variando entre 80% e 100%. Neste trabalho o sistema

multidose apresentou grandes diferenças na dose libertada com valores entre

25% e 130%. Em relação à segunda vantagem é importante referir que Brindley

et al. (1995) verificaram que a dose de sulfato de salmeterol contida em cada

alvéolo e administrada a 60 l/min pelo dispositivo Diskus® (Figura 1.7) não era

afectada ao ser guardada num ambiente com humidade elevada. Por outro lado,

foram já mostradas algumas limitações na utilização de elementos secantes emdispositivos multidose (Meakin et al., 1993). Contudo, um sistema multidose




permite que se disponibilize um elevado número de doses no dispositivo

apresentando uma boa relação preço/dose (Prime et al., 1997), sendo esta a

principal vantagem destes dispositivos, principalmente quando comparados com

os dispositivos multi-unidose.

O sistema de desaglomeração é talvez o elemento mais complexo e aquele

que apresenta maior número de variantes, podendo ir desde grelhas (Figura

1.9 a), a geradores de escoamento em rotação (Figura 1.9 b). Estes elementos

são também frequentemente usados como geradores de turbulência. Nos

sistemas unidose, uma grelha como a que é apresentada na Figura 1.9 a) serve

ainda para reter a cápsula.

a

b

Figura 1.9 – Sistemas de desaglomeração de par tículas: a) grelha; b) gerador derotação (de Koning, 2001).

As características do dispositivo de inalação têm naturalmente influência na

deposição dos aerossoles no tracto respiratório. Entre estas podem ser

Escoamento

Escoamento




destacadas a perda de carga à passagem do ar (Srichana et al., 1998) e a

turbulência gerada (Voss e Finlay, 2002). Uma maior resistência ao escoamento

conduz a uma maior perda de carga e produz um caudal mais baixo para o

mesmo esforço de inalação (de Koning et al., 2002), o que poderá dar origem a

uma redução na deposição de partículas. Contudo, uma maior perda de carga no

inalador poderá resultar da existência de áreas de passagem do ar menores,

responsáveis pela aplicação de maiores tensões de corte, ou por maior produção

de turbulência interna, promovendo a desaglomeração, e tendo assim um efeito

benéfico na geração de partículas finas (Labiris e Dolovich, 2003b).

Por consequência, a turbulência gerada pelo inalador também é considerada

como sendo um parâmetro importante. Níveis mais elevados de turbulência e

efeitos como a resistência ao escoamento e a dispersão das partículasencontram-se relacionados (Srichana et al., 1998; Voss e Finlay, 2002),

promovendo a desaglomeração das partículas e ajudando na dispersão do pó

(Terzano e Colombo, 1999).

1.2.4. Caracterização de aerossoles

As partículas dos aerossoles possuem diversas características que

influenciam a sua deposição e que importa caracterizar (Suarez e Hickey, 2000).

Entre estas propriedades, a medição do diâmetro aerodinâmico das partículas

assume particular importância, por ser considerada a principal característica com

influência no padrão de deposição das mesmas (Telko e Hickey, 2005). Para

além do tamanho pode também ser importante conhecer a forma como se

distribuem ao longo da gama de tamanhos, a forma e a densidade das

partículas.

Deve notar-se ainda que, embora as partículas de substância activa sejam o

elemento principal de um medicamento para inalação, a análise desta não deve

ser dissociada do dispositivo de inalação.

Existem diversos equipamentos e técnicas de caracterização dos aerossoles

que se encontram estabelecidos nas diversas farmacopeias, das quais a

Farmacopeia Portuguesa não é excepção. Estes métodos e equipamentos são




certificados, sendo descritos na secção 1.2.4.1. Em alternativa têm surgido

outros métodos, que embora não sejam certificados, apresentam diversas

vantagens em relação aos primeiros. Estes métodos são debatidos na secção

1.2.4.2.

1.2.4.1 Equipamentos da Farmacopeia

Existem diversos equipamentos certificados que permitem fazer a avaliação

da dimensão das partículas dos aerossoles, os quais podem ser encontrados, por

exemplo, na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), na Farmacopeia Europeia

(EP5, 2004) ou na Farmacopeia Americana (USP29, 2006). O princípio de

funcionamento é comum a todos. O conjunto, dispositivo para inalação-

-aerossole, é colocado na entrada do equipamento, sendo de seguida

atravessado por um caudal de ar predeterminado. Este escoamento de ar arrasta

as partículas para dentro do equipamento, onde se depositam. Estes

equipamentos são divididos em dois grandes grupos. De um lado os

impactadores em cascata e do outro os impactadores líquidos de múltiplos

estágios. Distinguem-se por os segundos terem, em funcionamento, zonas comlíquidos no seu interior.

Um ponto comum a todos estes equipamentos é o de possuírem diversos

estágios ou zonas, correspondendo cada um deles a uma determinada gama de

dimensões de partículas depositadas. Estes equipamentos permitem assim fazer

uma avaliação aerodinâmica dos aerossoles, para se conhecer a dimensão das

suas partículas por gamas. Pela forma de funcionamento compreende-se que as

partículas são classificadas pelo diâmetro aerodinâmico e não pelo diâmetrogeométrico. Acima de tudo, permitem definir a Fracção de Partículas Finas (FPF),

que é a fracção mássica das partículas de substância activa que fica depositada

no último ou nos últimos estágios de cada um destes equipamentos. A FPF

corresponde correntemente a partículas com diâmetro aerodinâmico inferior a

5 μm (Telko e Hickey, 2005), entendida como a gama de tamanhos que se

deposita nos bronquíolos e alvéolos (ver Figura 1.1).

Os equipamentos com diversos estágios têm normalmente uma melhor

discretização nos diâmetros mais pequenos. Contudo o número de estágios é




sempre reduzido e, como tal, a discretização permitida é algo grosseira, não

sendo muito precisos. Esta pode ser uma limitação grande quando se pretende

conhecer com precisão a distribuição de tamanhos de partículas.

Estes equipamentos também sofrem de alguma falta de exactidão. Por

exemplo, o impactador em cascata de vidro é dividido em duas zonas segundo a

Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), ficando tipicamente depositadas na

primeira zona as partículas cujo diâmetro aerodinâmico é superior a 6,4 μm, e na

segunda aquelas cujo diâmetro aerodinâmico é menor que este valor, quando

operado com um caudal de 60 l/min. Contudo, Marques e Schmidt (2002)

mostraram que existem partículas cujo diâmetro é maior que o valor referido que

não ficam depositadas na primeira zona, sendo então também previsível que

algumas partículas mais pequenas possam não chegar à segunda zona. Estefacto também já foi mencionado por outros autores (Vaughan, 1989), em relação

a outros equipamentos. A Figura 1.10 mostra a eficiência de deposição de uma

gama genérica de diâmetros de partículas para um estágio genérico de um

equipamento. Conforme se observa, apesar de para cada estágio existir um

diâmetro teórico acima do qual todas as partículas ficam retidas e abaixo do qual

não ocorre retenção, na realidade tal diâmetro exacto não existe, observando-

-se antes uma evolução contínua ao longo de determinada gama de diâmetros.

Figura 1.10 – Curva da eficiência de deposição generalizada.

Estes equipamentos não fazem qualquer tipo de contagem de partículas, ou

medição directa sobre as mesmas, sendo quantificadas as massas depositadasem cada zona ou estágio, e apresentando por isso distribuições mássicas ou

Diâmetro da partícula 0

Teórica100

Eficiênciade

deposição(%)

Real




volúmicas. Necessitam de métodos auxiliares de quantificação, normalmente

processos físicos e/ou químicos e, para uma correcta avaliação da dimensão das

partículas, podem ainda necessitar de calibração, o que torna a sua utilização

bastante morosa.

Contudo estes equipamentos testam os fármacos em condições próximas

das de uma utilização real, tendo em conta a influência dos dispositivos de

inalação, sabendo-se que os locais de deposição das partículas nestes

equipamentos apresentam uma boa correlação com os locais correspondentes de

deposição nas vias respiratórias humanas. Existe mesmo uma correlação directa

entre a FPF e a fracção respirável (fracção da massa de substância activa que se

deposita na região da vias respiratórias onde ocorrem trocas gasosas) (Newman

et al., 2000), sendo a FPF referida como fracção respirável em alguns trabalhospublicados (Geuns et al., 1997; Poukkula et al., 1998; Marques e Schmidt,

2002).

É importante notar ainda que estes equipamentos permitem não só efectuar

medições com partículas de pó seco, mas também com gotas provenientes de

inaladores pressurizados ou de nebulizadores (FP8, 2006) e que, contrariamente

ao que o nome sugere, o impactador em cascata de vidro (equipamento usado

neste trabalho) é, na verdade, um impactador líquido de múltiplos estágios.Também importa avaliar a massa volúmica das partículas. Para esta

propriedade existem igualmente equipamentos certificados pela Farmacopeia. No

caso de partículas sólidas poderão ser usados um picnómetro ou uma balança

hidrostática (FP8, 2006).

Embora as Farmacopeias estejam bastante completas no que toca à

caracterização e quantificação das substâncias activas e das substâncias que

constituem um DPI, estas não descrevem meios ou procedimentos para

caracterizar ou validar os dispositivos de inalação, confiando no resultado final,

isto é, na quantificação da massa de partículas depositada.

1.2.4.2 Outros Equipamentos e Técnicas

Existem alguns métodos e equipamentos, alternativos aos apresentados no

ponto anterior, para medir a dimensão de partículas ou gotas de aerossoles




medicamentosos. Entre estes assumem particular destaque os analisadores do

tempo de voo (TOF, Time Of Flight) (Figura 1.11). Estes equipamentos baseiam-

-se na medição do tempo que as partículas necessitam para percorrer uma

determinada distância. Para tal as partículas são arrastadas e aceleradas num

escoamento de ar, sendo a aceleração, e consequentemente a velocidade de

passagem pela zona de medição, inversamente proporcional à sua dimensão.

Pela forma como operam percebe-se que estes equipamentos também medem

diâmetros aerodinâmicos, à semelhança dos equipamentos apresentados nas

Farmacopeias. Contudo têm uma precisão superior e permitem conhecer a

distribuição de tamanhos de partículas de forma mais detalhada.

Os analisadores do tempo de voo não têm a sua utilização limitada a

aerossoles medicamentosos, mas a sua utilização na avaliação deste tipo deaerossoles é já bastante divulgada, sendo principalmente usados para analisar

pós secos (Shekunov et al., 2001) e gotas provenientes de pMDIs (Mitchell et al.,

1999). A sua utilização para avaliar gotas que provenham de nebulizadores não é

muito viável (Mitchell e Nagel, 1997) porque numa utilização normal de um

nebulizador as gotas são geradas e inaladas de seguida, durante um período

alargado e com uma taxa de produção muito inferior à taxa de alimentação do

TOF.

Figura 1.11 - Esquema de operação de um analisador do tempo de voo (Mitche lle Nagel, 2004).

Fotomultiplicador

Fotomultiplicador

Aerossole

Feixes de raios laser

Escoamento de ar adicional

Prisma reflector




As principais vantagens do TOF, em relação às técnicas descritas nas

Farmacopeias, são o menor tempo necessário para a análise, o uso de apenas

uma pequena quantidade de amostra e o facto de não necessitar de meios

auxiliares de diagnóstico ou calibração. Contudo os medicamentos não são

analisados em condições próximas das de uma utilização real, não se

considerando a influência do inalador, pelo que não existe uma correlação directa

com a fracção respirável ou com a fracção de partículas finas.

Existem ainda outras técnicas, maioritariamente recorrendo a laser, que

possibilitam a medição do tamanho das partículas. A anemometria de fase

Doppler (PDA, Phase Doppler Anemometry) (Figura 1.12) permite medir a

dimensão de partículas existentes num escoamento de ar. Ao contrário da

técnica anterior, este equipamento mede directamente diâmetros geométricos, oque pode ser uma fonte de erros quando as partículas não são esféricas, pois

esta medição é feita directamente na superfície das partículas sólidas. Ainda ao

contrário do TOF, as partículas não necessitam de ser sujeitas a uma aceleração

específica e a medição da sua dimensão não depende do tempo, ou da

Figura 1.12 – Representação do funcionamento de um anemómetro de fase

Doppler (Mitchell e Nagel, 2004).

Laser

Volume demedição

Detectores

Unidade óptica detransmissão

Processadorde sinais

Unidade óptica de recepção

Feixe 1

Feixe 2

Ângulo de recepção

SinalDoppler




velocidade, na zona de medição. Contudo, tem de existir um escoamento para

que as partículas atravessem o volume de medição, de modo a que possam ser

analisadas.

O PDA opera cruzando pares de feixes monocromáticos de luz laser, que

formam volumes de medição. Ao atravessarem estes volumes de medição, as

partículas reflectem ou refractam luz que é detectada pelos detectores. A

diferença de fase entre a luz capturada pelos detectores é proporcional ao

diâmetro das partículas. Quando se trabalha com luz refractada, o que não

acontece com as partículas sólidas dos aerossoles por estas serem opacas, é

necessário conhecer também propriedades ópticas dos materiais das partículas

em análise.

A complexidade do equipamento e a sua operacionalidade limitam bastanteo respectivo uso e também não existe correlação directa com a fracção respirável

ou com a fracção de partículas finas. Esta técnica permite não só medir o

diâmetro, mas também a velocidade das partículas, podendo ser muito útil

quando tal for pretendido.

Uma outra técnica, também usada para determinar a dimensão das

partículas, em que se incluem os aerossoles para inalação, é a difracção laser

(Kippax et al., 2001; de Bóer et al., 2002), a qual se baseia no trabalhodesenvolvido por Swithenbank et al. (1977). Nesta técnica as partículas a

analisar passam por um feixe laser expandido. É usada uma lente que aplica uma

transformada de Fourier pela via óptica e simultaneamente permite focar a luz

num detector. A luz que não é difractada pelas partículas converge e é focada

num único ponto no centro do detector. As partículas difractam luz com ângulos

inversamente proporcionais à sua dimensão, formando no detector anéis

circulares concêntricos. Medindo a energia da luz associada a estes anéis é

obtida uma medição directa do diâmetro das partículas. Tal como no PDA, e ao

contrário do TOF, com esta técnica não são medidos diâmetros aerodinâmicos,

mas sim diâmetros geométricos das partículas. Uma das principais limitações

desta técnica, que pode inviabilizar a sua utilização, é que na gama de tamanhos

dos aerossoles para inalação, é necessário conhecer características ópticas da

substância em análise. A Figura 1.13 apresenta de forma esquemática o

funcionamento de um equipamento de difracção laser.




Figura 1.13 – Esquema de funcionamento de um equ ipamento de difracção laser

(Mitchell e Nagel, 2004).

Corcoran et al. (2000) compararam as três últimas técnicas apresentadas

na medição de gotas de água e propilenoglicol produzidas por nebulizadores,

usando um PDA, um analisador TOF e três aparelhos de difracção laser, estes

três últimos provenientes do mesmo fabricante. Os resultados (Tabela 1.1)

revelaram existirem diferenças entre as medições dos diferentes equipamentos,

inclusivamente usando a mesma técnica. Um facto que deve ser tido em

consideração ao observar estes resultados é serem os analisadores do tempo de

voo equipamentos mais específicos para a análise de aerossoles

medicamentosos, tendo em conta a gama de operação destes equipamentos.

Tabela 1.1 – Resultados obtidos por Corcoran et a l . (2000) usando diferentestécnicas de análise [μm].

Nebulizador 1água

Nebulizador 2água

Nebulizador 1propilenoglicol

Nebulizador 2propilenoglicol

PDA 4,9 3,7 4,7 2,6

TOF 6,4 5,4 3,3 3,1

Difracção laser 1 5,0 3,4 2,5 2,0



DetectorZona de medição

Feixe laserexpandido

Lente




A análise de imagens é também um método usado na caracterização do

tamanho de partículas. Este método consiste em obter uma imagem

(habitualmente digital) da amostra de uma população de partículas, determinar a

escala da imagem e, a partir desta, medir as partículas. Este tratamento é em

geral efectuado informaticamente, obtendo-se a distribuição dos tamanhos de

partículas. Como existem diversos programas informáticos para realizar este

tratamento é fácil obter diferentes resultados (Telko e Hickey, 2005). Através de

uma imagem bidimensional é feita uma análise tridimensional, sendo esta uma

das principais limitações desta técnica. Outra limitação ainda é o tempo que é

necessário para efectuar uma análise estatisticamente representativa. Contudo,

para além de se analisar o tamanho é possível ainda fazer uma análise da forma

das partículas.Os processos de sedimentação ou centrifugação também permitem

determinar a dimensão e distribuição de tamanhos de partículas. A análise por

sedimentação baseia-se na lei de Stokes. Uma partícula sólida a sedimentar num

fluido tem uma velocidade terminal de sedimentação que é proporcional ao seu

diâmetro. Medindo a velocidade terminal de sedimentação num fluido é possível

calcular o diâmetro de cada partícula. Nesta técnica as partículas também são

assumidas como sendo esféricas e é necessário conhecer a sua densidade, talcomo as propriedades físicas do fluido onde se encontram.

Informação mais detalhada sobre técnicas de medição de tamanho de

partículas pode ser encontrada em diversos artigos de revisão sobre o assunto

(Mitchell e Nagel, 2004; Telko e Hickey, 2005).

Para além de permitirem medir a dimensão de partículas, as técnicas laser

são usadas com outros fins no campo científico. Uma aplicação muito útil é a já

mencionada medição da velocidade de partículas, gotas ou bolhas imersas num

fluido. Para além do PDA anteriormente referido, têm particular destaque nesta

matéria a velocimetria por imagens de partículas (PIV, Particle Image

Velocimetry) e a anemometria laser por efeito Doppler (LDA, Laser Doppler

Anemometry). Destas três técnicas, apenas a primeira foi elaborada para

também medir a dimensão das partículas em simultâneo com a velocidade. Se as

partículas apresentarem pequenas dimensões e uma densidade próxima da

densidade do fluido em que estão imersas, estas serão traçadores quase

perfeitos do escoamento e então podemos ter uma medida da velocidade dofluido. Esta característica é útil e encontra aplicação em numerosas aplicações,




como o estudo da aerodinâmica de veículos, do escoamento no interior de

canais, ou em torno de um qualquer obstáculo (Sousa, 2002). Uma das

principais limitações a qualquer destas técnicas para medir a velocidade de um

fluido é a necessidade de existir acesso óptico e a presença de partículas

traçadoras no fluido a estudar. No entanto, tratando-se de técnicas ópticas, são

não intrusivas, isto é, não é necessário introduzir nenhuma sonda no fluido, não

perturbando desta forma o seu comportamento, o que constitui uma vantagem.

A LDA é uma técnica que permite medir a velocidade e determinar a

direcção e o sentido de deslocação de um fluido em uma, duas ou três

dimensões, sendo possível distinguir o sentido de deslocamento da partícula.

Resumidamente, na aplicação desta técnica são cruzados pares de feixes

monocromáticos de luz laser, formando volumes de medição de dimensões muitopequenas (Doebelin, 1990), um para cada componente da velocidade, na zona

de cruzamento. Estes volumes de medição são atravessados pelas partículas,

que dispersam luz para um detector, com uma frequência característica que

permite calcular, através do efeito Doppler, a velocidade da partícula. Contudo,

esta grande resolução espacial faz também com que seja necessário um grande

número de medições para caracterizar o escoamento num volume de dimensões

razoáveis, o que requer muito tempo.Esta técnica é muito sensível às flutuações da velocidade [é possível obter

frequências de resposta na ordem do MHz (Doebelin, 1990)], permitindo medir

com grande precisão não só a componente média da velocidade do escoamento

como também a componente turbulenta e não é necessário calibrar o

equipamento.

Tal como o LDA, o PIV (Figura 1.14) também permite medir a velocidade e

determinar o sentido de deslocação do fluido, igualmente em uma, duas ou três

dimensões. O equipamento consiste basicamente de uma câmara fotográfica

(actualmente vídeo digital) um laser e equipamento óptico para formar um plano

de luz. O laser é pulsado, estando sincronizado com a câmara e agindo como um

flash fotográfico. As partículas traçadoras reflectem a luz incidente que é

visualizada pela câmara. Para medir a velocidade são necessárias pelo menos

duas exposições, correlacionando-se a posição das partículas entre essas duas

imagens. A grande vantagem deste método em relação ao LDA é o de permitir

medir um plano inteiro, equivalente a uma secção da peça em estudo, emsimultâneo. Com os meios actuais, o tratamento dos resultados é bastante




rápido, sendo que um número elevado de pares de imagens pode ser analisado

num computador pessoal em tempo real. No entanto a técnica apresenta uma

menor sensibilidade que o LDA em relação às flutuações da velocidade do

escoamento provocadas pela turbulência, devido a ter menores resoluções

espacial e temporal.

Figura 1.14 – Esquema de um sistema de velocimetria por imagem de par tículas

em funcionamento.

Uma outra técnica que, não recorrendo a laser, também é muito usada na

medição da velocidade de escoamentos, é a anemometria de fio/filme quente

(Figura 1.15). Contrariamente às anteriores, esta não é uma técnica óptica,

sendo por isso intrusiva. Nesta técnica, um pequeno filamento que é atravessado

por uma corrente eléctrica é introduzido no escoamento a analisar, sendo medida

a potência térmica dissipada para o fluido. É de notar a grande sensibilidadedesta técnica às flutuações da velocidade, provocadas pela turbulência.

Existem alguns trabalhos em que foram usados modelos físicos realistas de

parte da árvore brônquica. Grgic et al. (2004b) estudaram o escoamento do ar

na boca, faringe, laringe e traqueia, fazendo medições da velocidade do

escoamento num modelo realista recorrendo a PIV. No mesmo trabalho,

mostraram que a deposição de partículas nestas zonas aumenta com o aumento

da dimensão das partículas e do caudal de ar inalado, dependendo dos números

Escoamento

Plano de luz

Campo de medição

Câmara

Sistema óptico de emissão(laser + lente)




Figura 1.15 – Sonda de anemometria de fio quente (Neu et a l ., 2007).

de Stokes e de Reynolds. No mesmo sentido, Corcoran e Chigier (2002)

observaram o escoamento e a deposição de partículas de aerossoles na traqueia.

Por seu lado, Ramuzat e Riethmuller (2001) estudaram o padrão do escoamento

tanto na inspiração como na expiração entre a quinta e a sétima bifurcação

(bronquíolos) para dois números de Reynolds (caudais) diferentes. Embora todos

estes trabalhos revelem um grande esforço para obter uma melhor compreensão

do escoamento de ar e da deposição de partículas nas vias respiratórias,

representam sempre modelos muito simplificados. Adicionalmente, não sãoconsideradas nestes estudos as alterações geométricas causadas por caudais

superiores, conforme é reconhecido por Grgic et al. (2004b).

1.2.5. Modelação computacional de aerossoles

Os modelos computacionais são uma ferramenta útil em diversas áreas.

Embora o seu desenvolvimento possa ser longo e por vezes caro, permitem, uma

vez concluídos, tornar os processos mais rápidos e menos consumidores de

recursos, ou ainda efectuar a análise de múltiplos cenários antes de implementar

uma solução. Este método foi também já aplicado na área dos aerossoles para

inalação. As aplicações podem ser encontradas tanto no desenvolvimento dos

dispositivos de inalação (Coates et al., 2004, 2006), como na simulação da

trajectória e deposição das partículas dos aerossoles.

Suporte

Filamento paramedição

Apoios do filamento




Quando aplicados a aerossoles, os modelos numéricos permitem fazer o

estudo de dispositivos de inalação sem haver a necessidade de produzir

protótipos. É tambem viável comparar diversos conjuntos dispositivo/partículas,

mais uma vez sem ser necessário produzir os protótipos dos inaladores ou as

amostras dos medicamentos a inalar.

Frequentemente são usados modelos numéricos realistas das vias aéreas

humanas para fazer a simulação do transporte e deposição dos aerossoles

(Heenan et al., 2003; Matida et al., 2004; Asgharian et al., 2006; Xi e Longest,

2007), mas a modelação computacional foi também já aplicada a um dos

equipamentos apresentados na secção 1.2.4.1 (Swanson et al., 1996). Se por

um lado o uso de modelos realistas das vias aéreas humanas pode simular o

transporte e a deposição das partículas para onde elas são projectadas, por outroestes modelos são apenas realistas e não reais. De facto, os modelos não

reproduzem fielmente as vias respiratórias humanas, e ainda menos as variações

que existem entre indivíduos, sendo difícil indicar uma geometria específica que

possa ser usada como um modelo geral (Sosnowski et al., 2007), e não sendo

raro tratar-se de modelos simplificados. Inclusivamente, a maioria destes

modelos não reproduz a totalidade da árvore brônquica, mas apenas algumas

bifurcações (Hofmann, 2001; Versteeg e Hargrave, 2001). Deve ser referido queEhtezazi et al. (2004) e Pritchard e McRobbie (2004) efectuaram medições da

geometria da árvore brônquica humana, usando imagens obtidas por ressonância

magnética, as quais confirmaram a sua complexidade e a variabilidade entre

indivíduos. Mais ainda, não é fácil fazer medições directamente nas vias aéreas

de um indivíduo, para confirmar os resultados, ou simplesmente para conhecer o

movimento da fase contínua do escoamento. Assim, não só o transporte das

partículas é simulado, como também tem de ser feita a simulação do movimento

do ar.

Os equipamentos referidos na secção 1.2.4.1 são certificados e, de alguma

forma, reproduzem o que se passa no interior do corpo humano. Assim, os

resultados obtidos através da modelação computacional daqueles equipamentos

apresentam uma validade acrescida. Uma vez escolhido o equipamento, a sua

forma é única. Mesmo que a geometria seja muito complexa, é sempre

matematicamente reprodutível e, como tal, o modelo numérico pode ser

considerado real. Estes equipamentos permitem fazer medições no seu interior,




principalmente para conhecer o escoamento do ar, sendo essa informação usada

na construção do modelo computacional.

1.2.5.1 Transporte de partículas

O transporte de partículas tem interesse não só no estudo de aerossoles

para inalação, mas também em diversos processos industriais, nomeadamente

em sistemas de alimentação.

A simulação destes processos não é um procedimento simples. Para

começar é necessário construir um modelo virtual do espaço em que as

partículas se movimentam. Os modelos têm não só que representar fisicamente

esse espaço, como de conter os dados relativos à fase contínua do escoamento.

Os dados podem ser definidos sobre domínios bidimensionais (2D),

tridimensionais (3D), ou genericamente, multidimensionais. O conjunto de dados

possui geralmente uma certa organização como uma malha (ou grade) de

células. As informações associadas a cada ponto da malha podem ser um ou

mais valores escalares (e.g., coordenadas espaciais do ponto), vectoriais (e.g.,

velocidade) ou tensoriais. As células são elementos unitários, ou volumes decontrolo, em que os dados estão normalmente posicionados nos seus vértices, ou

no seu interior. Por vezes encontram-se situações em que se conhecem as

coordenadas espaciais dos vértices e os dados relativos aos campos de

velocidade da fase contínua no centro das células. Os dados também podem

constituir um conjunto de pontos esparsos ou malhas geométricas de diversas

naturezas.

O volume de dados representa a zona do espaço em que o objecto selocaliza. Uma malha faz referência à organização do volume de dados. Existem

diferentes tipos de malhas que se dividem em dois grandes grupos (Ferziger e

Peric, 2002):

• Malhas estruturadas, que apresentam um relacionamento inerente

entre os pontos aos quais estão associados os dados. Os elementos

são quadriláteros ou hexaedros, alinhados ou não com os eixos

principais (Figura 1.16 a);




• Malhas não-estruturadas, que contêm polígonos ou poliedros sem

qualquer padrão explícito de conectividade. No caso 3D, as células

podem ser tetraedros, hexaedros, pirâmides, etc. (Figura 1.16 b).

a

b

c

Figura 1.16 – Diferentes tipos de malhas computacionais: a) estruturada;b) não-estruturada; c) estruturada por blocos

A principal vantagem das malhas estruturadas é a maior facilidade da sua

utilização em programação computacional. As malhas não-estruturadas são mais

fáceis de adaptar a formas muito complexas e, principalmente, permitem um

fácil refinamento local nas zonas mais sensíveis do escoamento. Um caso

particular das primeiras, que permite uma melhor adaptação a uma estruturacomplexa, é a malha estruturada por blocos. Trata-se neste caso de um conjunto




de malhas estruturadas agrupadas, em que um elemento é representado por

blocos de malhas estruturadas ligadas, mas que diferem entre si (Figura 1.16 c).

Mais detalhes sobre este assunto podem ser encontrados na literatura

especializada (Ferziger e Peric, 2002).

Na prática não existe uma divisão restrita, havendo alguma flexibilidade na

construção ou designação de uma malha, podendo nomeadamente existir malhas

híbridas, que são combinações dos dois tipos anteriores. É também frequente

encontrarem-se malhas, estruturadas ou não, nas quais as células próximo das

fronteiras têm uma menor dimensão (refinamento local).

Para se poder simular o comportamento das partículas é necessário

conhecer previamente as características da fase contínua do escoamento ao

longo de todo o domínio, conforme tem sido referido. Este conhecimento podeser originado por medições efectuadas em modelos do sistema a simular, ou

igualmente por simulação. No primeiro caso, as medições podem ser feitas

recorrendo a uma das técnicas descritas anteriormente, na secção 1.2.4.2, como

o PIV, LDA ou anemometria de fio/filme quente. Para tal é necessário dispor da

instalação experimental e do modelo a usar. Nos casos em que é possível usar a

própria peça, é possível conhecer o comportamento exacto do escoamento,

exceptuando os erros associados à medição.No caso de se recorrer a simulação numérica para conhecer a fase contínua

do escoamento, existem inclusivamente programas comerciais capazes de

efectuar esta tarefa e que têm sido usados (Matida et al., 2004; Sosnowski et

al., 2007). Contudo os programas comerciais não são desenvolvidos para uma

utilização específica, particularmente para o caso em estudo, e embora os

resultados produzidos se possam considerar de boa qualidade e se aproximem

dos produzidos por programas específicos, são significativamente mais lentos.

Para a simulação computacional de escoamentos turbulentos existem

actualmente três métodos frequentemente usados:

• Modelos de fecho das equações médias de Reynolds (RANS, Reynolds

Averaged Navier-Stokes). É um método simples em que se simula

apenas a evolução de estatísticas da turbulência. Consequentemente o

efeito das não-estacionaridades associadas a toda a gama de escalas

de comprimento da turbulência tem de ser modelado, usando desde

relações algébricas a equações de transporte adicionais. Deste último




caso é exemplo típico o bem sucedido modelo k-ε de Jones e Launder

(1972);

• Simulação das grandes escalas (LES, Large Eddy Simulation). Neste

método as grandes escalas do movimento do fluido são calculadas,

enquanto que as pequenas escalas são simuladas. De alguma forma é

um compromisso entre o método descrito no ponto anterior e o

método da simulação numérica directa (descrito no próximo ponto);

• Simulação numérica directa (DNS, Direct Numerical Simulation). É o

método mais complexo, que apresenta o maior tempo de

processamento, mas também o mais eficaz, em que as equações que

governam o escoamento são resolvidas para todas as escalas.

Comum a todos estes métodos é o facto de requererem a resolução de

equações de conservação de massa, quantidade de movimento ou energia.

Diferem na complexidade e na exactidão dos resultados obtidos (Lübcke, 2001;

Constantinescu, 2007), bem como no esforço computacional envolvido.

Na simulação do transporte das partículas por escoamentos turbulentos,

mesmo nos casos em que se usam resultados experimentais, recorre-se com

frequência à modelação da turbulência, existindo para o efeito uma grandediversidade de opções (Wilcox, 1998; Versteeg e Malalasekera, 1995; Chung,

2002). Os designados modelos de duas equações permitem o cálculo da energia

cinética turbulenta e das escalas de tempo ou de comprimento (Wilcox, 1998).

Entre os modelos de duas equações, o modelo k-ε tem particular destaque por

ser o mais usado e validado (Versteeg e Malalasekera, 1995; Chung, 2002),

simples de implementar (Versteeg e Malalasekera, 1995) e apresentando um

bom desempenho (Launder e Spalding, 1974; Versteeg e Malalasekera, 1995).

Existem diversas forças envolvidas no transporte de partículas. Estas forças

e as suas importâncias relativas aprecem listadas na Tabela 1.2 (Chen, 1994).

Conforme seria de esperar, a força de resistência aerodinâmica é a que mais

importância tem neste processo.

Embora todas as forças apresentadas na Tabela 1.2 estejam presentes no

movimento real das partículas quando estas viajam pelas vias aéreas de um

indivíduo, pelo interior de um dos equipamentos certificados já apresentados, ou

ainda num qualquer outro ambiente, numa simulação computacional do seumovimento é habitual considerar apenas as mais importantes. Caso contrário, o




modelo computacional seria muito pesado e o processamento extremamente

lento.

Tabela 1.2 – Forças envolvidas no transporte aerodinâmico de partículas e suaimportância relativa (Chen, 1994).

Força Contribuição relativa típica

Resistência aerodinâmica 0,93

Impulsão 0,001

Massa virtual 0,01

Força de Magnus <0,0001

Força de Basset 0,001

Força gravítica 0,05Força de Saffman <0,0001

Força de propulsão 0,01

Nos casos em que as partículas apresentam grandes dimensões, como por

exemplo em processos industriais, a difusão Browniana não tem normalmente

importância significativa e pode ser ignorada. Contudo, conforme foi referido,

para as partículas que apresentam uma dimensão inferior a 0,5 μm, comoacontece em parte dos aerossoles farmacêuticos, a difusão Browniana não pode

ser desprezada (Hofmann et al., 2001; Sosnowski et al., 2007).

Na descrição dos fenómenos de transporte podem ser adoptadas diferentes

perspectivas (ou modelos). O conceito que está na base do modelo Euleriano é a

descrição espaço-temporal do fenómeno físico, em que as coordenadas espacial

e temporal são tomadas como variáveis independentes e as alterações nas

restantes variáveis expressas com respeito a estas (Ishii, 1990), sendo a fase

dispersa considerada como um outro meio contínuo (Lai e Chen, 2007). As

equações de base derivam da conservação de massa, que são resolvidas para ser

conhecido o campo de concentração de partículas. Por sua vez, o modelo

Lagrangiano estuda a dinâmica de uma única partícula, acompanhando a sua

trajectória (Lai e Chen, 2007). Os valores médios Lagrangianos estão

directamente relacionados com a descrição Lagrangiana da Mecânica (Ishii,

1990). Assim, se existir interesse em conhecer o comportamento de uma

partícula individual, o modelo Lagrangiano será preferível. Pelo contrário, se




houver maior interesse no comportamento colectivo de um grupo de partículas,

será mais apropriado o uso de um modelo Euleriano (Ishii, 1990).

