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Sintesis y reactividad de 3,6 Dihidroxi y 3,6 Dimetox-1,4- Ciclohexadienos 3,6- Disustituidos. Francisco Alonso Valdés.

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 1991

http://www.adobe.es/product/acrobat/readstep2.html




T]NIVERSIDAD DE ALICANTB

FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA

Síntesis y Reactividad de 3,6-D¡hidroxi y 3,6-Dime-toxi-1,4-Ciclohexadienos 3,ó-Disust i tuidos

Memoria que para optar al gradode Doctor en Ciencias Qufmicaspresenta el Licenciado:

FRANCISCO ALONSO VALDES

Alicante, octubre de 1991



UNIVERSITAT D 'ALACANTUNIVERSTDAD DE ALICANTEDEPARTAMENT DE QUIMTCA ORGANICADEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGAN|CA

MIGUEL ANGEL YUS ASTIZ,

Qufmica Orgánica de la Facultadde Alicante,

CERTIFICO:

Director del Departamento dede Ciencias de la Universidad

Que la presente memorie tituleds "sfntesis y Reactividadde 3,6-Dihidroxi y 3,6-Dimetoxi- 1,4-Ciclohexadienos 3,6-Disustituidos', presentada por D. Francisco AlonsoValdés para aspirar al grado de Doctor en Ciencias

Qufmicas, ha sido realizada en este Departamento bajo midirección.

Miguel Angel Yus Astfz



A nis padres

y hermano



PROLOGO



Tcsis D@torul 1991

Parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objetode las siguientes publicaciones:

a) Sfntesis de 3,6-dihidroxi y 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadienos 3,6-disustituidos:

Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 1991, in press.

b) Comportamiento en medio ácido de 3,6-dihidroxi y 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadienos 3,6-disustituidos:

Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedror, submitted.

c) Reactividad del 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi- 1,4-ciclohexadieno:

Alonso, F.; Barba, I.; Yus, M. Tetrahedron 1990, 46,2060.Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 1991, 47,313.Alonso, F.; Yus, M. Tctrahedron, in press.

n



REST]MEN/ST]MMARY



Tcsis Doctoral 1991

RESIIMEN

Se describe le sfntesis estereoselectiva de compuestos del tipo3,6-dihidroxi y 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadieno 3,6{izustituidos, porreacción de p-benzoquinona con reactivos organolfticos, seguida demetilación con yoduro de metilo. A continuación, se estudia elcomportamiento que exhiben en medio ccído tanto los citados derivadoshidroxilados como los metoxilados, y con mayor detalle, el del 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadieno, resultando una tendencia a laaromatización que conduce a la obtención de fenoles y anisotes 2,5-disustituidos, y en el riltimo caso, ademós, a p-xilenos sustituidos en eranillo y en la cadena lateral. De forma particular, se estudia lareectividad del 3,6dimetil-3,6-dimetoxi- 1,4-ciclohexadieno, catalizadapor ácidos (a) frente a reactivos nucleofflicos oxigenados, aanfrados,nitrogenados, y carbonados, que permite la preparación de p-xilenosfuncionalizados en las posiciones nucle¿r y bencflica; (b) frente acompuestos aromáticos ricos en electrones, dando lugar a la arilaciónnuclear de p-xileno de forma regioselectivs; y (c) con silil enol éteres,conduciendo también de forma regioselectiva a las correspondientescetonas c-ariladas; finalmente se incluyen otras reecciones aisladas, tatescomo la reacción con litio, 3,4-dihidropirano, o la hidrogenacióncatalftica,

vII



ResúnenlSwttttury

SUMMARY

The synthesis of compounds of the kind 3,6-disubstituted 3,6-

dihidroxy ¡nd 3,6dimethoxycyctohexa-1,4-diene, bY reaction of p-

benzoquinone with organolithium reagents, and followed by methylation

with methyl iodide, is described. After that, the behaviour that ss the

mentioned hidroxylated derivatives as the methoxylated ones show, and

more deteiled the corresponding to 3,6-dimethoxy-3,6-dimethylcyclohe-

xa-1,4-diene, is studied, resulting a tendency to the aromatiz¿tion thet

yields 2,S-disubstituted phenols and anisoles, and, in the last case, ring

and side chain substituted p-xylenes are also obtained. In a pafticular

way, tbe acid catalyzed reactivity of 3,6-dimethoxy-3,6-dimethylcyclobe'

xs-1,4-diene is studied (a) with oxigenated, sulphurated, nitrogenated'

end cerbonated nucleophilic reagents, tbat permits to prepare nuclear

and benzylic functionslizeted p-xylenes; (b) with electron-rich aromatic

compounds, to give tbe regioselective nucleer arylation of p-xylene; and

(c) with silyl enol ethers, leading, also in a regioselective manner, to

the corresponding o-aryleted ketones; finally, someother independent

resctions, such us the reaction with lithium, 3,4-dihydroPyran, or

catalytic hydrogenation are included.

vil



INTRODUCCION



Tesít Doctoral 1991

En el ectual Departamento de Qufmica Orgdnica de le Facultadde Ciencias de la Universidad de Alicante, se ha venido estudiando enlos rfltimos tiempos la reacción de metoxilación anódica de arenos,t queconduce a productos de sustitución nuclear y bencflica. Desde comienzosde l9E9 se empezó a desarrollar una nueva lfnea de investigación, queconsistfa sustancialmente en la búsqueda de rutas alternativas de sfntesisde los productos antes citados, que no siguen la aproximación electro-qufmica. En el caso de que estas rutas alternativas originasen productosde interés, se estudiarfan sus posibilidades sintéticas a través dereacciones con distintos sustratos orgánicos.

En la presente memoria se describe una nueva ruta de sfntesis desustretos del tipo 3,6-dialquil-3,6-dihidroxi o 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexa-dieno, partiendo de p-benzoquinona y utilizando reactivos organolfticos.A continuación se p&sa I estudiar la reactividad de estos sustratos frentea reectivos lcidos (obtención de fenoles y éteres fenólicos), frente anucleófilos carbonados, azufrados, nitrogenados y oxigenados (sfntesisde compuestos aromáticos fr¡ncionalizados), frente a sistemas aromáticosenriquecidos electrónicamente (obtención de diarilos y hetarilarenos) yéteres enólicos sililados (obtención de a-arilcetonas), con lo que sedemuestra la versatilidad y potencialidad sintética de estos sistemas.

Lo anterior justifica el orden expositivo que se resume en lo quesigue:

* Tesis Doctorales de M. c. Lucas (19E9) y R.J. chinchilla (1990). Tesis deLicenciatura de M. D. Tornero (19E7), F. Alonso (lgEE), y J. J. Bañón(1989).



Intodrccün

I. Antecedenües.

U. Resultados Y discusión.

Capftulo 1. Sfntesis de 3,6-dihidroxi y 3,6-dimetoxi-

1,4-ciclohexadienos 3,6-disustituidos.

Capftulo 2. Comportamiento en medio ácido de 3'6-

dihidroxi y 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohe-

xadienos 3,6-disustituidos.

Capftulo 3. Reactividad del 3,6dimetil-3,6dimetoxi-

1,4-ciclohexadieno.

III. Experimental.

IV. Conclusiones.

V. Bibliografía.



I. ANTECEDENTES



Tesis Doctoral l99I

Desde principios de los años sesenta se viene mostrando unnotable interés por la preparación de compuestos del tipo 1,4-ciclohexa-dieno-3,6-alcoxilados, a los que se ha accedido principalmente por vfaelectroqufmica.

Asf, en 1963 la reacción de Belleau-Weinberg permitfa pormetoxilación anódica de orto, meta y p-dimetoxibenceno en medioKOH/MeOH, la obtención de los correspondientes cetales quinónicos,lque son respectivamente los compuestos siguientes:

Se ha comprobado que esta oxidación es aplicable a gran cantidadde alcoxibencenos funcionalizados y derivados naftalénicos alcoxilados,2asf como para la sfntesis de quinona-imina ceüales a partir de p-metoxianilidas:3

l,leo- pMe Meo OMe

üff. ó,""0t""

o

t{N

)\l i lY

0Me

El primer sustrato aromático estudiado con sustituyentes alquilo



0MeI

t - t lY

M e

Antecedeües

fue el p-metilanisol,4 en este caso aden¡ls de la adición nuclear tuvo

lugar la metoxilación en la cadena lateral:

0MeI

t t lY

C(OMe

MeO OMe)<l l l l +Y

MeO OMe

OMcJ.

l l l +

YCH¿OMe

OMe

)-'l l l +Y

CFI(OMe12

Una revisión de la oxidación anódica de p-xileno en metanol

condujo además de a los productos conocidos de sustitución en la cadena

lateral,4 a los isómeros de adición nuclear cis y trans'3,6-dimetil-3,6-

dimetoxi- l, 4-ciclohexadieno :5

Esta misma reacción se ha estudiado con el o6 y m-xileno,7

obteniéndose en ambos casos derivados metoxilados en la cedena lateral,

isómeros cisltans, y cetales ciclohexadiénicos productos de la adición

nuclear:

M9

AY

M e



Tesis Doctoral I9I

Me' MeO OMe

ó MeoH,l¡ooMe

¡ ñ\ Me @ n")tl"

Igualmente, han sido objeto de estudio sustratos aromáticospolialquilados tates como el mesitileno,T p-cimeno,E pseudocumeno,9 he-mimeliteno,l0 pentametil y hexametilbenceno.l0 En todos los casos, lapresencia de derivados metoxilados en la cadena lateral representa unporcentaje importante respecto de los correspondientes de adiciónnuclear.

Recientemente, esta misma metodologfa ha sido aplicada asustratos bifenílicos tanto atcoxilados,ll como atquil"¿or.12'13 En estesegundo caso, se observa una clara competencia por parte de la adiciónen la cadena lateral, tendiéndose a la polimetoxilación, que convierte elproceso en poco selectivo, tal y como se desprende de los rendimientosobtenidos.

En los dos grupos de sustratos citados anteriormente, loscompuestos del tipo 1,4-ciclohexadiénico aparecen como mezcla deisómeros cisltrans, y, aunque suele ser el isómero trans el mayoritario,en términos generales no se puede calificar esta ruta sintética comoestereoselectiva (excepto para el pseudocumeno, del que sólo se obtieneel isómero trans),

Compuestos de la familia de los 1,4-ciclohexadienos, similares alos anteriormente citados, se han conseguido preparar vfa síntesisconvencional a partir de quinonas y derivados organolfticos: H. M.



Antecedenles

Crawford y colaboradores, por reección de 2,3-difenil- 1,4-naftoquino-

na,l4 y duroquinonal5 con un exceso de fenillitio, obtuvieron los

correspondientes derivados hidroxiledos resultado de la adición l,2z

(cisltans = lll)

cuando la misma reacción se intentó realizar con bromuro de

fenilmagnesio, los derivados provenientes de le adición 1,4 fueron los

mayoritarios.

w. Ried y colaboradores hicieron reaccionar p-benzoquinone con

2 moles de acetileno en presencia de sodio o litio en amonfaco, para dar

1,4-dietinil- 1,4-dihidroxi-2, 5-ciclohexadieno J 6'

0

.AV

o

".tJ.S"" ,"t5*ll ll . ll lf'"

Meaú^Me Me;?áMe

Ho {o"'

üHO

\,

10



Tcsis Doctoral 1991

Esta reacción extrapolada a otras quinonas (2,3,5,6-tetracloroT-benzoquinona, naftoquinona, antraquinona, fenantroquinona, etc.), juntocon una amplia gama de acetiluros de litio, permitió obtener loscorrespondientes dietinildioles,l6b'c'd de los que, sin embargo, no seespecifica la estereoqufmica.

A. Rieker y colaboradores, en un estudio del efecto de compues-tos organolfticos sobre quinonas estéreamente impedidas,lT sintetizó portratamiento de la 2,6-di t erc-butil-p-benzoquinona o del correspondientequinol, con un exceso de alquil o arillitio, seguido de hidrólisis alcalina,los derivados de adición 1,2:

t - B uR=r-Bu, Rt=Mc

R=r-Bu, R'-Ph

R=Ph, R'--Ph

R=Ph, R'=Me

Igualmente, se ha comprobado que metil, fenil, z-butil, y r-butillitio reaccionan con p-benzoquinona para dar las correspondienteshidroxidienonas y diendioles con estereoselectividad cir.l t posiblemente,

debido a la repulsión elé¡trica, el segundo alquillitio se adiciona arcarbonilo por el lado del anillo opuesto al grupo o[.i, resuttando así laformación predominante del cis-diol.

D. Liotta y colaboradores han estudiado la adición de carbanionesde derivados organolfticos y de Grignard sobre p-quinonas asimétricas,lgconcluyendo con la preparación de una variedad de quinoles de formaselectiva. Además, han puesto I punto una ruta para dirigir la adicióna 1,2 o 1,4 con buenos rendimientos:2o

R O H

l 1



Antecedqúes

0,\.i l t lY

0

0

f'\Y

0

La preparación de diendioles mixtos de la naftoquinona se ha

conseguido siguiendo una secuencia de monoprotección'alquilación-

desprotección-alquitación, por reacción con derivados de alquillitio.2l

Por otra parte, es conocida la reacción de Reformatski aplicada

a p-benzoquinona, que conduce al correspondiente quinol:22

Recientemente, se han preparado con buenos rendimientos una

serie de p-quinoles a partir de p-quinonas también vfa reacción de

Reformatski, pefo utilizando el reactivo organofndico derivado del

iodoacetato.23

En un orden diferente de ciclohexadienos 1,4 se puede incluir la

nitración ipso dep-xileno en anhídrido acético, que ha conducido a una

nezcla de isómeros cisltrans de los correspondientes acetoxinitrodienos,

asf como t 2-nitro'p-xileno:24

T2



Tesis Doctoral I99I

ME

),-I t l

t - t l

IM E

A la vez se ha estudiado la conversión del grupo OAc en OMe,OCHO, y OCH2C5H4Me-p, catalizada por ácidos, la cual transcurre demanera no especffica.

En lo que respecte a la reactividad de los sistemas 1,4-ciclohexa-dieno, es conocida la tendencia hecia la aromatiz¡ción provocada pordescomposición térmica y que procede por eliminaeión de hidrógenomolecular:25

263 - 3140CR = H , M e

También la catálisis dcida permite recuperar la aromaticidad delanillo, en algunos casos con reordenamiento intramolecular de lossustituyentes de las posiciones 3 o 6. A continuación se citan algunosde los ejemplos más significativos:

BF. , Etr 0+ (Ref. 26)

ME

)-I - r lY

M E

0Me

13



Anteccdctttcs

TMS0SO¡CFr+

cH?ct2

(Ref. 16¡)

(Ref. l6e)

(Ref. l6e)

(Rcf. l6b)

(Ref. 2)

cl{t[cI

t t l

clCH

cl{uc

)-,t - i l)r

cIlCH

0Ac

)-,t - l lY

0Ac

HglAc0l¡

t4



Tcsis Doctoral I99I

En algunos cesos la propia inestabilidad del ciclohexadieno puedeconducir al derivado aromático:l6d

-Ac0H

Es conocida también la afinidad por la aromatización que enmedio ácido presentan ciertos ciclohexenos 3,6-sustituidos.2T Esterepresenta un nuevo método útil para la formación de enlaces arilo-¿rilo:

0

/\Y

cO Me

PhJ.

a / \t . l l=l

Ph

En los casos en que resulta posible, además de tener lugar tamigración 1,2 de los grupos en 3,6, puede competir la formación dederivados de sustitución en la cadena latenl,z4 para los que se hasugerido un mecanismo que involucra el ataque nucleofflico de uno delos sustituyentes, sobre un intermedio de la forma metilidenciclohexa-dieno:

_b1;p- TsoH ,CHCl .......'..'.....-.

15



Aüecedentes

:e^"H +

Una variante de la reacción de 1,4-ciclohexadienos catalizada por

Ccidos, es aquella que incluye además algún agente nucleofflico. Asf por

ejemplo, han sido utiliz¡dos biscetales quinónicos como sintones para

sustitución nucleofflica aromática de 1,4-dimetoxiaromáticos:2t

Me0 OMe

Xl r t lY

Meo oMe

HNu=MeOH, HCl, AoOH, UISU, l-BuSH, $-

H

También se ha investigado la adición de nucleófilos catalizada por

ácidos a quinona-imina cetales acilados, de la que pueden resultar los

compuestos aromáticos 2 o 3-sustituidos:3

HNU

o

n.,A*,\.i l t lX0 OMe

HNU+

Nu2 MeOH

0 0A_ A.

N - R ¡ R

)', A.*"\Anu"o V

OMe OMe

16

Me



Tcsis Doctoral l99I

HNu=MeOH, HCl, AoOH, H}{, EISH, qLu

La reacción de sistemas ciclohexadiénicos 1,4, sust¡tuidos en 3,6,con compuestos organolÍticos no es conocida. Sin embargo, el biscetalderivado de la o-benzoquinona se ha intentado utilizar pare sfntesisorgánica y se ha encontrado que actrfa como re¡ctivo "umpotung" delveratrol. De este modo, aparece descritc la sfntesis de veratrolessustituidos por reacción del citado biscetal con reactivos organolfticosSg

,^r¡OMe t^,.,OMe

\40""* n\iLon"R

A partir de los antecedentes aquf citados se pretende en primerlugar abordar el estudio de una vfa alternativa a la electroqufmica desfntesis de derivados del tipo 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadieno 3,6-disustituidos, que permita en lo posible mejorar el rendimiento de rareacción de electrosíntesis orgánica, el cual llega a disminuir notoria-mente por la presencia de derivados de sustitución en la cadena lateral.En este mismo apartado se incluinln las asignaciones inequfvocaspertinentes para cada uno de los estereoisómeros obtenidos, asf como laestereoselectividad del proceso, si la hubiera.