Nos processos de simulação podem ser usados modelos Eulerianos ou

Lagrangianos, tanto para o escoamento da fase contínua como para o da fase

dispersa. Para ser possível aplicar um modelo Lagrangiano na fase contínua é

necessário ter um conhecimento do escoamento em todo o domínio, de forma

contínua. Tal só é aplicável simulando a fase contínua, já que as medições de um

escoamento são sempre feitas de forma discreta. Contudo, mesmo neste último

caso, a simulação das duas fases do escoamento teria de ser feita em paralelo, o

que torna o processo mais complicado e demorado.

Em relação à fase dispersa, os modelos Lagrangianos produzem menos

erros numéricos e um melhor significado físico no tracejamento (tracking) eidentificação da posição da partícula (Suh, 2006), sendo naturalmente mais

eficazes nas situações em que as partículas estão muito dispersas ou a fracção

volúmica da fase dispersa não é elevada. Contudo, têm um peso computacional

mais elevado por necessitarem de um sistema de coordenadas móvel (Suh,

2006).

Num processo de simulação é necessário algum cuidado especial quando se

abordam regiões próximas de uma superfície sólida. Nestas zonas, os gradientesde velocidade da fase contínua são mais elevados do que em regiões afastadas

de superfícies sólidas, no interior da peça simulada. Este maior gradiente de

velocidade tem uma influência determinante no comportamento da fase discreta

do escoamento. O uso de uma malha mais refinada nestas regiões pode ajudar a

resolver o problema. Contudo, não só pode acarretar algumas dificuldades em

termos de programação, como, nos casos em que se usam resultados

experimentais da fase contínua, a eficácia desta medida está fortemente

dependente da resolução com que as medições próximo da parede foram

efectuadas. Uma alternativa passa por utilizar uma lei de parede (Launder e

Spalding, 1974) que, com base na informação conhecida, simula o escoamento

da fase contínua nestas regiões.

Conforme foi referido a informação relativa à fase contínua dos

escoamentos está associada aos pontos da malha computacional. Desta forma,

para serem conhecidas as condições da fase contínua que em dado momento

estão a influenciar a partícula, é necessário saber em que volume de controlo damalha a partícula se encontra. Existem diversos modelos para realizar esta




tarefa, quer para sistemas 2D, quer para sistemas 3D (Chen, 1997; Zhou e

Leschziner, 1999; Chen e Pereira, 1999; Chorda et al., 2002). Entre os métodos

mais recentes é difícil definir os mais eficazes, recaindo a escolha do método a

usar na facilidade de implementação ou aplicabilidade para cada caso em

concreto.

De forma a obter resultados estatisticamente representativos na simulação

Lagrangiana do transporte de partículas em escoamentos turbulentos, são

habitualmente usados modelos estocásticos. Um modelo estocástico é um

modelo cujos resultados dependem de um valor aleatório. A variação aleatória é

geralmente baseada nas flutuações observadas em dados históricos por um

período seleccionado usando técnicas padrão, ou em séries temporais. É uma

ferramenta útil para estimar distribuições de probabilidade nos resultados. Estesmodelos são aplicados em diversas áreas, incluindo a área social (Côté e Stein,

2007). Quando usados na simulação da trajectória de partículas em escoamentos

multifásicos, permitem que os elementos da fase discreta se dispersem de

acordo com os efeitos da turbulência na fase contínua (Schmidt e Rutland, 2000;

Oliveira et al., 2002; Matida et al., 2004; Constantinescu et al., 2007), tendo

esta metodologia sido originalmente proposta por Hutchinson et al. (1971).

Nestes casos, para a aplicação dos modelos, é necessário conhecer as flutuaçõesna velocidade do fluido, ou a energia cinética turbulenta, o que pode ser obtido

pela via experimental ou pela simulação da fase contínua.

1.2.5.2 Deposição de partículas

O fenómeno da deposição de partículas está directamente relacionado com

o transporte de partículas analisado no ponto anterior, e ainda com o impacto

em superfícies. Este fenómeno não tem interesse apenas no estudo de

aerossoles para inalação (Béghein et al., 2005). Também nas áreas da impressão

(Rimai e DeMejo, 1996) e da limpeza (Busnaina et al., 2002), por exemplo, o

tema da deposição de partículas assume particular relevância, existindo assim

múltiplos trabalhos publicados sobre o assunto.

A problemática associada à deposição de partículas no interior das vias

respiratórias foi já anteriormente abordada na secção 1.2.2. Importa aquirelembrar que os principais mecanismos de deposição são, genericamente: a




impactação, a sedimentação gravitacional, a intercepção (quando o diâmetro das

partículas já é maior que a dimensão da via) e a atracção electrostática. Os dois

últimos mecanismos ocorrem geralmente em regiões onde a velocidade do ar é

muito baixa e predomina o transporte das partículas por difusão Browniana.

Ainda no interior das vias aéreas humanas, é normalmente considerado e aceite

que as partículas ficam retidas no primeiro local com que contactam, devido à

existência de mucosas e regiões húmidas que retêm as partículas.

Quando se considera um equipamento de vidro ou metal os mecanismos

envolvidos na deposição são idênticos, embora o fenómeno de intercepção seja

aqui relativamente raro. Contudo, nestes casos, não é legítimo considerar que as

partículas ficam depositadas num qualquer ponto, só porque com ele contactam.

É necessário estabelecer um critério que permita determinar se as partículasficam ou não depositadas numa superfície sólida. Este critério deve ser baseado

em princípios físicos e não aleatórios, embora também já tenham sido usados

critérios estatísticos/probabilísticos (Swanson et al., 1996).

A adesão entre partículas de pequenas dimensões e superfícies sólidas é o

resultado de uma combinação de forças. A contribuição de cada força depende

de vários factores, que incluem propriedades das superfícies (Ahfat et al. 1997;

Cline e Dalby, 2002), propriedades mecânicas das partículas e do corpo com quecontactam (Rimai e DeMejo, 1996), área de contacto e condições ambientais

(Price et al., 2002). Na ausência de forças electrostáticas, as principais forças

que contribuem para a adesão das partículas são as forças de van der Waals e de

capilaridade (Begat et al., 2004).

Têm existido alguns esforços para definir modelos completos que possam

ser usados para prever a deposição e adesão de partículas em superfícies sólidas

(Rimai e DeMejo, 1996; Cheng et al., 2002). No entanto, na aplicação destes

modelos, surge invariavelmente o problema do desconhecimento de muitas das

propriedades necessárias para os implementar, principalmente propriedades das

partículas que se depositam.

Quando as partículas impactam numa superfície sólida, mas não aderem,

são restituídas (rebound). Como o choque entre as partículas e as superfícies

não é totalmente elástico, ocorre uma diminuição da energia cinética e da

quantidade de movimento da partícula. Também para estas situações existem

modelos propostos que se baseiam em coeficientes de restituição para prever a




velocidade das partículas após serem restituídas (Chen e Pereira, 1997; Cheng et

al. 2002).

De um modo semelhante, as partículas aderem às superfícies líquidas, ou

ficam lá retidas devido a um conjunto de forças que existe entre elas. Algumas

destas forças são idênticas, quer se trate de superfícies sólidas ou líquidas. No

entanto, no caso de superfícies líquidas, o facto de as partículas serem

hidrofóbicas ou hidrofílicas tem influência no seu comportamento. Se a

interacção entre partículas sólidas e superfícies sólidas se encontra relativamente

bem estudada e documentada, o mesmo não pode ser dito no que respeita à

interacção entre partículas sólidas e superfícies líquidas. Contudo existem alguns

trabalhos nesta área, mas nos quais foi essencialmente estudada a interacção

com objectos de grande dimensão (Thoroddsen et al., 2004) ou em que foiestudado o impacto de gotas em superfícies líquidas (Fedorchenko e Wang,

2004; Yarin, 2006). Li et al. (2006) apresentam no seu trabalho um modelo para

prever a retenção de partículas por parte de superfícies líquidas, embora estes

autores trabalhassem com esferas cerca de 1000 vezes maiores que as partículas

de aerossoles para inalação. Dos trabalhos apresentados ressalta a importância

da tensão superficial da superfície líquida na retenção das partículas.

Em face do exposto, torna-se evidente que as grandes dificuldades nasimulação da deposição de partículas resultam do facto de as forças envolvidas

na adesão dependerem das características das superfícies e das próprias

partículas. Deve ainda ser referido que, também no que respeita aos fenómenos

de deposição e adesão, nem sempre existe interesse em considerar todas as

forças envolvidas, mas apenas as mais importantes, de modo a não

sobrecarregar o processo de cálculo computacional.

1.3. Objectivos e Presente Contribuição

De tudo o que foi referido nas secções anteriores é notório que têm existido

esforços para melhorar a deposição de partículas provenientes de aerossoles

para inalação. Estes esforços revelam-se, por um lado, em tentativas de melhor

compreender os factores que têm influência na deposição e, por outro lado, em




tentativas de desenvolver modelos computacionais que permitam simular as

trajectórias descritas pelas partículas e os seus locais de deposição. A presente

tese pretende acima de tudo contribuir para este esforço e ajudar a melhorar a

eficiência da deposição de aerossoles em pó seco para inalação.

O trabalho que é aqui apresentado divide-se em duas partes distintas. A

primeira está relacionada com a compreensão do fenómeno de deposição de

partículas in vitro (impactador em cascata de vidro), nomeadamente com as

variáveis de que este depende. A segunda centra-se no desenvolvimento de um

modelo computacional para descrever o transporte e caracterizar a deposição de

partículas de aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro.

Na primeira parte do trabalho foram estudados diversos medicamentos para

inalação (diferentes dispositivos de inalação e diferentes substâncias activas),com características distintas. Assim, os principais contributos desta tese no que

respeita a esta parte são a clara identificação das variáveis de que depende uma

eficaz deposição dos pós, e o establecimento da relação que existe entre

algumas das principais variáveis. Para cumprir este objectivo foi ainda estudado

o desempenho de um analisador do tempo de voo (Aerosizer®, equipado com o

Aerodisperser®) na avaliação de pós secos para inalação.

Na segunda parte foi reunido num único modelo computacional um conjuntoalargado de modelos teóricos e numéricos, com o objectivo de descrever o

transporte das partículas de aerossoles e a sua interacção com superfícies sólidas

e líquidas, tendo aquele sido aplicado na previsão da dispersão e deposição de

partículas de pó seco no interior do primeiro estágio do impactador em cascata

de vidro. No que respeita a esta parte, a principal contribuição deste trabalho

consistiu no desenvolvimento e validação do referido modelo. Para cumprir este

objectivo foi ainda efectuada uma completa caracterização do escoamento

turbulento tridimensional dentro do primeiro estágio do impactador, o que

também é inédito.




1.4. Organização da Tese

A presente tese está organizada em seis capítulos, dos quais o presente

constitui a introdução.

No Capítulo 2 são inicialmente apresentados os materiais empregues ao

longo do trabalho. Na segunda parte deste capítulo são descritos os principais

equipamentos usados, apresentando as suas principais características e a forma

de funcionamento.

O Capítulo 3 descreve os procedimentos experimentais aplicados,

apresentando as técnicas usadas, descrevendo as suas principais características

e o modo de operação. Neste capítulo é dada especial atenção às limitaçõesapontadas a cada uma das técnicas usadas, e é discutida a forma como foram

superadas. São ainda apresentadas as instalações que foram concebidas e

utilizadas para a realização do presente trabalho.

No Capítulo 4 é descrito o modelo computacional elaborado para simular o

transporte e o local de deposição de partículas de aerossoles, no interior do

impactador em cascata de vidro. Neste capítulo são apresentados e discutidos os

modelos adoptados para os diversos passos necessários à referida simulação.

São ainda apresentadas e justificadas algumas das hipóteses simplificativas que

foram consideradas.

Finalmente, no Capítulo 5 são apresentados e discutidos os resultados

obtidos.

No sexto e último capítulo, é apresentado um resumo do trabalho

desenvolvido, destacando-se as principais conclusões do trabalho. Neste capítulo

são também indicadas algumas sugestões para trabalho futuro.




2 Materiais e equipamentos

Neste capítulo são apresentados os materiais e equipamentos usados para

realizar os trabalhos que estão na base desta tese. Alguns dos materiais aqui

apresentados foram usados ao longo de todo o trabalho e tiveram uma presença

constante. Outros foram apenas usados numa fase específica do trabalho, mas

não é por isso que têm uma importância menor. De igual forma, alguns

equipamentos ou instrumentos tiveram uma presença mais habitual do que

outros.

2.1. Materiais

Sendo o tema desta tese o estudo da dispersão e deposição de aerossolesmedicamentosos gerados por inaladores de pó seco, é de esperar que estes

tenham uma presença quase constante no trabalho. Na Tabela 2.1 apresentam-

-se os medicamentos para inalação usados nesta tese bem como as suas

principais características. Foram usadas duas versões diferentes do inalador

produzido pela AstraZeneca, o Turbohaler®, sendo uma de comercialização mais

antiga e a outra mais recente. Para as distinguir, a primeira versão é designada

ao longo do texto por “Turbohaler® antigo”, ao passo que a versão mais recente

é designada por “Turbohaler® novo”.

De entre todos os medicamentos apresentados na Tabela 2.1 existe um

com uma característica própria, mas que não transparece do que está assinalado

na tabela. As duas substâncias activas administradas pelo dispositivo

Turbohaler® novo (budesonida e fumarato de formoterol) encontram-se

combinadas num único medicamento, sendo este o único caso em que tal

acontece, entre os medicamentos aqui assinalados. É de referir que nos

dispositivos unidose aqui presentes, o pó a inalar está contido em cápsulas durasde gelatina. Conforme foi referido no capítulo anterior, o dispositivo Diskus® é




um dispositivo multi-unidose, em que cada dose a inalar está individualizada no

seu interior, em alvéolos, reunidos numa fita (Figura 1.7). No momento da

inalação um dos alvéolos é aberto para libertar a dose. Nos dispositivos

Turbohaler® as doses estão todas reunidas num reservatório único, existindo um

elemento doseador (Figura 1.8).

Tabela 2.1 – Medicamentos considerados neste trabalho.

DispositivoSubstância

activaDose Excipiente Tipo

200 μg Lactose UnidoseBudesonida

400 μg Lactose UnidoseAerolizer® (Novartis Farma) Fumarato de

Formoterol12 μg Lactose Unidose

Budesonida 200 μg Não Multidose

Fumarato deFormoterol

9 μg Lactose MultidoseTurbohaler® antigo(AstraZeneca)

Terbutalina 500 μg Não Multidose

Budesonida 160 μg Lactose Multidose

Turbohaler

®

novo(AstraZeneca) Fumarato deFormoterol

4,5 μg Lactose Multidose

Beclometasona 100 μg Lactose UnidoseRotahaler® (GlaxoSmithKline) Sulfato de

Salbutamol200 μg Lactose Unidose

Diskus® (GlaxoSmithKline)

Sulfato deSalmeterol

50 μg Lactose Multi-unidose

Os medicamentos listados na Tabela 2.1 representam os principais

inaladores de pó seco presentes no mercado português, na data em que os

trabalhos se iniciaram, mantendo-se esta informação actualizada, apesar do

aparecimento de novos medicamentos para inalação.

Para a realização deste trabalho foi necessário usar outros materiais para

além dos medicamentos indicados na Tabela 2.1. Nomeadamente foram usadas

lactose monohidratada (Granulac 200, Meggle, Alemanha) e celulosemicrocristalina (Avicel PH-101, FMC Corp., EUA), sem qualquer tipo de




tratamento prévio. São dois excipientes, com características conhecidas,

presentes em diversos medicamentos, sendo a lactose monohidratada

frequentemente usada como excipiente de diversos medicamentos de inalação de

pó seco, observando-se também este facto na Tabela 2.1. Foram ainda usadas

esferas de calibração de nylon (Dp=5 μm ± 1,5 μm, ρ =1,02 g/cm3; Dantec

Measurement Technology GmbH, Alemanha) e de vidro (Dp=10,0 μm ± 1,0 μm;

Duke Corporation, Palo Alto, CA, USA). Estas partículas, para além de terem

características conhecidas, com um diâmetro médio e um desvio padrão muito

bem definidos, são ainda constituídas por materiais dificilmente solúveis, sendo

mesmo insolúveis em água.

Foram também usadas partículas de um derivado de Irídio (Iriodin 100

Silberperl, Merck, Alemanha). Tal como as anteriores, estas partículas têmcaracterísticas comercialmente conhecidas, são insolúveis em água e, sendo

metálicas, reflectem eficientemente a luz que nelas incide, tornando-se por essa

razão adequadas para a visualização de escoamentos.

2.2. Equipamentos

2.2.1. Analisador do tempo de voo

O equipamento testado e usado foi o Aerosizer® (TSI, GmbH, Aachen,

Alemanha), equipado com o Aerodisperser® (Figura 2.1). Este equipamentofunciona suspendendo as partículas a analisar em ar, sendo o Aerodisperser®

usado para dispersar, desaglomerar e fluidizar as partículas do pó. Devido à

existência de vácuo, estas partículas são de seguida arrastadas até uma tubeira

de alta velocidade (subsónica), no Aerosizer®, sujeitas a uma aceleração precisa

e controlada (Allen, 1990).

A velocidade do ar permanece constante na região de medida, mas a

aceleração das partículas varia de forma inversamente proporcional ao diâmetroaerodinâmico (Barber, 1993) e, consequentemente, também a sua velocidade na




região de medida (Figura 2.2). Dois feixes laser instalados na saída da tubeira,

com distância entre eles conhecida, permitem medir o tempo que as partículas

necessitam para percorrer a distância que os separa e assim determinar a sua

velocidade média. Ao atravessarem os feixes, as partículas dispersam a sua luz,

induzindo a emissão de um sinal eléctrico pelo detector, constituído por díodos

fotomultiplicadores, arrancando ou parando o temporizador quando passam pelo

primeiro ou pelo segundo feixe, respectivamente. O diâmetro aerodinâmico das

partículas é calculado a partir do tempo decorrido entre os dois sinais (Laitinen e

Juppo, 2003). O tempo de voo é da ordem das centenas de nanossegundo para

as partículas pequenas e da ordem dos milhares de nanossegundo para as

partículas de maiores dimensões.

Figura 2.1 – Aerosizer® com Aerodisperser®.

As partículas aceleram devido às forças que o ar exerce sobre elas, forças

de resistência aerodinâmica, sendo a velocidade de passagem na zona de

detecção inversamente proporcional à sua massa. Desta forma percebe-se que

este equipamento mede diâmetros aerodinâmicos. A medição do tamanho

aerodinâmico das partículas permite, de certo modo, considerar implicitamente oefeito de irregularidades geométricas (por exemplo partículas não esféricas).

FotomultiplicadoresRegião de medida

Tubeira

Agulha de dispersão(Vibração da agulha ligada/desligada)

Copo da amostra(Controlo da taxa de alimentação)

Abertura anelar(Controlo da tensão de corte)

Jacto de ar à entrada(Controlo da desaglomeração)

Ligação à bomba devácuo




Figura 2.2 – Velocidade de duas partículas com dimensões diferentes aoatravessarem a região de medida do Aerosizer® (Amherst ProcessInstruments).

Este equipamento permite determinar o diâmetro das partículas de forma

simples, rápida e directa, necessitando de amostras de pequena dimensão e sem

necessidade de calibração ou qualquer meio auxiliar de diagnóstico,

contrariamente ao que se passa com os métodos tradicionais in vitro, usando

equipamentos como os impactadores em cascata ou os impactadores de

múltiplos estágios líquidos (secção 2.2.2). Estes métodos tradicionais requerem

calibração e meios auxiliares para determinar a dimensão das partículas. Estes

equipamentos têm também uma menor precisão, discretizando a dimensão das

partículas através de um número muito limitado de intervalos, de acordo com

cada um dos estágios do equipamento.

O analisador utilizado apresenta o resultado da distribuição do tamanho daspartículas em distribuições por número, por área da superfície ou por volume. De

Posição [mm]

5 μm

Região demedida

V e l o c i d a d

e d a p a r t í c u l a [ m / s ]

1 μm




acordo com o tipo de distribuição pretendida é apresentado o diâmetro médio

geométrico (GMD, Geometric Mean Diameter), calculado da seguinte forma, para

a distribuição por número:

( )( )[ ]

N

DlognGMDlog i

ii∑= (2.1)

em que ni é o número de partículas com diâmetro Di e N é o número total de

partículas. De forma semelhante é calculado o desvio padrão geométrico (GSD,

Geometric Standard Deviation):

( )( ) ( )[ ]

1N

GMDlogDlognGSDlog i

2ii

−

−

=∑

(2.2)

No caso dos outros tipos de distribuição, acima mencionados, ocorrem as

seguintes alterações:

• Distribuição por área de superfície,

ni por 2iii Dns = e N por ∑= isS

• Distribuição por volume,

ni por 3iii Dnv = e N por ∑= ivV

2.2.2. Impactador em cascata de vidro

O impactador em cascata de vidro (FP8, 2006) é um equipamento para uso

farmacêutico, utilizado na avaliação aerodinâmica de tamanhos de partículas de

aerossoles para inalação, permitindo determinar a fracção de partículas finas

(FPF) nos aerossoles produzidos a partir de preparações para inalação e ainda

prever o local de deposição no aparelho respiratório humano (Figura 2.3 e Tabela

2.2). Este equipamento, ou outros similares, é normalmente usado em controlo

de qualidade, por rotina, para confirmar as características dos medicamentos,




sendo igualmente utilizados, com frequência, na comparação da eficácia de

deposição de fármacos para inalação.

A FPF é a fracção da dose inicial que fica depositada na zona 3 do

impactador (Figura 2.4), que supostamente corresponde a partículas com um

diâmetro aerodinâmico inferior a 5,7 ou a 6,4 μm, quando o impactador é

atravessado por um caudal de ar de 30 ou 60 l/min, respectivamente (Hallworth

e Westmoreland, 1987; Srichana et al. 1998). A FPF está relacionada com a

fracção respirável (fracção da massa de substância activa que se deposita na

região da vias respiratórias onde ocorrem trocas gasosas).

Figura 2.3 – Dimensões e geometria do impactador em cascata de vidro (FP8,2006).

Existem autores que apresentam o impactador em cascata de vidro dividido

em três zonas (Figura 2.4) (Braun et al. 1996; Marques e Schmidt, 2002),

apesar de segundo a Farmacopeia as zonas 1 e 2 não se encontrarem divididas,




correspondendo a um único estágio. A divisão em três zonas permite uma maior

discretização, o que, naturalmente, permite também uma melhor comparação de

resultados. No entanto, segundo a Farmacopeia, esta divisão, e o facto de as

partículas se depositarem na primeira ou na segunda zona, não assume qualquer

significado particular. Apesar disso, optou-se por dividir o impactador em três

zonas, como apresentado na Figura 2.4. Este equipamento é construído em vidro

DURAN, exibindo este material um índice de refracção (n) de 1,473.

Tabela 2.2 - Dimensões e descrição do impactador em cascata de vidro (FP8,2006).

Código Elemento Descrição Dimensões *

A Adaptador daponteira Adaptador de borracha moldada para junçãocom a ponteira do inalador Balão de fundo redondo modificado 50 ml

Entrada: junta cónica esmerilada fêmea 29/32 B Colo

Saída: junta cónica esmerilada macho 24/29 Adaptador de vidro modificado

Entrada: junto cónica esmerilada fêmea 24/29

Saída: junta cónica esmerilada macho 24/29 Parte inferior: tubo de vidro calibrado

Diâmetro interno 14

C Adaptador

Tubo de vidro de parede fina diâmetro interno 17

Balão de fundo redondo modificado 100 mlEntrada: Junta cónica esmerilada fêmea 24/29D Câmara dodepósito superior

Saída: junta cónica esmerilada macho 24/29 Tubo de vidro de parede média Junta cónica esmerilada macho 14/23

Curva e parte direita superior diâmetroexterno

13E Tubo de ligação

Parte direita inferior Diâmetro externo 8Cobertura enroscada de plástico

Junta de silicone 28/13 Anilha PTFE 28/11

Roscado de vidro 28/11 Passo da rosca 28

F

Adaptador comtubuladuralateral ecoberturaenroscada

Ramo lateral (saída para a bomba e vácuo)diâmetro interno mínimo 5

Porta-filtro modificado em polipropileno ligadoà parte inferior do tubo de ligação por um

tubo de PTFEVer fig. 2.3

Disco circular de acetal com 4 injectoresdispostos em círculo de 5,3 mm de diâmetro e

uma cavilha de afastamento central 10 G Injector

Diâmetro da cavilhaAltura da saliência da cavilha

22

H Câmara dodepósito inferior Balão cónicoJunta cónica esmerilada fêmea 250 ml24/29

* Dimensões em milímetros salvo indicação em contrário




Figura 2.4 - Zonas em que foi dividido o impactador em cascata de vidro.

2.2.3. Anemómetro laser Doppler

A anemometria laser Doppler (LDA, Laser Doppler Anemometry) é um

método experimental óptico para medição dos campos de velocidades associados

a um escoamento. Trata-se portanto de um método em que não existe intrusão

de qualquer sonda no escoamento, não ocorrendo por este motivo qualquer

perturbação física do mesmo. Estes equipamentos permitem fazer medições de

uma, duas ou das três componentes do escoamento. A configuração básica de

um sistema de LDA consiste de quatro elementos básicos (Figura 2.5):

• Uma fonte contínua de luz laser;

• Sistema óptico de transmissão, incluindo um separador de feixes e uma

lente de focagem;

• Sistema óptico de recepção, que inclui lente de focagem, filtro e

fotodetectores;• Processador de sinais.

Zona 3

Zona 2

Zona 1




No exemplo da Figura 2.5 a separação dos feixes foi feita pela célula de

Bragg, embora como acontece no equipamento usado, também possa ser feito

por um prisma separador de feixes. Trata-se de um equipamento óptico,

semi-transparente que reflecte 50% da luz a 90º, deixando passar a restante

(Figura 2.6). As lentes de focagem destinam-se a fazer convergir os feixes

emitidos num ponto para formarem o volume de medição, ou para fazer

convergir a luz dispersa pelas partículas no detector.

Figura 2.5 – Princípio de funcionamento de um sistema LDA (Dantec, 2007).

Figura 2.6 – Sistema de LDA com separador de feixes independente da célula deBragg.

Célula deBragg

Lente

Célula de Bragg

Fotodetector

Fibras ópticas

Escoamento compartículas traçadoras

Volume demedição

Sinal

Sérietemporal

Análiseestatística

Processamentode sinal

Sonda óptica detransmissão e recepção

Separador defeixe

Laser




Esta técnica tira partido do facto de o sinal produzido por um fotodetector

que recebe luz dispersa por pequenas partículas em suspensão no fluido que se

escoa se apresentar modulado a uma frequência que se verifica ser proporcional

à velocidade dessas mesmas partículas. Estas, designadas por partículas

traçadoras, são deliberadamente inseridas no fluido, e sem elas não é possível

efectuar as medições, assumindo-se que acompanham as linhas de corrente do

escoamento do fluido. Para tal, as partículas deverão apresentar um número de

Stokes (Stk) (equação 2.3; Grgic, 2004a e b) inferior a 0,1 (Eaton e Fessler,

1994; Liu et al., 2007):

D18Ud

UD

18

d

Stk 2pp

2pp

f

p

μ

ρ μ

ρ

τ

τ === (2.3)

onde τ p é a constante de relaxação das partículas, τ f é um tempo característico

do fluido, ρ p é a massa volúmica e dp o diâmetro geométrico das partículas, U e

D são escalas de velocidade e de comprimento características do escoamento, e

μ é a viscosidade dinâmica do fluido.

Figura 2.7 – Volume de medição no anemómetro laser Doppler (Dantec, 2007).

Escoamento com partículastraçadoras

d (conhecido) t (medido)

Sinal

Tempo

Laser Célula Bragg Luz dispersa (Backscattering)t

Volume de medição

Processador

Detector




As partículas traçadoras atravessam um volume de medição de dimensões

reduzidas, formado pelo cruzamento de dois feixes laser. Este volume de

medição tem a forma de um elipsóide (Figura 2.7, para um plano de corte e

Figura 2.8). Para cada componente da velocidade a medir existe um par de

feixes laser e, naturalmente, um volume de medição. A luz de cada par de feixes

laser que formam um volume de medição tem um comprimento de onda

diferente das restantes, de modo a que seja possível efectuar a distinção das

várias componentes através dos filtros.

Figura 2.8 – Dimensões de um volume de medi ção de acordo com os eixos x , y ez (Dantec, 2007).

Ao passarem pelas franjas de interferência dos feixes laser, existentes no

volume de medição e representadas nas Figura 2.7 e Figura 2.8, as partículas

emitem os sinais luminosos que são detectados pelo fotodetector. A distância

entre franjas é conhecida e dada pela equação 2.4, e o número de franjas em

cada volume de medição pode ser determinado através da equação 2.5. O

intervalo de tempo entre dois sinais luminosos é medido e assim pode ser

calculada a velocidade da partícula. Cada volume de medição apenas mede a

componente da velocidade segundo a direcção perpendicular aos planos das

franjas.

( )2sin2df

θ

λ = (2.4)

z δx

δz

δy x y




L

b

f D2

tanf 8N

π

θ ⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛

= (2.5)

A equação 2.4 mostra que também a distância que existe entre duas franjasconsecutivas sofre uma alteração com a troca de lente de focagem e diferem

entre componentes, enquanto que a equação 2.5 mostra que o número de

franjas depende também da lente de focagem usada, cuja distância focal

determina o valor do ângulo θ entre os feixes laser.

O fotodetector converte os sinais luminosos das partículas num sinal

eléctrico (Doppler burst), que é um sinal sinusoidal com “pedestal” e intensidade

aproximadamente Gaussianos (Figura 2.7) (Adrian, 1983), devido ao perfil de

intensidade dos feixes laser (também Gaussiano) ao longo do diâmetro dos

feixes. Os sinais Doppler são filtrados e amplificados no processador de sinal que

determina a respectiva frequência, frequentemente utilizando um analisador de

frequência que aplica transformadas de Fourier (alternativamente pode ser usado

um contador de frequência, counter).

Figura 2.9 – Intensidade da luz dispersa de acordo com diferentes modos dedispersão e polarização da luz (Dantec, 2007).

-3

Lorenz-Mie

Refracção de2ª ordem

5-3 -2 -1 1 2 3 4

-2

-1

1

2

3Polarizaçãoparalela

Polarizaçãoperpendicular

Refracção de1ª ordem

Reflexão




A luz que incide nas partículas é parcialmente reflectida e refractada,

quando se está a trabalhar com partículas ou gotas transparentes, ou apenas

reflectida quando são opacas. A razão de intensidades é dada pelos coeficientes

de Fresnel e depende do ângulo de incidência, polarização da luz e dos índices de

refracção relativos da partícula e do meio que a envolve. O ângulo do plano de

dispersão é dado pela lei de Snell. A fase do sinal depende do comprimento

percorrido pelo raio. A maior parte da intensidade de luz está contida na reflexão

e na primeira e segunda ordens de refracção (Figura 2.9).

A Figura 2.10 apresenta a quantidade de luz dispersa em cada direcção, de

acordo com a razão entre a dimensão da partícula e o comprimento de onda da

luz. Conforme se observa, a dispersão de luz é inconstante, variando em torno

da partícula e dependendo da sua dimensão, mas a maior intensidade ocorrepara um ângulo de zero graus em relação à direcção da luz emitida, sendo, deste

ponto de vista, esta a posição ideal para se colocar a sonda receptora. Contudo,

diversos factores como por exemplo dificuldades de acesso, óptico ou físico,

podem fazer com que a sonda receptora tenha uma localização diferente.

180 0

90

270

210

150

240

120

300

60

330

30

λ= 2,0dp

180 0

330210

240 300270

150

120

90

60

30

λ=pd

180 0

210

150

240

120

270

90

60

300

30

330

λ= 10dp

a b cFigura 2.10 – Dispersão de luz de acordo com o ângu lo em relação à emissão ede acordo com a razão entre a dimensão da partícula e o comprimento de onda(Dantec, 2007).

No caso de duas partículas passarem pelo volume de medição com

velocidades iguais em módulo, segundo a mesma direcção, mas com sentidos

opostos, iriam provocar padrões de dispersão da luz idênticos e sinais iguais no

fotodetector, não sendo possível ao sistema determinar qual o sentido de




deslocação da partícula. Para evitar este problema é introduzido um

desfasamento em frequência entre os feixes laser de cada par. A introdução

deste desfasamento é feito pela célula de Bragg e origina o movimento das

franjas a uma velocidade proporcional àquele, eliminando a ambiguidade

descrita. Observando a Figura 2.11, uma partícula que não se esteja a mover irá

gerar um sinal igual à frequência de desfasamento f desv. Partículas com

velocidades iguais em módulo, mas direcções opostas (velocidades Uneg e Upos)

geram frequências f neg e f pos, respectivamente. Um sistema sem desfasamento de

frequência também não pode medir velocidade zero, porque nesse caso as

partículas não atravessariam nenhuma franja, não produzindo qualquer sinal.

Uma descrição mais completa sobre esta técnica, fundamentos e aplicação,

pode ser encontrada em diversos textos especializados como por exemplo emAdrian (1983) ou Albrecht et al. (2003).

Figura 2.11 – Efeito do desfasamento em frequência.

Neste trabalho foi usado um equipamento comercial da Dantec. Este

equipamento baseia-se num sistema em que a recepção da luz dispersa era

efectuada pela mesma unidade que efectuava a emissão dos raios

(funcionamento em backward scattering), logo encontrando-se localizada a 180º

em relação à emissão de luz (Figura 2.10). Esta configuração não só diminui onúmero de componentes, como garante que as duas sondas se encontram

U

f

f os

f neg

f desv

UposUneg




sempre alinhadas. Existia uma unidade emissora/receptora, a sonda óptica, de

quatro feixes de duas cores distintas, que permitia medir simultaneamente duas

componentes da velocidade, a que se poderia ter juntado uma segunda unidade

emissora/receptora de dois feixes de uma cor, para medir a terceira componente

da velocidade, em simultâneo com as outras duas.