En segundo lugar se estudiará el comportamiento que dichoscompuestos muestran en medio ácido, y el 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadieno, en particular, frente e reactivos nucleofflicos, sirvan deejemplo alcoholes, tioles, reactivos organolfticos, sistemas aromdticos,etc. Finalmente se adjuntará una sección en la que sercn tratadas

t 7



Antecedentes

algunas reacciones aisladas, que por ser especfficas no se hsn clasifi'

cado entre las ya comentadas.

Merecen ser citados aquf, de forma breve, algunos datos que se

desprenden de un estudio previo realizado sobre el 3,6-dimetil-3,6-

dimetoxi-l,4-ciclohexadieno, y que pueden servir como referencia para

el tema que nos ocupa en el presente trabajo.

El 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi-1,4-qiclohexadieno fue preparado a

gran escala, como mezcla de isómeros iis/frcr¡s (en proporción l/1.2)'

por metoxilación anódica de p-xileno.3o Combinando las técnicas de

cristalización y cromatografía se consiguió aislar cada uno de los

isómeros, El isómero que en resonancia magnética nuclear de protón

mostraba los grupos metilo más apanüallados, fue asignado como el

isómero cis, lo cual estaba en concordancia con su mayor polaridad

(según los estudios teóricos y su retención cromatográfica) y con el

comportamiento observado en espectrometrfa de masas, en la modalidad

de ionización química con smonfaco. Egta última reveló un porcentaje

de abundancia del ión (M+NH4+) muy superior para el isómero cis,

dada la posibilidad de formación de un dnlace polidentado con participa-

ción de dos enlaces de hidrógeno, quQ confieren al aducto una gran

estabilidad:31'32

H H

1E



Tesis Doctoral I99I

Finalmente, la difracción de rayos X del isómero que mostrabaun¿ cristalización preferencial, puso de m¿nifiesto l¡ certeza de lasasignaciones realizadas. Los dos sustituyentes sobre Cl y Cl' seobservan en posición trans y están virtualmente en un plano perpendicu-lar al anitlo hexagonal:33

l9



II. RESULTADOS Y DISCUSION



CAPITULO 1

Síntesis de 3,6-Dihidroxi y 3,6-Dimetoxi-1,4-Ciclohexadienos 3,6-Disustituidos

Tal y como se ha citado en la sección anterior, recientemente hasido preparado el 3,6-dimetil-3,6.dimetoxi- 1,4-ciclohexadieno (3a) comouna mezcla aproximadamente l/1 de estereoisómeros cisltrans, con unrendimiento del 2O%, por oxidación anódica de p-xileno en metanol-metóxido sódico.S A este compuesto se ha accedido únicamente vfaelectroqufmica, es por ello que en este capftulo se describe la sfntesisqufmica de varios derivados de esta familia, a partir de p-benzoquinonay reactivos organolfticos, seguida de metilasión con yoduro de metilo.

En primer lugar, se estudió la reacción dep-benzoquinona (1) conmetill it io (<0,4% LiCl) en proporción molar l:3, la cual tras hidrólisiscon una disolución de cloruro amónico condujo al diot 2a. Este fuetratado sucesivamente con hidruro sódico (relación molar l:5),generando la correspondiente sal sódica del tipo 4a (Rl=R2:Me,M=Na), y yoduro de metilo para dar el compuesto cjs-3a con unrendimiento global del 5E%, previa purificación cromatográfica(Esquema I y Tabla 2, entrada l).

La estereoqufmica de 3a fue asignada inequfvocamente porcomparación de sus datos espectrales de lH-R},tN con los de laliteratura.33 Esta se genera en el primer paso de la reacción, siendodebida posiblemente a la repulsión eléctrica que surge de modo tal, que

23



Capltulo I

0

1\Y

o

I

3¡: Rl=R2=Me

3b: Rt=R2=Et

3c: Rl=R2=n-Bu

3d: R l=R2=Ph

3e: Rl=Me, R2=n-Bu

3f: Rl=Me, R2=Ph

Esqueme l. E) RlLi (relación molsr l:3), NH4CI/H2O, Para 2a'd, o i, RlLi

(relación motar l:l), NH4CI/H2O, ii, R2Li (relación molar l:2), NH4CI/H2O,

para 2e,f, b) NaH, MeI.

cuando ta segunda molécula de metillitio se sdicions 8l grupo csrbonilo

del aducto fesultante de la monoadición, lo bace desde el lado del anillo

opuesto 8 aquel que contiene 8l OLi inicialmente formadolE (Esquema

2).

pt oM)<i l t lXR2 OM

0,\i l i lXR 0t{

5

u

Esquema 2



Tesis Doctoral 1991

Cuando se utilizó metillitio como complejo con bromuro de titio,el rendimiento global fue del 3a% y la estereogulmica no se vió alte-rada.

La misma reacción fue efectuada con otros reactivos organolfticostales como etil, z-butil,o fenillitio; los productos esperados 3b-d fueronaislados con un rendimiento total del 45-60% (después de cromatograffaen columna) como una mezcla de diastereoisómeros cisltrans, siendo elcorrespondiente cis el mayoritario en cada caso. Las asignacionesestereoqufmicas fueron realizadas por comparación de los datosespectrales de 3b-d, con los observados para 3a; para 2,3b y 2,3c elisómero cis posee valores menores de R¡ ], consecuentemente, es el mdspolar (Tablas I y 2, entradas 2y 3),

Ambos alcoholes intermedios cisltrans-2b,c fueron separados porcromatograffa en columna después del primer paso, e individualmentemetilados por el método mencionado (Tabla 1, noüa b). En el caso de2d, la mezcla no pudo ser separada por cromatografla y fue analizadapor el tándem CGL/EM. cuando se utilizaron sec y terc-butillitio en lasmismas condiciones que las descritas para Za-d, se obtuvo una mezclade hidroquinona y la correspondiente 2-alquilhidroquinona como rÍnicosproductos aislados.

También se intentaron preparar compuestos del tipo 3 con dossustituyentes diferentes, utilizando para ello dos reactivos organolfticosdistintos y posterior merilación. Asf, la adición de metill it io t la p-benzoquinona (relación molar l:l), seguida de hidrótisis con disoluciónde cloruro amónico, permitió obtener el. producto de monoadición 5(R=Me), el cual fue traüado con butillitio bajo t¿s mismas condicionesde reacción para dar el diol mixto 2e (Tabla l, entrada 5); ra metilaciónde éste rindió el producto esperado 3e (Tabla 2, entrada 5). Siguiendo

25



Capítulo I

Tabla 1. Preparación de los Compuestos 2

Producto 2

Entrada no Rto.(%)t cisltranP Rdcisltrans)c

I23456

2a2b2c2d2e2T

706763633234

100/080t2085/1575tzs9U987 lf3

0.40/-0.3710.51

o.rcdrc.z3d0.49erc.49e0.5210.6r

0.34dlo.3Ed

r Rendimiento respecto a la p-benzoquinona de partida (l) después de cromato-

grafía en columna. b La relación cisltrans fue deducida por CGL, lH-RMN y/o

por pesada. c silicagel, hexano/acetato de etilo l/1, d si¡¡cagel, hexano/acetato

de etilo Et2. c Cis y trans-2d no pudieron ser separados por CCF.

el mismo proceso tándem con fenil y metillitio' se Prepararon los

correspondientes productos 2f y 3f (Tablas I y 2, entrada 6). Cabe

destacar que también para 2e,f el proceso es muy estereoselectivo,

siendo el isómero cis el mayoritario. Como en el caso de 2b,c, ambos

cisltrans-2e,f fueron separados por cromatografía en columna, y la

estereoqufmica asignada por comparación de 3e,f con los restantes

compuestos del tipo 3; los valores de R¡ observados para 2,3e,f están

en concordancia con la polaridad esperada para la estereoqufmica

cisltrans (Tablas I y 2, entradas 5 y 6).

Finalmente, también se incluyó en el primer paso del proceso el

uso de compuestos organomagnésicos, en lugar de sus equivalentes

organolfticos, incluso en presencia de tricloruro de cerio.34 Bajo tales

26



Tcsis Doctoral 1991


Producto 3

Entrada no Rto.(%f R{cisttrans)b

I23456

3a3b3c3d3e3f

83 (58)

e0 (60)el (s7)72 (4s)88 (28)

e l (31)

0.52t-0.50/0.530.47t0.53

0.67c'drc.67ad0.43t0.47

0.57dl0.59d

I Rendimiento después de cromatograffa en eolumna referido a los dioles 2;entre paréntesis el rendimiento global referido a la p-benzoquinona de partida1l¡. b Silicagel, hexano/acetato de etilo 9/l. t Cr" y trans-3i! no pudieron serseparados por CCF. d Silicagel, hexano/acetato de etilo E/2.

condiciones, la reacción condujo a une mezcla de productos en la quepredominaban los compuestos de adición 1,4 sobre la p-benzoquinonade partida (1).

De los resultados descritos aquf, se puede concluir que esteprocedimiento evidencia ser el más conveniente para ta preparación decompuestos del tipo 3, en comparación con ta ruta electroqufmica, nosólo atendiendo e los rendimientos obtenidos, sino s la mayor versati-lidad de la reacción al permitir la sfntesis de sus derivados mixtos, y ,sobre todo, a su mayor estereoselectividad.