Este equipamento usa a tecnologia de fibras ópticas para o transporte da

radiação emitida e recebida, permitindo assim que uma parte significativa dos

elementos ópticos de transmissão e de recepção fiquem centralizados numa

unidade independente, sendo apenas necessário manobrar a sonda óptica

referida para posicionar o volume de medição no local pretendido. Para esta

operação a sonda óptica encontrava-se montada num sistema de posicionamento

tridimensional (ISEL-automation, Alemanha) com uma precisão de deslocamentode 0,1 mm e controlado por computador. Na Figura 2.12 apresenta-se uma

representação esquemática do anemómetro laser Doppler usado. A unidade

óptica de transmissão incorpora um prisma separador de feixes, que divide em

dois o feixe emitido pelo laser, uma célula de Bragg que introduz o desfasamento

de frequência, permitindo distinguir o sentido de deslocamento das partículas, e

um separador de cores que separa os feixes nas cores de cada uma das

componentes. O funcionamento das células de Bragg é controlado por um dosprocessadores de sinal. As características principais deste sistema são

apresentadas na Tabela 2.3.

Figura 2.12 – Representação esquemática do anemómetro laser Doppler deduas componentes usado.

Laser

Sonda ópticatransmissora e

receptora

Sistema deposicionamento 3D

Unidade óptica detransmissão

Osciloscópio

Analisadores espectrais

Fotomultiplicadores




Os sinais analógicos recolhidos pelo receptor da sonda óptica são

convertidos em sinais eléctricos através dos fotomultiplicadores, passando de

seguida por um filtro do tipo passa-banda para remoção do “pedestal” e ruído.

Os sinais filtrados são processados por dois analisadores espectrais (DANTEC

57N20/57N35). Estes equipamentos convertem a frequência produzida pela luz

dispersa na velocidade instantânea das partículas, enviando depois estes

resultados para o computador. Os sinais dos analisadores espectrais foram

monitorizados num osciloscópio de quatro canais.

Tabela 2.3 – Características principais do anemómetro laser -Doppler usado.

Potência máxima 5 W

Potência usada 3 W

Comprimento de onda da luz (Ar-ion) 514,5 nm488,0 nm

(verde)(azul)

Diâmetro do raio incidente 1,35 mm

lente 1 400 mm533 mm

(em ar)(em água)Distância focal da lente

lente 2 130 mm (em ar)

Distância entre feixes 38 mm

lente 1 (água)7,225 μm6,853 μm

(verde)(azul)Distância entre duas franjas

consecutivaslente 2 (ar) 1,778 μm

1,687 μm(verde)(azul)

Número de franjas de interferência 36

7,269 mm (δx)0,258 mm (δy)0,258 mm (δz)

(verde)

lente 1 (água)6,894 mm (δx)0,245 mm (

δy)

0,245 mm (δz) (azul)

7,269 mm (δx)0,258 mm (δy)0,258 mm (δz)

(verde)

Dimensões do volume de medição

lente 2 (ar)6,894 mm (δx)0,245 mm (δy)0,245 mm (δz)

(azul)




2.2.4. Anemómetro de fase Doppler

A anemometria de fase Doppler (PDA, Phase Doppler Anemometry) é uma

extensão da anemometria laser Doppler, permitindo medir adicionalmente os

diâmetros das partículas que passam pelo volume de medição. À semelhança do

que se passa com a LDA, a PDA é também uma técnica experimental óptica, não

intrusiva, que permite medir os campos de velocidade em escoamentos

multifásicos, sendo o diâmetro das partículas medido em simultâneo. Neste

sistema existem diversos receptores dos sinais luminosos que se podem

encontrar reunidos numa única sonda.

A medição da velocidade das partículas processa-se da mesma forma quepara o LDA, de acordo com a descrição efectuada na subsecção anterior. Quando

as partículas passam pelo volume de medição são emitidos sinais luminosos na

direcção de cada um dos detectores (Figura 2.13). Para medir o seu diâmetro o

processador mede a diferença de fases entre os sinais de Doppler nos diferentes

detectores, que é dependente do diâmetro das partículas, fazendo assim uma

medição directa do diâmetro das partículas. Este equipamento efectua medições

directamente sobre a superfície das partículas sólidas e ao contrário do

analisador do tempo de voo, mede diâmetros geométricos. O diâmetro

geométrico (Dg) e o diâmetro aerodinâmico (Da) de uma partícula estão

relacionados através da densidade da partícula, de acordo com a seguinte

expressão:

água

pga DD

ρ

ρ = (2.6)

Os principais parâmetros geométricos que é necessário ter em atenção na

montagem de sistemas de PDA, e que têm influência na obtenção de resultados,

estão apresentados na Figura 2.14. Tal como referido anteriormente importa

ainda conhecer o tipo de polarização da luz usada, paralela ou perpendicular ao

plano de dispersão, bom como a forma e o tamanho das aberturas (filtro

espacial) dos detectores.




Figura 2.13 – Diferenças de fase obtidas para três partículas diferentes em quese observa a forma de determinar o diâmetro das partículas pela diferença entreos dois detectores (Detect. 1 e Detect. 2) e ambiguidade na determinação dodiâmetro da partícula maior (Dantec, 2007).

Figura 2.14 – Principais parâmetros geométricos a considerar num anemómetrode fase Doppler (Dantec, 2007).

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

x

z

y

ϕ

Detector 1

Detector 2

Plano de dispersãoda luz

θ

ψ

intensidade

Escoamento com partículas (ou gotas)




A diferença de fases nos detectores aumenta com o aumento do diâmetro

das partículas. Também neste caso poderá existir indefinição na determinação do

diâmetro das partículas se a diferença de fase for superior a 2π. Na Figura 2.13,

a primeira e a terceira partícula produzem sinais no detector com o mesmo

espaçamento temporal. Para contornar este problema é montado um terceiro

detector e comparadas as diferenças de fases de dois pares de detectores

(Figura 2.15). Desta forma a ambiguidade é ultrapassada, sendo aumentada a

gama de medida, e mantendo-se uma elevada resolução de medição. Alterando

o ângulo existente entre os detectores é possível alterar a gama de medida,

alterando-se também a resolução de medida.

A dimensão efectiva do volume de medição é determinado por:

• Volume de medição formado pelo cruzamento dos feixes laser,conforme explicado para o LDA;

• Dimensão do filtro espacial montado na óptica de recepção.

A utilização de dois pares de feixes laser obriga a utilizar um detector

adicional, mas tal permite também medir mais uma componente da velocidade

(tal como acontece com o LDA) e, na determinação da dimensão das partículas,

permite acima de tudo comparar os resultados obtidos por cada detector. Assim,quando os sinais individuais dos detectores são muito diferentes entre si (e.g.,

em virtude de um grande desvio em esfericidade), a medição é rejeitada.

Figura 2.15 – Diferenças de fase obtidas entre dois pares de detectores (Dantec,2007).

dmax

Φ

Φ 1-2

Φ 1-3

360°

0d

dmeas

Φ 1-2 Φ 1-3

Φ i-j – diferença defase entre o

detector i e odetector j




Informações mais detalhadas sobre esta técnica, fundamentos e aplicação,

podem ser encontradas em diversos textos especializados, como por exemplo em

Albrecht et al. (2003).

Em relação ao sistema de emissão, o sistema usado era semelhante ao

usado no LDA. A fonte de luz laser, a sonda emissora e os restantes elementos

de transmissão foram os mesmos. Contudo, a unidade receptora do sinal era

uma unidade própria para PDA e independente da unidade emissora, existindo

assim duas sondas, uma emissora e outra receptora, as quais era necessário

mover conjuntamente para posicionar o volume de medição. O posicionamento

ideal da sonda de recepção, em relação à de emissão, depende das

características das gotas ou partículas a analisar e do meio em que se deslocam.

Alguns exemplos podem por vezes ser encontrados nos manuais dosequipamentos, embora em muitas situações reais seja necessário procurar o

posicionamento ideal, servindo aquela informação, por vezes, apenas como

referência. Ainda de referir que, em vez dos analisadores espectrais usados no

LDA, foi neste caso usado um módulo de interface para a análise dinâmica de

gotas/partículas da DANTEC, modelo 58N10.

2.2.5. Micromanómetros

Em algumas experiências deste trabalho existiu a necessidade de medir

pressões. Para realizar estas medições foram usados dois micromanómetros

digitais (Figura 2.16), provenientes do mesmo fabricante e com a mesma

designação (FC012, Furness Controls Ltd., UK), mas que se distinguiam pelas

gamas de medida permitidas e pela precisão obtida. Cada um destes

equipamentos permitia realizar medições com duas escalas diferentes. Na Tabela

2.4 são apresentadas as características de cada um dos micromanómetros.

Houve necessidade de usar dois micromanómetros em virtude de ter sido

necessário medir pressões numa gama de valores alargada, inclusivamente num

único ponto de trabalho. Ao serem usados dois equipamentos, com gamas de

trabalho distintas, é possível obter uma melhor precisão e exactidão nas

medições.




Figura 2.16 – Imagem de um dos micromanómetros digitais usados.

Tabela 2.4 – Características principais dos dois m icromanómetros digitaisusados.

Micromanómetro 1 Micromanómetro 2

Escala0 a 1960 Pa

(0 a 199,9 mm H2O)0 a 19600 Pa

(0 a 1999 mm H2O)Escalacompleta

Precisão 1 Pa (0,1 mm H2O) 10 Pa (1 mm H2O)

Escala 0 a 196 Pa(0 a 19,99 mm H2O)

0 a 1960 Pa(0 a 199,9 mm H2O)Escala

parcialPrecisão 0.1 Pa (0,01 mm H2O) 1 Pa (0,1 mm H2O)

2.2.6. Picnómetro

Um picnómetro é um equipamento laboratorial usado para determinar a

densidade de materiais e a sua utilização foi determinada pela necessidade de

quantificar a massa volúmica das partículas.

Foi usado um picnómetro moderno (Micromeritics AccuPyc 1330, USA)(Figura 2.17), concebido para determinar a densidade de sólidos. Este

equipamento é basicamente constituído por duas câmaras ligadas por uma

válvula, com volume total invariável. Inicialmente estas duas câmaras

encontram-se à pressão atmosférica, sendo colocada numa delas a amostra da

substância a analisar. As câmaras, e a válvula entre elas, são fechadas de forma

estanque, e a pressão da câmara que contem a amostra é aumentada até um

valor predeterminado, por injecção de um gás inerte, de preferência

monoatómico, como o Hélio. A abertura das válvulas entre a câmara da amostra




e a câmara de referência permite o equilíbrio de pressões. A pressão final é

inversamente proporcional ao volume ocupado pela amostra. Conhecendo a

massa da amostra facilmente se obtém a sua densidade.

Figura 2.17 – Imagem do picnómetro usado.




3 Métodos Experimentais

Neste capítulo são apresentados os métodos experimentais empregues no

desenvolvimento desta tese, usando os materiais e os equipamentos descritos no

capítulo anterior. Alguns materiais ou equipamentos, que não foram referidos no

capítulo anterior, serão agora apresentados.

3.1. Estudo do analisador do tempo de voo

Nesta fase do trabalho pretendia-se avaliar o funcionamento do analisador

do tempo de voo (Aerosizer®), apresentado no Capítulo 2, e quantificar os efeitos

da alteração de alguns dos seus parâmetros. O equipamento foi testado com o

sulfato de salbutamol (200 μg) e o sulfato de terbutalina (500 μg) apresentados

na Tabela 2.1, para além da lactose, da celulose microcristalina e das esferas de

calibração (vidro e nylon).

Inicialmente foi confirmada a calibração e a exactidão do equipamento,

usando-se as esferas de calibração, tendo sido também validada a sua

reprodutibilidade e eficiência de contagem. Estas características foram avaliadas

pelo tempo do ensaio e pela análise dos resultados de acordo com a distribuição

de tamanhos por número e por volume. Para verificar a eficiência de contagemdo Aerosizer® usaram-se lactose monohidratada e celulose microcristalina,

sempre em quantidades idênticas (6 mg).

Os testes em que se pretendia avaliar o efeito das alterações na

parametrização do equipamento foram realizados de acordo com um arranjo

factorial de nível 4 e os resultados analisados pelo método de Montgomery

(Montgomery, 1996) (ver apêndice A). Os parâmetros considerados e os

respectivos níveis encontram-se listados na Tabela 3.1. O primeiro parâmetro

apresentado diz respeito à tensão aplicada aos fotomultiplicadores e os restantes




são relativos à preparação da amostra, sendo os responsáveis pelo tratamento

desta (e.g., desaglomeração de aglomerados) antes e durante a passagem pelos

detectores. Os níveis usados, nos parâmetros que podem ser traduzidos

numericamente, são os preestabelecidos pelo fabricante do equipamento.

Excepto quando indicado, a distribuição das populações foi caracterizada pela

moda da distribuição de tamanhos das partículas.

As diferentes magnitudes dos efeitos observados foram comparadas por

uma análise de variância (ANOVA) do arranjo factorial com mais de dois níveis

(Armstrong e James, 1996) (ver apêndice B), e a significância dos resultados

avaliada por um teste de Fisher (teste f ). Devido ao elevado número de

experiências diferentes (96) não foram realizados replicados para todos os casos.

Assim, foi considerado que o erro experimental corresponde aos valores maisbaixos dos valores dos quadrados médios obtidos.

Tabela 3.1 – Parâmetros e respectivos níveis considerados na análise doanalisador do tempo de voo.

Parâmetros Níveis

Voltagem ao fotomultiplicador (PMV) [V] 850 - 1100

Tensão de corte (SF) [Psi]* 0,5 - 1,5 - 3,0 - 4,0Desaglomeração (D) Normal – Alta

Taxa de alimentação x 103 (FR) [contagens/s] 1 – 5 – 10

Vibração da Agulha (PV) Desligado - Ligado* Embora não seja uma unidade do Sistema Internacional é a apresentada e usada pelo equipamento e serámantida por uma questão de coerência, 1 psi= 6,895×103 Pa

3.2. Diâmetro aerodinâmico das partículas

3.2.1. Analisador do tempo de voo

Com base nos resultados obtidos nos ensaios descritos no ponto anterior,e usando o mesmo equipamento, foram medidas as dimensões das partículas




dos restantes aerossoles apresentados na Tabela 2.1. Para estes ensaios o

equipamento foi parametrizado da seguinte forma: voltagem no

fotomultiplicador de 1100 V; tensão de corte de 1,5 Psi; desaglomeração

normal; taxa de alimentação de 5 x 103 e vibração da agulha ligada.

Estes resultados foram expressos através das modas e das médias das

distribuições de tamanho de partículas por número e por volume. Cada corrida

só foi considerada válida quando apresentava no mínimo 200.000 contagens. O

valor dos diâmetros de cada aerossole corresponde ao valor médio de pelo

menos três corridas.

As principais limitações apresentadas por Mitchell e Nagel (1996) em

relação a este equipamento são:

• O equipamento não distingue partículas de populações diferentespresentes numa amostra (por exemplo substância activa e excipiente,

ou duas substâncias activas diferentes), e assim as partículas têm

todas o mesmo tratamento;

• O equipamento assume que todas as partículas são esféricas;

• As partículas são detectadas uma de cada vez, o que leva a que

algumas possam não ser detectadas;

• O equipamento requer o conhecimento da massa volúmica da amostra.

O primeiro problema referido não é de fácil solução. Contudo, se as

partículas de cada uma das populações apresentarem dimensões bastante

distintas poderão ser distinguidas por uma de duas formas. Se as amostras

apresentarem idêntico número de partículas ou se estas ocuparem volumes

idênticos surgirão no espectro de distribuição, por número ou por volume

respectivamente, dois picos, correspondendo cada um a uma população. De

outra forma, se uma das populações apresentar um maior número de partículas,

mas as partículas da outra população ocuparem um maior volume, caso que se

aplica aos medicamentos estudados que contêm excipiente, com excepção dos

administrados pelos Turbohaler®, as duas populações podem ser analisadas

separadamente, uma por número (a de partículas de menores dimensões) e a

outra por volume (a de partículas de maiores dimensões). Contudo usando

qualquer uma destas duas formas existirá sempre alguma contaminação

cruzada, e como tal a análise teve de ser feita de forma cuidada. Parte dosaerossoles administrados pelo Turbohaler® apresentam apenas uma população




de partículas e, por essa razão, esta dificuldade não se coloca. No caso dos

medicamentos que contêm excipiente, administrados por aquele dispositivo, não

é possível distinguir as duas populações, porque as partículas de ambas as

populações apresentam dimensões idênticas. Contudo, ao apresentarem

dimensões muito próximas (conforme foi possível observar) o erro cometido na

avaliação dos diâmetros não será muito grande. O mesmo comentário pode ser

feito em relação ao medicamento que contem duas substâncias activas.

Caso as partículas não sejam esféricas e se pretenda conhecer as suas

dimensões exactas, este equipamento não seria útil. Contudo num aerossole

farmacêutico importa conhecer o diâmetro aerodinâmico das partículas, valor

medido directamente pelo equipamento, e que compensa irregularidades de

forma (Laitinen e Luppo, 2003). Assim este factor não é um problema, podendoinclusivamente ser considerado vantajoso, para esta aplicação.

Uma solução para a terceira limitação apresentada poderia passar por

utilizar uma taxa de alimentação baixa, fazendo com que menos partículas

passassem pelo detector em cada unidade de tempo. Contudo, por razões

apresentadas no Capítulo 5, não houve necessidade de adoptar esta solução.

A necessidade de conhecer a massa volúmica das partículas pode ser um

problema relevante quando se pretende conhecer o seu diâmetro geométrico,visto que este equipamento mede o diâmetro aerodinâmico, calculando depois o

diâmetro geométrico com base na massa volúmica. Mais uma vez, no caso dos

aerossoles farmacêuticos, em que o valor do diâmetro aerodinâmico é mais

importante que o valor do diâmetro geométrico, este problema não se coloca. No

entanto, para que este equipamento funcione é necessário introduzir um valor da

massa volúmica dos materiais a analisar. No caso dos aerossoles para inalação,

em que não era conhecida a massa volúmica das partículas de substância activa,

foi considerada a densidade do excipiente (lactose), que apresenta uma massa

volúmica semelhante à das substâncias activas.

Como se nota, não foi necessário ter precauções especiais na execução

destes ensaios, para solucionar as principais limitações apontadas a este

equipamento.




3.2.2. Anemómetro de fase Doppler

A determinação do diâmetro das partículas envolveu também a utilização

da técnica óptica de anemometria de fase Doppler (PDA, Phase Doppler

Anemometry). Esta técnica é pouco frequente na análise de aerossoles para

inalação, embora já tenha sido usada (Stapleton et al., 1994). Para a aplicação

desta técnica foi desenvolvida a instalação de ensaio apresentada na Figura 3.1.

A zona de ensaio é construída por polimetil-metacrilato (PMMA) transparente,

tendo uma secção transversal quadrada com 100×100 mm. Um ventilador fazia

circular o ar, e consequentemente as partículas, no interior da instalação,

fazendo com que estas passassem repetidamente pela zona de ensaio. Destaforma as partículas eram reutilizadas, conseguindo-se ter um número elevado a

passar na zona de ensaio, e necessitando assim de uma quantidade de amostra

relativamente pequena. As dimensões do volume de medição são muito

pequenas, quando comparadas com a área da secção transversal da zona de

ensaio, e as características da instalação promovem uma grande movimentação

e dispersão das partículas, fazendo com que seja pouco provável que uma

partícula passe repetidamente pelo volume de medição.

Os ensaios com este equipamento foram realizados com um medicamento

que contém sulfato de salbutamol apresentado na Tabela 2.1, tendo sido usado o

conteúdo de 30 cápsulas. Foram ainda usadas lactose monohidratada, celulose

microcristalina e esferas calibradas de nylon. O ângulo formado entre a sonda de

recepção e a sonda de emissão dependia da substância a analisar. Para cada

amostra de partículas efectuavam-se medições a 1, 3 e 5 mm da parede, com

excepção da celulose microcristalina em que apenas existiram medições num

único ponto a 3 mm da parede, recolhendo-se em cada ensaio 10.000 sinais departículas validadas.

As principais limitações apresentadas em relação a esta técnica, para a

análise de aerossoles para inalação, são:

• Estes sistemas medem directamente diâmetros geométricos e não

diâmetros aerodinâmicos;

• O equipamento presume que as partículas são esféricas, medindo

diâmetros e não a dimensão efectiva das partículas;




Figura 3.1 – Instalação usada para medir diâmetros de partículas através deanemometria de fase Doppler.

Conhecendo-se a densidade das partículas, e tratando-se de partículas

esféricas, a primeira limitação é facilmente superada pela relação entre

diâmetros geométricos e aerodinâmicos anteriormente apresentada (equação

2.6).

A segunda limitação é crítica quando as partículas não são esféricas e os

equipamentos têm apenas um detector. Neste caso é natural que surjam muitas

medições erradas. Nos sistemas com múltiplos detectores este problema pode

ser parcialmente superado, pois os resultados dos pares de detectores sãocomparados e quando diferem muito entre si, a medição da partícula é rejeitada,

pois neste caso a sua forma difere muito da de uma esfera, conforme referido na

secção 2.2.4. Contudo podem ficar por medir muitas partículas, o que obriga a

que exista uma taxa de passagem de partículas, pelo volume de medição,

elevada, para garantir um número suficiente de amostras, de modo a obter

resultados válidos num período de tempo não muito alargado. A rejeição de um

elevado número de partículas e o facto de apenas se considerarem partículas

com esfericidade elevada, também pode conduzir a um resultado final errado.

Ventilador parafazer circular as

partículasZona deensaio




Neste trabalho procurou-se chegar a um compromisso, usando um critério

de validação mais alargado do que é frequente, sendo aceite um desfasamento

de 20° entre os sinais dos dois pares de detectores.

3.3. Densidade dos pós

A massa volúmica das partículas ( ρ ) que constituem os aerossoles que não

contêm excipientes (sulfato de terbutalina e budesonida), foi medida usando o

picnómetro apresentado no Capítulo 2 (Micromeritics AccuPyc 1330, USA). Nos

outros casos, em que a quantidade de substância activa é pequena, quando

comparada com a de excipiente, considerou-se que a massa volúmica das

partículas que formam o pó era igual à da lactose ( ρ =1,55 g/cm3). A excepção

acontece para o pó administrado através da versão mais recente do Turbohaler®,

visto que neste caso, a massa de budesonida não é negligenciável face à massa

de excipiente, tendo sido considerada a média ponderada das densidades destas

duas substâncias.

3.4. Deposição de partículas

Estes ensaios foram realizados usando o impactador em cascata de vidro,

seguindo os procedimentos descritos na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006),

segundo a qual os dispositivos de inalação devem ser adaptados à entrada do

impactador, carregados com uma dose, fazendo-se passar pelo equipamento um

caudal de ar de 60 l/min durante um período de 5 s, e devendo este

procedimento ser repetido num total de 10 corridas. Este procedimento foi

alterado no caso do sulfato de salbutamol, em que foram usados caudais

diferentes (30, 45, 60 e 75 l/min), e o tempo durante o qual decorriam os

ensaios foi adaptado para que o impactador fosse sempre atravessado pelo

mesmo volume de ar. Os procedimentos foram também alterados no caso dofumarato de formoterol, em que foram realizadas 100 corridas devido às




dificuldades de detecção desta substância (van Hoof et al., 2005). Ainda devido

às dificuldades de detecção, a quantificação desta substância foi feita por HPLC

(High Pressure Liquid Chromatografy) [coluna RP-18 Merck LiChroSphere 100

(5 µm), bomba L-7100 e detector L-7450A diode-array (Merck Hitachi,

Alemanha)], enquanto que a quantificação das restantes substâncias foi feita por

espectrofotometria de ultravioleta (Hitachi, U-2000, Japão). Os comprimentos de

onda usados com cada uma das substâncias activas encontram-se listados na

Tabela 3.2 (FP8, 2006). A tabela apresenta ainda os solventes usados, que foram

escolhidos dependendo da solubilidade das substâncias presentes em cada

medicamento (FP8, 2006).

Tabela 3.2 – Comprimen to de onda (λ) usado na detecção e solventes usados noimpactador em cascata de vidro para cada substância activa.

λ [nm] Solvente

Sulfato de Salbutamol 276 Água

Sulfato de Terbutalina 276 Água

Xinafoato de Salmeterol 278 Água

Budesonida 240 Etanol e água

Dipropionato de Beclometasona 254 Etanol e águaFumarato de Formoterol 214 (por HPLC) Etanol e água

Após cada ensaio o equipamento era desmontado e cada uma das suas

zonas (Figura 2.4), bem como o dispositivo de inalação, eram lavados com o

solvente que inicialmente tinha sido colocado no interior do impactador. A

quantidade de substância retida na zona 3 foi considerada como correspondendo

à Fracção de Partículas Finas (FPF).

Para uma melhor caracterização dos inaladores, e melhor compreensão do

efeito do inalador na deposição de partículas, foi feito um cruzamento entre

inalador e pó para inalação. Especificamente, cápsulas contendo budesonida, as

quais haviam sido produzidas para serem usadas no Aerolizer® (Novartis Farma),

foram aerossolizadas empregando-se o Rotahaler® (GlaxoSmithKline).

Para além disso, um dispositivo Rotahaler® foi modificado para aumentar a

perda de carga e procurar aumentar a turbulência no seu interior, tendo sidofechada uma das entradas de ar que existem na parte posterior do inalador




(Figura 3.2). Este dispositivo modificado foi testado usando sulfato de salbutamol

(200 μg), que foi concebido para ser usado na versão original deste dispositivo.

Figura 3.2 – Parte posterior do dispositivo Rotahaler®, em que é possívelobservar a alteração introduzida num dos dispositivos.

3.5. Perda de carga nos inaladores

A perda de carga no interior dos dispositivos de inalação de aerossoles

farmacêuticos foi medida usando a instalação apresentada na Figura 3.3 (sem o

sistema de LDA). A bomba de vácuo (Welch 2585C-02, USA) era usada para

forçar o ar a passar pela instalação, incluindo os inaladores, de acordo com o

caudal pretendido (15-90 l/min com intervalos de 15 l/min), controlado e

monitorizado através da válvula e do rotâmetro (Bailey-Fischer and Porter 1/2”-

27-G-70/80, Alemanha). A zona de medida consistia num tubo transparente e

circular, construído em polimetil-metacrilato (PMMA), com 20 mm de diâmetro

interno, no qual existiam quatro tomadas de pressão estática que eram ligadas

aos micromanómetros. A temperatura do ar durante os ensaios foi mantida a298± 2 K.

A pressão era medida com e sem os dispositivos de inalação, mantendo o

caudal de ar igual nas duas situações. A perda de carga entre dois pontos de um

circuito é dada pela equação de Bernoulli generalizada (Sabersky et al., 1989):

pZgV21

pV21

p 222

211 ΔΔ ρ ρ ρ +++=+ (3.1)




em que o ponto 1 está a montante do local de instalação do inalador e o ponto 2

a jusante, V é a velocidade do ar, ΔZ uma diferença de cotas e Δp a perda de

carga. Aplicado a equação 3.1 às duas situações, a perda de carga provocada

pelo inalador vem dada pela equação 3.2:

'22 ppp −=Δ (3.2)

onde '2p é o valor da pressão a jusante, medido com o inalador instalado.

Os inaladores em que a dose de substância activa é armazenada usando

uma cápsula foram testados usando cápsulas vazias, em condições de operação

normais. Os restantes inaladores foram ainda testados sem o pó para inalação, e

igualmente em condições de operação normais. Como o pó é libertado na fase

inicial da inalação, este procedimento é realista, não afectando os resultados da

perda de carga.

Figura 3.3 – Representação esquemática da instalação usada para medir aperda de carga e a intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de

inalação (o sistema de LDA foi usado apenas nos ensaios de medição daintensidade de turbulência).

Sonda do LDA

DPIVálvula

Bomba de vácuo

Rotâmetro

Micromanómetro

Tubos deligaçãoZona de

medida




Deve ainda ser mencionado que foi moldada uma junção específica para

cada inalador, de forma a garantir uma transição suave entre os bucais dos

inaladores e a zona de medida, e garantir uma expansão suave da secção

transversal. Desta forma pretendeu-se, tanto quanto possível, quantificar apenas

a perda de carga introduzida pelo próprio dispositivo de inalação.

3.6. Caudal de ar efectivo no impactador em cascata de vidro

Uma vez que, para o mesmo esforço ou potência, uma maior perda de cargaconduz a um caudal mais reduzido, e visto que, segundo o que é descrito na

Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), o caudal de ar que atravessa o impactador

em cascata de vidro deve ser regulado sem o dispositivo de inalação no local, é

de esperar que numa situação de ensaio, com o inalador no local, o caudal de ar

que efectivamente atravessa o impactador seja menor que aquele para que foi

calibrado. Assim, foi avaliado o caudal de ar que na realidade passa pelo

impactador durante o ensaio, medindo o caudal na saída da bomba de vácuo queforça o ar a atravessar o impactador. O sistema foi calibrado para o caudal de

ensaio referido na Farmacopeia Portuguesa (FP8, 2006), 60 l/min, tendo sido

medida a pressão dinâmica em 40 pontos de um perfil vertical no jacto à saída

da bomba de vácuo, com aproximadamente 10 mm de diâmetro, usando um

tubo de pressão total em conjunto com o micromanómetro de menor amplitude

de escala (secção 2.2.5). Foi considerado que o eixo do perfil medido

correspondia a um eixo de simetria. Usando estas medições, e tomando em

consideração a massa volúmica do ar nas condições de saída (à temperatura de

332 K), foi calculada a velocidade do ar em cada ponto, tendo-se obtido o perfil

de velocidades na extremidade do tubo de saída da bomba de vácuo. O caudal

de ar no tubo de saída foi calculado integrando numericamente a velocidade do

ar em cada ponto sobre a secção transversal deste tubo. Para uma boa exactidão

e precisão dos pontos de medição da pressão, o tubo de pressão total (Figura

3.4 a) foi instalado num graminho (Figura 3.4 b), o qual foi usado como sistema

de posicionamento manual.




a b

Figura 3.4 – Equipamento usado na medição da pressão dinâmica na saída dabomba de vácuo do impactador em cascata de vidro: a) tubo de pressão total;b) graminho com o tubo de pressão total instalado.

3.7. Intensidade de turbulência na saída dos

inaladores

A intensidade de turbulência do ar na saída dos dispositivos de inalação foi

medida usando o sistema de anemometria laser Doppler (LDA) descrito no

Capítulo 2. Foi utilizada a instalação que tinha sido usada para medir a perda de

carga nos dispositivos (Figura 3.3), apenas lhe tendo sido adicionado este

equipamento, operando a um caudal de 60 l/min. Os feixes laser atravessam a

zona de medida logo após a localização das tomadas de pressão estática (Figura3.3). Nestes ensaios registaram-se a velocidade média e a energia cinética

turbulenta do escoamento.

Cada corrida demorava 300 segundos obtendo-se tipicamente 20.000

sinais de partículas, garantindo assim um erro estatístico inferior a 1% para um

intervalo de confiança de 95% (Yanta e Smith, 1973). O ar foi contaminado com

fumo de incenso, obtido através da combustão de pequenas barras de incenso

comercial, que forneceu as partículas traçadoras para estes ensaios. Estas

partículas apresentam uma massa volúmica de 1,06x103 kg/m3 (Jetter et al.,

1 cm

Tubo depressão total




2002) e dimensões inferiores a 1 μm (Chang et al., 2007; Yang et al., 2007).

Com base nestes valores e no diâmetro da zona de ensaio, o número de Stokes

(equação 2.3) calculado para estas partículas é da ordem de 10-4, sendo portanto

apropriadas para estes ensaios (Eaton e Fessler, 1994; Liu et al., 2007).

Tendo em conta a respectiva geometria, o escoamento na zona de medida

foi considerado axissimétrico. Assim, a partir de medições de duas componentes

da velocidade no eixo central, foi obtido um valor característico da energia

cinética turbulenta na saída dos dispositivos de inalação, k, de acordo com a

definição:

∑=

i

2iu

2

1k (3.3)

em que 2iu representa a variância da componente i do campo de velocidades.

3.8. Visualização do escoamento no interior do

impactador em cascata de vidro

Antes da realização dos ensaios de medição dos campos de velocidade

média e turbulenta no impactador em cascata de vidro, foram efectuados

ensaios de visualização. O objectivo destes ensaios era o de identificar as

regiões críticas do escoamento, que necessitariam de maior atenção na fase dos

ensaios de quantificação do escoamento, e permitir uma visão preliminar,

global e prolongada dos acontecimentos. Esta análise disponibiliza uma

informação predominantemente qualitativa, que permite fazer um melhor

planeamento das medições a efectuar, podendo também ser útil na avaliação

de modelos analíticos.

Os ensaios de visualização foram realizados nas zonas 1 e 2 do impactador

em cascata de vidro (Figura 2.4), representando o primeiro estágio segundo a

Farmacopeia, e correspondendo às vias aéreas superiores. Procedeu-se à

observação do escoamento nos planos centrais, segundo uma de vista frontal,

em cada uma das duas câmaras que constituem este estágio e também numplano equatorial da primeira câmara (vista de topo), e ainda num segundo




plano central da segunda câmara, numa vista lateral. Foi colocada uma lente

cilíndrica em frente de um feixe de luz laser (λ=514,5 nm), para criar uma folha

de luz, com aproximadamente 2 mm de espessura, necessária às observações.

Como partículas traçadoras foram usadas as partículas metálicas do derivado

de irídio anteriormente descritas (secção 2.1), em suspensão no fluido de

trabalho.

Devido ao facto do impactador ser construído em vidro DURAN (n=1,473),

e apresentar peças com pequenos diâmetros (Figura 2.3), foi necessário

submergir este equipamento num fluido com um índice de refracção mais

próximo do índice de refracção do vidro DURAN do que o do ar. Este fluido tinha

de ser bombado para obter semelhança dinâmica, impondo um número de

Reynolds próximo do que se obtém em condições normais de funcionamento,usando ar (Figura 3.5). Os fluidos com índices de refracção próximos de 1,473

apresentam habitualmente viscosidades elevadas, sendo difíceis de bombar e

conduzindo a uma elevada geração de calor devido à dissipação viscosa. Por

essa razão foi usada água (n=1,337 para λ=500 nm) como fluido de trabalho,

que apresenta uma baixa viscosidade, minimizando então os problemas

apresentados, em detrimento de um ajuste perfeito do índice de refracção.