27



CAPITULO 2

Comportamiento en Medio Acido de 3r6-Dihidroxiy 3r6-Dimetoxi-1r4-Ciclohexadienos

3r6-Disustituidos (2,3,

Biscet¡les quinónicos del tipo 6, de los cuales se puede disponercon facilidad por oxidación electroqufmicds del correspondiente 1,4-dialcoxibenceno en medio alcobólico, son intermedios versátiles ensfntesis orgrfnica,36 sobre todo en la preparación de antreciclinones.3?Sin embargo, los correspondientes derivados del tipo 6i preparadostambién con la mism¡ metodologfa o por vfa qufmica, no han sidoestudiados en relación a su reactividad. Es por ello gue se investigó deforma preliminar el comporüamiento de compuestos del tipo 6'en medioácido.

.(¿"

6

R=¡lquilo

6 t

Rt=¡lquilo o ¡rilo

R2=¡lquilo o ¡rito

R3=H o meti lo

29



Capltulo 2

2.L. 3 r6-Dimetil-3, 6-Dimetox i- 1, 4-C iclohexadieno (3a)

El tratemiento de 3a con varios ¡lcidos de Brónsted o Lewis, bajo

diferentes condiciones de reacción, condujo casi exclusivamente al 2,5'

dimetilanisol (7) (Esquema 3 y Tabla 3). Como productos secundarios,

los compuestos 8-10 pudieron ser ceracterizados con rendimientos

inferiores al7% (Tabla 3, entradas 1,4, y 6) por el Hndem CGL/EM.

ME

¿\'ou"t t lY

Me

7

Me OMe

ñxMe OMe

3a

I

Esquemr 3. i, H* o ácido de Lewis.

Un posible mecanismo que explique este proceso involucra una

migración 1,2 del grupo metoxilo en 11, para dar 12. La formación del

producto secundario 9 puede razonarse vfa un aüaque nucleofllico del

ácido acético sobre el intermedio catiónico 11, seguido de eliminación

de metanol. En el caso de los compuestos t y 10, la reacción puede

tener lugar a través de las especies 13 y 14, generadas a partir de 1l

30



Tesis Doctoral I99I

y posterior etaque del correspondiente nucleófilo (metanot o dcidoacético) a la posición bencflica (Esquema 4).

Tabla 3. Tratamiento del Compuesto 3a con Acidos

Entrada Reactivos y disolventes 7, Rto.(%)

I2345678

i, BF3.EI2O; ii, HOAc gl.-THFi, HOAc gl.; i i, BFs.Et O-Et Oi, HOAc gl.-NaOAc; ii, BF'.Er'OH,SO. c.-THF

HOAc gl.-AqO-HrSOn c.cFsc02H-cH2cl2

Alcls-Et2o

BF3.Et2O-EhO

85 14¡u'".o l00,E2d

98

97 (3)b

89

e8 ( l f

"' 10095

' Deducido por anllisir de cGL utiliz¡ndo cictohexanona como estándardinterno; basado en el compuesto dc partida 3a.b En paréntesis el rendimientode t. o T¿mbién sc obtuvieron lor compuestos 9 (4%) y l0 (7%\.d Reacciónefectuada ¡ -78cC.

cuando se utilizaron hidrácidos acuosos t¿les como ácidoclorhfdrico o fluorhfdrico, se obtuvo como producto principal el 2,5-dimetilfenol (15); en el segundo caso, se observó como productosecundario el éter 7 (Tabla 4, entrada 2), En ausencia de agua y concloruro de hidrógeno en diferentes disorventes, se aislaron los sis¡emasclorados t6 y 17 (Esquema 5 y Tabla 4).

3 1



Capltulo 2

Tabla 4. Reacción del Compuesto 3a con HHal

Entrada Reactivos y disolventes Producto, rto,(%)'

I HCI lN-Et2O rs (88)2 HF 4o%-EhO ls (63) 7 (33',)

3 Hcl (g)-Et O 16 (16) 17 (33)

4 HCI (g)-HoAc-THF rG (23> 17 (38)s HCI (e)-i-ProH 16 (21) 17 (sz)

' Deducido por anÁlisis de CGL utilizando ciclohexanona como estándard

interno.

Me

-\

Xe OMe

I IIt . .

t "t

Me

32



M3I

( \ . ¡

Yo"Me

I5

Esqueme 5. i, Hcl 1N-Et2O o HF 40%-Er2o; ii, HCI (g)-dicolvente (Et2o,HOAc, t-PrOH).

2.2. 3 r6-Dih idroxi- l, 4-Ciclohexadienos 3, d-Disustitu i dos

Por reacción de los compuestos 2 con cantidades catalfticas deácido sulfrfrico concentrado en éter, se consiguió preparar una serie defenoles 2,S-disustituidos (18) con buenos rendimientos (Esquema 6 ytabla 5).

Tesis Doctoral I99l

RlI

i ¿\,- l l l

YotR2

r8

184: Rr=R.2=Me

l8b: Rr:Rz=Et

Itc: Rr=R2=z-Bu

ltd: Rt=R2=Ph

lEe: Rr=Me, R2=n-Bu

lEet: Rr=¡-Bu, R2=Me

18f; R.t=Ph, R2=Mc

Esquema 6. i, H2SO. (cat.)-Etro.

33



Capltulo 2

Tabta 5. Reacción de los Compuestos 2 con HrSOn c.

Entrada Sustrato no Producto no Rto. (%)'

I

2

3

4

5

6

2a2b2c2d,2e2f

lEa18b18c18d

18e,18e'Itf

90

95

98

88

51,43

96

' Rendimiento después de cromatografí¿ en columna, basado en

el diol 2 de partida.

En este caso, la secuencia del mecanismo de reacción es análoga

a la descrita en el Esquema 4. La pérdida inicial de una molécula de

agua en 2, conduce al intermedio carbocatiónico 19, que a continuación

sufre una migración 1,2 de OH dando lugar al intermedio 20; la

desprotonación final genera el sistema aromático lE (Esquema 7).

2 0

Esguema 7. i, H+, -H2O; ii, migración 1,2; ii i, -H*.

A tenor de los resultados obtenidos, cabe hacer algunas observa-

ciones, como por ejemplo el que en ningún momento se llegasen a

34

p'. I

RlI

¡ i /A ¡ ; i- \llro*

-

4,"I 8



Tesis Doctoral 1991

detectar derivados de sustitución en la cadena lateral. También es dedestacar que mientras la reacción del compuesto 2e rindió una mezclede isómeros lte,et (Tabla 5, entrada 5), provenientes de los dosintermedios carbocatiónicos posibles 19e,et según el mecanismopropuesto' la transformación de 2f rfnicamente dió un isómero co¡Tes-pondiente el derivado 18f (Table 5, entrada 6). Esta regioselectividadse puede atribuir a la mayor estabilidad del intermedio l9f respecto delalternativo l9P, dada la contribución notoria que a la estabilización porresonancia presenta el primero.

r9f

Dado que la obtención de fenoles 2,5-disustituidos, por otras vfasde sfntesis, puede suponer une ruta compleje en la que estén invorucra-dos un gran número de pasos, el rendimiento final se ve considerabre-mente reducido. Por otra parte, con la secuencia general aquf propuesta(Esquema 8), sólo se invierten dos o tres pasos, alquilación (arilación)

2

8. a¡ Rlli (relación molar

Rr =R'

RI IR2

l :3), NHaCI/H2O, o i, RlLi (relación

Me

rAX

Ph ol{

r9 f r

o,,\i l t l

0

I

L5_ b- Rl

A.o^ol-,'o V

R2

l 8

Esquemr

35



Cqttub 2

molar l:l), NHaCI/H2O; ii, R2Li (relación molar l:2), NH4CUH2O, b) H2SO4

c. (cat.).

doble o mixta de la p-benzoquinona (1) y a continuación tratamiento con

lcido sulfririco concentrado.

2. 3. 3, 6-Dimetoxi- 1,4-Ciclohexadienos 3' 6-Disustitu idos

En qste apartado se incluye la reactividad que con cantidades

catalfticas de rfcido sulfrlrico concentrado, en éter, presentan algunos

derivados del tipo 3, concretamente los compuestos 3b-d (Tabla 2'

entradas 2-4). De este modo, se obtuvieron los anisoles 2,S-disustituidos

20 esperados, con rendimiento prdcticamente cuantitativo (Esquema 9 y

Tabla 6).

R OMe)<YR Ol.{e

3b-d

I

R

),t - r l

J -OMe

R

2 0

20b: R=Er2lh: R=n-Bu20d: R=Ph

Esquema f. i, H2SO4 c. (cat')-Et2O

L¿ rut¡ anteriormente descrit¿ para la preparación de los fenoles

lt (Esquema 8), incluyendo un tercer paso c) de metilación, previo al

36



Tcsis Doctoral 1991

tratamiento con ¡lcido sulfrfrico concentredo, podrfa ser también unmétodo altenrativo de sfntesis de anisoles 2,5-disustituidos.

Tabla 6. Reacción de los Compuestos

3b-d con H2SOa c.