Figura 3.5 – Esquema da instalação usada para visualizar o escoamento equantificar os campos de velocidade no interior do impactador em cascata devidro.

Os ensaios foram efectuados com um caudal de água de 1,98 l/min (quecorresponde a aproximadamente 33 l/min de ar) que foi mantido constante ao

Rotâmetro Banhotermostático

Zona de ensaio




longo do ensaio, controlado por um rotâmetro, a uma temperatura controlada

de 298±1 K, em banho termostático. O número de Reynolds, baseado no

diâmetro de entrada do impactador é de 1,6x103.

As observações realizadas foram registadas em fotografia e vídeo digital,

sendo os equipamentos de registo colocados segundo a normal ao plano em

que se efectuavam as observações.

3.9. Quantificação dos campos de velocidade nointerior do impactador em cascata de vidro

Tal como nos ensaios de visualização descritos no ponto anterior, também

nestes ensaios se verificavam os mesmos problemas devido às características

geométricas e ao valor do índice de refracção do vidro DURAN de que é feito o

impactador (n=1,473). Pelos motivos também já apresentados, o impactador em

cascata de vidro permaneceu, durante a maior parte das experiências, submerso

em água. Posteriormente, um ajustamento perfeito do índice de refracção foi

obtido usando um fluido especial (weiβöl FC 2012 W, Fauth & Co, Alemanha) embanho termostático (temperatura de 293±1 K), empregando a instalação

apresentada na Figura 3.5. Foi também realizada uma análise teórica do erro

cometido no posicionamento do volume de medição (Pereira, 1989), operando-se

com água, em quatro pontos da zona 1 (Figura 3.6).

Dos quatro pontos considerados, dois estão localizados em zonas

cilíndricas (A e D), enquanto que os outros dois (B e C) estão localizados em

zonas esféricas. Em cada um dos dois pontos pertencentes a zonas esféricas,

dois dos feixes laser encontram-se alinhados com o centro da esfera, medindo a

componente radial da velocidade, e respondendo apenas a uma das curvaturas

da esfera, tornando assim possível considerar o procedimento usado nas

superfícies cilíndricas (Figura 3.7 a, caso 1). Os feixes usados para medir a

componente axial da velocidade são desviados, conduzindo a um desvio da

posição do volume de medição, devido à curvatura da superfície, conforme é

mostrado na Figura 3.7 b). No entanto, a existência da outra curvatura da esfera

pode causar um desvio do volume de medição na direcção dos raios laser (caso2, Figura 3.7 a). Estes desvio são somados, podendo considerar-se que os feixes




passam por duas superfícies cilíndricas perpendiculares entre si. A primeira

superfície cilíndrica tem um diâmetro igual ao da esfera (ver Tabela 3.3), sendo

usada a metodologia para determinar o desvio do volume de medição da

componente radial da velocidade. A segunda superfície cilíndrica tem o diâmetro

da secção da esfera atravessada pelo plano que contém os feixes. Neste caso é

usada a metodologia para estimar o desvio do volume de medição da

componente axial da velocidade.

Figura 3.6 – Pontos críticos considerados na avaliação dos erros cometidos noposicionamento do volume de medição.

a b

Figura 3.7 – Esquema para determinar a verdadeira posição do volume demedição: a) componente axial; b) componente radial da velocidade; ( n1 , n 2 en 3 – índices de refracção).

Tabela 3.3 – Valores das variáveis relevantes em cada um dos quatro pontosconsiderados para estimar os erros na localização do volume de medição.

A B C D

Ri [mm] 13.5 23.9 23.9 8.7

R0 [mm] 14.5 24.9 24.9 9.7Ra [mm] 12.0 23.0 21.0 6.0




Nestes ensaios de quantificação dos campos de velocidade no interior do

impactador em cascata de vidro foram medidos os campos médio e turbulento da

velocidade em cinco planos a partir do plano central, com este incluído. O caudal

de água era calibrado para um valor constante de 1,98 l/min ou de 3,54 l/min, a

uma temperatura de 298±1 K. Estes valores são equivalentes a escoamentos de

ar de aproximadamente 33 l/min e 60 l/min, e a eles correspondem números de

Reynolds baseados no diâmetro de entrada do impactador de 1,6x103 e 2,8x103

respectivamente. O valor mais baixo destes caudais está associado ao caudal de

inalação de crianças e doentes asmáticos numa situação de crise, enquanto o

valor mais elevado corresponde ao caudal de pico de inspiração normal de um

indivíduo adulto saudável.

As medições com o caudal mais elevado foram também realizadas com ointuito de investigar a independência do número de Reynolds nesta gama de

operação. A comparação com os resultados obtidos a 1,98 l/min foi realizada

usando valores normalizados, baseados na velocidade média à entrada do

impactador.

Estes ensaios foram realizados empregando o sistema de anemometria

laser Doppler descrito no capítulo anterior, tendo sido usadas as partículas de

nylon em suspensão na água, igualmente apresentadas no capítulo anterior(secção 2.1), para obter traçadores. O número de Stokes (equação 2.3) destas

partículas, é várias ordens de grandeza inferior a 0,1 (Eaton e Fessler, 1994; Liu

et al., 2007), sendo por isso indicadas para estes ensaios. O processamento

estatístico das velocidades em cada ponto medido foi realizado sobre 5×103 ou

7,5x103 amostras, respectivamente para o menor e para o maior dos caudais

testados.

Para caracterizar a oscilação de baixa frequência que foi observada no

cimo da primeira câmara do impactador foram realizadas medições mais

prolongadas, empregando o caudal de 1,98 l/min.

Devido às condições de ensaio apenas foi possível medir duas das

componentes da velocidade. Usando o sistema tridimensional, ao deslocar-se a

sonda numa direcção que não a vertical, o volume de medição que mediria a

terceira componente deixaria de estar coincidente com os volumes de medição

das outras componentes, dificultando muito a realização de um número elevado

de medições. A terceira componente da velocidade foi então calculada usando oprincípio da continuidade, conforme explicado em Sousa (2002). Para este efeito,




as zonas 1 e 2 do impactador em cascata de vidro foram divididas em três

secções, conforme representado na Figura 3.8, e cada uma destas secções foi

representada por uma malha estruturada. A Figura 3.9 apresenta as malhas

usadas para a primeira e para a segunda câmara. As Figura 3.8 a) e c)

apresentam a evolução segundo as direcções i e j, enquanto as Figura 3.8 b) e

d) mostram a evolução segundo a direcção k. As estruturas apresentadas em a)

e c) foram obtidas pelo método proposto por Thompson et al. (1977), tendo

depois sido adaptadas para representar todo o domínio pretendido. Na Tabela

3.4 é apresentado o número de nós de cada uma das secções segundo cada uma

das direcções i, j e k. A velocidade média e a energia cinética turbulenta do

escoamento em cada nó das malhas foram obtidas por interpolação dos

resultados das medições, usando o método de kriging.

Figura 3.8 – Secções em que foram divididas as zonas 1 e 2 do impactador emcascata de vidro para efeitos de simulação.

Secção 1

Secção 2

Secção 3




a b

c d Figura 3.9 – Representação da malha usada para simular o impactador emcascata de vidro: a) e b) primeira câmara, c) e d) segunda câmara; a) e c)evolução segundo as direcções i e j , b) e d) evolução segundo a d irecção k .

Tabela 3.4 – Número de nós das malhas estruturadas que representam cadauma das secções em que se dividiu as zonas 1 e 2 do impactador em cascata devidro, segundo cada uma das direcções i , j e k .

i j k

Secção 1 32 32 70

Secção 2 32 32 45

Secção 3 32 32 55

As principais fontes de erro nas medidas de velocidade obtidas através da

utilização da técnica de LDA são:

• Desvio e distorção do volume de medição devido à refracção no

atravessamento das paredes do impactador;

• Alargamento fictício dos sinais de Doppler (Doppler broadening, na

literatura inglesa);




• Desvio tendencioso (bias, na literatura inglesa) dos resultados devido a

eventuais correlações estabelecidas entre os valores da velocidade e

determinados fenómenos associados ao funcionamento do velocímetro

laser Doppler;

• Erros estatísticos.

Para além dos cuidados referidos no início desta secção, para minimizar o

primeiro dos problemas apresentados, foi também realizada a análise teórica do

desvio sofrido na localização do volume de medição, para que fosse quantificado

e pudesse haver uma noção do erro cometido.

A segunda fonte de erro descrita pode ser desprezada no cálculo da média

e não terá muito impacto no cálculo do desvio padrão, porque de acordo comAlbrecht et al. (2003), são essencialmente afectadas as quantidades estatísticas

de ordem superior.

Em relação ao desvio tendencioso dos resultados, as principais origens

apresentadas por Adrian (1983) são o efeito da orientação das franjas em

relação ao vector velocidade das partículas e a insuficiência de medições

validadas que permitam uma correcta descrição da evolução temporal da

velocidade. A primeira situação foi eliminada pela aplicação do desfasamento emfrequência. A segunda situação está associada a uma predominância de sinais

associados às partículas com maior velocidade, levando a que o valor médio da

velocidade sofra um desvio para valores superiores. Para minimizar este

problema adicionaram-se partículas ao fluido de forma a se obter uma taxa de

passagem de partículas pelo volume de medição elevada, quando comparada

com as flutuações do campo de velocidade do escoamento, conforme sugerido

por Dimotakis (1976) e Erdmann et al. (1984).

O número de contagem de sinais individuais utilizado permitiu concluir, de

acordo com Yanta e Smith (1973), que o erro estatístico é inferior a 1% na

determinação estatística das velocidades médias e inferior a 2% no caso das

variâncias da velocidade, num intervalo de confiança de 95%.

Deve ser notado que se pretendia conhecer o movimento das partículas

dos aerossoles, e não apenas o movimento do ar. A técnica de LDA (ou o PDA)

também permitiria medir a velocidade destas partículas. Para tal seria necessário

efectuar uma discriminação do sinal por diâmetros e, particularmente, respeitardurante todos os ensaios não apenas o valor real do número de Reynolds, mas




também o valor real do número de Stokes (equação 2.3). Assim, para que se

verificasse semelhança dinâmica nas condições de ensaio, usando água e o

impactador em cascata de vidro à escala real, teriam de ser utilizadas partículas

com dimensões idênticas às dos aerossoles medicamentosos, mas com uma

massa volúmica de 2x106 kg/m3, o que não é exequível.

3.10. Modelação dos mecanismos de deposição de partículas “in vitro”

O diâmetro das partículas, a perda de carga e a intensidade de turbulênciado ar na saída dos dispositivos de inalação, juntamente com o caudal de ar que

atravessa o impactador, são factores controláveis que influenciam a deposição

das partículas no interior do impactador. Outras variáveis também importantes

são a densidade média das partículas, a aceleração gravítica e a viscosidade do

fluido de transporte. Usando estas variáveis foi feita uma análise dimensional do

problema de deposição das partículas dos aerossoles no interior do impactador

em cascata de vidro.As variáveis apresentadas foram seleccionadas com base numa análise

simplificada dos mecanismos de transporte e deposição de partículas de pó seco.

Naturalmente que a massa de substância activa que fica depositada em cada

zona do impactador depende também da massa inicial. Assim identificam-se

nove variáveis com grande influência na massa de substância activa que fica

depositada na última zona do impactador, que é a décima variável e a incógnita

do problema. Este problema pode ser escrito de forma simbólica do seguinte

modo:

( )e,k,,g,,d,p,q,mm t3 μ ρ Δφ = (3.4)

em que φ representa uma relação funcional. As variáveis presentes na equação

3.4 provêm da quantificação da deposição [massa de substância activa

depositada na zona 3 do impactador em cascata de vidro (Figura 2.4), m3, e

massa total de substância activa, mt], do papel do paciente (simulação dainspiração, que gera as forças de inércia e estabelece o caudal de ar, q), das




características do dispositivo de inalação (perda de carga, Δp, e valores

característicos da energia cinética média e turbulenta, e e k, respectivamente),

das características das partículas do pó da substância activa (diâmetro, Dp e

massa volúmica, ρ ) e outras forças que actuam nas partículas (aceleração

gravítica, g, e resistência viscosa devido à viscosidade do ar, μ ). A equação 3.4

pode ser escrita numa forma adimensional:

) 0e,k,,g,,D,p,q,m,mf pt31 =μ ρ Δ (3.5)

onde f 1 representa a nova relação funcional, adimensional. Para se obter esta

relação adimensional as variáveis da equação 3.5 devem ser combinadas, de

forma a formar grupos, eles próprios adimensionais. Tendo em atenção onúmero de variáveis e o número de dimensões envolvidas, seguindo o teorema

de Buckingham (Sabersky, 1989), deveriam ser considerados sete parâmetros

adimensionais, para uma completa caracterização do problema. Contudo existem

dois grupos adimensionais, Π 1 e Π 2, facilmente identificáveis a partir das

variáveis em jogo. São eles a fracção de partículas finas (FPF) e a intensidade de

turbulência (T), respectivamente:

t

31 m

mFPF =≡Π (3.6)

ek

T2 =≡Π (3.7)

Retirando as quatro variáveis que surgem nestes dois parâmetros, o mesmo

teorema indica que com as restantes variáveis devem definidos três grupos

adimensionais. As variáveis ρ , g e Dp foram neste caso seleccionadas como as

variáveis de base. As restantes variáveis foram adimensionalizadas usando as

anteriores. Assim foram obtidos os seguintes grupos adimensionais:

gdp

gDdp

P3p

2

3 ρ

Δ

ρ

ΔΠ ==≡ (3.8)

5p

4gDq=Π (3.9)




3p

5gD ρ

μ Π = (3.10)

O significado físico do terceiro grupo adimensional (equação 3.8) é

facilmente compreensível: razão entre forças de resistência viscosa ao ar que

atravessa o inalador e forças de sedimentação gravitacional. O mesmo já não

pode ser dito sobre os grupos adimensionais das equações 3.9 e 3.10. Assim, e

devido à existência de termos idênticos nos dois grupos, estes foram combinados

num único parâmetro:

QD

qgD

gD

q

p

3p

5p

54

'

4 ≡=⋅== μ

ρ

μ

ρ

Π Π Π (3.11)

Este novo parâmetro é mais fácil de interpretar, representando uma razão

entre forças de inércia e forças de resistência aerodinâmica das partículas.

Evidenciando o parâmetro (dimensional) de impacto inercial ( ρ qDp2), referido por

Grgic et al. (2004b), esta relação torna-se mais evidente:

μ

ρ

μ

ρ

p3p

2p

Dq

DqDQ == (3.12)

Deve ser referido que existe uma correspondência directa entre este último

parâmetro adimensional e o número de Stokes (equação 2.3), tendo em atenção

que um caudal é uma velocidade por unidade de área, e notando ainda que este

parâmetro também pode ser entendido como um produto de números

adimensionais, nomeadamente o número de Stokes e o cubo de uma razão de

escalas de comprimento características da partícula e do fluido (a qual tomará

neste caso sempre valores muitos elevados).

Assim o problema da deposição de partículas in vitro fica descrito com

apenas estes quatro parâmetros adimensionais (FPF, T, P e Q), que se

relacionam através de uma outra relação funcional, adimensional, f 2, ainda

desconhecida:

( )Q,P,Tf FPF 2= (3.13)




4 Métodos computacionais

Sendo um dos objectivos deste trabalho estudar a deposição de partículas

sólidas de aerossoles no interior do impactador em cascata de vidro, é

necessário conhecer o movimento dessas partículas no seu interior. Contudo,

conforme foi referido anteriormente, não foi possível medir o movimento das

partículas, e assim esse movimento teve de ser simulado. O uso de simulação,

para além de permitir conhecer o movimento das partículas de aerossoles

existentes, permite também simular a dispersão e a deposição de aerossoles

em desenvolvimento com o objectivo de optimizar esta última.

4.1. Descrição geral do modelo de tracejamento e deposição de partículas

A Figura 4.1 apresenta um fluxograma que descreve sucintamente o modelo

computacional que foi desenvolvido para simular o transporte e o local de

deposição das partículas. Inicialmente é necessário conhecer a geometria e os

campos de velocidade média e turbulenta em cada ponto da malha. É igualmente

necessário conhecer as condições iniciais de cada partícula (posição e

velocidade). Depois, para cada passo de tempo de cada partícula é necessário

saber a sua localização espacial e determinar o volume de controlo Euleriano emque esta se encontra para se saber a velocidade do ar que em cada momento

afecta a partícula, visto que a fase contínua é conhecida de forma discreta.

Conhecendo a posição ocupada pelas partículas após cada passo de tempo,

obtém-se directamente a trajectória descrita. Se a partícula em causa se

encontrar próximo da parede, este facto tem de ser tido em consideração devido

aos elevados gradientes de velocidade que se verificam nestas zonas. É

igualmente necessário verificar se a partícula embateu numa superfície e agir em




Figura 4.1 – Fluxograma geral do modelo computacional desenvolvido.

Calcula velocidade do arusando lei da parede

Bateu nasuperfície?

Não

Cálculo da distância à

parede

Calculo dacomponenteturbulenta da

velocidade do ar

Verifica em que volume de controlo a partícula está

Partícula próximoda fronteira?

Não Sim

Sim

Recalcula posição dapartícula e velocidade do ar

usando lei da paredeAderiu?Não

Sim

Lê posições da malha velocidade eturbulência em cada ponto

Sim

Não

Lê diâmetro e posição e velocidade inicial da partícula

De 1 a nº total de partículas

De 1 a nº máximo de passos de tempo

Fim

Calculo da velocidade da partícula

Partícula já chegou aofim da peça?

Define passo de tempo Lagrangiano




conformidade. Não ficando as partículas retidas numa superfície sólida ou líquida,

é necessário recalcular a velocidade da partícula, o que é sempre efectuado

usando um modelo Lagrangiano estocástico (tracejamento Lagrangiano

estocástico; stochastic Lagrangian tracking) aplicado à fase discreta, e repetir o

processo.

O modelo desenvolvido considera a parte do impactador em que existiram

medições dos campos de velocidade da fase contínua, zonas 1 e 2, conforme

descrito no Capítulo 3, que foram igualmente divididas nas secções apresentadas

na Figura 3.8. Este modelo é baseado nos resultados dessas medições.

Foram definidos planos de controlo, na saída de cada uma das zonas, que

permitem compreender a forma como as partículas se movem entre elas. Nestes

planos de controlo são registadas a velocidade e o ponto em que sãoatravessados pelas partículas. É igualmente registado o diâmetro de cada

partícula. Como a simulação numa zona só começa quando termina a simulação

na zona anterior, esta informação é fundamental para que se conheçam as

propriedades das partículas no início de cada zona. Para um desempenho mais

rápido do código desenvolvido, é igualmente registado o volume de controlo em

que a partícula se encontra, na zona em que entra. Esta informação é guardada

num ficheiro próprio, sendo um dos ficheiros de entrada do modelocomputacional. Existe também um ficheiro com o mesmo tipo de informação na

estrada da primeira câmara, para se iniciar o processo.

Existe ainda um outro ficheiro de entrada que contém informação referente

à geometria das peças e aos campos de velocidade da fase contínua do

escoamento. Este ficheiro contém a malha, com a localização espacial de cada

nó, e os valores de cada uma das componentes da velocidade e da energia

cinética turbulenta em cada nó da malha.

Os testes no modelo computacional foram realizados com partículas geradas

computacionalmente, as quais procuravam simular a distribuição de tamanho de

partículas do sulfato de salbutamol, presente no medicamento administrado pelo

Rotahaler® (GlaxoSmithKline). A distribuição de tamanhos deste medicamento foi

superiormente truncada a 12,7 μm, para evitar considerar as partículas maiores

da lactose, mas englobando ainda 95% das partículas do medicamento. Foram

ainda simuladas partículas de lactose cujas distribuições tinham diâmetros

médios geométricos de 3, 5 e 7 μm e desvio padrão geométrico de 1,5.




Este modelo é apresentado de forma mais detalhada nas páginas que se

seguem.

4.2. Descrição da trajectória das partículas

No desenvolvimento deste código foi usado um modelo Euleriano para

descrever a fase contínua do escoamento enquanto que para a simulação da fase

discreta foi usado um modelo Lagrangiano.

Conforme referido, foi usado um modelo Lagrangiano estocástico para o

tracejamento das partículas, tratando-se de facto de um modelo Lagrangiano de

interacção de turbilhões (EIM, Eddy Interaction Model; Sommerfeld, 1993).

As forças consideradas para o tracejamento das partículas dentro do modelo

virtual foram as forças consideradas de maior importância, designadamente

forças de inércia, de resistência aerodinâmica, gravíticas, de impulsão e de

massa virtual (Chen, 1994). A trajectória das partículas é descrita pelas

seguintes equações (Sommerfeld, 1993):

Vdt

Xd r

r

= (4.1)

( ) FVUVUF21

1dtVd

Dp

f rrrrr

r

+−−=⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

ρ

ρ (4.2)

Nestas equações, Xr

é o vector da posição da partícula, Vr

e Ur

são

respectivamente os vectores da velocidade da partícula e do escoamento, ρ p e ρ f

são respectivamente as massas volúmicas da partícula e do fluido, FD é um

coeficiente da força de resistência aerodinâmica e Fr

é a força por unidade de

massa resultante da soma das restantes forças mássicas consideradas. Para

partículas com um diâmetro superior a 0,5 μm, em que a difusão Browniana

pode ser desprezada, tem-se:

g1Fp

f rr

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −= ρ

ρ (4.3)




pp

f DD D

C43

F ρ

ρ = (4.4)

onde gr

é a aceleração gravítica, CD o coeficiente de resistência aerodinâmica e

DP o diâmetro da partícula. A equação 4.3 engloba a aceleração produzida pelo

peso e pela força de impulsão. Na equação 4.4 o coeficiente de resistência

aerodinâmica é dado pelo valor máximo da equação 4.5:

( )

⎪⎩

⎪⎨

⎧

=

+=

44,0C

Re

Re15,0124C

D

p

687,0p

D (4.5)

onde Rep é o número de Reynolds da partícula, dado por:

μ

ρ VUDRe

pf

p

rr

−= (4.6)

em que μ é a viscosidade dinâmica de fluido. A difusão Browniana pode ser

considerada adicionando mais um termo às forças mássicas dadas pela equação

4.3 e corrigindo a equação 4.4 (Moskal e Gradon, 2002):

tCD

T216g1F

Cf

P5pf

b

p

f

Δ ρ

ρ ρ π

κ ν ς

ρ

ρ

⎟ ⎠ ⎞

⎜⎝ ⎛

+⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −=

rr

(4.7)

Cpp

f D CD

18F

ρ

ρ = (4.8)

onde ς representa um valor aleatório, ν a viscosidade cinemática do fluido, κ b a

constante de Boltzmann, T a temperatura, t o tempo e CC é o factor de

Cunningham:

⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜

⎝

⎛ ++=

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ −

λ λ 2D

1,1

pC

P

e4,0257,1D2

1C (4.9)

em que λ é a distância média entre as moléculas do gás.




Forças de Magnus, Saffman e Basset não foram consideradas porque, ainda

segundo Chen (1994), a sua importância relativa é muito baixa quando

comparada com a das outras, como se observa na Tabela 1.2.

4.2.1. Modelação numérica do problema

A equação 4.2 é uma equação diferencial ordinária do tipo:

( )

( )[ ]ty,thtd

tyd

= (4.10) Pretende-se resolver a equação 4.2 para t Є [t0, t1], supondo conhecido

y(t0)=y0. Este é então um problema de condição inicial. Existe uma grande

diversidade de métodos numéricos que permitem o cálculo/aproximação da

solução deste problema (Pina, 1995). Neste trabalho foi usado o método de Euler

regressivo, também conhecido por método de Euler implícito, que apesar de ser

um método implícito, o que requer um cálculo iterativo, é estável e não obriga a

um esforço computacional muito elevado (Pina, 1995). Trata-se de um método

de passo simples, tendo também sido avaliados métodos de passos múltiplos,

que não conduziram a resultados de trajectórias de partículas significativamente

diferentes, mas que requeriam um tempo de processamento mais elevado, e que

por este motivo não foram posteriormente usados. Com a aplicação deste

método a equação 4.2 vem:

( ) )

⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +

+−−+=

++

+

p

f

1i1iDi

1i

21

1

tFtVUVUFVV

ρ

ρ

ΔΔrrrrrr

r

(4.11)

Um dos métodos iterativos subjacente ao método de Euler regressivo é o

método de ponto fixo. Este método impõe algumas condições para que se

verifique convergência (Pina, 1995), e a equação 4.2, fruto de depender da

velocidade local do fluido, varia no espaço. Estas condições podem ser difíceis de




garantir em todo o volume do impactador e o método escolhido terá de garantir

a convergência. A equação 4.11 é uma equação do tipo:

y=g(y) (4.12)

e para solucionar este problema define-se uma nova função f(y) da seguinte

forma:

f(y)=y-g(y) (4.13)

Com esta nova função tem de se encontrar o valor de y tal que f(y)=0. Ou

seja, na prática, aproximar f(y) o mais possível de zero. Existe um maior número

de métodos que podem ser usados, e é conveniente usar um método que

garanta convergência independentemente da função usada. Foi adoptado o

método da falsa posição modificado (Pina, 1995). Para garantir que se consegue

obter convergência, antes de aplicar o método é determinado um intervalo de

valores de y em que a função é côncava ou convexa e em que existe um zero da

equação 4.13.

Na aplicação deste método à equação em causa, no critério de

convergência, foi exigido que o erro máximo correspondesse a menos de 1% davelocidade média na entrada, estando contudo o procedimento limitado a um

máximo de 15000 iterações. Uma vez conhecida a velocidade da partícula, é

calculado o seu deslocamento e novo posicionamento, novamente por integração

numérica em ordem ao tempo, mas agora da equação 4.1, através da regra do

trapézio, que tem grau de exactidão igual a um (Pina, 1995) e não exige um

grande esforço computacional.

O passo de tempo Lagrangiano usado em cada simulação é definido no

início de cada simulação, podendo ser alterado entre simulações. No entanto, em

toda as simulações realizadas foi usado um passo de tempo máximo de 10 μs,

para todas as partículas, em qualquer condição. Contudo, o passo de tempo

máximo, para cada partícula, depende do seu diâmetro, uma vez que partículas

mais pequenas têm menor tempo de resposta estocástico, estando por isso

sujeitas a maiores variações da velocidade, e requerendo assim passos de tempo

mais pequenos para se garantir a convergência do método interpolativo. Em

cada instante o passo de tempo está ainda limitado ao tempo de vida




característico do turbilhão onde a partícula se encontra, tal como será descrito

seguidamente.

A validação deste modelo foi feita usando os resultados obtidos por Snyder

e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983), conforme é apresentado na secção

seguinte.

4.2.2. Modelação da turbulência

No modelo EIM uma partícula interage sucessivamente com vários

turbilhões. Cada turbilhão tem um determinado tempo de vida, uma velocidade e

um comprimento característicos, sendo considerado que cada interacção termina

quando a partícula acaba de atravessar o turbilhão, ou quando termina o tempo

de vida deste, iniciando-se nessa altura uma interacção com um novo turbilhão.

Neste trabalho foi seguido o modelo proposto por Gosman e Ioannides (1983),

em que o comprimento característico, o tempo característico e as escalas de

velocidade de cada turbilhão eram relacionados de acordo com o modelo de

turbulência k−ε .Experimentalmente foram medidas as variâncias de duas das componentes

da velocidade. Assim, de acordo com uma aproximação, exacta para turbulência

isotrópica, vem para a energia cinética turbulenta:

( )2f

2f vu

43

k += (4.14)

Como a taxa de dissipação de energia cinética turbulenta, ε , não foi medida,

esta será estimada pelo modelo de Wolfshtein (1969), o qual foi desenvolvido

para escoamento a baixo número de Reynolds na proximidade de paredes:

ε

ε ε l

kC

23

= (4.15)




em que Cε é uma constante do modelo, neste caso considerada unitária, e lε é

uma escala de comprimentos que caracteriza a dissipação turbulenta, sendo esta

expressa pela equação 4.16:

( )Ry261,0parede

43

e1DCl −−

−= μ ε κ (4.16)

onde κ é a constante de von Kármán de valor igual a 0,42, Cμ é uma constante

numérica de valor igual a 0,09 e Dparede é a distância do ponto em que a partícula

se encontra até à parede. Ry é o número de Reynolds local e vem dado por:

μ

ρ kD

Ryparedef

= (4.17)

O comprimento característico dos turbilhões (Le) vem dado por:

ε μ

23

43

ek

CL = (4.18)

Substituindo sucessivamente a equação 4.17 na equação 4.16, esta na

equação 4.15 e por fim as equações 4.14 e 4.15 na equação 4.18, o

comprimento característico do turbilhões resulta dado por:

( )Ry261,0paredee e1DL −−= κ (4.19)

Conhecendo o comprimento característico dos turbilhões, o seu tempo de

vida vem dado por:

k32

LT e

e = (4.20)

Embora se possa questionar a validade de aplicação deste modelo a regiões

afastadas da parede, fora da camada limite, este modelo encontra-se totalmente

validado para regiões próximas das paredes. Sendo um dos principais objectivos

deste trabalho prever a deposição das partículas, é na proximidade das paredesque importa garantir maior exactidão da modelação. Deve ainda referir-se que o




uso de funções de amortecimento do tipo exponencial, tal como a apresentada

na equação 4.19, foi identificada como sendo determinante na obtenção de

resultados realistas na simulação da deposição de partículas num problema de

natureza semelhante (Matida et al., 2004).

A relação entre a escala de comprimentos e a escala de tempos considerada

foi validada por comparação com os resultados apresentados por Snyder e

Lumley (1971).

4.2.3. Validação do modelo

A validação do modelo computacional usado para descrever a trajectória

das partículas foi feita através da simulação das condições das experiências

realizadas por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983), comparando

depois os resultados experimentais obtidos por estes autores com os resultados

obtidos computacionalmente. Em qualquer um destes trabalhos foi estudada a

dispersão de partículas dentro de uma conduta. Snyder e Lumley (1971) usaram

uma conduta vertical, onde a direcção da aceleração gravítica era contrária àdirecção do escoamento. Neste trabalho usaram diferentes partículas com

constantes de relaxação (equação 2.3) também distintas. Na Tabela 4.1

apresentam-se as partículas usadas por estes autores e igualmente usadas na

validação do modelo.

Tabela 4.1 Características das partículas usadas por Snyder e Lumley (1971),também usadas na validação do modelo.

Diâmetro daspartículas [μm]

massa volúmica[g/cm³]

Constante derelaxação [ms]

Vidro oco 46,5 0,26 1,7

Pólen de milho 87 1,0 20

Grânulos de vidro 87 2,5 45




Wells e Stock (1983) estudaram um escoamento horizontal, tendo aplicado

um campo eléctrico para alterar o efeito da força gravítica. Na Tabela 4.2 são

apresentadas os valores da aceleração gravítica resultante e da velocidade

terminal das partículas, Vd, para cada caso. Apresentam-se apenas os valores

referentes às partículas de 57 μm de diâmetro e massa volúmica de 2,42 g/cm3,

que foram usadas na validação do modelo.

Tabela 4.2 – Aceleração gravítica equivalente e respectiva velocidade terminalusadas por Wells e Stock (1983).

Aceleração gravítica [m s-2] Velocidade terminal (V d ) [m s-1]

0 028,4 0,545

72,4 1,216

Nos dois casos foi usada uma grelha no início da conduta para criar uma

intensidade de turbulência conhecida, a qual decaía ao longo da conduta. Assim,

em ambos os casos são conhecidas a energia cinética turbulenta (k) e a

respectiva taxa de dissipação viscosa (ε ). Nesta validação também foi tambémusado o EIM, mas, naturalmente, sem ser necessário usar um modelo

complementar para estimar a taxa de dissipação viscosa. Para ambos os casos,

tem-se:

( )22 v2u21

k += (4.21)

em que:

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ += uu

2

2

bMx

au

U (4.22 a)

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ += vv2

2

bMx

av

U (4.22 b)




onde U é a velocidade média do escoamento, de 6,55 m/s nos dois trabalhos, e

M é a dimensão da malha da grelha, que era de 25,4 mm igualmente nos dois

casos. Os coeficientes au, bu, av e bv são apresentados na Tabela 4.3

A taxa de dissipação da energia cinética turbulenta é obtida a partir da

equação de transporte correspondente, após simplificação, resultando:

dxdk

2U 2

−=ε (4.23)

Tabela 4.3 – Constantes para a determinação da componente da flutuaçãomédia nas experiências de Snyder e Lumley (1971) e Wells e Stock (1983).

au bu av bv

Snyder & Lumley (1971) 42,4 -16,0 39,4 -12,0

Wells & Stock (1983 56,55 -8,87 53,22 -7,05

Substituindo as equações 4.22a) e b) na equação 4.21 e esta na equação

4.23 vem:

⎟⎟⎟⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜⎜⎜⎜

⎝

⎛

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ +

+

⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ +

=2

vv

2

uu

3

bMx

a

2

bMx

a

1M2

Uε (4.24)

Para calcular o tempo e o comprimento característico dos turbilhões é

apenas necessário substituir as equações 4.21 e 4.24 nas equações 4.25 e 4.26:

ε

kCT 1e = (4.25)

k32

TCL e2e = (4.26)

onde as constantes tomam os valores: C1 = 0,235 (Mehrotra et al., 1998) e

C2 = 1 [para Snyder e Lumley (1971)] ou C2 = 2,5 [para Wells e Stock (1983)]

(Mehrotra, 1998). O valor da constante C2 difere entre os casos de teste porque




no primeiro caso se tem a gravidade a actuar na direcção do escoamento,

enquanto no segundo caso a gravidade actua perpendicularmente ao

escoamento, reduzindo assim o tempo de interacção das partículas com cada

turbilhão (crossing trajectories effect), tal como observado por Wells e Stock

(1983). Chama-se a atenção para a semelhança das equações 4.18 e 4.20 com

as equações 4.25 e 4.26. Para o caso de Snyder e Lumley (1971) a equação 4.26

é exactamente a inversa da equação 4.20.

Na aplicação destes testes de dispersão foram calculadas as trajectórias de

5.000 partículas, o que se verificou produzir independência estatística dos

resultados.

4.3. Interacção entre as partículas e as superfícies

No desenvolvimento do modelo foi assumido que as partículas se encontram

suficientemente dispersas, de forma a serem desprezáveis as interacções entre

elas. Este facto permite ainda considerar que, em boa aproximação, a sua

presença não afecta o escoamento da fase contínua. No entanto as

consequências do impacto das partículas nas superfícies não são desprezáveis.