Producto 20

Entrede no Rto.(%)¡

9597

- 100

r Rendimiento referido a los compuestos3b-d prcvia purificación por cromatograflaen columna.

I 20b2 20c3 20d

31



CAPITULO 3

Reactividad del 3,6-Dimetil-3r6-Dimetoxi-lr4-Ciclohexadieno (3a)

En el capftulo anterior ha sido puesto de manifiesto el comporta-miento que prasentan compuestos del tipo 6 en medio ¡fcido. Actoseguido se procedió a un estudio detallado de la reactividad delcompuesto 3a, el cual fue previamente preparado bien segrfn lasecuencia descrita en el Esquema l, o vfa electroqufmica,3o cuandointeresó partir de la mezcla cisltrans-3a.

3.1. Reactivos Nucleófilos Oxigenados, Azufrados, Ni-trogenados y Carbonados

Fue puesta I punto la posibilidad de obtener diferentes alcoxi-p-xilenos, utilizando un alcohol como agente nucleofflico y ácido sulfrfricoconcentrado como catalizadot, De esta manera, se obtuvieron ysepararon por cfomatograffa en columna los productos esperados desustitución nuclear y en la cadena lateral, 2l y 22, respectivamente(Esquema l0 y Tabla 7). conviene destacar que en el caso der alcohollerc-butfliso, rfnicamente tuvo lugar la zustitución bencflica debido,probablemente, a efectos estéreos (comparar por ejemplo las entradas2-4 en le Tabla 3).

39



Capttulo 3

R=Et, i-Pr, t-Bu, PhCH2, CH2=Cl¡g¡¡r' CHTCCH2

Esquemr 10. i, ROH-H2SOa c. (cat').

Tabla 7. Obtención de los Productos 2l y 22

Me.r0Me

ñ i -

>lMe oMe

c¡.{2oR

),,t - t lY

Me

2 22 L

Entrada Reactivos y disolventes Productos, ¡o, (%)a

l E t2 E t3 i-Pr4 r-Bu5 PhCH26 CH2=CHCH27 CH=CCH¡

EtOH

EtOH-HC(OEth

i-PrOH

r-BUOH-THF

PhcH2oH-Et2O

CHr-g¡¡g¡¡2OH-Et2O

CHcCCH2OH-EI2O

2ra (62)21a (E6)21b (35)Zrc (-)2rd (13)21e (40)2rf (7)

22a (32)22t Qa)22b (so)22c (62)22d (60)22e (40)

22f (64)

I Deducido por análisis de CGL utilizando ciclohexanona como estfndard

interno; basado en el material de partida 3a.

Cuando la reacción se llevó a cabo con otros reactivos oxigenados

de menor carácter nucleofflico, üales como fenol o Ccido benzoico, se

aisló el compuesto 7 como mayoritario junto con pequeñas cantidades

del derivado bencflico 8.

Nucleófilos conteniendo azufre, y 6cido hidrazoico dieron

40



Tcsis Doctoral I99I

resultados similares a los de los alcoholes bajo catátisis dcida, obtenién-dose asf una mezcla de compuestos 23124, 25126, o 27 t28 (Esquema l ly Tabla 8), que fueron aislados por cromatograffa en columna (exceptoel compuesto 25 que fue identificado por CGL/EM). Otros sustratosnitrogenados tales como aminas secundarias (dietilamina, metilanilina),acetamida o acetonitrilo, no dieron los productos esperados bajo lasmismas condiciones de reacción o utilizando cloruro de cinc comocatalizador; en todos los casos, siempre se obtuvieron los productos Zcomo mayoritario y E como minoritario.

ME

)\

\An, +

Mc

27

R=HSCH2CH2CH2, Ph

Esquemr 11. i, RSH-EI2O-H2SO4 c.; ii, p-TsH-THF; iii, HN3-CHCI3.

cH2sR

^r

YME

2 l

CH2Ts

l - i lYME

26

CH2N¡

/.\,

VMe

28

23

Me

)\

\4,, +

MC

25

4l



Cap{tulo 3

T¡ble 8. Obtención de los Compuestos 23-28

Entrada R ReactivosYdisolventes Productos, rto.( %)r

I234

Ph PhSH-EI2O-H2SOa c.

HS(CH/3 HS(CH)3SH-EI2O-H2SOa c.- q-TsH-THF- HN3-CHCI3

23n (54)

23b (51)

2s (24)27 (3s)

24a (16)24b (r7)26 (s2)2E (le)

I Deducido por análisis de CGL utilizando ciclohexanona como estándard

interno; basado en el compuesto de partida 34.

Desde un punto de vista me¿anfstico, la obtención de los

compuestos 21-2E puede ser fácilmente explicada considerando la posible

formación de los intermedios 11 y 13 o 14 (Esquema 12), seguida del

ataque nucleofflico a las posiciones nuclear y bencflica, con aromatiza-

ción final del sistema resultante.

I

ME

"Q".l rI

d t l I

M E 0Me

I3

42



Tcsis Doctorql lgl

Tembién se estudió la reacción del sustrato 3a con reactivoscarbaniónicos, con Ia intención de formar un enlace carbono-carbono.Asf, la reacción del compuesto 3a con derivados de alquillitio dióexclusivamente el producto 32, resultante de le sustitución bencflica(Esquema 13 y Tabla 9). No se consiguió sin embargo, que reaccionasecon re¿ctivos de Grignard (cloruro de metilmagnesio en THF), inctusocon la presencia de sales de cobre (I) lyoduro de cobre (I)] cuando seaplicaron las mismas condiciones de reacción que para los reactivos dealquillitio. Es mós, cuando se utilizó malonato de dietilo (THF, ácidosulfrlrico concentrado) o su sal sódica (THF, trifluoruro de boroetearato), la reacción derivó en su totalidad hacie el producto 7, sinformación del enlace carbono-carbono esperado.

32

32¡¡ R=n-Bu32b: R.=¡-Bu32c: R=r-Bu

Esquema 13. i, RLi-THF.

En el caso de la reacción con reactivos de alquillitio, nunca seobservó la posible litiación del producto de partida 3a, la cual podríagenerar el intermedio organolftico 33. En su lugar, probablemente ladesprotonación del grupo metilo condujo a ra formación del intermedio13, que con posterior ataque nucleofflico por otra molécuta del reactivo

3a

43



Cap{tulo 3

Tabla 9. Obtención de los Compuestos 32

Entrada R Producto, tto. (%f

I23

¿-Bus-Buf-Bu

32a (es)32b (e1)32c (87)

¡ Deducido por análisis de CGL utilizando ciclohexanona como

estlndard interno; referido al producto de partida 3a'

organometálico (utilizado en un exceso de 5:l), di6 el correspondiente

producto 32 (Esquema l4). La ausencia de desprotonación en la

posición nuclear para dar 33 y la formación exclusiva de los compuestos

32, puedejustificarse teniendo en cuenta gue en el segundo caso una B-

eliminación rápida rindiendo 13 puede dirigir la reacción en esa

dirección.

t 3

R: L i H :CH ' OMe\-/

l l l l -X

Me OMe

3a

L ¡

44

Esqueme 14



' Tesis Doctoral 1991

A partir de los resultados citados en este apartado, se puedeconcluir que el proceso adición de metillitio-metilación/sustituciónnucleofflica [tomando como material de partida p-benzoquinona (l)] ometoxilación/sustitución nucleofflica [partiendo de p-xileno (34)],permiten la preparación de los sisternas resultantes de sustitución nucleary bencflica (30 y 31, respectivamente) (Esquema 15). Puesto que ambostipos de productos son fácilmente separables por cromatograffa encolumna y se puede disponer de cantidades del sustrato a escala demultigramos, esta metodologfa combinada representa una ruta sdecuadapara introducir en el anillo o en la posición bencflica del p-xiteno, unaserie de nucleófilos conteniendo oxfgeno, azufre, nitrógeno o carbono.La reacción se puede hacer más general si tenemos en cuenta laversatilidad del primer paso gue involucra a la p-benzoquinona y a underivado organolftico.

i l l

Esqueme 15. i, MeLi-MeI; ii, etapa electroquímica, MeOH-NaMeO; iii, S¡(HNu).

o,A..i l t lY

0

I

ME

¿\t . t lY

ME

3¡l

3 a

ME

3 0

45



Capltub 3

3.2. Compuestos Aromáticos Ricos en Electrones

La arilación aromática es en general un proceso diffcil, el cual

es rara vez rttil desde el punto de vista sintético.38 Prácticamente, la

rfnica reacción electrofflica de este tipo es la conocida como reacción de

Scholl,39 que se efectúa a altas temperaturas y utilizando como

catalizadores ácidos fuertes, de formi tal que en muchos casos la

reacción falla debido a la descomposición del sustrato bajo dichas

condiciones de reacción. Sin embargo, la arilación del compuesto 3a

con diferentes heterociclos ricos en electrones (furano, tiofeno, pirrol,

2-metilfurano, indol) o 1,3,5-trimetoxibenceno, en presencia de

cantidsdes catalftic¿s de cloruro de cinc (o ócido sulñfrico concentrado

en el caso de tiofeno), condujo a los correspondientes p-xilenos 2-

sustituidos 35 como productos mayoritarios de reacción (Esquema 16 y

Tabla l0).

Esquema 16. i, ArH; ii, ZnCl2 (cat.) o H2SO4 c. (cat.).

Cuando se utilizaron otros compuestos aromáticos menos

activados tales como anisol, N,N-dimetilanilina, tioanisol, o 1,4-

dimetoxibenceno, sólo se obtuvo 2,5-dimetilanisol (7) como producto de

descomposición del material de partida en condiciones ácidas de

reacción.

4t

MeI

l . t lY-ar

ME

35

Me oMe)<l t r lX

Me oMe

3a



Tcsis Doctoral I99l


Producto

Entrada ArH estructura¡ Rto.(%)b

O

O

0]'l

+

35a 95

7 t

90

95

95

EO

35c

ME

N-\ 'H

0Me

)\,^\rA

Me0

¡ DMP: 2,5-dimetilfenil. b Rendimientos referidos at material de partida 3aprcvia purificación por cromatografía en column¿.

47



Capftulo 3

El mecanismo del proceso involucra le formación catalizada por

ácido del carbocatión deslocalizado ll, seguida del ataque electrofflico

de esta especie sobre el compuesto aromdtico ArH, para finalmente

aromatizar y dar el compuesto 35. Cuando el sistema aromdtico estd

poco activado, el intermedio 1l sufre la migración 1,2 del grupo

metoxilo y posterior aromatización rindiendo 2,S-dimetilanisol (7)

(Esquema 4).

A tenor de los resultados conseguidos y considerando que

compuestos del tipo 6'(R3:Me) pueden ser generalmente Preparados por

la metodologla ya citada, el proceso aquf descrito representa una ruta

regioselectiva edecuada para la obtención de productos del tipo 35, en

los que el grupo Ar es un sistema rico en electrones.

6 t

Rl, R2=alquil o aril

R3=¡lqui l

R2

35

Rl=R2Rl#R2

3.3. Silil Enol Eteres

La arilación de compuestos p-dicarbonflicos con haluros de arilo

es una reacción conocida, la cual puede llevarse a cabo en presencia de

una base y transcuffe a través de un mecanismo S¡Ar o vfa un

intermedio arino, dependiendo de la activación del haluro de arilojo En

48



Tesb Dqtoral 1991

otras metodologfas con los mismos sustratos, se hace uso de triacetatode arilplomo4l o sales de diarilyodonio,42 siendo aparentemente unmecanismo de radicales libres. Sin embargo, ha sido mucho menosinvestigada la arilación de compuestos carbonflicos simples, que puedeefectuarse: (a) con haluros de arilo43 en amonfaco conteniendo sodio opotasio,{ o fotoquímicamente,4s y (b) partiendo de sulfuros de arilo osales de aril amonio bajo las mismes condiciones de re¡cción.4ó En elcaso de tomar como material de partida silil enol éteres derivados decetonas, la erilación con bromuros de arilo sólo puede tener lugar confluoruro de tributilestaño, en presencia de cantidades catalfticas de uncompuesto de paladio (II).47

Por otra parte, se estudió la ¿finidad del compuesto 3a paraactuer como sgente arilante en le reacción con silil enol éteres, dandocetonas ariladas de una forma regioselectiva, Asf, la reacción de 3a conun exceso de un trimetilsilil enol éter 36 (relación molar l:10)proveniente de una cetona,48,49 en presencia de cantidades catalfticas decloruro de cinc (relación molar l:0.07) en diclorometano, condujo a lacorrespondiente cetona o-arilada 37 (Esquema 17 y Tabla ll). Cuando

Me .OMc

l l l l +

Me oMe

3a

37¡: R¡=Rz=Me, R3=H

37¡t: Rl=Et, R2=R3=H

37b: Rl=R2=R3=Me

37bt: Rl=i-Pr, R2=R3=H

37c: Rl=r-Bu, R2=R3=H

37d: Rl=Et, R2=H, R3=Me

3Ze: Rt-Rz=(CH/3, R3=H

3Zf: R1-R2=(CH)a,R3=H

Esquema 17. i, ZnCl2 (cat.)-CH2Cl2.

49



Capltulo 3

Tabla 11. Preparación de los Compuastos 37

Entrada

Silil enol Regioisó-

éter 36r mero (%)

Producto 37

Estructurab no Rto. (%)c

OTMS

A/OTMS

.)-.

OTMS

,lx,I

OTMSI.a

OTMS.L/

I

OTMS

.)--OTMSI

OOTMS

^\,

¡ TMS=trimetitsili l. b DMP=2,5-dimetilfenil. c Rendimientos referidos almaterial de partida 3a, previa purificación por cromatografía en columna.

se utilizó una mezcla de silil enol éteres regioisoméricos, el proceso

rindió las dos posibles cetonas ariladas en cada uno de los casos, siendo

50

3

4

5

6

60

40

20

80

37a

37a'

37b

37b'

37c

37d

37e

37t

42

28

35

6

38

6 1

4L

52

0OMPYA

oOMPvAr'.

0DMPx\

oDMPvY

oDMP\,4¿

I

ooMP)A/

0OMP\A

\_-/0

oMPY^

\-/



Tcsis Doctoral 1991

mayoritaria aquella con el dtomo de csrbono 2 mls sustituido (Tabla I l,entrad¿s I y 2\, Se requiere un gran exceso del derivedo silflico paraminimizar la descomposición de 3a por el lcido de Lewis (Esquema 3);I pesar de ello, en todas las reacciones descritas, el compuesto 37aparecfa conteminado con 2,S-dimetilanisol (7), siendo ambos los únicosproductos de reección. La separación y purificación final del producto37 fue fácil por cromatograffa en columna.

Se aplicó el mismo proceso anteriormente descrito a silil enoléteres derivados de aldehidos,48,49, en cuyo caso se obtuvo una mezclade compuestos que contenfa 2,S-dimetilanisol (7) como mayoritario.

3.4. Otras Reacciones

Se incluyen en este apartado algunas reacciones aisledas, gueaungue en general y desde un punto de viste sintético no tengan unaaplicación inmediata, en ciertos casos los resultados obtenidos son enalguna medida singulares, además de aportar una información comple-mentaria al conocimieDto que de la reactividad del compuesto 3a yatenemos.

3.4.1. Reacción con L¡tio

Se investigó la litiación directa del compuesto 3a, utilizando paraello litio bajo diferentes condiciones de reacción (litio polvo o naftale-nuro de litio a -78oc o s temperatura ambiente). En todos los casos, seobtuvo p-xileno (34) con un rendimiento prÍcticamente cu¿ntitativo. sepuede considerar que tiene lugar una reducción de tipo Birch en ta que

51



Capltub 3

paficipan, probablemente, el radical deslocalizado 3t y la especie

carbaniónice 39.

3.4.2. Reacción con 3,4-D¡hidropirano

Arulz de la reactividad observada para sistemas aromáticos ricos

en electrones, se decidió hacer alguna prueba con olefinas de carácter

similar. Cuando se hizo reeccionar une mezcla cisltrans, aproximada-

mente l/l de 34, con un exceso de 3,4-dihidropirano y bajo catálisis de

cloruro de cinc, se obtuvo un crudo de reección del que se aisló cada

uno de los correspondientes isómeros cisltrans (en igual proporción) del

compuesto 40, con un rendimiento del 50% después de cromatografía

en columna (Esquema 18).

ME

XMe OMe

36

Me oMe) < :i l t lX

Me OMe

' Esquema 18. i, DHP (exceso)-ZnCl2 (cat.).

Un posible mecanismo que explique la formación de 40, podrfa

52



Tcsís Doaoral 1991

suponer un ataque electrofllico del intermedio carbocatiónico 1l sobrela posición 3 del dihidropirano (41), seguido de una migración 1,4 delgrupo metoxilo al anillo de dihidropirano, I través de los intermedios42 y 43, respectivamente, y aromatización final (Esquema l9).

a{ l

+

ME

Me OMe

l l

l 2

Esqueme 19

Otras olefinas activadas como el etil vinil éter o el acetato devinilo, condujeron en las condiciones cit¡das a mezcl¡s de re¡cción conun elevado grado de polimerización que lss hisieron intratable.s.

3.4.3. Hidrogenación Catalítica

Aunque la hidrogenación catalftica de biscetales quinónicos dettipo 6 (R=Me) es conocida,S0 y ru sabe que en último término conduceal producto resultante de la reducción total de los dobles enlaces 44,cuando fue aplicada a una mezcla cisltrans aproximadamente l/l de 3a,se obtuvieron los compuestos 45 y 46, proveniendo los primeros de unareducción no sólo de la olefina sino de uno de tos enlaces éter(Esquema 20 y Tabla l2).

53



Capltulo 3

-u-RO OR

6

MeO OMe

t lX

MeO Oue

t1"u*Me oMe

3a

Me -OMe

XMe OMe

4 6

Me OMe\./i - a )YH M e

4 5

Esqueme 20. i, H2-Pd/C-EI2O.