4.3.1. Superfícies sólidas

A interacção das partículas com as superfícies sólidas foi simulada usandoum modelo que usa coeficientes de restituição, que dependem do ângulo de

impacto (Chen e Pereira, 1997). Decompondo a velocidade da partícula ( pVr

) nas

componentes normal ( NVr

) e tangencial ( TVr

) no ponto de impacto na parede,

vem:

TNpVVVrrr

+= , (4.27)




No impacto, não sendo este totalmente elástico, a energia cinética da

partícula diminui. Após o impacto, as componentes normal e tangencial da

velocidade vêm afectadas por coeficientes de restituição:

NN*N VcV

rr

= , (4.28 a)

TT*T VcV

rr

= (4.28 b)

Os expoentes assinalados com (*) representam as componentes normal e

tangencial da velocidade da partícula após o impacto na parede, CN e CT são os

coeficientes de restituição normal e tangencial, que são definidos na equação

4.29 (Chen e Pereira, 1997):

32N 1,10775,312,21c β β β −+−= (4.29 a)

32T 292,04994,04159,01c β β β −+−= (4.29 b)

onde β é o valor do ângulo de impacto da partícula na parede, tal como

esquematizado na Figura 4.2.

Figura 4.2 – Definição do ângulo de impacto (β) da partícula na parede.

No modelo foi considerado que as partículas aderem às paredes quando asua velocidade após o impacto, a que corresponde um determinado valor de

energia cinética, não é suficiente para compensar as forças de van der Waals

(Rimai e De Mejo, 1996). Esta velocidade mínima, que as partículas têm de

possuir para que não fiquem retidas numa superfície sólida, é dada pela equação

4.30:

p02p

min ZD

AV ρ π = , (4.30)

pVr

*p

Vr




Nesta expressão foi assumido que a constante de Hamaker, A, tem o valor

de 1,15×10-20 J e que a distância entre a partícula e a parede para a qual actuam

as forças de van der Waals, Z0, é de 0,4×10-9 m.

4.3.2. Superfícies líquidas

Para além da interacção com superfícies sólidas, foi igualmente necessário

considerar a interacção entre as partículas e a superfície do solvente líquido que

existe na segunda câmara. À semelhança do que se passa com a interacção com

as paredes sólidas, ao embater no líquido as partículas poderão ser capturadas,

ficando retidas, ou serem restituídas ao interior da câmara. Foi considerado o

modelo proposto por Li et al. (2006), em que é feito um balanço energético entre

a energia cinética das partículas antes do embate, EC, a energia potencial

gravítica, Eg, e a energia associada à tensão superficial do líquido na zona que se

deforma devido ao embate, Eγ , de acordo com a seguinte equação:

γ EEE gc += , (4.31)

em que a energia cinética da partícula é dada por:

2p

3pp

c V12

DE

ρπ= , (4.32)

a energia potencial gravítica por:

4m

pg R

4

gE

ρ π = , (4.33)

e a energia associada à tensão superficial do líquido, na cavidade formada por

deformação deste após o impacto da partícula, por:

2

mRE γ π

γ = , (4.34)




Quando a energia cinética da partícula é pequena, a cavidade gerada na

superfície líquida é também pequena, e a maior pressão está concentrada na

parte inferior da cavidade (Li et al., 2006). Assim, a recuperação da cavidade

inicia-se na parte inferior, o que faz com que a partícula seja devolvida,

afastando-se da superfície líquida (Figura 4.3 a).

Com o aumento da energia cinética da partícula, o volume da cavidade

também aumenta. Quando é atingida a situação crítica, a cavidade torna-se

quase cilíndrica, e a maior pressão deixa de se verificar na parte inferior desta

para se passar a verificar num ponto mais acima, inclusivamente acima da

própria partícula (Li et al., 2006). Assim a cavidade colapsa, retendo a partícula

no seu interior (Figura 4.3 b).

a

Figura 4.3 – Cavidades na superfície líquida provocadas pelo impacto departículas sólidas: a) partícula com baixa energia cinética; b) partícula comelevada energia cinética (as setas mostram o sentido do movimento da água)(de Li et a l ., 2006).

Considera-se que as partículas são capturadas pelo solvente quando a sua

energia cinética, antes de embaterem na superfície líquida, é maior do que a

soma do valor máximo das duas energias presentes no lado direito da equação

4.31, sendo por isso suficiente para vencer a tensão superficial. O valor crítico doraio da cavidade, Rm, foi considerado de 1,7 Dp, situando-se abaixo do limite

inferior do intervalo apresentado por Li et al. (2006), mas estes autores também

indicam que os valores apresentados são ligeiramente maiores que os valores

observados experimentalmente. O termo correspondente à energia potencial

gravítica não foi efectivamente considerado no modelo computacional por ser

desprezável para os valores em causa, quando comparado com os termos

correspondentes à energia cinética das partículas e à energia associada à tensãosuperficial do líquido.

b




À semelhança do que acontece com o impacto nas superfícies sólidas, as

partículas devem apresentar uma velocidade mínima para que não fiquem

retidas, que resulta da equação 4.31, sendo esta naturalmente dependente da

tensão superficial do solvente simulado, e dada pela equação 4.35:

p3p

2m

minD

R6V

ρ

γ = , (4.35)

Deve ainda notar-se que, neste desenvolvimento, foi considerado que as

partículas não têm qualquer afinidade com o solvente, isto é, no caso da água,

não são hidrófilas, mas também não são hidrofóbicas, porque não se conhece

esta propriedade das partículas.

4.4. Localização da partícula no conjunto de volumes de controlo Eulerianos

Para encontrar o volume de controlo Euleriano em que a partícula se

localiza após cada passo de tempo Lagrangiano, o modelo computacional executa

uma pesquisa circular em torno do centro do volume de controlo onde que a

partícula estava no passo de tempo anterior, procurando pelo nó da malha que

se encontra mais próximo da partícula, numa direcção preferencial. Os nós da

malha caracterizados por terem o mesmo valor de k formam planos (Figura 3.9)

em que é aplicado o esquema de busca (Figura 4.4). De acordo com o sinal do

produto interno de dois vectores é possível saber de que lado do plano apartícula se encontra. O primeiro destes dois vectores é definido entre o nó da

malha mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior e a

actual posição da partícula, e o segundo é o vector normal ao plano k que

continha o nó mais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano

anterior. Assim a pesquisa é feita apenas do lado plano em que a partícula se

encontra. A Figura 4.4 ilustra este procedimento. A é o nó da malha mais

próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior, P é a actual




posição da partícula e B é um ponto que está na direcção normal ao plano em A,

permitindo definir o vector normal ao plano. Neste caso:

0ABAP >⋅ (4.36)

e assim P está no lado direito do plano. Se o produto interno fosse negativo, P

estaria do lado esquerdo do plano. Conhecendo a relação que existe entre a

distância que separa o nó da malha mais próximo da partícula no passo de

tempo Lagrangiano anterior e a actual posição da partícula e a distância entre

dois nós consecutivos da malha, é possível limitar a região de pesquisa. Na

Figura 4.5 A também representa o nó mais próximo da partícula no passo de

tempo Lagrangiano anterior, B o próximo nó da malha e P é novamente a actual

posição da partícula. Neste caso:

2AB

AP1 << (4.37)

e assim a região de pesquisa fica limitada a 2 nós em torno de A, isto é, entre D

e C.

Figura 4.4 – Esquema mostrando de que lado do plano k a partícula se encontra,pelo cálculo do produto interno dos dois vectores representados: A , nó da malhamais próximo da partícula no passo de tempo Lagrangiano anterior; P, actualposição da partícula; B, ponto que está na direcção normal ao plano em A.

Procurar o nó da malha mais próximo da partícula, em vez de procurar o

centro do volume de controlo Euleriano, simplifica o processo e conduz a uma

poupança de tempo. Com este procedimento, uma segunda malha é

k k+1

A B

P




Figura 4.5 – Esquema mostrando o procedimento para limitar a região depesquisa, pela razão entre a distância de A (nó da malha mais próximo dapartícula no passo de tempo Lagrangiano anterior) a P (actual posição dapartícula) e a distância entre dois nós consecutivos da malha.

Y

X

Z

P

A

B

B'

Figura 4.6 – Pormenor de uma parte da zona 1, em que se observa existir umponto P no exterior da peça que está mais próximo de A do que de B ou B’.

virtualmente definida e considerada, em que os nós da malha original são os

centros dos volumes de controlo da segunda malha. Nos nós da malha original

encontra-se a informação relativa aos campos de velocidade, informação

relevante neste processo. Apenas quando as partículas se encontram próximas

da parede virtual do impactador, nos três volumes de controlo mais próximos da

parede, o modelo verifica exactamente em que volume de controlo Euleriano a

partícula se localiza (Zhou e Leschziner, 1999). Esta verificação tem de ser feita

a partir do terceiro conjunto de volumes de controlo, não porque os gradientes

AED CB

P

ii-1i-2 i+2i+1

j

j+1




da velocidade sejam elevados nesta zona, mas porque devido a alguma distorção

existente na malha a partícula pode já estar fora da peça virtual, mas ter como

nó mais próximo um nó da terceira linha de superfícies de volumes de controlo.

A Figura 4.6 apresenta um detalhe da zona 1, junto da fronteira, onde este efeito

é observado. O ponto P está mais próximo do ponto A do que dos pontos B ou B’ ,

apesar de estar junto da fronteira, já no exterior da peça virtual.

Naturalmente, na proximidade da parede também é sempre verificado se a

partícula se encontra já fora da peça virtual, para que a partícula nunca se

localize no exterior do modelo como na Figura 4.6.

4.5. Escoamento da fase contínua próximo das superfícies sólidas

Quando a partícula não está próxima da parede, é legítimo considerar que

os gradientes de velocidade não são significativos e que a velocidade é

aproximadamente constante no interior de cada um dos volumes de controlo

Eulerianos, sendo esta a razão porque não é necessário determinar exactamenteem que volume de controlo a partícula está. Contudo, nas regiões próximas da

parede (no volume de controlo Euleriano que contém a fronteira exterior),

observam-se gradientes de velocidade elevados, e como tal não é aceitável

considerar que a velocidade do fluido é constante nesta zona. Por outro lado, as

medições do escoamento da fase contínua apresentavam uma resolução espacial

insuficiente para caracterizar correctamente as variações de velocidade nesta

região, e prever correctamente a deposição das partículas. Assim, para aumentar

a precisão da variação da velocidade do escoamento nesta região foram testadas

duas aproximações:

a) Na primeira aproximação, quando a partícula está nesta região, a

velocidade do fluido é calculada através de uma combinação linear,

tendo em consideração a distância entre a partícula e o ponto da parede

considerado como o mais próximo da partícula, entre a partícula e os 17

nós da malha em torno do nó que pertence à parede e está mais

próximo da partícula, usando o valor da velocidade de cada um destes18 pontos num esquema interpolativo. Esta aproximação considera que




a distância entre a partícula e a parede é a distância da partícula até ao

plano que contém a superfície da fronteira do volume de controlo

Euleriano em que a partícula se encontra (Figura 4.7, fronteira d e ponto

A). O peso, Yi, de cada ponto na interpolação é inversamente

proporcional ao quadrado da sua distância até à partícula, sendo

calculado através da equação 4.38:

∑∏

∏

=≠=

==n

1k

n

kl1l

2l

n

1 j

2 j

2i

i

d

d

d1

Y (4.38)

b) Na segunda e mais precisa aproximação, usada na determinação da

distância da partícula à parede, o modelo considera não só o volume de

controlo Euleriano em que a partícula se encontra, mas também os oito

volumes de controlo à sua volta, procurando a menor distância e

verificando se o ponto encontrado pertence à fronteira do impactador

virtual, podendo ser considerado um ponto da aresta ou do vértice entre

superfícies. Nesta aproximação o cálculo da velocidade do ar é feito de

acordo com uma lei de parede. Conforme se observa na Figura 4.7, a

determinação da velocidade do fluido no ponto em que a partícula se

localiza usa o ponto da parede mais próximo da partícula (Figura 4.7,

ponto B) e o ponto de intercepção da linha que passa pela posição da

partícula e pelo ponto B com a primeira superfície de um volume de

controlo Euleriano, contando a partir da parede (ponto C). Este ponto de

intercepção está localizado, naturalmente, entre os quatro nós da

superfície a que pertence e a velocidade do fluido neste ponto é

determinada pela interpolação do valor da velocidade dos quatro nós

vizinhos, em que o peso de cada nó é também inversamente

proporcional ao quadrado da sua distância até ao ponto em que se

pretende conhecer a velocidade (equação 4.38).




Figura 4.7 – Representação esquemática da determinação do segundo pontopara aplicação da lei de parede, para o cálculo da velocidade: P , posição dapartícula; A, ponto mais próximo da partícula (primeira aproximação); B , ponto

mais próximo da partícula (segunda aproximação); d e e , superfícies defronteira; as linhas carregadas são os limites dos volumes de contro lo.

A lei logarítmica e a velocidade de fricção são dadas por:

f

paredeUDEln

1UU

ρ μ κ

τ

τ

= (4.39 a)

f

wU ρ

τ τ = (4.39 b)

onde E é uma constante dependente da rugosidade da parede, considerada igual

a 8,4 para paredes lisas. Seguindo o modelo proposto por Launder e Spalding

(1974), a tensão de corte é dada pela equação 4.40:

( )RyEln kCU4

1

f w κ ρ τ μ τ = (4.40)

e o número de Reynolds local, Ry, é dado por:

μ

ρ μ kDCRy parede

41

f = (4.41)

Para que a lei logarítmica de parede seja aplicável, o número de Reynoldslocal, dado pela equação 4.41, tem de ser superior a 11,3. Se o número de

e

d

P

C

B

A




Reynolds local for inferior a este valor, considera-se que o ponto encontra-se na

subcamada linear, onde a velocidade do fluido varia linearmente com a distância

à parede. No desenvolvimento do modelo computacional que se apresenta, foi

ainda considerado que a energia cinética turbulenta é proporcional à distância à

parede no volume de controlo Euleriano mais próximo da parede, variando

linearmente, por forma a ser possível calcular o número de Reynolds local no

ponto em que se localiza a partícula.

No caso de a partícula e o primeiro ponto após a parede, em que a

velocidade do escoamento é conhecida, estarem localizados na região linear é

imediata a determinação da velocidade no ponto em que a partícula se encontra.

Igualmente, no caso em que os dois pontos já estão fora desta região, o

processo também não é complicado, bastando substituir valores, nas expressõesapresentadas (equações 4.39 a 4.41). Contudo, no caso em que a partícula

esteja na região linear, mas o primeiro ponto da malha após a parede não, o

cálculo da velocidade no ponto em que a partícula se encontra é efectuado

usando a equação 4.42:

μ τ

paredew

DU = (4.42)

4.6. Sumário

Neste capítulo foi descrito um modelo computacional para simular o

transporte e a deposição de partículas de um aerossole dentro do impactador em

cascata de vidro. Trata-se de um modelo estocástico Lagrangiano sendo apenas

simulado o comportamento da fase dispersa, uma vez que o comportamento da

fase contínua foi obtido por medições experimentais (secção 3.9).

Na descrição do movimento das partículas foi usado um balanço de forças,

tendo sido também utilizado um modelo de turbulência do tipo k-ε . Foi

considerado que as partículas se encontravam suficientemente dispersas para

que não existisse interacção entre elas. Na interacção com as paredes foi

considerado um modelo que usava coeficientes de restituição e um balançoenergético, entre a energia cinética das partículas e a energia associada às




forças de van der Waals, para a adesão. Na interacção das partículas com a

superfície líquida também se considerou um balanço energético, neste caso entre

a energia cinética das partículas e a energia associada às tensões superficiais no

líquido. Foram ainda considerados dois modelos para a simulação do escoamento

do fluido próximo das paredes, na região com maiores gradientes de velocidade.




5 Resultados

5.1. Escoamento da fase contínua no interior doimpactador em cascata de vidro

5.1.1. Visualização do escoamento

As observações realizadas durante os ensaios de visualização do

escoamento da fase contínua, usando água, dentro do impactador em cascata de

vidro, indicaram alguma instabilidade no escoamento e a existência de zonas de

recirculação e de estagnação.

A Figura 5.1 mostra imagens da visualização do escoamento do fluido

dentro da primeira câmara do impactador em cascata de vidro. Importa aqui

relembrar que os resultados destes ensaios não são quantitativos, mas sim

qualitativos. Assim, na Figura 5.1 a), plano central da primeira câmara, numa

vista de frente, é possível identificar uma zona de recirculação no topo da

câmara, enquanto na Figura 5.1 b), vista de topo do plano equatorial, se observa

a existência de duas zonas de recirculação nas regiões laterais da câmara. Nas

duas imagens é possível verificar que existe uma zona de estagnação na parte

posterior da câmara, isto é, junto da parede localizada no lado oposto àquele da

entrada desta câmara.

Nestes ensaios observou-se que a zona de recirculação no topo da câmara

não ocupa sempre o mesmo espaço. Observou-se ainda que cada uma das duas

zonas de recirculação que existem nas zonas laterais da câmara, por vezes

ocupa todo o volume (Figura 5.2). Estes dois factos indiciam a existência de

oscilações de baixa frequência nesta câmara.




Figura 5.1 – Visualização do escoamento dentro da primeira câmara doimpactador em cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de topo.

Figura 5.2 – Visualização do escoamento na primeira câmara em que se observaprogressivamente um dos vórtices a ocupar toda a câmara: de a) para c).

a b

a b c




A Figura 5.3 a) mostra uma imagem do escoamento numa vista de frente,

também do plano central, mas agora da segunda câmara do impactador. Nesta

imagem observa-se a existência de uma zona de recirculação no lado oposto ao

da saída da câmara. Na Figura 5.3 b), que mostra uma vista lateral da mesma

câmara, observa-se que existe recirculação de ambos os lados do tubo que

transporta o fluido da primeira para a segunda câmara. Pode depreender-se que

a recirculação em torno do tubo que liga as duas câmaras assume uma forma

toroidal, aberta junto da saída da câmara. Nestas imagens é ainda perceptível

que, genericamente, o escoamento na segunda câmara se apresentava mais

turbulento do que na primeira.

Figura 5.3 – Visualização do escoamento dentro da segunda câmara doimpactador em cascata de vidro: a) vista de frente; b) vista de lado.

Estes ensaios permitiram ainda observar a existência de um escoamento

secundário no início do tubo que liga as câmaras das zonas 1 e 2 do impactador

(resultados não apresentados). Este escoamento secundário é originado

conjuntamente pela existência dos dois vórtices que existem na primeira câmara(Figura 5.1) e pela mudança de direcção do escoamento médio.

a b




A presença das zonas de recirculação e de estagnação referidas nos

parágrafos anteriores é muito importante na deposição das partículas. As

partículas que se aproximem das paredes adjacentes às zonas de estagnação

serão difíceis de remover, enquanto que para as partículas capturadas nas zonas

de recirculação será mais difícil continuarem o seu percurso pelo interior do

impactador até à zona 3, local onde se pretende que as partículas maiores

fiquem depositadas.

Basicamente, este estudo permitiu ter um conhecimento global e qualitativo

do escoamento no interior do impactador em cascata de vidro, permitindo

perceber que este apresenta um padrão de escoamento complexo. Permitiu

ainda identificar os locais críticos e que necessitaram de maior atenção nos

ensaios em que o escoamento foi quantificado.

5.1.2. Medição dos campos de velocidade

Na sua grande maioria, as observações efectuadas durante os ensaios de

visualização do escoamento foram confirmadas nos ensaios de medição doscampos médio e turbulento da velocidade do fluido no interior do impactador. A

localização dos pontos de medição também teve em consideração as referidas

observações.

A Figura 5.4 apresenta o campo médio de velocidade (vectores) e o campo

de energia cinética turbulenta (mapa de níveis colorido) das duas câmaras,

obtidos por anemometria laser Doppler (LDA), usando água, para os dois valores

do número de Reynolds analisados, correspondentes a caudais de 1,98 l/min

(aproximadamente equivalente a 33 l/min em ar) e de 3,54 l/min

(aproximadamente equivalente a 60 l/min em ar).

Os resultados apresentados nas Figura 5.4 a) e c) são relativos aos

resultados dos ensaios de visualização apresentados na Figura 5.1 a) e os

resultados presentes nas Figura 5.4 b) e d) aos resultados dos ensaios de

visualização apresentados na Figura 5.3 a).

A partir da Figura 5.4 é possível comparar os resultados obtidos usando os

dois números de Reynolds diferentes. Os dados foram normalizados com base na




velocidade média na entrada e apenas se apresenta o plano central das duas

câmaras do impactador analisadas. Nas duas situações é possível identificar a

zona de recirculação existente no topo da primeira câmara e a zona de

estagnação que existe na parte de trás desta câmara, que haviam sido referidas

anteriormente. Na segunda câmara observa-se novamente, e nas duas

situações, a existência de recirculação em torno do tubo que transporta o fluido

da primeira câmara para esta. Ao nível do campo médio apenas existem

diferenças muito ligeiras entre as duas situações, que são devidas a incertezas

experimentais e dificuldades de repetibilidade. O padrão do campo médio é

idêntico nas duas situações, com os vectores de velocidade a apresentarem

magnitudes e orientações idênticas em cada uma das localizações.

a b

c dFigura 5.4 – Resultados de LDA dos campos médio e turbulento, normalizados,

para os dois caudais testados: a) e b) Re=1,6x103

; c) e d) Re=2,8x103

; a) e c)primeira câmara; b) e d) segunda câmara. Os contornos indicam a posiçãoaproximada das superfícies exteriores.




Em relação ao campo turbulento, nas Figura 5.4 a) e c) identificam-se

quatro zonas distintas, com diferentes intensidades de turbulência. A primeira

zona na entrada da câmara, a segunda coincidente com a recirculação existente

no topo, a terceira zona na saída da câmara e a quarta na parte central.

Observa-se que na segunda câmara os valores da intensidade de turbulência são

geralmente maiores do que na primeira e que estes se localizam na proximidade

das paredes do fundo e na saída da câmara. Nota-se ainda alguma

correspondência entre os locais onde ocorrem os valores de intensidade de

turbulência mais elevados com aqueles onde se verificam os valores também

mais elevados do gradiente de velocidade média. Existe novamente uma grande

semelhança entre as duas condições de escoamento analisadas. As duas

situações apresentam padrões e magnitudes próximos, exibindo as mesmasregiões características. Nomeadamente, identificam-se em ambas as situações as

quatro zonas distintas na primeira câmara, anteriormente mencionadas.

Em face dos resultados apresentados é legítimo concluir que o

comportamento exibido pelo escoamento tem uma dependência quase

negligenciável em relação ao número de Reynolds, na gama estudada.

Nestes ensaios também se quantificou a oscilação de baixa frequência,

observada durante os ensaios de visualização do escoamento, apresentando estaum número de Strouhal de aproximadamente 0,02, como se pode observar na

Figura 5.5.

1,0E-02 1,0E-01 1,0E+00 1,0E+01

St

P S D

Figura 5.5 – Espectro de potência medido dentro da primeira câmara,identificando a oscilação de baixa frequência.

0,01 0,1 1 10




Nos ensaios realizados usando o fluido especial que permitiu obter o

ajustamento perfeito do índice de refracção (Figura 5.6, Figura 5.7 e Figura 5.8),

não foi possível obter semelhança dinâmica com qualquer um dos dois caudais

estudados, devido à elevada viscosidade do fluido. O valor máximo do número

de Reynolds na entrada do impactador que se conseguiu obter foi de apenas 48,

muito longe dos valores pretendidos. Nestas condições o escoamento é

naturalmente laminar e como seria de esperar apresenta um padrão muito

diferente. Contudo com este fluido foi possível chegar mais próximo da parede

(<1 mm), conhecendo-se o erro cometido na aproximação à parede.

Na Figura 5.6 a) e b) apresentam-se dois perfis de velocidade medidos no

tubo de entrada e no tubo de saída, respectivamente, cujas localizações são

apresentadas na Figura 5.8. Na Figura 5.6 a) observa-se que os pontosexperimentais se aproximam muito do perfil parabólico apresentado

(representação idealizada de um escoamento laminar) resultando um coeficiente

de correlação de 0,99, o que é demonstrativo da elevada precisão das medições.

O perfil apresentado por estes pontos experimentais é muito diferente dos que

observam na mesma zona do impactador na Figura 5.4, que no mesmo tipo de

comparação com um perfil parabólico produz um coeficiente de correlação de

apenas 0,83.No caso dos resultados apresentados na Figura 5.6 b) nota-se que o perfil

representado pelos pontos experimentais é muito assimétrico, em contraste com

o que se observa na Figura 5.6 a), apresentando valores mais elevados da

velocidade do lado exterior (lado positivo do eixo Z). Esta assimetria no perfil de

velocidade é devida à curva descrita pelo fluido quando passa do tubo de entrada

para o de saída. Naturalmente os pontos mais próximos da parede acompanham

melhor o perfil parabólico de referência, parecendo também neste caso confirmar

a elevada precisão das medições na vizinhança imediata da parede.

Na Figura 5.7 apresentam-se os restantes perfis assinalados na Figura 5.8.

Na Figura 5.7 a) são mostrados os dois perfis assinalados no topo da câmara

(perfis 3 e 4). Apesar de não existir semelhança dinâmica, é possível observar

nesta figura a existência da recirculação primária no topo da câmara, tal como

antes, e ainda de uma diminuta recirculação secundária, adjacente à parede e

caracterizada por baixíssimas velocidades. Todavia, não parece provável que

esta última estrutura persista em regime de escoamento turbulento. Em relaçãoao perfil 5 (Figura 5.7 b), é de realçar a continuidade exibida pela evolução dos




vectores na proximidade da parede, mesmo para muito baixos valores do módulo

da velocidade, o que é mais uma vez indicativo da muito boa precisão dos

resultados conseguida nesta região.

0

0,04

0,08

0,12

0,16

0,2

-15 -10 -5 0 5 10 15

Z [mm]

V e l

o c i d a d e [ m / s ]

Pontosexperimentais

Perfil

parabólico

a

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

-15 -10 -5 0 5 10 15

Z [mm]

V e l o c i d a d e [ m / s ]

Pontosexperimentais

Perfilparabólico

b

Figura 5.6 – Perfis de velocidade obtidos usando um ajustamento perfeito doíndice de refracção, mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48:a) perfil no tudo de entrada; b) perfil no tubo de saída.




Figura 5.7 – Velocidade média do escoamento usando um ajustamento perfeito

do índice de refracção, mas com um número de Reynolds de apenas 48: a) topoda 1ª câmara; b) parte posterior da 1ª câmara.

Figura 5.8 – Localização dos perfis analisados com um ajustamento perfeito doíndice de refracção, mas com um número de Reynolds na entrada de apenas 48.

Importa agora quantificar os erros cometidos na localização do volume de

medição para as medições da velocidade do escoamento do fluido no interior do

impactador, nos testes realizados com água, devido ao ajustamento imperfeito

do índice de refracção, os quais são apresentados da Tabela 5.1 à Tabela 5.3. O

significado dos parâmetros presentes nestas tabelas é apresentado na Figura 3.6

e na Figura 3.7. A primeira destas tabelas mostra o desvio sofrido pelo volumede medição, na quantificação da componente radial da velocidade. A distância

10Ur

1

2

3 4

5

a b




entre o centro da câmara e a posição do volume de medição, Rf , é idêntica à

distância seleccionada, e o ângulo da linha de desvio, φ f (ângulo definido entre a

linha que une o centro do cilindro ao ponto em que se pretende ter posicionado o

volume de medição e a linha que une o centro do cilindro e o ponto em que

efectivamente se localiza o volume de medição), é bastante pequeno.

Tabela 5.1 – Erros na posição do volume de med ição da componente radial, paraos pontos característicos.

A B C D

Rf [mm] 12.0 23.0 21.0 6.0

Rp [mm] 12.0 23.0 21.0 6.0

φ f [rad] -3.19x10-02 -5.04x10-02 -1.85x10-02 -1.42x10-02

Rf – Distância entre o centro da câmara e a posição do volume de medição;Rp – Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição; φ f – Ângulo da linha de desvio.

A Tabela 5.2 mostra o desvio do volume de medição usado na quantificação

da componente axial da velocidade, para os dois pontos considerados (A e D),

localizados em regiões cilíndricas (ver Figura 3.6). Os desvios sofridos, de, foram

também neste caso muito pequenos (alguns micrómetros) e as distâncias entre o

centro dos cilindros e a posição dos volumes de medição, Rf , são novamente

idênticos aos valores esperados. Também neste caso o ângulo da linha de desvio

é pequeno, sendo inclusivamente menor que no caso anterior.

Tabela 5.2 – Erros na posição do volume de controlo da componente axial dos

dois pontos localizados nas regiões cilíndricas.A D

de [mm] -1.09x10-02 2.13x10-02

Rf [mm] 12.0 6.0

Rp [mm] 12.0 6.0

φ f [rad] -9.07x10-04 3.55x10-03

de – Desvio da posição do volume de medição em relação à linha central;Rf - Distância entre o centro da câmara e a posição do volume de medição;Rp – Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição;φ f – Ângulo da linha de desvio.




Os desvios sofridos pelo volume de medição que mede a componente axial

da velocidade, nos pontos das regiões esféricas, são apresentados na Tabela 5.3.

Como explicado anteriormente, os desvios nestes pontos podem ser entendidos

como a adição de dois desvios distintos, associados a duas paredes cilíndricas

distintas. Os dois feixes aproximam-se da parede com ângulos iguais, mas com

direcções opostas. Como o meio em que os feixes se deslocam é o mesmo,

dentro e fora do impactador, e a parede tem espessura constante, uma vez

colocado o volume de medição no centro, não existe deslocamento axial no local

pretendido. O desvio causado pela outra curvatura da esfera é também muito

pequeno, para os dois pontos considerados. Os erros no posicionamento do

volume de medição nestas localizações, foram apenas causados por este

segundo factor.

Tabela 5.3 – Valores do diâmetro da secção da esfera e variáveis associadas, eos erros cometidos na posição do volume de medição que mede a componenteaxial da velocidade nos dois pontos localizados em reg iões esféricas.

B C

de [mm] -4,05x10-02 -1.14x10-02

Rf [mm] 23,0 21.0

Rp [mm] 23.0 21.0

1 º C i l i n d r o i m a g

i n á r i o

φ f [rad] -1.76x10-03 -5.45x10-04

Diâmetro da secção daesfera [mm] 13.0 22.8

Ri [mm] 6.5 11.4

R0 [mm] 7.5 12.4

Ra [mm] 0 0

Rf [mm] 0 0 2 º C i l i n d

r o i m a g i n á r i o

φ f [mm] 0 0

de – Desvio do volume de medição em relação à linha central;Rf – Distância entre o centro do cilindro e a posição do volume de medição;Rp – Distância pretendida entre o centro da câmara e a posição do volume de medição;φ f – Ângulo da linha de desvio;Ri – Raio interno do cilindro;R0 – Raio externo do cilindro;Ra –Distância entre o centro do cilindro e o ponto de entrada dos raios, medido

perpendicularmente a estes.




Os quatro pontos analisados localizam-se na proximidade da parede, região

em que o deslocamento sofrido pelo volume de medição é maior. Em qualquer

um destes pontos o erro cometido na localização do volume de medição é

pequeno, sendo previsível que nos outros pontos desta câmara esta tendência se

mantenha. O diâmetro da esfera que constitui a segunda câmara é maior que o

diâmetro da esfera da primeira câmara. Assim é de esperar que ocorra um

pequeno aumento do erro na posição do volume de medição que mede as

componentes radiais da velocidade, mas uma diminuição no erro da localização

do volume de medição que mede as componentes axiais. Contudo, em qualquer

destes casos, estes valores serão sempre pequenos, não havendo necessidade

de cuidados especiais na análise dos resultados.

5.1.3. Campo tridimensional de velocidade

A Figura 5.9 apresenta o campo médio de velocidade (vectores) e o campo

de energia cinética turbulenta (mapas de níveis colorido) da primeira câmara,

após o processamento para obter a terceira componente da velocidade. Osresultados apresentados nas Figura 5.9 a) e b) são relativos aos planos

apresentados na Figura 5.1 a) e b), respectivamente. À semelhança da Figura

5.4, nesta figura é possível identificar a zona de recirculação existente no topo

da câmara e a zona de estagnação que existe na parte de trás da câmara e que

haviam sido referidas anteriormente. Na vista de topo (Figura 5.9 b) observam-

se as duas zonas de recirculação que existem nas zonas laterais das câmaras e

que tinham sido identificadas nos ensaios de visualização (Figura 5.1). Na Figura

5.9 a) continuam a ser vistas as quatro zonas distintas, com diferentes

intensidades de turbulência. Na Figura 5.9 b) é notório que os centros dos

vórtices coincidem com os pontos que apresentam os maiores valores de energia

cinética turbulenta nesta câmara.

A Figura 5.10 apresenta os resultados das medições dos campos de

velocidade média e turbulenta da segunda câmara, igualmente após o

processamento dos resultados em que se obteve a terceira componente da




velocidade. Tal como anteriormente existe correspondência entre a Figura 5.3 a)

e b) e a Figura 5.10 a) e b), respectivamente.

Figura 5.9 – Resultados de LDA da primeira câmara do impactador em cascatade vidro, após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade,com Re=1,6x103, baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente; b) vistade topo.

Olhando para a Figura 5.10 observa-se novamente a existência de

recirculação em torno do tubo que transporta o fluido da primeira câmara para

esta. Continua-se a observar que os valores da intensidade de turbulência são

geralmente maiores do que na primeira câmara e que estes se localizam naproximidade das paredes do fundo e na saída da câmara e que existe alguma

correspondência entre os valores de intensidade de turbulência mais elevados

com os valores de velocidade média também mais elevados.

As diferenças que existem entre a Figura 5.4 a) e a Figura 5.9 a) e entre a

Figura 5.4 b) e a Figura 5.10 a) são observadas porque as Figura 5.9 e Figura

5.10 são obtidas após interpolação para a malha usada e processamento dos

resultados para obtenção da terceira componente da velocidade, enquanto a

Figura 5.4 mostra os resultados antes do processamento, conforme são obtidos.

a

Ur

b

k/ U2




Figura 5.10 - Resultados de LDA da segunda câmara do impactador em cascatade vidro, após processamento para obtenção da 3ª componente da velocidade,com Re=1,6x103, baseado no diâmetro de entrada: a) vista de frente; b) vista

de lado.

Após o processamento dos resultados das medições com LDA, de modo a

construir um modelo tridimensional do escoamento da fase contínua, também se

observou o escoamento secundário no início do tubo que liga as duas câmaras

(Figura 5.11 a), devido à acção conjunta dos dois vórtices que existem no

interior da primeira câmara (Figura 5.9 b) e da mudança de direcção do

escoamento. À medida que se avança em direcção à saída do tubo, e à entrada

da segunda câmara, os centros dos vórtices deslocam-se ligeiramente na

direcção Z (Figura 5.11 b). Contudo, o efeito da difusão turbulenta é a

característica mais relevante nesta evolução, tendendo a suprimir o escoamento

secundário. Na entrada da segunda câmara já não é de todo observável a

existência dos vórtices do escoamento secundário, sendo o escoamento

praticamente unidireccional (Figura 5.11 c).

a b cFigura 5.11 – Escoamento secundário ao longo do tubo que liga as duascâmaras.

a

Ur

Ur

b

k/ U2




5.2. Caracterização dos inaladores

5.2.1. Perda de carga nos inaladores

A variação da perda de carga produzida pelos inaladores com o aumento do

caudal é apresentada na Figura 5.12 e, mais detalhadamente, na Tabela 5.4.

Como esperado, observa-se que esta relação não se afasta significativamente de

uma evolução parabólica. O dispositivo que apresenta um maior valor da perda

de carga é o Turbohaler

®

, na sua versão mais antiga, apresentando a versãomais recente valores próximos. Os dispositivos Diskus® e Aerolizer® produzem

valores intermédios, enquanto que o Rotahaler® apresenta os valores mais

baixos de perda de carga, neste conjunto. A alteração realizada no Rotahaler®

fez com que este dispositivo produzisse valores de perda de carga três vezes

superiores aos originais, ficando próximos dos valores apresentados pelo

Diskus®.

Observa-se que com caudais inferiores a 45 l/min as diferenças absolutas

entre os valores apresentados pelos diferentes dispositivos são reduzidas, sendo

de esperar que os pacientes se sintam igualmente confortáveis com qualquer um

destes dispositivos. A 60 l/min e acima, as diferenças já são mais significativas,

sendo possível identificar dois grupos, o primeiro formado pelas duas versões do

Turbohaler®, e o segundo pelos restantes inaladores. Expectavelmente, as

diferenças entre dispositivos aumentam com o aumento do caudal. Estas

evoluções são justificadas pela não linearidade da dependência da perda de

carga em relação ao caudal.Deve referir-se que são necessários alguns cuidados na comparação destes

resultados de perda de carga com os valores relatados por outros autores (Clark

e Hollingworth, 1993; de Boer et al., 1996b; Srichana et al., 1998; Broeders et

al., 2001; de Koning et al., 2002), embora também se observem algumas

discrepâncias entre os resultados anteriormente publicados. O procedimento

descrito na secção 3.5 foi elaborado especialmente para quantificar a resistência

ao escoamento do ar devido aos efeitos viscosos, avaliando assim a perda de

carga causada pelo inalador (equação 3.2). Este procedimento não coincide com




as metodologias mais habitualmente seguidas, nas quais são consideradas tanto

a contribuição viscosa como a invíscida que conduzem à queda de pressão

através dos dispositivos. A escolha de considerar somente a contribuição viscosa

foi feita no contexto deste estudo devido à relação directa desta quantidade com

as tensões de corte. Apesar das diferenças previstas nos valores absolutos, a

hierarquização relativa dos vários inaladores não parece ser afectada por esta

opção.

0

1

2

3

4

5

6

7

0 15 30 45 60 75 90Caudal [l/ min]

P e r d a d e c a r g a

[ k P a ]

Turbohaler Antigo Turbohaler Novo Diskus

Aerolizer Rotahaler Rotahaler modificado

Figura 5.12 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal.

Tabela 5.4 – Perda de carga nos dispositivos de inalação em função do caudal ecoeficientes da curva aproximada na forma Δp = a q b .

Perda de carga (kPa) vs. caudal (l/min) CoeficientesDispositivos15 30 45 60 75 90 a ×105 b

Turbohaler® (versão antiga)

0,044 0,197 0,556 1,476 3,265 6,173 1,967 2,763

Turbohaler® (versão nova)

0,047 0,185 0,579 1,344 3,314 5,599 2,421 2,703

Diskus® 0,025 0,095 0,276 0,701 1,525 2,854 1,449 2,656

Aerolizer® 0,016 0,061 0,180 0,442 0,916 1,579 1,081 2,606

Rotahaler® 0,008 0,032 0,095 0,226 0,500 0,930 0,424 2,686

Rotahaler® (modificado)

0,023 0,107 0,297 0,719 1,518 – 1,878 2,579




Os resultados obtidos na medição do caudal de ar na saída da bomba de

vácuo do impactador em cascata de vidro, mostraram que a presença do

inalador com maior perda de carga (Turbohaler® antigo, Figura 5.12) conduz a

um decréscimo do caudal que efectivamente passa pelo impactador em cascata

de vidro em cerca de 7%, estando o impactador calibrado para um caudal de

60 l/min. Na Figura 5.13 é notória a existência de uma velocidade mais baixa ao

longo de todo o perfil de pressão dinâmica, devido à presença do inalador. Com

os restantes dispositivos, a redução de caudal, será naturalmente inferior.

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10 12

h [mm]

p [ m m H

2 O ]

sem inalador com in alador

Figura 5.13 – Perfis de pressão dinâmica do escoamento de ar na saída dabomba de vácuo do impactador em cascata de vidro, funcionado sem nenhum

inalador e com o Turbohaler®

antigo (dispositivo que apresentou a maior perdade carga).

5.2.2. Turbulência na saída dos inaladores

Tal como para outras características investigadas, dos inaladores e dos

pós, também existem grandes diferenças na intensidade de turbulência do ar nasaída dos inaladores, conforme mostrado na Figura 5.14. Contudo, e

Δ




contrariamente ao que se poderia esperar, esta figura também indica que não

existe uma correlação aparente entre esta característica e a perda de carga nos

inaladores. O Diskus® é o inalador exibindo um nível de turbulência mais elevado

(equação 3.7), enquanto que a versão original e a versão modificada do

Rotahaler® apresentam os valores mais baixos. A Figura 5.14 mostra ainda que a

alteração introduzida neste inalador (ver secção 3.4), aparentemente não produz

alteração nesta característica, apresentando estes dois dispositivos valores de

intensidade de turbulência muito próximos, o que em face das expectativas

iniciais não deixa de ser algo surpreendente. Uma explicação para o que foi

observado poderá ser encontrada assumindo que a maior parte da turbulência

que se observa na saída de ar deste dispositivo é gerada pela grelha localizada à

saída da câmara onde o pó é libertado. Todavia, devido às diferenças degeometria entre inaladores, esta observação poderá não ser generalizável.

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0 0,4 0,8 1,2 1,6

Perda de carga a 60 l/ min [kPa]

I n t e n s i d a d e d e t u r b

u l ê n c i a a

Turbohaler antigo Turbohaler novo Diskus

Aerolizer Rotahaler modificado Rotahaler

Figura 5.14 – In tensidade de turbulência, ek , no escoamento de ar na saídados dispositivos de inalação em função da perda de carga a 60 l/ min.

A existência de geradores de rotação, grelhas e ainda tubeiras que o ar tem

de atravessar antes de abandonar o dispositivo de inalação condicionam a

intensidade de turbulência que se observa na sua saída, tendo sido apenas nestazona que a turbulência foi quantificada neste trabalho. Os elementos referidos




poderão também fazer com que inaladores com grande intensidade de

turbulência no interior não a manifestem na saída. Contudo, a simples

observação dos dispositivos não permitiu tirar conclusões inequívocas a este

respeito.

5.3. Caracterização dos pós para inalação

5.3.1. Morfologia das partículas

As imagens obtidas por microscopia electrónica de varrimento (Figura 5.15)

permitem observar as partículas, ver a sua forma e detectar algumas das

diferenças existentes entre elas, ajudando a explicar alguns resultados obtidos.

O facto de apenas se observar uma face de partículas que são tridimensionais, as

irregularidades observadas nas superfícies visíveis, que também devem existir na

direcção não observada, e ainda o reduzido número de partículas em cadaimagem, impediram que se efectuassem medições sobre elas, para conhecer as

suas dimensões, tendo os resultados daqui apresentados um carácter apenas

qualitativo e não quantitativo.

Nas imagens da Figura 5.15 referentes a aerossoles que não são

administrados pelos dispositivos Turbohaler®, observa-se claramente a existência

de duas populações de partículas com dimensões distintas. As partículas mais

pequenas correspondem naturalmente, na sua maioria, a partículas da

substância activa, cujo objectivo é serem inaladas, correspondendo as partículas

maiores a partículas do excipiente. No entanto, é também possível que algumas

das partículas mais pequenas sejam de excipiente e algumas das maiores de

substância activa. Contudo, nas imagens correspondentes aos fármacos

administrados pelo Turbohaler® (Figura 5.15 e e Figura 5.15 f), existe uma

grande uniformidade no tamanho das partículas, tanto nos medicamentos que

não contêm excipiente como naqueles em que existe. Inclusivamente, no caso do

fármaco combinado, isto é, no que contém duas substâncias activas diferentes(Figura 5.15 f), pela observação da imagem não é possível distinguir as




partículas que pertencem a cada uma das substâncias presentes na mistura

(budesonida, fumarato de formoterol e lactose).

a) Sulfato de salbutamol (Rotahaler®) b) Sulfato de salmeterol (Diskus®)

c) Budesonida (Aerolizer®) d) Fumarato de formoterol (Aerolizer®)

e) Sulfato de terbutalina (Turbohaler®)f) Budesonida + fumarato de formoterol

(Turbohaler®)

Figura 5.15 – Imagens de partículas de aerossoles farmacêuticos obtidas pormicroscopia electrónica de varrimento.




5.3.2. Diâmetro das partículas

5.3.2.1 Estudo prévio do analisador do tempo de voo

O desempenho do analisador do tempo de voo, descrito nas secções 2.2.1 e

3.2.1, foi verificado usando as esferas de calibração. Os resultados obtidos para

os diâmetros geométricos médios, medidos por número, foram de 4,97 μm e

10,45 μm para as esferas de calibração de nylon e de vidro, respectivamente. As

diferenças em relação aos valores nominais de 5.00 μm e de 10.00 μm foram

consequentemente, 0,03 μm (0,6%) e 0,45 μm (4,5%), respectivamente. Estas

diferenças foram consideradas aceitáveis e indicativas da boa capacidade do

equipamento para medir correctamente o diâmetro de partículas nesta gama de

tamanhos. Além disso, as distribuições do diâmetro geométrico das partículas,

mostrada na Figura 5.16, são idênticas às apresentada pelos fabricantes das

esferas de calibração. Os diâmetros geométricos destas partículas foram obtidos

recorrendo à equação 2.6, uma vez que são conhecidas as massas volúmicas

destas substâncias.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,1 1 10 100 1000

Diâmetro Geométrico [μm]

N ú m e r o p a r t í c u l a s

( n o r m a l i z a d o )

Esferas de Nylon Esferas de Vidro

Figura 5.16 – Distribuição dos diâmetros geométricos das esferas de calibração.




Num outro conjunto de experiências observou-se, conforme esperado, que

o tempo de cada corrida era proporcional ao número de partículas contadas e

dependente da taxa de alimentação: maior taxa de alimentação, menor tempo

de corrida (Tabela 5.5 e Figura 5.17). Na Tabela 5.5 apresenta-se a taxa de

passagem de partículas observada de acordo com a parametrização do

equipamento. Contudo, deve ser referido que, em qualquer destes casos, a taxa

média de passagem de partículas é muito inferior à referida pelo fabricante

(Tabela 3.1). Ainda segundo o fabricante, a diferença entre os níveis baixo e

médio é 20% menor que a diferença entre os níveis médio e alto. Na prática

verifica-se que a diferença entre os níveis baixo e médio é aproximadamente três

vezes maior que a diferença entre os níveis médio e alto. Observa-se ainda que,

quanto maior a taxa de alimentação, maior a diferença, absoluta e relativa, entreo valor real e o seleccionado. É natural que no decorrer de uma análise a taxa de

alimentação possa atingir o valor indicado pelo fabricante. No entanto, na fase

inicial, enquanto não estabiliza, a taxa de alimentação pode ser um pouco menor

e principalmente na fase final, em que o número de partículas é reduzido, pode

ser difícil manter a taxa de alimentação pretendida. Quanto maior for a taxa de

alimentação seleccionada, maior será o tempo necessário até se atingir o valor

pretendido, supondo igual taxa de crescimento, e mais se sentirá o efeito doreduzido número de partículas. Consequentemente seria espectável que, com o

aumento do número total de partículas, a taxa de alimentação média também

aumentasse. Contudo olhando para a Figura 5.17 não é o que se verifica, o que

mostra que estes efeitos não serão muito importantes. No entanto, nesta figura

observa-se que o decaimento para zero do número de partículas não

corresponde a um tempo de análise de zero segundos. Este espaço de tempo

pode justificar parcialmente a existência de uma taxa de alimentação média

inferior ao esperado. Na Figura 5.17 também se observa que com a taxa de

alimentação ‘Baixa’ existe uma maior dispersão de resultados do que com os

outros valores. É também interessante de observar na Figura 5.17 que quase

não exista sobreposição de resultados. Este facto mostra que, apesar de menos

significativa do que o previsto, existe uma efectiva diferença entre os níveis do

equipamento.

O efeito do número de partículas contadas no diâmetro medido foi estudado

usando o medicamento que contem sulfato de salbutamol. Com os parâmetrosdo equipamento ajustados, observou-se que, para um número de partículas




contadas superior a 120.000, o diâmetro aerodinâmico das partículas (moda das

distribuições) distribuía-se de forma mais uniforme (Figura 5.18). Esta figura

mostra os resultados de 54 corridas e apresenta-os por número e por volume,

em função do número de partículas contadas em cada corrida. Como esperado,

um aumento do tamanho da amostra (reflectido pelo número de contagens)

aumenta também a exactidão das medidas (reflectida pela diminuição do desvio

padrão). Acima de 120.000 partículas, a dispersão da moda dos valores era

suficientemente pequena para ser considerada aceitável. Na análise de amostras

de outros materiais era requerido um número diferente de contagens (resultados

não apresentados) para que as leituras fossem reprodutíveis. Por exemplo,

usando celulose microcristalina, eram requeridas amostras com um mínimo de 8

mg e 4 mg, com a tensão do fotomultiplicador a 850 V ou 1100 Vrespectivamente (Figura 5.19).

Tabela 5.5 – Taxa de passagem de partículas pelo detector em função daparameterização do equipamento.

Taxa de alimentação (Feed Rat e ) Taxa de passagem

Alta (higher) 1950

Media (medium) 1460Baixa (lower). 590

0

100.000

200.000

300.000

400.000

500.000

600.000

700.000

800.000

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

Tempo [s]

N ú m e r o d e c o n

t a g e n s

BaixaMédia

Alta

Figura 5.17 – Relação entre o tempo da experiência e o número de partículasdetectadas para as diferentes taxas de alimentação.




1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

1,7

1,8

0 100.000 200.000 300.000 400.000 500.000 600.000 700.000Número de contagens

D i â m e t r o p o r n ú m e r o [μ m ] a

55,0

60,0

65,0

70,0

75,0

80,0

85,0

D i â m e t r o p o r v o l u m e [μ m ] a

Distribuição por número Distribuição por volume

Figura 5.18 – Dependência do valor medido do diâmetro das partículas com onúmero de partículas medidas.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,1 1 10 100 1000

Diâmetro aerodinâmico [μm]

N ú m e r o d e p a r t í c u l a s ( n o r m a l i z a d o )

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,1 1 10 100 1000


N ú m

e r o d e p a r t í c u l a s ( n o r m a l i z a d o )

1 mg 4 mg 8 mg 16 mg 24 mg Figura 5.19 – Distribuição de tamanho de partículas de celulose microcristalina:a) 850 V; b) 1100 V.

a) b)




Conforme referido anteriormente, quando se considera um DPI, deve ter-

-se em atenção que numa única amostra podem estar presentes mais do que

uma população de partículas (Figura 5.15), usualmente a população das

partículas de substância activa (partículas de menores dimensões) e uma outra

população das partículas do transportador (partículas geralmente de maiores

dimensões). A proporção de cada uma das populações tem impacto no efeito

terapêutico do medicamento e, consequentemente, é importante caracterizá-las

adequadamente. Nesta parte do estudo, realizada usando o medicamento

apresentado na Tabela 2.1, que contém sulfato de salbutamol e lactose, foi

possível avaliar as duas populações considerando a distribuição do tamanho das

partículas por número (partículas mais pequenas da substância activa) e por

volume (partículas maiores do transportador), tornando-se assim possívelestimar os diâmetros (modas) das partículas de cada uma das duas

componentes da formulação devido à grande diferença de tamanho entre si. A

média das modas registadas em 54 corridas foi calculada, obtendo-se os valores

de 1,48µm (por número) e 68,9µm (por volume), que foram considerados como

sendo os diâmetros estimados das partículas da substância activa e do

transportador, respectivamente. A validade deste procedimento é suportada pelo

facto de que diferentes corridas mostraram que a distribuição de diâmetros pornúmero e por volume não estão relacionadas, existindo na Figura 5.20 uma

distribuição dispersa.

55,0

60,0

65,0

70,0

75,0

80,0

85,0

1,30 1,35 1,40 1,45 1,50 1,55 1,60 1,65 1,70

Diâmetro por Número

D i â m e t r o p o r v

o l u m e

Figura 5.20 – Relação entre o diâmetro medido por número e por volume.




Thornburg et al. (1998) observaram que a eficiência de contagem (razão

entre o número de partículas detectadas e o número de partículas que passam

pelo detector) do Aerosizer® não é constante. Os mesmos autores (Thornburg et

al., 1998) indicam que eficiências de contagem inferiores a 100%, ou variações

dependentes do tamanho das partículas, resultam em distribuições do tamanho

das partículas incorrectas. Para além disto, factores tais como a concentração da

amostra, o modelo do equipamento e a voltagem aplicada ao detector, a

medição de partículas com diâmetros inferiores a 7 µm ou a existência de taxas

de contagem superiores a 20.000 partículas por segundo, foram também

descritas como afectando a eficiência de contagem do equipamento. Estas

observações foram confirmadas neste trabalho, quando amostras de lactose com

massas iguais, apresentaram números de contagem diferentes.Após alguns testes usando o medicamento apresentado na Tabela 2.1 que

contém sulfato de salbutamol, observou-se que a distribuição do tamanho de

partículas não era constante entre corridas realizadas sob as mesmas condições,

mesmo para amostras retiradas da mesma cápsula, embora a moda das

distribuições (picos) se mantivesse constante. Este facto mostra que a eficiência

de contagem varia com o tamanho das partículas em diferentes corridas e

amostras. Além disso, notou-se que os valores lidos no aparelho eramdescontínuos, isto é, valores iguais eram registados frequentemente, enquanto

que os valores entre eles nunca apareciam. Isto acontece porque o Aerosizer®

guarda o tempo de voo das partículas em 2048 canais linearmente espaçados no

tempo, que são convertidos pelo software em 500 intervalos logaritmicamente

espaçados (Amherst Process Instruments). Consequentemente o equipamento

apresenta o valor arredondado no intervalo em vez de apresentar o valor real.

Este efeito de arredondamento dos resultados é difícil de avaliar, porque o

software do equipamento apresenta os resultados já em intervalos e, por este

motivo, pode existir alguma falta de consistência nas medidas. Os resultados são

apresentados de uma forma mais discreta do que as medições, e

consequentemente pode ocorrer alguma falta de exactidão, reprodutibilidade ou

sensibilidade. Os resultados apresentados na Figura 5.18 e na Figura 5.20

confirmam estas observações pois estão organizados em linhas horizontais e

verticais, e não distribuídos de forma dispersa. Este problema pode afectar a

análise das amostras, especialmente das amostras com partículas de maioresdimensões. Quando os resultados são apresentados como percentagem esta




diferença é menos significativa, mas diferenças no diâmetro aerodinâmico e

geométrico podem ainda assim ser observados, mesmo que as amostras tenham

sido preparadas exactamente nas mesmas condições.

O desempenho do Aerosizer® altera-se com a voltagem aplicada ao

detector. Este facto foi observado quando a voltagem foi alterada entre

medições, usando o mesmo aerossole. Quando a voltagem aumentou, foi obtida

uma curva de distribuição de tamanho de partículas mais estreita (Figura 5.21) e

um maior número de contagens de partículas, conforme já observado por

Thornburg et al. (1998). Em concordância com o trabalho apresentado por

Mitchell e Nagel (1996), as diferentes sensibilidades do detector não afectaram o

diâmetro geométrico médio das esferas de calibração (nylon) com uma

distribuição muito estreita, em oposição aos resultados observados com os pósdos aerossoles (distribuição de tamanhos maiores).

No caso do medicamento que contem sulfato de terbutalina, apresentado

na Tabela 2.1, as distribuições têm formas idênticas para os dois valores

recomendados para a voltagem do fotomultiplicador (850V e 1100V), embora se

tenham observado valores das médias geométricas dos diâmetros menores e

bases dos picos mais estreitas, usando a voltagem mais elevada (Figura 5.21,

linhas verde e azul). Tal como as esferas de calibração, este medicamentoapresenta apenas uma população de partículas [Figura 5.15 e)], mas apresenta

uma distribuição de tamanhos mais alargada (Figura 5.21). Em ambos os casos

apenas se observou um pico. Quando se aumenta a sensibilidade do

equipamento, as partículas mais pequenas são detectadas mais facilmente, e

assim um desvio da curva de distribuição para tamanhos mais pequenos é

observada. Contudo, quando a tensão de corte (shear force) foi alterada de ‘pico’

(peak) para ‘baixo’ (low), o diâmetro aerodinâmico (moda) aumentou de 0,76μm

para 0,79μm (aumento de 3,8%). Como este medicamento não contém nenhum

excipiente, pode assumir-se que a tensão de corte promove a separação das

partículas de sulfato de terbutalina, o único componente na formulação (Figura

5.21, linhas verde e azul).

Quando se considera o medicamento que contém sulfato de salbutamol, o

diâmetro aerodinâmico, expresso por número de contagens, origina três picos na

distribuição [Figura 5.15 a) e Figura 5.21, linhas vermelha e cor de laranja]. Este

tipo de distribuição deve-se à presença de diversos grupos de partículaspresentes no medicamento. Para este fármaco, uma voltagem mais alta aplicada




ao fotomultiplicador conduz a um desvio dos picos no sentido dos tamanhos mais

pequenos (Figura 5.21). Quando os resultados são expressos por volume,

também se observa um desvio dos resultados no sentido dos tamanhos mais

pequenos, sugerindo uma maior sensibilidade do detector para partículas mais

pequenas, conforme mencionado anteriormente. Para o sulfato de salbutamol as

diferenças entre os resultados obtidos para o diâmetro médio das partículas

observado para as voltagens alta e baixa do detector foram de 0,52μm (33%) e

23,02μm (33%), nas distribuições por número e por volume, respectivamente

(Tabela 5.6).

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,1 1 10 100 1000Diâmetero aerodinâmico [μm]

N ú m e r o d e p a r t í c u l a s


Sulfato de terbutalina (1100 V) Sulfato de terbutalina (850 V)

Sulfato de salbutamol (1100 V) Sulfato de salbutamol (850 V)

Figura 5.21 – Efeito da voltagem ao fotomultiplicador no tamanho das partículasmedido.

Quando todos os resultados são considerados, é possível expressá-los em

termos das modas do diâmetro aerodinâmico, tanto por número como por

volume. Os resultados dos efeitos são apresentados nas Tabela 5.6 e Tabela 5.7.

A Tabela 5.6 apresenta as variações na distribuição por número e por volume do

diâmetro aerodinâmico observado para as diferentes amostras dos fármacos

considerados. A parte superior refere-se aos efeitos principais ou efeitos

individuais quando apenas uma variável é alterada. Assim é possível conhecer o

impacto de cada parâmetro na distribuição de tamanhos da amostra. A Tabela




5.7, apresenta o resultado da análise de variância (ANOVA, ver apêndice B)

aplicada aos resultados experimentais mostrando o seu grau de significância,

reflectido pelos valores do teste de Fisher (teste F). A variável mais significativa,

que provoca maiores alterações, é a voltagem aplicada ao fotomultiplicador. A

sensibilidade do detector afecta o número de contagens, e assim, o tamanho da

amostra. Para se obter resultados consistentes e reprodutíveis a selecção da

voltagem do fotomultiplicador deve ser cuidadosamente escolhida.

Tabela 5.6 – Resultados dos efeitos principais e interacções dos resultadosexperimentais, realizados de acordo com a técnica de Montgomery.

Variáveis e interacçõesDistribuição por

número(μm)

Distribuição porvolume(μm)

Voltagem ao fotomultiplicador (PMV) -0,52 -23.0

Total (SFtotal) 0,17 -1,15

1 nível (SF1) 0,05 -0,49

2 níveis (SF2) 0,12 -0,66Tensão de

corte

Forma da linha de tendência 0,01 -0,52

Desaglomeração (D) 0,00 -1,65

Total (FRtotal) -0,02 -1,92

1 nível (FR1) -0,01 -0,96Taxa dealimentação

Forma da linha de tendência 0,00 3,51

E f e i t o s p r i n c i p a i s

Vibração da Agulha (PV) -0,02 0,23

PMV - SFtotal 0,12 -0,26

PMV – D -0,03 0,19

PMV - FRtotal 0,01 -0,06

PMV – PV -0,01 -0,05

SFtotal – D 0,03 0,58

SFtotal – FRtotal -0,03 0,90SFtotal – PV -0,02 -0,20

D - FRtotal -0,02 -1,06

D –PV -0,01 0,66

I n t e r a c ç õ

e s b i n á r i a s

FRtotal – PV -0,01 -1,06

Quando a tensão de corte (shear force) aplicada aumenta, de ‘baixo’ (low)

para ‘pico’ (peak), observa-se um aumento do diâmetro medido por número(Figura 5.22 a e b), e de facto, quando dois níveis são considerados (baixo para




alto e médio para pico), o efeito é significativo (SF2, Tabela 5.6 e p<0,01, Tabela

5.7). Esta tendência de aumento é afectada apenas em alguns casos no aumento

de ‘alto’ (high, 3 Psi) para ‘pico’ (peak, 4 Psi) resultando em diâmetros medidos

que foram iguais ou inferiores. Os resultados da Tabela 5.6 não mostram esta

tendência linear, porque as diferenças entre os níveis ‘baixo’ (low) e ‘médio’

(medium) e entre os níveis ‘alto’ (high) e ‘pico’ (peak) é de apenas 1 Psi,

enquanto que a diferença entre ‘médio’ (medium) e ‘alto’ (high) é de 1,5 Psi. Por

outro lado, um aumento na tensão de corte também conduz a uma diminuição

no diâmetro medido para as partículas de maiores dimensões (parte superior dos

gráficos da Figura 5.22 a e b). Embora a observação não seja muito significativa,

(Tabela 5.7, distribuição por volume) e os resultados não mostrem uma

tendência particular, é possível sugerir que incrementando a tensão de corte, sepromove a separação entre as partículas, como já mencionado por Houzego

(2002). Como as partículas de maiores dimensões têm maiores áreas de

contacto, a adesão e coesão entre elas é igualmente maior. Consequentemente,

o efeito da tensão de corte é observado principalmente nas partículas maiores do

fármaco, com um desvio do pico, observado na distribuição por número, para

dimensões maiores. Este parâmetro é particularmente importante para amostras

que contêm mais do que uma população, mas mesmo para amostras que contêmapenas uma população de partículas, a tensão de corte altera os valores

medidos, como consequência da maior desaglomeração produzida.

Em relação ao parâmetro de desaglomeração (deagglomeration), quando

este parâmetro é ajustado para ‘alto’ (high) as partículas são transportadas do

copo da amostra (sample cup) para a agulha de dispersão (dispersion pin) a uma

velocidade maior. Daqui resulta um impacto mais forte na agulha, gerando uma

maior força de separação das partículas (Houzego, 2002). Assim, a explicação

apresentada para o efeito da tensão de corte também se aplica a esta variável.

Para as partículas mais pequenas, uma alteração de ‘normal’ (normal) para ‘alto’

(high) produz uma diferença importante nos resultados (Tabela 5.6), enquanto

que para as partículas maiores se observou uma redução no diâmetro medido

(Figura 5.22 a e b), mas que estaticamente não é significativa (Tabela 5.7).




Pico

Alto

Med

Baixo

Alto

Normal

BaixoMed

Alto

Desl Lig

PicoAlto

MedBaixo

Alto

Normal

Alto

Med

Baixo

Lig

Desl

1,40

1,50

1,60

1,70

1,80

1,90

2,00

2,10

2,20

2,30

Níveis dos parâmetros

D i â m e t r o a e r o d i n â m i c o [μ m ]

63,00

64,00

65,00

66,00

67,00

68,00

69,00

70,00

71,00

72,00

a

PicoAlto

MedBaixo

Alto

Normal

Alto

Med

BaixoLig

Desl

Baixo

Med

Alto

Pico

Alto

Normal

Baixo

Med

Alto

Desl

Lig

1,00

1,05

1,10

1,15

1,20

1,25

1,30

1,35

1,40

Níveis dos parâmetros

D i â m e t r o a e r o d i n â m i c o [ m m ] a

36,00

38,00

40,00

42,00

44,00

46,00

48,00

50,00

52,00

b

Tensão de corte Desaglomeração Taxa de alimentação Vibração da agulha

Figura 5.22 - Diâmetro aerodinâmico das partículas em função dos níveis dosparâmetros: a) tensão do detector alta; b) tensão do detector baixa.

68,0

69,0

70,0

71,0

72,0

44,0

46,0

48,0

50,0

52,0




F

1 7 9 3 , 5

* * *

2 , 0

9

3 , 9

7

2 4 , 5

4 * *

3 , 7

4

2 , 6

4

2 , 0

4

1 0 , 3

4 *

6 , 0

7

6 , 1

5

6 , 7

2 *

2 , 8

3

6 , 1

4 *

V a r i â n c i a s

1 1 8 0 6 , 4

1 3 , 7

3

2 6 , 1

4

1 6 1 , 5

2 4 , 6

3

1 7 , 3

8

1 3 , 3

9

6 8 , 0

8

3 , 9

4

3 9 , 9

2

4 0 , 4

7

3 , 2

8

4 4 , 2

0

1 8 , 6

1

4 0 , 3

9

D i s t r i b u i ç ã o p o r v o l u m e

S o

m a d e

q u a d r a d o s

1

1 8 0 6 , 4

4 1 , 2

1

2 6 , 1

5

3 2 3 , 0

2 4 , 6

3

5 2 , 1

5

1 3 , 3

9

1 3 6 , 1

3 , 9

5

1 1 9 , 8

2 4 2 , 8

9 , 8

7

8 8 , 4

1

1 8 , 6

2

8 0 , 8

0

F

9 4 4 3 , 0

* * *

2 4 5 , 0

* * *

0 , 0

0

4 , 8

5

1 1 , 0

8 *

5 9 , 0

8 * * *

4 2 , 9

2 * * *

1 5 , 2

3 * *

5 , 5

4

3 1 , 8

5 * * *

1 2 , 0

0 * *

3 9 , 2

3 * * *

3 , 4

6

2 0 , 0

8 * *

V a

r i â n c i a s

6 , 8

2

0 , 1

7

0 , 0

0

0 , 0

0

0 , 0

1

0 , 0

4

0 , 0

3

0 , 0

1

0 , 0

0

0 , 0

2

0 , 0

1

0 , 0

3

0 , 0

0

0 , 0

0

0 , 0

1

D i s t r i b u i ç ã o p o r n ú m e r o

S o m a d e

q u a d r a d o s

6 , 8

2

0 , 5

3

0 , 0

0

0 , 0

1

0 , 0

1

0 , 1

3

0 , 0

3

0 , 0

2

0 , 0

0

0 , 0

7

0 , 0

5

0 , 0

9

0 , 0

1

0 , 0

0

0 , 0

3

G r a u s d e

l i b

e r d a d e

1 3 1 2 1 3 1 2 1 3 6 3 2 1 2

V o l t a g e m a

o

f o t o m u l t i p l i c a d o r ( P M V )

T e n s ã o d e c o r t e ( S F )

D e s a g l o m e r a ç ã o ( D )

T a x a d e a l i m e n t a ç ã o ( F R )

V i b r a ç ã o d a a g u l h a ( P V )

P M V - S F

P M V - D

P M V - F R

P M V - P V

S F - D

S F - F R

S F - P V

D - F R

D - P V

F R - P V

T a

b e l a 5 . 7 – R e s u l t a d o s d a A

n á l i s e d e V a r i â n c i a ( A N O V

A ) p a r a o s d i f e r e n t e s e n s a

i o s e x p e r i m e n t a i s .

Variáveis Interacções binárias E s p a ç o s e m b

r a n c o r e p r e s e n t a m o

s

r e s u l t a d o s a s s o c i a d o s a o e r r o e x

p e r i m e n t a l . * p < 0 , 0

5 ; * * p < 0 , 0 1

; * * * p < 0 , 0

0 1




A taxa de alimentação (feed rate) influencia directamente o número de

partículas contadas por unidade de tempo (Figura 5.17). O Aerodisperser® ajusta

automaticamente o caudal de ar para satisfazer o valor seleccionado para este

parâmetro. A Tabela 5.6 e a Figura 5.22 (a e b) mostram um decréscimo no

tamanho medido tanto das partículas pequenas, como das grandes, quando o

valor deste parâmetro é incrementado. Contudo, as diferenças verificadas nas

partículas de dimensões menores não é muito significativa, embora esta variável

promova um decréscimo significativo (p<0.01, Tabela 5.7) no diâmetro

aerodinâmico por volume, isto é, sobre as partículas de maiores dimensões.

Eventualmente poderá ocorrer um efeito sinergético a taxas de alimentação mais

elevadas, devido à presença de mais partículas, levando à formação de

aglomerados de partículas, e à detecção de partículas aparentemente maiores. Avibração da agulha (pin vibration) de desaglomeração afecta a deposição de

partículas neste elemento, no seu trajecto para o detector. Os resultados

mostram claramente que se observa um padrão mais consistente quando se

considera uma distribuição por número em vez de uma distribuição por volume.