Tabla 12. Hidrogenación Catalftica de 3a

Productos 45,46

Entrada no Rto. (%)r cisltrans

r 4 5 3 32 4 6 6 4

33t6742158

¡ Rendimientos referidos al material de partida 3a, previa

separación en columna cromatográfica.

Se consiguió aislar los cuatro estereoisómeros' y asf las asignacio-

nes inequfvocas se efectuaron atendiendo no sólo a los desplazamientos

qufmicos que en IH-RVN presentaban los grupos metilo y metoxilo,

sino también a su comportamiento en cromatograffa, ya que en general

54



Tesis Doctoral 1991

éste es similar al de sus homólogos insaturados, en lo que se refiere asu polaridad.

Al parecer, y t¿l y como se desprende del seguimiento de lareacción, es en un primer instante cuando existe cierte competenciaentre la reducción del doble enlace y el de un grupo éter, ya que elcompuesto 47 ha sido identificado por CGL/EM como intermediocisltrans estable de la reacción.

Finalmente, se realiz¿ron una serie de reacciones (bajo diversascondiciones cada una de ellas) en las que se pretendió estudiar elcarácter estrictamente oleffnico de 3a, Todos los intentos fueroninfructuosos, lo que permite calificar dicho compuesto como noespecialmente activado. sirvan de ejemplo reacciones de cicloadiciónDiels-Alder, ciclopropanaciones, reacciones con dicloroceteno, epoxida-ciones y oxidaciones, reacciones de complejación con carbonilosmetálicos, con complejos de paladio, etc.

55



III. EXPERIMENTAL



Tesis Doctoral I99I

1. General

Todas las reacciones con derivados organometllicos y con metalesse realizaron en atmósfera de argon, habiendo sido el material de vidriosecado y evacuado antes de su empleo.

Las mezclas frigorfficas a -78oC se preparsron utilizando acetonay nitrógeno lfquido.

l . l . Disolventes y React ivos

Los disolventes utilizados se secaron antes de su empleo. Eltetrahidrofurano (THF) y éJer se trataron previamente con sodio enhilos' y a continuación se sometieron a reflujo con hidruro de aluminioy litio; el diclorometano se seó a reflujo con pentóxido de fósforo,siendo todos finalmente desti¡ados en atmósfera de argon. Los demásdisolventes utilizados (pentano, hexano, cloroformo, Bcetato de etito,dimetilformamida, acetonitrilo), al igual que los reactivos, fueron delmejor grado comercialmente ase4uibles y se utitizaron sin previapurificación.

El litio se urilizó en polvo. El titio naftaleno se preparó porreacción entre naftaleno y litio en THF, segrin está descrito en tabibliograffa.sl El etillitio se obtuvo por reacción de bromoeüano conlitio en polvo, a reflujo en pentend2, r su concentración se determinópor valoración con lcido difenilacético.

El ácido hidrazoico se generó por adición lenta de dcido sulfrtricoconcentrado sobre una mezcla bifásica, conteniendo azida sódica disueltaen agua y cloroformo,s3 ta valoración se efectuó frente a llcali.

El trimetilsilil enol éter de ta cictopentsnona se preparó por



Bcperimenlal ,j

reección a reflujo de esta rfltima con trimetilclorosil¡no y trietilamina

en dimetilformamida.4t Los restantes silil enol éteres, excepto el de la

ciclohexanona (Aldrich), se sintetizaron por edición lenta a temPeratura

ambiente de una disolución de yoduro sódiso en ecetonitrilo, sobre una

mezcla de l¡ correspondiente cetona, trietilamine, y trimetilclorosila-

no.49

El material de partida 3a se obtuvo como mezcls cisltrans, pot

oxidación anódica I gran escala de p-xileno en metanol-metóxido

sódico,30'33 o como el c¡s derivado a partir de p-benzoquinona y

metillitio, seguido de metilación con yoduro de metilo (ver apartados 2

y 3 de esta sección).

1.2. Instrumentac¡én

Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio de

platina calefectore Reichert Thermovar y no estdn corregidos.

Los espectros de infrarrojo se realiz¡ron en un espectrofotómetro

SP3-2OO Pye Unicam. Las muestrss se Prepararon en pastilla de

bromuro potásico o en pelfcula capilar sobre cristales de cloruro sódico,

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (lH'

RMN) se registraron en los espectrofotómetros Varian EM-360L de 60

MHz y Bruker AC-300 de 300 MHz, utilizando cloroformo o ¡cetona

deuteredos como disolventes, y tetrametilsilano (TMS) como referencia

interna. [,os desplazamientos qufmicos se erPresan en unidades delta (6)'

en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en

hertzios (Hz). Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono

(l3C-nUN) se re¡lizaron en el ya cit¡do espectrofotómetro Bruker AC-

300.

60



Tcsis Doctoral 191

Los espectros de mases se efectuaron en un espectrómetroHewlett-Packard EM/CG-5988A, equipado con una columna Hp-l de 12m de longitud, 0.2 m¡n de diámetro interno y 0.33 pm de espesor depelfcula (metilsilicona de cadena cruzada). Los espectros de masas dealta resolución se obtuvieron con los espectrómetros vG-MicromassZAB-LF y Kratos MS 80 RFA. En todos los casos las mues¡ras seintrodujeron por inyección a través del cromatógrafo, y los estudiosfueron realizados en la modalidad de impacto electrónico (IE).

1.3. Cromatograffa

Para cromatograffa en capa fina (CCF) se utilizaron cromato-placas prefabricadas Scheleicher & Schuell F1500/LS 254, de 20x20 cm

f O.2 ¡n¡n de espesor de silicagel 60, sobre soporte de poliéster oaluminio, con indicador fluorescente sensible e I:254 nm.

La cromatograffa en columna se re¡lizó en columnas de vidrio,utilizando como fase estacionaria silicagel Merck 60, 0.040-0.063 mm.Esta se introdujo en la columna previa preparación de una papilla conel eluyente inicial, eluyendo con mezcles de hexano y scetato de etilode polaridad creciente.

Los cromatogrsmas de gases se reslizaron en un cromatógrafoHP-5890, conectado I un registrador-integrador Hp-3390A. I-ascondiciones cromatográficas fueron: detector FID, gas portadornitrógeno, 12 psi de presión en el inyector, 2'lO"C de temperatura delos bloques de inyección y detección, 0. I ¡rl de volúmen de muestra, yuna velocidad de registro de Smm/min. El programa de temperaturaseleccionado fue de 60oC de temperstur¡ inicial, 3 min de tiempoinicial, velocidad de calentamiento de l0oC/min, y ZTO.C de tempera-

6l



F4crAvnut

tura finel. I-¡ columna utilizedc era del tipo TVCOT de vidrio de sllice,

de l2m de longitud, 0.22 mm y 0.33 mm de diámetro interno y

extemo, respectivamente, siendo la fsse est¡cionerie OV-101' con un

espesor de 0.2 ¡rrn. Con las mismes c¡racterfsticas y condicione^s' peto

con une longitud de 25 m, fue utilizeda una columna para los

compuestos 7-10, lS-17, y 2l'32.

2. Preparación de los Compuestos 2 y Sard

Sobre une disolución de p-benzoquinona (1) (0.5 E, 4,6 mmol) en

THF (25 ml), se añadió lent¿mente el correspondiente reactivo

organolftico (13.8 mmol) a -78oC. La disolución resultante se mantuvo

con agitación durante 6 h, permitiendo que le terrperaturs alcanzase los

zOoC. A continuación, la mezcla se hidrolizó con NIIaCI/H2O, se

extrajo con éter (3x30 nl), y la fase orgánica se secó con sulfato sódico

anhidro. Los disolventes se evaporaron (15 torr) y el resíduo se purificó

por cromatografía en columna, obteniéndose los correspondientes

conpuestos 2a-d.

En el caso de los compuestos 2e,f, después de le primera adisión

del reactivo organolftico correspondiente (4.6 mmol, relación molar

l:l), seguida de hidrólisis con NII4CI/H2O, extracción, y secado, que

condujo a los quinoles 5a,d, el proceso se repitió con un segundo

reectivo organolftico (9.2 mmol, relación molar l:2), rindiendo los

productos 2e,f.

cis-3,6-Dihidroxi-3,&dimetil-I ,4-ciclohexadieno(cis-2a)lttr=7.31tin,

Rr:0.40 (bexano/acetato de etilo: l/l); rnr¡* (film) 3350 (OH), 3020,

62



Tesis Doctoral 1991

1650 (HC:C), 1130, 1070 cm-t (c-o); 6H (cDcl3) 1.27 (6 H, s,2xMe), 3.88 (2 H, s ancho, OH), 5.75 (4 H, s, H oleffnicos); S(CDCI3) 28.2 (ZxMe), 65.2 (2xCMe), 132.6 (C oleffnicos); nlz t2Z(M+-18, 78%>,121 (38) , 107 (100) , g t (2 r> ,79 ( t7> ,77 (3O) ,51 (13) .