O estado da vibração da agulha não tem um efeito muito importante na medição

do tamanho das partículas (Figura 5.22 a e b, Tabela 5.6) e a distribuição por

número quase não é afectada (Tabela 5.7). Quando se considera a distribuiçãopor volume, duas observações têm de ser feitas: a) algumas das diferenças

observadas não se devem ao Aerosizer®, mas a variações no conteúdo das

cápsulas; b) o componente mais importante das cápsulas é o sulfato de

salbutamol que se assume como representando as partículas mais pequenas,

enquanto que o excipiente é associado às partículas maiores cujos tamanhos

estão distribuídos de uma forma menos uniforme.

As interacções de variáveis a dois níveis (interacções binárias) são mais

relevantes para os resultados apresentados por número (partículas mais

pequenas) do que para os resultados apresentados por volume, sugerindo que a

distribuição por número é mais sensível a alterações destas variáveis do que a

distribuição por volume. Estas interacções podem ocorrer entre 2, 3, 4 ou os 5

parâmetros (resultados não apresentados). Contudo, quando o número de

interacções aumenta, a interpretação dos efeitos torna-se mais complicada

porque as variáveis contribuem diferentemente para o resultado final. Os

resultados que não estão presentes mostraram que, com o aumento do nível deinteracções, o módulo do resultado tende a diminuir, mesmo que o resultado




seja altamente significativo. Assim, interacções com um elevado número de

níveis (mais de 3) mostraram ser mais difíceis de discutir, com base apenas nos

dados disponíveis.

É interessante observar os resultados para a interacção entre PMV e SF

(p<0,001, Tabela 5.7). Um valor positivo para a distribuição por número (Tabela

5.6) sugere uma interacção entre as duas variáveis, pelo que o decréscimo no

valor da moda é apenas metade do valor esperado. O aumento da SF faz

aumentar o número de partículas com uma dimensão um pouco maior, o que faz

com que a maior sensibilidade do detector, por lhe ser aplicada uma tensão

maior, não seja tão importante. As interacções entre PMV e D e entre PMV e FR,

produzem um efeito menor do que a interacção entre PMV e SF, mas são

significativas com p<0,001 e p<0,01, respectivamente (Tabela 5.7). Podeassumir-se que estas variáveis alteram a amostra, na forma como é apresentada

ao detector. Também significativas são as interacções entre a tensão de corte e

as outras variáveis (desaglomeração, taxa de alimentação e vibração da agulha).

Pelo contrário as interacções PMV-PV, D-FR ou D-PV não são significativas. Uma

possível explicação para estas observações é que a tensão de corte transforma

aglomerados de partículas em partículas individuais que são medidas pelo

detector. Como nem a vibração da agulha nem a desaglomeração afectamdirectamente o processo de contagem, as suas interacções não são significativas.

Devido ao facto de que as interacções mais significativas foram observadas

para as distribuições por número, que correspondem aos valores dos diâmetros

da substância activa, os resultados apresentados por volume não serão aqui

discutidos em detalhe.

5.3.2.2 Usando o analisador do tempo de voo

Conforme foi referido no Capítulo 3, os resultados apresentados no ponto

anterior serviram de base à análise dos fármacos apresentados no Capítulo 2. A

Figura 5.23 mostra os valores dos diâmetros obtidos por número, que

correspondem aos diâmetros das partículas de substância activa nos aerossoles

para inalação apresentados na Tabela 2.1. Esta figura mostra não só o valor da

moda das distribuições, mas também o valor da média.




Da observação da Figura 5.23, é claro que os aerossoles se dividem em dois

grandes grupos: o primeiro com partículas de menores dimensões e valores do

desvio padrão geométrico mais pequeno, correspondente aos aerossoles

administrados através dos Turbohaler®, e o segundo grupo em que as partículas

têm maiores dimensões e também maiores valores do desvio padrão geométrico.

É igualmente claro que, quando se considera a moda das distribuições, os

valores medidos são mais uniformes. Este facto pode ser explicado tendo em

atenção que as partículas do excipiente têm maior impacto no valor da média da

distribuição do que no valor da moda, não sendo estas tão importantes no

medicamento como as partículas da substância activa.

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

T e r b u t a l i n a

5 0 0

B u d e s o n i d a

2 0 0

F o r m o t e r o l 9

B u d e s o n i d a

1 6 0 +

F o r m o t e r o l 4 . 5

S a l m e t e r o l 5 0

F o r m o t e r o l 1 2

B u d e s o n i d a

2 0 0

B u d e s o n i d a

4 0 0

B e c l o m e t a s o n a

1 0 0

S a l b u t a m o l

2 0 0

Turbohaler (antigo) Turbohaler

(novo)

Diskus Aerolizer Rotahaler

D i â m e t r o d a s

p a r t í c u l a s [μ m ]

Moda da distribuição Média da distribuição

Figura 5.23 – Valores dos diâmetros das par tículas de substância activa obtidoscom o analisador do tempo de voo (as barras associadas ao valor da médiaindicam o desvio padrão geométrico).

As diferenças que possam existir entre o valor do diâmetro das partículas de

sulfato de salbutamol apresentado na Figura 5.23 e os valores presentes nasfiguras anteriores, ou anteriormente referidos, é devido ao facto de nesta figura




apenas serem considerados valores obtidos com a tensão do fotomultiplicador

mais elevada, enquanto que nas restantes todos os valores são considerados, ou

inclusivamente apenas os valores obtidos com a tensão mais baixa.

Da Figura 5.23 é possível ainda observar que as diferenças entre os valores

das médias e das modas das distribuições dos aerossoles administrados pelos

Turbohaler® é bastante menor do que as diferenças observadas para os

restantes aerossoles. Estas observações são explicadas pelo facto de os

aerossoles administrados fazendo uso dos Turbohaler® não possuírem excipiente,

ou as partículas do excipiente (quando presente) terem nestes casos dimensões

idênticas às da substância activa.

5.3.2.3 Usando o anemómetro de fase Doppler

Uma das primeiras observações registadas na utilização deste equipamento

foi a elevada rejeição de partículas, por não serem esféricas, o que já poderia ser

esperado tendo em atenção a Figura 5.15. Para se obterem as 10.000 amostras

válidas, o sistema verificava frequentemente valores superiores a 150.000

partículas. Este facto, por si só, mostra a pouca eficiência do anemómetro defase Doppler (PDA) na análise de aerossoles de pós secos. Esta elevada taxa de

rejeição pode também provocar desvios significativos nos resultados. É de

realçar que o equipamento usado dispunha de vários detectores, permitindo

estabelecer os critérios de rejeição. Caso se tratasse de um equipamento mais

simples certamente que muitas mais partículas teriam sido registadas, mas

porventura com valores de diâmetro errados.

Este equipamento efectua algum tratamento dos resultados, apresentandodiâmetros médios, igualmente por número, área de superfície ou volume, bem

como outros resultados estatísticos, e ainda os valores da velocidade das

partículas, os quais não foram considerados nesta análise. Contudo, para

comparar estes resultados com os resultados obtidos com o analisador do tempo

de voo, é necessário usar a mesma base de comparação, isto é, o tratamento

dos resultados tem de ser feito da mesma forma. Assim, foi necessário efectuar

algumas operações sobre os resultados base obtidos com o PDA. Primeiramente

é necessário ter em atenção que, enquanto o analisador do tempo de voo mede




diâmetros aerodinâmicos, o PDA mede diâmetros geométricos. Assim, os

diâmetros das partículas medidos com o PDA foram convertidos em diâmetros

aerodinâmicos, com excepção das esfera calibradas de nylon, recorrendo à

equação 2.6, e o diâmetro médio (média geométrica) das partículas medidas por

este equipamento foi determinado pela equação 2.1, que é usada pelo analisador

do tempo de voo. O diâmetro das esferas de nylon não foi convertido em

diâmetro aerodinâmico porque o diâmetro geométrico é previamente indicado

pelo fabricante e, por esta razão, faz mais sentido converter o diâmetro medido

pelo analisador do tempo de voo para diâmetro geométrico.

Como se pode observar na Tabela 5.8, o tamanho medido das partículas

diferia entre os locais onde a medição era realizada na instalação de teste

(secção 3.2.2), apresentando o ponto mais próximo da parede um valor superior.A diferença entre medições é maior entre os dois primeiros pontos, a partir da

parede, do que entre o segundo e o terceiro. Naturalmente, estes resultados

traduzem a ocorrência de estratificação das partículas, sendo que as partículas

maiores passavam mais próximo da parede. Este facto explica-se pela existência

de curvas na instalação, pois as partículas com maior inércia viajam pela parte

exterior, onde o diâmetro é maior.

As diferenças apresentadas na Tabela 5.8 são significativas, não podendoser ignoradas. Assim, para um correcta caracterização dos pós usando o PDA,

seria com certeza necessário um número de pontos de medição bastante mais

elevado. Todavia, nesse caso, a utilização desta técnica tornar-se-ia bastante

morosa. Consequentemente é notório que este sistema, pelo menos quando

conjugado com a instalação usada, não é adequado para a análise deste tipo de

partículas. A excepção a este caso acontece de uma forma algo natural para as

partículas calibradas de nylon (duas últimas linhas da Tabela 5.8), em que as

diferenças são menores que para os pós farmacêuticos. Inclusivamente, neste

caso, o ponto mais afastado da parede não é aquele em que a medição produziu

um valor menor, cabendo essa posição ao ponto intermédio, mas continuando o

valor mais elevado a ser obtido no ponto de medição mais próximo da parede. A

primeira das duas linhas acima referidas mostra os resultados obtidos com o

PDA, mas tratados usando a equação 2.1, do TOF. A segunda linha mostra os

resultados dos diâmetros destas partículas conforme apresentados pelo PDA.




Tabela 5.8 – Diâmetros médios das substâncias analisadas pelo anemómetro defase Doppler em função da distância à parede na instalação de teste ecomparação com os resultados obtidos com o analisador do tempo de voo.

Distância à parede

1 mm 3 mm 5 mm

TOF

Lactose 5,84 μm 5,58 μm 5,49 μm 7,37 μm

Celulose microcristalina 13,26 μm 6,67 μm

Sulfato de salbutamol 4,25 μm 3,86 μm 3,63 μm 2,48 μm

Esferas calibradas de nylon 6,02 μm 5,79 μm 6,00 μm 4,97 μm **

Esferas calibradas de nylon* 6,09 μm 5,80 μm 5,97 μm −

* Valores da média aritmética do diâmetro geométrico apresentado pelo PDA.** Valor da média geométrica do diâmetro geométrico apresentado pelo TOF.

Comparando os resultados obtidos com o PDA e com o TOF, presentes na

Tabela 5.8, é notório que existem grandes diferenças. A diferença mais

significativa ocorre para a celulose microcristalina, sendo o valor apresentado

pelo PDA próximo do dobro do valor apresentado pelo TOF. A justificação para a

diferença encontrada poderá ser devida ao facto de as partículas desta

substância apresentarem formas muito irregulares e, por isso, muito afastadas

da forma esférica. Para as restantes substâncias farmacêuticas as diferenças

entre os resultados apresentados pelos dois equipamentos não é tão grande,

mas continua a ser superior à diferença observada para as esferas de calibração

de nylon. A diferença entre as medições observadas resulta certamente de

medições erradas do PDA, essencialmente devidas à reduzida esfericidade das

partículas dos pós secos.

Se no caso dos medicamentos pode ser questionado qual o equipamento

mais exacto, no caso das esferas calibradas não se passa o mesmo. Com estas

esferas, antes de efectuar o ensaio, o valor esperado é conhecido, e o analisadordo tempo de voo mostrou uma grande exactidão a medir estas partículas. Como

se observa nas últimas duas linhas da Tabela 5.8, mais uma vez os valores

medidos pelos dois equipamentos diferem e o PDA afasta-se mais do valor

indicado de 5 μm, em qualquer um dos pontos medidos, principalmente

considerando os valores apresentados pelo próprio equipamento e não os

resultados processados de acordo com o método do TOF.

Apesar de, analisando apenas os valores dos diâmetros médios obtidos, o

TOF se apresentar mais adequado à medição do diâmetro dos aerossoles para




inalação, e de o PDA revelar grandes limitações, importa também comparar as

distribuições do tamanho das partículas, obtidas com cada um destes

equipamentos.

Na Figura 5.24 observa-se a distribuição do tamanho das partículas de

nylon obtida com o PDA. As irregularidades observadas na linha de distribuição

podem ser devidas a um número não muito elevado de determinações (10.000),

podendo ser eliminadas com o aumento do número de amostras recolhidas, mas

aumentando também o tempo de ensaio. Comparando estes resultados com os

resultados apresentados na Figura 5.16 para o TOF (reproduzidos pela linha

tracejada na Figura 5.24), verifica-se que os resultados apresentados pelo PDA

exibem um espectro mais largo, principalmente no sentido dos diâmetros mais

pequenos, apresentando o pico mais elevado, moda da distribuição, um valor dediâmetro superior.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,1 1 10 100 1000

Diâmetro geométrico [μm]


( n o r m a l i z a d o

)

Distribuição obtida com o PDA Distribuição obtida com o TOF

Figura 5.24 - Distribuição dos diâmetros das esferas de calibração de ny l on obtida com o PDA.

Os comentários feitos sobre as irregularidades observadas na distribuição

de tamanhos das esferas de calibração de nylon podem ser repetidos para a

distribuição dos diâmetros do medicamento que contém sulfato de salbutamol(Figura 5.25). Comparando esta figura com os resultados da Figura 5.21 para o




TOF, a qual é reproduzida a tracejado na Figura 5.25, são observadas ainda

maiores diferenças entre as distribuições apresentadas pelos dois equipamentos.

Mais uma vez a moda da distribuição apresentada pelo PDA é superior,

mostrando um pico mais alargado, principalmente no sentido dos diâmetros

inferiores. Contudo também se verificam diferenças importantes na gama de

partículas maiores. Com o PDA apenas se observa a presença de uma única

população (um pico na distribuição), praticamente não se observando partículas

com diâmetro superior a cerca de 20 μm, enquanto que com o TOF se observam

três picos, apesar de o segundo e o terceiro serem bastante menores que o

primeiro. A esta observação não é certamente alheia ao facto de o arranjo óptico

então usado no PDA limitar as medições a diâmetros inferiores a 56 μm, mas que

por si só não justifica estes resultados. A rejeição de partículas de maioresdimensões por apresentarem grandes desvios de esfericidade, os erros

cometidos na determinação devido à hipótese de as partícula serem esféricas e a

estratificação observada nesta gama de diâmetros, constituem razões de monta.

O uso de um filtro espacial (secção 2.2.4) no detector do PDA que desviasse a

gama de medição para diâmetros maiores poderia solucionar o problema da

truncatura a 56 μm, mas impediria a análise dos pós da substância activa. Por

outro lado, o uso de um filtro espacial que permitisse uma gama mais alargada

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,1 1 10 100 1000


N ú m e r o d

e p a r t í c u l a s


Distribuição obtida com o PDA Distribuição obtida com o TOF

Figura 5.25 – Distribuição de tamanho de partículas de sulfato de salbutamol.




de diâmetros permitiria analisar todas as partículas do pó, mas à custa de uma

diminuição da sensibilidade do equipamento. Todavia, as principais limitações do

PDA não seriam efectivamente solucionadas.

Em face do que foi observado é legítimo concluir que a capacidade do

anemómetro de fase Doppler para analisar estes materiais é limitada, sendo o

analisador do tempo de voo como uma melhor alternativa. Assim, nos estudos

subsequentes, foram considerados os valores dos diâmetros das partículas

obtidos com o analisador do tempo de voo, não tendo sido prosseguido o

trabalho com o anemómetro de fase Doppler.

5.3.3. Densidade dos pós

Conforme foi referido no Capítulo 3, para os fármacos que contêm

excipiente, e em que a massa de substância activa é muito inferior à massa do

excipiente (duas ordens de grandeza inferior), foi considerado que a massa

volúmica das amostras era igual à massa volúmica do excipiente que o

medicamento contém (lactose), que é de 1,55×103 kg/m3. Contudo, existem trêsmedicamentos para os quais esta suposição não é legítima. Dois por não

conterem excipiente (sulfato de terbutalina e budesonida), e o terceiro, por a

massa de uma das substâncias activas (budesonida) não ser desprezável face à

massa de excipiente (budesonida+ fumarato de formoterol + lactose). A Tabela

5.9 apresenta os valores da massa volúmica determinados para estes fármacos.

Tabela 5.9 – Valores da massa volúmica dos fármacos.

Fármaco Massa volúmica [kg/ m3]

Sulfato de terbutalina 1,34 × 103

Budesonida 1,24 × 103

Budesonida + fumarato de formoterol + lactose 1,50 × 103




5.4. Dispersão e deposição de partículas

5.4.1. No impactador em cascata de vidro

A Figura 5.26 apresenta a percentagem de substância activa que ficou retida em

cada zona de recolha do impactador em cascata de vidro. Observam-

-se diferenças entre substâncias administradas pelo mesmo dispositivo, mas

especialmente entre substâncias administradas por dispositivos diferentes. As

colunas a e b são ambas referentes a budesonida (200 μg), quando libertadopelo Aerolizer® e pelo Rotahaler®, respectivamente. As colunas c e d são

referentes a sulfato de salbutamol, quando libertado pelo Rotahaler® e pelo

Rotahaler® modificado (identificado como “Rot2” na figura), também

respectivamente. Comparando estes dois pares de colunas conclui-se que as

características do dispositivo de inalação são muito importantes, afectando

significativamente a deposição das partículas. Os valores da Fracção de

Partículas Finas (FPF, fracção da massa total que se deposita na zona 3 do

impactador em cascata de vidro) referentes à deposição de Budesonida diferem

em mais de 15%, considerando os dois dispositivos, enquanto que no caso do

sulfato de salbutamol esta diferença é ainda mais dramática, atingindo um valor

de 50%.

Olhando para as diferenças existentes na Figura 5.26 entre fármacos

diferentes administrados pelo mesmo inalador facilmente nos apercebemos que

não são só as características dos inaladores que são importantes na deposição

das partículas e que as características das substâncias a inalar têm também umpapel importante no padrão de deposição das partículas.

Importa relacionar os resultados apresentados na Figura 5.26 para a

deposição de partículas na zona 3 do impactador com as variáveis de que

depende este processo, as quais foram anteriormente apresentados (secção

3.10), para uma melhor compreensão deste fenómeno (Figura 5.27 a Figura

5.30).

A Figura 5.27 mostra a dependência da FPF em relação ao caudal de ar que

estava calibrado para atravessar o impactador, no caso do Rotahaler®. É notório




que o aumento do caudal conduz a um aumento da FPF, a uma taxa de

crescimento quase constante. No entanto, comparando estes resultados com os

apresentados por outros autores (Srichana et al., 1998), nota-se que para outros

dispositivos de inalação a FPF também aumenta com o incremento do caudal de

ar, apesar de a taxa de crescimento ter tendência a reduzir-se à medida que o

caudal aumenta, para a generalidade dos dispositivos de inalação.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

T e r b u

t a l i n a

5 0 0

B u d e s

o n i d a

2 0

0

F o r m o t e

r o l 9

B u d e s

o n i d a

1 6

0

F o r m o t e r

o l 4 . 5

S a l m e t e

r o l 5 0

F o r m o t e

r o l 1 2

B u d e s

o n i d a

2 0

0

B u d e s

o n i d a

4 0

0

B u d e s

o n i d a

2 0

0

S a l b u

t a m o l

2 0 0

B e c l o m e t a s o n a

1 0 0

S a l b u

t a m o l

2 0 0

Turbohaler

(antigo)

Turbolhaler

(novo)

Diskus Aeroliser Rotahaler Rot2

F r a c ç ã o [ % ]

Dispositivo

Zona 1

Zona 2

Zona 3

Figura 5.26 – Percentagem de substância activa retida em cada uma das zonasde recolha.

Na Figura 5.28 é mostrada a relação existente entre o diâmetro

aerodinâmico das partículas (modas das distribuições) e a FPF. Tal como se

esperava, pelo que foi referido na introdução, existe uma forte dependência da

segunda variável em relação à primeira, sendo que, de um modo geral, um

menor diâmetro das partículas se traduz num aumento da percentagem de

substância activa que se deposita na zona 3 do impactador em cascata de vidro.

Contudo, pela dispersão dos pontos experimentais observada nesta figura, e

apesar da inegável importância da dimensão das partículas, também fica claro

a b c d




não ser este o único factor de que depende a FPF, em concordância com o que

tinha sido anteriormente mencionado sobre a Figura 5.26.

0

5

10

15

20

25

30

30 45 60 75

Caudal de ar [l/ min]

F r a c ç ã

o P a r t i c u l a s F i n a s

[ % ]

Figura 5.27 – Relação entre o caudal de calibração do impactador em cascata devidro e a fracção de partículas finas.

0

10

20

30

40

50

0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60

Diâmetro das partículas [μm]

F r a c ç ã o P a r t í c u l a s F i n a s [ % ]

Figura 5.28 – Relação entre a moda das distribuições de diâmetro dos pós e afracção de partículas finas.




Em regra, com o impactador calibrado para um caudal fixo (60 l/min), os

dispositivos que exibem as perdas de carga mais elevadas produziram também

os maiores valores da fracção de partículas finas (Figura 5.29), mesmo que

operando a um caudal efectivo ligeiramente inferior (Figura 5.13). A perda de

carga pode ser compreendida como uma medida da obstrução ao escoamento do

ar dentro do dispositivo. Assim, uma perda de carga maior está provavelmente

associada com a presença de secções transversais de passagem de ar menores,

conduzindo velocidades locais do ar mais elevadas. Finalmente, este efeito causa

o desenvolvimento de tensões de corte mais intensas e, possivelmente, níveis de

turbulência local mais elevados. Complementarmente, estes factores promovem

a desaglomeração das partículas e a dispersão do pó, de que resultam partículas

de menores dimensões e um aumento da fracção de partículas finas (Labiris eDolovich, 2003b).

0

10

20

30

40

50

0 0,4 0,8 1,2 1,6

Perda de Carga [kPa]

F r a c ç ã o P a r í c u l a s F i

n a s [ % ]

Turbohaler antigo Turbohaler novo

Diskus Aerolizer

Budenosida 200 via Aerolizer Rotahaler

Budenosida 200 via Rotahaler Salbutamol 200 via Rotahaler or

Salbutamol 200 via Rotahaler modificado

Figura 5.29 – Relação entre a perda de carga nos inaladores e a fracção departículas finas.

Em função dos resultados apresentados na Figura 5.14 e na Figura 5.29 nãoé expectável que exista uma forte correlação entre a intensidade de turbulência




na saída dos inaladores e a fracção de partículas finas (Figura 5.30). Contudo,

verifica-se uma ligeira tendência no aumento da FPF quando a intensidade de

turbulência também aumenta, o que pode indicar que a turbulência gerada pelo

inalador na sua saída ajuda de facto no processo de desaglomeração das

partículas, apesar de não ser um mecanismo muito importante neste âmbito.

0

10

20

30

40

50

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25

Intensidade de turbulência

F r a c ç ã o p a r t í c

u l a s f i n a [ % ]

Figura 5.30 – Relação entre a intensidade de turbulência ( ek ) e a fracção departículas finas a 60 l/ min.

Os resultados da deposição na zona 3 do impactador, obtidos para os

diferentes casos considerados, e os resultados das medições dos diâmetros das

partículas, da perda de carga nos dispositivos e da intensidade de turbulência à

saída destes, foram analisados com o auxílio da equação 3.13, conforme

discutido no Capítulo 3. Os valores dos quatro parâmetros adimensionais

definidos pelas equações 3.6, 3.7, 3.8 e 3.11 foram calculados para os pares

dispositivo de inalação/substância activa analisados, e combinados para se obter

experimentalmente a relação funcional adimensional. É possível identificar uma

dependência clara entre a FPF e os restantes parâmetros. Esta relação é dada

pela equação 5.1 e mostrada na Figura 5.31.

10141213 TQPf FPF ⋅⋅= (5.1)




Os expoentes de P, Q e T da equação anterior foram obtidos procurando a

melhor aproximação (por mínimos quadrados) aos resultados experimentais,

usando apenas números racionais.

As duas curvas que se observam na Figura 5.31, e que expressam a relação

funcional da equação 5.1, são funções quadráticas. O coeficiente do termo linear

é positivo, enquanto que o termo parabólico é negativo, explicando assim a

concavidade das curvas. As barras associadas aos resultados expressam o erro

experimental na determinação da FPF. O coeficiente de correlação, considerando

todos os pontos experimentais (linha contínua), é de 0,91, o que constitui um

indicador inegável da validade desta formulação.

Os pontos experimentais representados na Figura 5.31 que não seguem a

linha de tendência de uma forma tão próxima como a maioria dos pontosexperimentais correspondem a fumarato de formoterol (O) e ao dipropionato de

beclometasona (Δ). Em relação à primeira destas duas substâncias activas, deve

realçar-se o facto de terem existido diferenças nos procedimentos experimentais

0

10

20

30

40

50

0 30.000 60.000 90.000 120.000 150.000 180.000

P1/ 2 Q1/ 4 T1/10

F r a c ç ã

o d e P a r t í c u l a s F i n a s [ % ]

Figura 5.31 – Relação entre a fracção de partículas finas e os restantesparâmetros adimensionais: —— considerando todos os pontos experimentais;

- - - sem os pontos experimentais correspondentes ao fumarato de formoterol(O) e ao dipropionato de beclometasona (Δ).




e na metodologia usada quantificar a deposição desta substância, conforme

discutido no Capítulo 3. Estes factos constituem uma diferença em relação às

restantes substância activas que pode, pelo menos parcialmente, explicar as

discrepâncias observadas. Em relação ao dipropionato de beclometasona, deve

ser mencionado que Geuns et al. (1997) já haviam observado uma inexplicável

diferença entre experiências produzindo dois valores da FPF completamente

distintos, nomeadamente 8,2% a 15,9%. O menor destes valores está próximo

do presente resultado (8,4%) mas, se fosse considerado o valor mais elevado, o

ponto corresponde a esta substância localizar-se-ia na Figura 5.31 praticamente

sobre a curva de tendência. Assim, removendo da análise os quatro pontos

experimentais correspondentes àquelas substâncias activas, o factor de

correlação da curva correspondente (linha descontínua) sobe para 0,97.Em ambos os casos a adaptação aos pontos experimentais é boa. Deste

modo, é razoável notar que as variáveis mais importantes a considerar na

caracterização da deposição in vitro de DPIs foram identificadas. Apesar de não

se tratar de um modelo para determinar a FPF, a partir das outras variáveis,

convém ainda assim referir que são necessários alguns cuidados na aplicação

destes resultados fora da gama estudada nesta investigação. Apesar disso, esta

análise permitiu demonstrar que o diâmetro das partículas é a variável maisrelevante no processo, de acordo com o que tinha sido já notado na introdução

desta tese (Capítulo 1). A perda de carga no inalador e a densidade dos pós

mostraram ser também duas variáveis muito importantes.

5.4.2. No modelo computacional

5.4.2.1 Validação do modelo de dispersão das partículas

Conforme foi referido no capítulo anterior o modelo estocástico Lagrangiano

usado para simular o transporte das partículas foi validado usando os resultados

obtidos por Snyder e Lumley (1971) e por Wells e Stock (1983).




Os resultados obtidos experimentalmente pelos primeiros destes autores

são comparados com os resultados obtidos computacionalmente para 5.000

partículas na Figura 5.32. A dispersão das partículas (Figura 5.32 a) produzida

pelo modelo computacional aproxima-se bastante dos resultados experimentais,

para todos os exemplos analisados. O decaimento da variância da velocidade das

partículas, segundo a direcção transversal ao escoamento (Figura 5.32 b), obtida

computacionalmente, está bastante próxima dos resultados experimentais para o

caso das partículas de pólen de milho (linha e pontos vermelhos), e

principalmente das partículas de vidro oco (linha e pontos verdes), que são

inclusivamente as que têm características mais próximas dos pós farmacêuticos.

Contudo, para os grânulos de vidro a diferencia registada é grande, mas idêntico

resultado foi já anteriormente observado (Sommerfeld et al., 1993; Mehrotra etal. 1998).

Na Figura 5.33 são comparados os resultados experimentais de Wells e

Stock (1983) com os resultados computacionais, mais uma vez obtidos com

5.000 partículas. No caso deste teste não se conhecia o ponto de referência para

comparação. Assim foi seguido o procedimento usado também por Sommerfeld

et al. (1993), e os resultados computacionais foram deslocados para que na

posição X/M=30 fossem coincidentes com os resultados experimentais, tomando-se este local como ponto de referência para comparação. Tal como nas evoluções

apresentadas na Figura 5.32 a), os resultados computacionais da dispersão das

partículas encontram-se razoavelmente próximos dos resultados obtidos por

Wells e Stock (1983), para todos os casos analisados. Contudo, no que diz

respeito que à evolução das variâncias da velocidade das partículas não se passa

o mesmo. Nesta comparação os resultados diferem significativamente, tal como

observado por Sommerfeld et al. (1993) ao aplicarem também o EIM

apresentado na secção 4.2.2.

Com base nos resultados apresentados nesta secção é legítimo concluir que

o modelo desenvolvido é válido e produz resultados correctos para a dispersão

das partículas.




0

1

2

3

4

5

0 100 200 300 400 500

t (ms)

D i s p e r s ã o -σ 2 (

c m

2 )

0

5

10

15

20

25

30

35

0 100 200 300 400 500

t (ms)

U 2 / v ' 2

Grânulos de vidro (Snyder e Lumley) Grânulos de vidro (modelo)

Pólen de milho (Snyler e Lumley) Pólen de milho (modelo)

Vidro oco (Snyder e Lumley) Vidro oco (modelo)

Figura 5.32 – Comparação entre os resultados obtidos por Snyder e Lumley(1971) com os obtidos pelo modelo (5.000 partículas) usado para simular otransporte das partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo;b) decaimento da variância da velocidade das partículas segundo a direcçãotransversal.

a)

b)




0

1

2

3

4

5

20 30 40 50 60 70 80X/ M

y 2 [

c m

2 ]

0

5

10

15

20

20 30 40 50 60 70 80

X/ M

U 2 / u

2

Vd=0 m/s (Wells e Stock) Vd=0 m/s (modelo)

Vd=0,545 m/s (Wells e Stock) Vd=0,545 m/s (modelo)

Vd=1,216 m/s (Wells e Stock) Vd=1,216 m/s (modelo)

Figura 5.33 – Comparação entre os resu ltados obtidos por W ells e Stock (1983)com os obtidos pelo modelo (5000 partículas) usado para simular o transportedas partículas: a) dispersão das partículas ao longo do tempo; b) decaimento davariância da velocidade das partículas segundo a direcção transversal.

b)

a)




5.4.2.2 Deposição das partículas

Na primeira fase do trabalho importava avaliar os efeitos, na deposição das

partículas, das diferenças entre as duas aproximações usadas para simular avelocidade na proximidade de uma superfície sólida (secção 4.5). A Figura 5.34

mostra o padrão de deposição na primeira câmara usando a forma mais simples,

enquanto a Figura 5.35 apresenta o padrão de deposição na mesma câmara,

mas fazendo uso do modelo mais complexo, tendo sido usada nas duas situações

a mesma amostra, com 15.000 partículas de 5±1,5 μm segundo uma distribuição

normal.

Tanto na Figura 5.34 como na Figura 5.35, a maior concentração de

partículas é observada nas zonas laterais no final do tubo de entrada (A), na

parede que está localizada no lado oposto ao da entrada (B) e no início do tubo

de saída (C). Ainda nas duas figuras (a e c) é observável o padrão definido pelas

partículas no tubo de saída, em consequência do escoamento secundário que

existe neste tubo. Todavia deve ser referido que, na representação gráfica das

partículas, não foi considerada a sua dimensão relativa.

Na região (B) da Figura 5.34, as partículas encontram-se preferencialmente

alinhadas paralelamente à malha, mas na Figura 5.35 este comportamentoanormal das partículas já não é observado, existindo um padrão mais uniforme e

disperso. Os aglomerados de partículas que se observam na região (C) têm uma

dimensão bastante maior na Figura 5.34 do que na Figura 5.35, onde estes

apresentam uma distribuição mais contínua. A transição da região (C) para a

deposição ao logo do tubo de saída é mais abrupta na primeira destas duas

figuras do que na segunda.

Em consequência do que foi observado, a segunda, e mais precisa,metodologia considerada para calcular a distância da partícula à parede e

determinar a velocidade do fluido no ponto em que a partícula se encontra

produziu resultados fisicamente mais realistas. Apesar do aumento verificado na

uniformidade da distribuição das partículas depositadas nas principais zonas, (A),

(B) e (C), estas regiões permaneceram as mesmas em ambos os casos.

Contudo, ocorreu um aumento de 8,6% no número de partículas depositadas,

usando a determinação mais precisa e o tempo de cálculo aumentou cerca de

quatro vezes.




Usando a primeira aproximação para determinar a velocidade do fluido

próximo da parede, quando a partícula viaja paralelamente a uma parede plana,

a sua distância em relação a este elemento é constante, independentemente da

distância a um nó. Assim, quanto mais próximo a partícula estiver do seu nó

mais próximo, mais importante se torna o primeiro nó a partir da parede, na

direcção do nó mais próximo da partícula, para a determinação da velocidade da

fase contínua do escoamento na localização da partícula. A importância dos

dezasseis nós vizinhos não varia muito, visto que a distância em relação a estes

pontos também não varia muito. Desta forma, a importância do ponto da parede

mais próximo da partícula também varia, de forma inversa à da importância do

primeiro nó da malha, a partir da parede, na direcção do nó mais próximo da

partícula. Assim, a velocidade do escoamento calculada na posição da partículaapresenta o valor mais baixo quando a partícula está no ponto médio entre dois

nós. Por esta razão, este é também o ponto onde a velocidade da partícula será

menor e onde as partículas apresentam uma maior tendência para se

depositarem.

A Figura 5.36 mostra as trajectórias de duas partículas próximo da parede. As

trajectórias apresentadas nesta figura são circulares e localmente paralelas a

uma superfície também circular semelhante àquelas do impactador em cascatade vidro. Enquanto a trajectória da partícula 1 está localizada no interior da

circunferência, a partícula 2 desloca-se pelo exterior. O ponto A na superfície é o

ponto mais próximo da partícula 1, quando esta partícula está na posição A1, e

também o ponto mais próximo da partícula 2, quando esta está na posição A2.

No entanto, enquanto o ponto mais próximo da trajectória da partícula 1 em

relação à parede simulada é o ponto A1, o ponto A2 é o ponto da trajectória da

partícula 2 mais afastado da parede. Quando a partícula 1 está na posição B1, o

ponto da parede mais próximo é tanto o ponto B como o ponto B’ . Os pontos da

parede entre B e C e entre C e B’ nunca são os pontos da parede mais próximos

da partícula 1. Pelo contrário, os pontos entre B e C são os pontos mais próximos

da trajectória da partícula 2 entre B2 e C2 e os pontos entre C e B’ são os pontos

mais próximos da trajectória da mesma partícula entre C2’ e B2’ . Pode ainda ser

notado que o ponto C é o ponto da parede mais próximo da partícula 2, quando

esta se encontra entre C2 e C2’ .




a b c

Figura 5.34 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador emcascata de vidro usando uma determinação simples da velocidade do fluidopróximo da parede: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado.

a) b) c)Figura 5.35 – Deposição de partículas na primeira câmara do impactador emcascata de vidro usando uma determinação da velocidade do fluido próximo daparede mais precisa: a) vista de frente; b) vista de topo; c) vista de lado.

Usando a primeira metodologia para determinar a velocidade do fluido

próximo da parede ao longo de uma superfície côncava (partícula 1, Figura

5.36), os dois efeitos anteriormente descritos manifestam-se em conjunto e as

partículas ficam depositadas entre os nós (Figura 5.34). Numa superfície convexaé possível que ocorra um equilíbrio entre efeitos. Predominância do primeiro




efeito ocorre com distâncias mais pequenas entre um nó da parede com o seu nó

mais próximo fora da parede, ou maiores das superfícies (dos volumes de

controlo Eulerianos) que pertencem à fronteira da peça virtual. Predominância do

segundo efeito ocorre com maiores ângulos entre duas superfícies da fronteira

(ângulo medido pelo interior). Nesta situação não ocorre equilíbrio, e as

partículas aderem às paredes, preferencialmente entre os nós, mesmo quando o

ângulo entre as superficies é maior do que π radianos, conduzindo à formação de

aglomerados sem significado físico na região (C) da Figura 5.34. Ao longo de

uma superfície plana o segundo efeito não se verifica e a adesão das partículas

ocorre preferencialmente entre os nós da malha.

Figura 5.36 – Exemplos de trajectórias de partículas próximo da parede.

Usando a segunda aproximação, a partícula 1 (Figura 5.36) é afectada por

um escoamento do fluido mais lento no ponto A1. Este facto ocorre para apartícula 2 entre os pontos C2 e C2’ , e por um período mais longo, deslocando-se

esta a idêntica velocidade. A partícula 1 é afectada por uma maior velocidade do

fluido no ponto B1, e a partícula 2 no ponto A2. Como resultado, a velocidade

das partículas será maior ou menor, respectivamente, em cada um destes

pontos. Desta forma, ao longo de uma superfície côncava, a partícula

apresentará a mesma tendência, não se depositando preferencialmente próximo

dos nós ou das linhas que separam os volumes de controlo Eulerianos. Numa

superfície convexa, as partículas têm tendência para formar aglomerados nestes

Partícula 2

Partícula 1




pontos ou próximo deles. Estes efeitos são incrementados com o aumento do

ângulo entre as superfícies. Ao longo de uma superfície plana estes efeitos não

ocorrem e uma partícula que de desloca paralelamente a uma superfície não

apresenta a dependência em relação à malha acima descrita, para a deposição.

Conforme observado nos resultados da deposição mostrados na Figura 5.35, a

segunda aproximação conduz a uma deposição mais realista das partículas nas

paredes do impactador virtual. Na região (B) as partículas distribuem-se de uma

forma mais aleatória e, na região (C), os aglomerados são menos notórios, de

modo que a transição desta região para outras regiões é mais suave.

Figura 5.37 – Exemplo de trajectórias de partículas na primeira câmara: a) vistade frente; b) vista de topo.

A Figura 5.37 mostra exemplos de trajectórias calculadas de algumas

partículas dentro da primeira câmara do impactador. Embora esta amostra sejapequena (contém apenas as trajectórias descritas por 256 partículas) e, como

tal, não seja estatisticamente relevante, observa-se que um número elevado de

partículas impactam nas paredes do dispositivo, o que ajuda a explicar o elevado

número de partículas que ficam retidas nesta câmara. É naturalmente possível

encontrar alguma correlação entre as zonas de impacto e as zonas em que as

partículas ficam predominantemente retidas (Figura 5.34 e Figura 5.35),

principalmente no que respeita à região B. Nos restantes resultados foi sempre

a b




usado um número de partículas muito superior, conforme oportunamente

referido.

Na Figura 5.38 são apresentadas as distribuições de densidade mássica e de

densidade de partículas simuladas de sulfato de salbutamol, na passagem da

primeira câmara para o tubo que liga as duas câmaras do impactador virtual,

quando este é operado a 60 l/min. As áreas a vermelho reflectem as zonas em

que as densidades são mais elevadas, em contraste com as áreas a azul escuro,

que correspondem às zonas de menor densidade. Nesta figura observa-se que a

maior densidade de partículas se encontra próximo da região central do tubo,

ocorrendo picos localizados de elevada densidade mássica junto à parede. Esta

situação resulta do facto de as partículas de maior dimensão passarem nesta

zona junto da parede, enquanto que as partículas menores, que são em maiornúmero, seguem melhor o escoamento da fase contínua e estão na gama com

acção terapêutica, passam no centro. É oportuno notar que a massa de uma

partícula de 10 μm é 103 vezes maior que a massa de uma partícula de 1 μm.

A Figura 5.39 mostra o mesmo tipo de resultados que a Figura 5.38, mas

agora na secção de entrada da segunda câmara, tendo sido obtida nas mesmas

condições. Nestas imagens é de destacar algum alinhamento que existe segundo

o eixo Z, que é devido à acção do escoamento secundário presente neste tubo(Figura 5.11). Mais uma vez, a maior densidade de partículas é observada no

centro do tubo. Em relação à densidade mássica observa-se que, embora junto

da parede continuem a surgir densidades elevadas, os valores no centro do tubo

são agora comparáveis. Nestas figuras é observável a existência de alguma

assimetria em relação ao eixo Z. No entanto, os desvios observados não são

acentuados e seriam minimizados aumentando a dimensão da amostra.

Os resultados da deposição das partículas obtidos através do modelo

computacional foram comparados com os valores experimentais de deposição no

impactador em cascata de vidro (secção 5.4.1). O modelo computacional não

quantifica de forma alguma as partículas que ficam depositadas no inalador ou

nas cápsulas, considerando apenas as partículas que entram no impactador.

Assim, a comparação dos resultados deve ter este aspecto em consideração, não

sendo por isso legítimo comparar directamente com os resultados apresentados

na Figura 5.26. A estes resultados deve ser retirada massa que não entra no




Figura 5.38 – Distribuições de densidades na secção de saída da primeiracâmara: a) mássica; b) de partículas.

Figura 5.39 – Distribuições de densidades na secção de entrada da segundacâmara: a) mássica; b) de partículas.

impactador, considerando como 100% a que efectivamente lá entra. Na Figura5.40 são comparados os resultados obtidos experimentalmente com os obtidos

por simulação, a dois caudais diferentes. Os resultados experimentais são

referentes a partículas de sulfato de salbutamol administradas via Rotahaler®,

tendo sido simulada uma distribuição de partículas deste medicamento com

diâmetro médio de 2,7 μm e desvio padrão geométrico igual a 2,1. Contudo, o

diâmetro máximo foi limitado a 12,7 μm, tal como referido na secção 4.1, para

evitar considerar as partículas maiores de lactose, mas englobando ainda 95%

das partículas do medicamento. Em ambos os caudais o padrão de deposição é

Kg m-2 /kg

a

Nº m-2 /Nº

b

Nº m-2 /Nº

b

Kg m-2 /kg

a




similar para os dois casos. É natural que as diferenças observadas entre os

resultados experimentais e os simulados, nas três zonas de deposição

consideradas, não evoluam da mesma forma quando o caudal aumenta porque o

modelo computacional não considera o efeito do inalador, o qual já se

demonstrou influenciar, em certa medida, o comportamento das partículas.

Conforme foi observado, a perda de carga no inalador tem grande importância

na FPF. Sendo esta perda de carga causada por agentes desaglomerantes, e

dependendo do caudal que atravessa o inalador, para um maior caudal é de

esperar que exista uma maior e mais eficaz desaglomeração. Este efeito não é

considerado no modelo, assumindo-se implicitamente que a distribuição de

partículas à entrada não se altera.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Experimental Simulação Experimental Simulação

30 l/min 60 l/min

F r a

c ç ã o [ % ]

Zona 1

Zona 2

FPF

Figura 5.40 Comparação entre os resultados de deposição num impactador emcascata de vidro obtidos exper imentalmente e por simulação, com caudais de ar

de 30 e 60 l/ min e considerando partículas de sulfato de salbutamoladministradas via Rotahaler®.

Foram ainda efectuados testes de sensibilidade ao modelo, relativamente ao

efeito de variações na distribuição de diâmetros das partículas à entrada. A

Figura 5.41 mostra a distribuição de tamanhos de quatro distribuições de

partículas com 3, 5, 7 e 50 μm de diâmetro médio geométrico e desvio padrão

geométrico igual a 1,5, que foram usadas para avaliar o comportamento domodelo, com um caudal de 60 l/min.




0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0,1 1 10 100 1000

N ú m e r o d e p a r t í c u l a s ( n o r m a l i z a d o )

3 m 5 m 7 m 50 m

Figura 5.41 – Distribuição de tamanhos de partículas usadas para avaliar ocomportamento do modelo computacional desenvolvido (GSD=1,5).

A Figura 5.42 mostra a deposição das partículas apresentadas na Figura

5.41. Considerando apenas as distribuições das partículas com 3, 5 e 7 μm

verifica-se que o aumento do diâmetro conduz a um aumento da deposição das

partículas na primeira câmara. Mas, para as partículas de 50 μm, a deposição na

primeira câmara é muito baixa. As partículas com maior inércia impactam com

maior facilidade nas paredes da câmara. Por outro lado, estas encontram-se

geralmente animadas de uma energia cinética superior (e são mais pesadas),

tendo por isso maior facilidade em retornar ao interior da câmara. Do balanço

entre estes dois fenómenos resulta uma maior ou menor deposição das

partículas na primeira câmara. Inclusivamente, observando a deposição das

partículas de 5 e 7 μm de diâmetro nesta câmara, a diferença é já muitopequena, motivada por este equilíbrio. As três distribuições com menores

diâmetros médios, principalmente a de 3 μm, não contêm muitas partículas com

dimensão suficiente para ficarem retidas na superfície líquida. O mesmo não se

passa com a distribuição de 50 μm, observando-se uma grande deposição de

partículas na zona 2 do impactador. A Figura 5.42 confirma que um aumento do

tamanho das partículas leva a uma diminuição da FPF. Seria talvez de esperar

que a FPF fosse ainda menor para as partículas de 50 μm. Contudo, sabe-se que

existem sempre algumas partículas de maior dimensão que não ficam

μmμmμm μm




depositadas nas primeiras câmaras, sendo capazes de passar para a zona 3 do

impactador.

Deve ainda notar-se que é necessário algum cuidado ao comparar os

resultados apresentados na Figura 5.40 com os resultados apresentados na

Figura 5.42. Mesmo para a distribuição correspondente a 3 μm, que apresenta

um diâmetro médio geométrico próximo do da distribuição usada para obter os

resultados apresentados na Figura 5.40, as distribuições diferem nas estatísticas

de ordem superior, justificando as diferenças observadas.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

3 5 7 50

Zona 1

Zona 2

FPF

Figura 5.42 – Deposição de partículas de 3, 5, 7 e 50 μm no modelo virtual doimpactador em cascata de vidro, com um caudal de 60 l/ min.

A Figura 5.43 mostra a distribuição do tamanho de partículas que saem da

segunda câmara do impactador virtual. A distribuição apresentada na Figura 5.43

foi obtida com a distribuição de partículas que apresentava um diâmetro médio

de 7 μm (Figura 5.41). Nesta distribuição, não só o valor da média era superior

ao diâmetro de corte (cut-off ) teórico do equipamento (6,4 μm; secção 2.2.2),

como muitas das partículas desta distribuição se encontram também acima deste

valor. Na distribuição apresentada na Figura 5.43 o valor máximo é próximo de

6,4 μm, assinalado pela linha preta, diminuindo o número de partículas de forma

acentuada a partir deste valor, principalmente quando se compara com adistribuição de partida (simétrica). Ao diâmetro de 10 μm existe já um número




bastante reduzido de partículas que passam para a zona da FPF, caindo este

valor a zero pouco depois dos 12 μm, enquanto que na distribuição original tal só

acontecia acima dos 20 μm. Também esta análise é demonstrativa das

capacidades do modelo em prever correctamente a deposição de partículas no

impactador.

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1 10 100



( n o r m a l i z a

d o )

Figura 5.43 – Distribuição de tamanhos das partículas da fracção de partículasfinas resultante da deposição de partículas com um diâmetro médio geométricode 7 μm, com um caudal de 60 l/ min. A linha preta assinala o diâmetro de cortede 6,4 μm.

5.5. Sumário

Neste capítulo começou-se por visualizar o escoamento do fluido dentro do

impactador em cascata de vidro. É um escoamento complexo, com zonas de

recirculação e estagnação, diferentes intensidades de turbulência locais,

existindo ainda uma oscilação de baixa frequência dentro da primeira câmara. A

geometria do impactador em cascata de vidro originou a formação de um

escoamento secundário na saída da primeira câmara, mas que se dissipa, já não

estando presente na entrada da segunda câmara. Foi ainda observado que o

comportamento do escoamento é praticamente independente do número de




Reynolds na gama estudada. Da análise dos erros cometidos na localização do

volume de medição devido a um imperfeito ajustamento do índice de refracção,

quando o fluido de trabalho era água, foi possível concluir que estes não são

muito significativos.

Na caracterização dos dispositivos de inalação foi mostrado que o

dispositivo que apresenta maior perda de carga é o Turbohaler® novo, seguido

pelo Turbohaler® antigo, Diskus®, Aerolizer® e Rotahaler®. Um dispositivo

Rotahaler® modificado apresentou uma perda de carga próxima da do dispositivo

Diskus®. Até um caudal de 45 l/min não existem grandes diferenças na perda de

carga dos diferentes dispositivos. Contudo, a partir deste valor, as diferenças são

já notórias, identificando-se dois grupos, em que o primeiro engloba os dois

Turbohaler® e o segundo os restantes. A intensidade de turbulência na saída dosinaladores não é dependente da perda de carga, tendo sido o dispositivo Diskus®

aquele que apresentou o valor de perda de carga mais elevado e os dois

dispositivos Rotahaler® (original e modificado) os que apresentaram a

intensidade de turbulência mais baixa, não existindo grande diferença entre eles.

Pela análise das imagens obtidas por microscopia electrónica de varrimento

foi possível observar que a forma das partículas difere significativamente entre

amostras, que os medicamentos que contêm excipiente apresentamnormalmente uma grande heterogeneidade de dimensões de partículas e,

principalmente, que as partículas não são esféricas. Na análise da dimensão das

partículas voltou a ser observado a existência de dois grupos, o primeiro

incluindo os pós administrados pelos Turbohaler® e o segundo formado pelos pós

administrados pelos restantes inaladores, à semelhança do que se passou com a

perda de carga nos dispositivos de inalação.

Da análise e comparação dos dois equipamentos usados para determinar a

dimensão das partículas dos aerossoles concluiu-se que o analisador do tempo

de voo (Aerosizer®) é mais eficaz e conduz a resultados mais fiáveis do que o

anemómetro de fase Doppler. Na análise do primeiro equipamento observou-se

também a influência das diferentes parametrizações do equipamento, tendo

ficado demonstrado que a tensão ao fotomultiplicador é o parâmetro mais

importante, seguido pela tensão de corte aplicada às partículas.

Na deposição dos aerossoles no impactador em cascata de vidro verificou-

-se que existem grandes diferenças entre medicamentos administrados pordiferentes inaladores, mas também entre medicamentos administrados pelo




mesmo inalador. A importância do inalador ficou demonstrada quando se fez o

cruzamento entre inaladores e pós e quando se usou o dispositivo Rotahaler®

modificado. Foi ainda verificado que a fracção de partículas finas aumenta com a

diminuição do tamanho das partículas, com o aumento da perda de carga do

inalador e com o aumento do caudal que atravessa o impactador em cascata de

vidro.

Em relação à deposição virtual de partículas de aerossoles, ficou

inicialmente demonstrado que o modelo usado prevê correctamente a dispersão

das partículas. Para além disso quando se altera o caudal que atravessa o

impactador em cascata de vidro, ou a dimensão do tamanho médio das

partículas, a evolução da deposição das partículas foi a esperada, aumentando

com o aumento do caudal e diminuindo com o aumento do tamanho médio daspartículas. Foram ainda testados dois modelos de cálculo da distância das

partículas à parede e do escoamento da fase contínua junto das paredes. O

método mais complexo e mais exacto revelou ser também o mais eficaz,

produzindo um padrão de deposição fisicamente mais realista, mas requerendo

um tempo de cálculo quatro vezes superior.




6 Notas finais

Este capítulo encontra-se dividido em duas secções, sendo que na primeira

secção são apresentadas e sintetizadas as principais conclusões deste trabalho,

as quais foram entretanto sendo referidas durante a apresentação dos

resultados. Na segunda secção descreve algumas sugestões e recomendações

para trabalhos futuros.

6.1. Conclusões

O escoamento do ar no interior das zonas 1 e 2 do impactador em cascata

de vidro revelou ser complexo com diferentes zonas de recirculação e

estagnação. Apresenta ainda valores de intensidade de turbulência locais

significativamente diferentes, uma oscilação de baixa frequência no interior daprimeira câmara e existe escoamento secundário no tubo que liga as duas

câmaras, provocado pela geometria da primeira câmara. Na gama de caudais

mais importantes revelou padrões, tanto do campo médio como do campo

turbulento, independentes do número de Reynolds. O escoamento na segunda

câmara apresenta intensidades de turbulência maiores, bem como velocidades

médias locais igualmente superiores. O procedimento experimental usado foi

eficaz e adequado para caracterizar este escoamento.Foram encontradas grandes diferenças entre os medicamentos para

inalação disponíveis comercialmente e considerados neste trabalho. Nos

dispositivos de inalação foram observadas diferenças importantes tanto na perda

de carga como na intensidade de turbulência do ar na saída dos inaladores, entre

os vários aparelhos analisados, embora não exista uma relação clara entre estas

duas características. A dimensão das partículas também difere bastante entre os

diferentes medicamentos analisados, sendo que as partículas dos pós secos

apresentam igualmente formas irregulares.




Em consequência das diferenças existentes entre os vários inaladores e pós

para inalação, observaram-se diferentes padrões de deposição de partículas in

vitro. Acima de tudo, foi observado que a fracção de partículas finas aumenta

com a diminuição do tamanho das partículas e com o aumento da perda de carga

do inalador, mesmo tendo em atenção que, para o mesmo esforço de inalação, o

caudal efectivo que passa pelo inalador é um pouco inferior, para os dispositivos

com maior perda de carga. Contudo também foi mostrado que, para o mesmo

dispositivo e para a mesma substância activa, maiores caudais de inalação

também produzem maiores valores da fracção de partículas finas.

Usando análise dimensional e modelação física, foi possível estabelecer uma

formulação para o problema da deposição in vitro de partículas provenientes de

inaladores de pó seco. Foi estabelecida uma relação entre a fracção de partículasfinas e três outros parâmetros adimensionais. Em consequência deste estudo a

dimensão das partículas foi identificada como a variável mais importante,

seguida pela perda de carga dos dispositivos e a densidade das partículas. No

pólo oposto está a turbulência na saída dos dispositivos que se revelou como a

variável menos importante de entre as estudadas. A Fracção de Partículas Finas

(FPF) está relacionada com as restantes variáveis pela expressão:

⎥⎥⎥

⎦

⎤

⎢⎢⎢

⎣

⎡⎟ ⎠

⎞⎜⎝

⎛ ⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ ⎟⎟ ⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ =

1014

1

p

21

p3 e

kD

qgD

pf FPF

μ

ρ

ρ

Δ (6.1)

onde Δp é a perda de carga nos inaladores, Dp o diâmetro das partículas, ρ a

massa volúmica, g a aceleração gravítica, q o caudal de ar que passa pelos

dispositivos, e μ a viscosidade dinâmica do ar; k e e são, respectivamente, a

energia cinética média e a energia cinética turbulenta do ar na saída dosdispositivos de inalação.

Esta informação é útil no desenvolvimento de novos medicamentos para

inalação de pós secos, contribuindo para tornar o processo menos empírico.

Na caracterização do tamanho das partículas o analisador do tempo de voo

(Aerosizer®) revelou ser mais eficaz que o anemómetro de fase Doppler.

Contudo, a forma como o analisador do tempo de voo é parametrizado influencia

o desempenho do equipamento e tem consequências no tamanho medido das

partículas. É igualmente necessário ter atenção que existe uma quantidade




mínima de matéria a analisar e um número mínimo de contagens para que a

medição seja correcta e reprodutível. Entre os parâmetros analisados, o mais

importante e que maiores variações produz, é a tensão ao fotomultiplicador,

seguido pela tensão de corte.

Embora o analisador do tempo de voo estudado não faça qualquer distinção

entre partículas de populações diferentes, se estas populações apresentarem

dimensões bastante distintas é possível analisar as dimensões das partículas das

duas populações: a população das partículas menores analisada através de uma

distribuição por número e a das partículas maiores analisada através de uma

distribuição por volume, não esquecendo porém que não se evita alguma

contaminação cruzada. Numa situação destas não existe correlação entre os

valores apresentados para cada uma das distribuições.O modelo computacional desenvolvido identificou as superfícies de impacto

e quantificou a adesão das partículas. Permitiu ainda identificar o trajecto

preferencial do movimento das partículas entre as diferentes zonas do

impactador em cascata de vidro.

Os resultados obtidos com o modelo computacional mostraram que uma

determinação mais precisa da distância das partículas às paredes e uma melhor

simulação numérica do escoamento do ar nas regiões próximas das paredespermitem diminuir a dependência da malha no padrão de deposição das

partículas, obtendo-se um padrão de deposição fisicamente mais realista.

Contudo, esta melhoria dos resultados conduz a um aumento do tempo de

processamento, que neste caso foi de aproximadamente de quatro vezes. Na

aplicação destes modelos é necessário ponderar as vantagens obtidas, face à

obtenção de resultados mais rápida.

A comparação dos resultados produzidos pelo modelo com os resultados

experimentais demonstrou as capacidades do modelo proposto na simulação da

deposição de partículas provenientes de aerossoles de pó seco para inalação. Na

simulação da utilização de um aerossole real, o modelo conseguiu reproduzir de

forma correcta a deposição das partículas simulando dois caudais de ar de

funcionamento diferentes, tendo apresentado a resposta esperada à variação do

caudal. O modelo respondeu também da forma esperada à variação do tamanho

das partículas: um aumento do tamanho médio conduziu a uma diminuição da

fracção de partículas finas.




Apesar das referidas capacidades, o modelo desenvolvido não considera o

inalador, embora a forma do bucal possa ser tida em consideração quando se

define a área de entrada das partículas. Assim, não considerando o inalador, este

modelo é uma ferramenta para o desenvolvimento de partículas, permitido o

estudo comparativo de partículas com propriedades diferentes, e não de

medicamentos para inalação.

Todavia, este modelo computacional permite não só o estudo comparativo

de diferentes distribuições de partículas, como ainda poderá ser uma base útil no

desenvolvimento de outros modelos que permitam auxiliar o projecto de novos

impactadores.

6.2. Sugestões para trabalho futuro

Embora na análise efectuada tenham sido identificados os principais

factores que influenciam a deposição de partículas de aerossoles in vitro, seria

útil conhecer a intensidade de turbulência e o movimento do ar dentro dos

dispositivos de inalação. Assim, a criação e utilização de modelos transparentes

dos inaladores poderia ser de grande utilidade.

Conforme foi observado as partículas dos aerossoles existentes é muito

diferente da forma esférica. Existem algumas formas de partículas que

potenciam a sua deposição podendo no futuro haver interesse em as produzir.

Assim, seria de grande utilidade introduzir no código desenvolvido modelos que

permitam considerar os efeitos associados a partículas não-esféricas.

Quanto maior for o número de partículas simuladas melhores serão também

os resultados, do ponto de vista estatístico. Em consequência da simulação de

um elevado número de partículas, o tempo de processamento será também

elevado. A paralelização do código poderá minimizar este problema, podendo ser

implementada em clusters ou tirando partido dos modernos computadores com

múltiplos núcleos de processamento. A forma como o código foi desenhado, em

que o cálculo do movimento de partículas individuais é independente, facilita a

implementação deste método.




Um tema que se observou estar ainda pouco estudado, mas que é

importante no estudo do escoamento de partículas de aerossoles, é o estudo do

impacto de partículas sólidas de pequenas dimensões em superfícies líquidas.

Em face das evoluções actuais, do surgimento de novos impactadores e da

consequente desactualização do impactador em cascata de vidro seria

interessante repetir as medições do escoamento da fase contínua num aparelho

mais recente e proceder à adaptação do código a este novo equipamento.




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Apêndices




A. Técnica de Montgomery

A.1. Factorial 2k

Frequentemente, nos processos científicos, é necessário utilizar concepção

factoriais, mas muitas vezes cada factor tem apenas dois níveis, sendo

designados por concepção factorial 2k (k factores com dois níveis cada).

Num dos métodos para resolver factoriais do tipo 2k o processo inicia-se

com uma tabela com k colunas e 2k linhas. Cada coluna corresponde ao efeito

principal do factor e cada linha a cada uma das experiências, ou combinação de

factores a tratar. Existem diversas notações para o preenchimento desta tabela.

A notação geométrica usa os símbolos (-) e (+). Quando na linha da experiência

que está a ser considerada o factor a que a coluna corresponde está no nível

mais baixo, é usado o símbolo (-) e quando o factor está no nível mais alto, osímbolo (+). Esta tabela é depois estendida para uma tabela com 2k-1 colunas,

para analisar a interacção de factores. Em cada coluna multiplica-se linha a linha

os valores dos coeficientes presentes nas primeiras k colunas, a que essa coluna

se refere.

Tabela A.1 - Tabela para factorial 23

A B C AB AC BC ABC

(-1) - - - + + + -

a + - - - - + +

b - + - - + - +

c - - + + - - +

ab + + - + - - -

ac + - + - + - -

bc - + + - - + -

abc + + + + + + +




A Tabela A.1mostra um exemplo de tabela, para um factorial 23.

O símbolo (-1), na primeira linha, indica que todos os factores estavam no

nível baixo. As etiquetas com as letras minúsculas indicam os factores que

estavam no nível alto na experiência a que se refere a linha, enquanto que as

letras maiúsculas o factor ou interacção de factores em estudo nessa coluna.

Para conhecer o efeito principal ou a interacção de efeitos, multiplicam-se

os sinais na coluna apropriada da tabela pelo resultado da combinação

correspondente, somam-se e divide-se por 2k-1. Por exemplo para o efeito de A:

( ) ( )( )[ ]bccb1abcacaba2

1A

13+++−−+++=

− (A.1)

E para a interacção ABC:

( ) ( )( )[ ]bcacab1cbaabc21

ABC 13 +++−−+++=−

(A.2)

A.2. Mais de 2 níveis por factor

Embora os factoriais de dois níveis sejam usados em muitos casos, por

vezes não é suficiente, sendo necessário considerar mais níveis em cada factor.

O método descrito na secção anterior não é directamente aplicável a factoriais

com mais de dois níveis por factor. Mas Montgomery desenvolveu uma técnica

que permite analisar factoriais com três ou quatro níveis em cada factor.

Em cada um desses casos um factor X com três ou quatro níveis é divididoem dois factores com dois níveis cada um. Se X é um factor de três níveis (x1, x2,

x3) a decomposição nos factores A e B é feita de acordo com o que se apresenta

na Tabela A.2 . Para um factor Y de quatro níveis (y1, y2, y3, y4) a decomposição em

factores C e D de dois níveis cada é apresentada na Tabela A.3.

Na análise dos resultados o efeito de A tem de ser adicionado ao de B e o

de C ao de D para conhecer os efeitos de X e de Y respectivamente. Assim, para

uma variável com dois níveis esta técnica indica o efeito da variável quando variado nível mais baixo para o mais alto. Para uma variável com três níveis, indica o




efeito médio de quando varia um nível (do nível 1 para o 2 ou do nível 2 para o

3) e quando a variável é alterada do nível mais baixo para o mais alto a variação

será o dobro. Para uma variável com quatro níveis a técnica de Montgomery

produz três resultados: o primeiro correspondente ao efeito médio de alterar do

nível 1 para o 2 ou do 3 para o 4, o segundo a passar do nível 1 para o 3 ou do 2

para o 4 e o terceiro valor produzido a tendência da linha de alteração. O efeito

total, de passar do nível 1 para o 4, é a soma do primeiro e segundo valores

produzidos.

Tabela A.2 - Conversão de um factor de três níveis em factores de dois níveis

3 níveis 2 níveis

X A B

x1 - -

x2 + -

x2 - +

x3 + +

Tabela A.3 - Conversão de um factor de quatro níveis em factores de dois níveis

4 níveis 2 níveis

Y C D

y1 - -

y2 + -

y3 - +

y4 + +




B. Análise de Variância (ANOVA)

Uma análise de variância compara a magnitude numérica das variações

provocadas pelos vários factores avaliando a sua importância relativa e decidir se

são ou não significativamente diferentes, através de um teste de Fisher (teste F).

É aqui apresentada uma aplicação para um factorial de vários factores com mais

de dois níveis por factor. Factoriais com menos factores ou apenas dois níveis

por factor são casos particulares deste. Para facilitar, a explicação será

acompanhada por um exemplo de um factorial de três factores com três níveiscada um, cujos resultados se apresentam na Tabela B.1

Tabela B.1 – Exemplo de um problema com três factores de três níveis cadapara aplicação de uma análise de variância.

Factor A

0 1 2

Factor BFactorC 0 1 2 0 1 2 0 1 2 Total

0 52,5 53,2 56,3 50,0 47,9 41,3 39,1 33,1 24,1 397,5

1 46,2 53,8 33,5 52,9 43,4 19,1 47,0 32,7 18,5 347,1

2 40,3 38,6 29,4 39,7 34,2 21,9 40,2 30,5 15,0 289,8

Total 139,0 145,6 119,2 142,6 125,5 82,3 126,3 96,3 57,6 1034,4

Na aplicação desta técnica é necessário começar por definir os graus de

liberdade de cada factor e das interacções. O número de graus de liberdade de

um factor é igual ao número de níveis desse factor menos 1, e o número de

graus de liberdade de uma interacção de factores é dado pela multiplicação dos

graus de liberdade dos factores que nela intervêm. Neste caso cada factor tem 2

graus de liberdade, uma interacção de dois níveis 4 e a interacção dos três níveis

8.




Seguidamente calcula-se o designado termo de correcção (TC). O TC é dado

pelo quadrado da soma de todas as experiências a dividir pelo número total de

experiências:

TC=1034,4 2 /27=39.629,0

De seguida calcula-se a soma de quadrados para cada um dos factores.

Para esta soma de quadrados calcula-se primeiro o quadrado da soma dos

valores obtidos para cada nível, que se divide pelo número de experiências com

esse nível. Soma-se depois o resultado obtido para todos os níveis a que se

subtrai o termo de correcção. Desta forma ignoram-se as variações dos outros

factores. Para o factor A (ignora-se as variações dos factores B e C):

Nível 0:(52,5+53,2+56,3+46,2+53,8+33,5+40,3+38,6+29,4)2 /9=18.117,2

Nível 1:

(50,0+47,9+41,3+52,9+43,4+19,1+39,7+34,2+21,9) 2 /9=13.642,2

Nível 2:

(39,1+33,1+24,1+47,0+32,7+18,5+40,2+30,5+15,0)

2

/9=8.723,6

A soma de quadrados para este factor é dada por:

(Nível 0 + Nível 1 + Nível 2)-TC = 40.483,0-39.629,0=854,0

Para os factores B e C o procedimento seria idêntico, e os resultados

encontram-se na Tabela B.2.

Para calcular as interacções de dois níveis, para cada par de níveis de dos

dois factores somam-se todos os resultados obtidos, eleva-se ao quadrado e

divide-se pelo número de experiências realizadas com esses pares de níveis.

Somam-se os valores obtidos e subtrai-se o termo de correcção e a soma de

quadrados dos factores intervenientes, obtendo-se então a soma de quadrados.

Assim para a interacção entre o factor A e o factor B vem:

(52,5+46,2+40,3) 2 /3 + (53,2+53,8+38,6) 2 /3 + … + (24,1+18,5+15,0) 2 /3

– 39.629,0 – 854,0 – 1.315,2 = 245,3



O mesmo procedimento seria aplicado às restantes interacções e os

resultados são apresentados na Tabela B.2.

Para interacções superiores o procedimento é análogo. Somam-se todos os

resultados obtidos, eleva-se ao quadrado e divide-se pelo número de

experiências realizadas com esses pares de níveis. Somam-se os valores obtidos

e subtrai-se o termo de correcção, a soma de quadrados dos factores

intervenientes, e as suas interacções. Obtém-se então a soma de quadrados.

Para o exemplo aqui apresentado, a soma de quadrados para a interacção de

três níveis:

(52,52 + 46,22 + … + 15,02)

-39.629,0 (Termo de correcção)

-(854,0 + 1.315,2 + 645,4) (Factores independentes)-(245,3 + 180,9 + 297,1) (Interacções de dois níveis)

=88,1

Os quadrados médios são obtidos dividindo a soma de quadrados pelos

graus de liberdade, aplicando-se depois o teste de Fisher, obtendo-se o valor de

F.

Tabela B.2 – Resultados da análise de variância aplicada ao exemploapresentado.

Factores einteracções

Graus deLiberdade

Soma dequadrados

Quadradosmédios

F

A 2 854,0 427,0 38,8

B 2 1.315,2 657,6 59,8

C 2 645,4 322,7 29,3

AB 4 245,3 61,3 5,6

AC 4 180,9 45,2 4,1

BC 4 297,1 74,3 6,8

ABC 8 88,1 11,0

tese pjmendes

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