cis-3 ,6Dietil-3 ,64ihidroxi-1 ,4'ciclohexadieno (cis-2b): Í: I 1.52 min,Rr=0.37 (hexano/acetato de etilo: 1/1); r,n6* (film) 3350 (OH), 3010,1650 (HC:C) , 1060 cml 1C-O¡ ;0H (CDC|3) 0 .75 (6 H, t , J=7.5 ,2xMe) , 1 .59 (4 H, c , J=7.5 ,2xCÍ12) ,4 ,14 (2 H, s ancho, 2xOH) ,5.72 (4 H, s, H oleffnicos); 0c (CDC|3) 8.3 (2xMe), 33.2 (2xCH),68.5 (2xCMe), 132.9 (C oleffnicos)1 mlz 168 (M+, O.2%,), t39 (67>,135 (14) , l l l (100) , l l0 (1E) , 93 (19) , 77 ( t t> ,65 (10) .

trtns-3,6-D i et i l- 3,6-d ihidroxi- 1,4-ci clohexadieno (trans-2b): ( : I 0. 35min, R¡:Q.Jl (hexano/acetato de etilo: l/l), p.f. lO3-5oC (éter); r,r¡*(KBr) 3250 (OH), 3OlO, 1660 (HC:C), tOOo cm-l qC-O¡; 6H (CDCI3)0.80 (6 H, t, J:7.5, 2xMe), L.62 (4 H, c, J:7.5, ZxCtlj¡, 1,94 (2 H,s ancho, 2xOH), 5.79 (4 H, s, H oleffnicos); qc (CDCI3) 8.6 (2xMe),32.8 (2xCH), 68.8 (2xCOH), 133.2 (C oleffnicos); mlz t50 (M+-lE,t % ) , r 3 9 ( 7 2 r , n l ( 1 0 0 ) , l l 0 ( 1 9 ) , 9 3 ( 1 8 ) , 6 5 ( 1 0 ) .

cis- 3, &D ib ut i l- J,64ih idrox i - 1,4-c i clohexúie no (cio-2c) : Í = I 6. I 5 min,Rr:0.13 (hexano/eceteto de etiloz tl2)i rr¡* (film) 3350 (OH), 3OlO(HC=C), 995 cm-l (C-O); 0H (CDC!3) 0.86 (6 H, t, J=7.2, 2xMe),l . l l -1.14 (4 H, m,2xCH2Me), 1.25-1.30 (4 H, f l i , ZxCH2CH2Me),1.53-1.5t (4 H, m, 2xCH2COH), 3.80 (2 H, s ancho, 2xOH), S.7Z (4H, s, H oleffnicos); 6c (CDClt 13.9 (2xMQ, 22.9 (2xCÍt2Me), 26.3(2xC'Íl2CH2Me), 40.5 (2xCH2COH), 68.1 (2xCOH), 133.1 (C oteffni-

63



Erpcrimcntal

cos); mlz 244 (M+, 0.170),206 (15), 167 (16), 164 (13), 163 (100),

rzt Qo),120 (l l) , LLr (22),110 (13), 107 (20), 91 (41), 77 (27>,65(ro),4r (22).

ttans- 3, 6D ib ut il- 3, 6d ih idrox i - I, 4 - c i clohexadi e no (tr ans -2c): {. : I 5. 6 6

min, Rt:Q.23 (hexano/acetato de etilo: 8/2), p.f. 110-5'C (éter); rn'6*

(KBr) 3350 (OH), 3O1O (HC:C), 1010 crdl (C-O); 0H (CDCI3) 0.88

(6 H, t , J:7.2,2xMe), 1.13-1.19 (4 H, m,2xCIlMe), 1.27-1.32

(4 H, m, 2xCH2CH2Me), 1.57-1.62 (4H, m,2xCH2COH), 1.70 (2H,

s ancho, 2xOH), 5.80 (4 H, s, H oleffnicos); t (CDC¡3) 13.9 (2xMe),

22.8 (2xCII2Me), 26.5 (2xCII2CH2Me), 40.O (2xCH2COH), 68.4

(2xCoH), 133.5 (C oleffnicos); m/z 206 (M+, 18%), 164 (11), 163

(100), l2 l (31), 120 (16), l t5 (10), 107 (13), 93 (10), 92 ( l l ) ,91

(48),77 (21>, 43 (t6',), 4l (29).

cis/trans-3,óD ifenil-3,Gdihidroxi-I ,4-ciclohexadieno (cisltrans-2il)z

tt=22.88 min (isómero cis), tt=22.62 (isómero trans), Rr=0.49

(hexano/acetato de etilo: l/l), p.f. 130-2'C (éter); r.6* (KBr) 3350

(oH), 3060, 3040, 3010 (HC:C), 1O1O cm-l (C-O); 0H [(CD3)2CO]4.47 (2 H, s, 2xOH), 5.95 (4 H, s, H oleffnicos),7.23-7.50 (10 H, m,

ArH); ó6 [(CD3)2CO] 69.4 (2xCOH), 132.7 (C olefínicos), 126.5,

127.7,128.9,1a6.5 (ArC)i m/2, isómero cis: 247 (\ / t+-17, l9%>,246

(lO0), 245 (14), 215 (10), isómero trans: 247 (l\fl-17, 2214), 246

(lo0), 245 (18),2t5 (12),202 (tl).

4-Hidroxi-4-metil-2,5-ciclohexadienona (Sa)z l:7.75 min, R¡:Q. [!

(hexano/acet¡to de etilo: 6/4), p.f. 75-8'C (éter) (lit.ia p.f. ?6-8'C);

r-¡* (KBr) 3350 (OH), 3025, 1620 (HC:C), 1665 cm-l (C:O); 6¡¡

6tt



Tesís Doctoral 1991

[(CD3)2CO] l.4t (3 H, s, Me), 2.35 (t H, s ancho, OH), 6.03, 6.t3(4 H, sisteme AB, nl=10.0, H oleffnicos); b I(CD3)2CO! 27.6 (Me),67.2 (COH), 126.9, 151.0 (C oleffnicos), 185.7 (C=O); m/z t2S(M++ t , 2%), t24 (M+,25), t }g (94), 96 (70), 95 (35), 82 (10), 81(100),7E (10), 77 (24),69 (10),67 (15), 55 (24),54 (13), 53 (47),52(17), 5t (27),50 (22),43 (24).

4-Fcnil-4-hidroxi-2,5-ciclohetadienona (5d): q: 15.92 min, Rr: 0.56(hexano/acetato de etilo: l/l), p.f. l03oC (éter) (lit.Ja p.f. 105-6"C);r'n¡* (KBr) 3360 (OH), 3020, t6tí (HC=C), 1660 crn-l (C=O); ón.(CDCI3) 3.79 ( l H, s, OH), 6.17,6,89 (4 H, sistema AB, J=10, Holeffnicos),7.30-7.47 (5 H, m, ArH); fo (CDCI3) 20.9 (COH), 128.8,138.6 (C oleffnicos), 125.2, 126.4, t2t.3, 151.6 (ArC), L86.2 (C:O);m/z t87 (M++t, t3%), 186 (M+, 99), 1t5 ( t l ) , t7o (15), 169 (12),168 (59), 158 (71), 157 (38), l4t (15), 139 (2o),131 (31), l3O (28),129 (100), rzt (42), t27 (r7>, l16 (15), l15 (73), 105 (14), lO3 (31),102 (13), 89 (10), t2 (14), 81 (13), 7t (57),77 (65),76 (10), ?5 (10),74 (12),63 (19), 62 (10), 53 (17), 52 (Lt\ ,51 (38), 50 (17).

cis-3-Butil-3,64ihidroxi-Gmetil-I ,4-ciclohexadieno (cis-2e)?O tr:l2,Olmin, R¡:Q.52 (hexano/aceüato de etilo: l/l); r,n¡* (film) 3350 (OH),3010 cm-r (HC:C); üH (cDCl3) 0.86 (3 H, t, J:7.2, MeCll2), t.o6-l.O9 (2 H, D, CH2Me), 1.26 (3 H, s, MeCOH), t.29-1.32 (2 H, m,CII2CH2Me), 1.52-1.57 (2 H, m, CII2COH), 4.2j, 4.30 (2 H, 2 s,2xOH), 5.64, 5.80 (4 H, sistema AB, J=9.9, H oleffnicos); $ (CDCI3)13.8 (MeCH2>, 22.E (CH2Me), 26.t (C"fIzCH2Me), 28,t (MeCOH),40.3 (CH1COH),65.3,68.1 (2xCOH), l3l.S, 133.7 (C oleffnicos); z/z164 (M+-rE,6%), t?5 (24), t2t (37),11r (11), l lo (100), tO8 (22r,



Expcrimcnul

107 (55), r05 (10), 103 (10), 92 (10), 91 (60), t2 (23>, 8t (32),79

(37),7t (2t),77 (93), 67 (lr), 65 (23), 63 (19), 55 (29r, 53 (37), 52(14), 5t (26), 50 (r2), 43 (3r>, 42 (17), 4r (E1).

trens-3-B¿li l-3,Gdihidroti-&metil-I,4-ciclohexadieno (trans-2e)?o t r:11.78 min, Rr:0.61 (hexano/acetato de etilo: l/1), p.f. 115-8'C (éter);

r'n¡* (KBr) 3360 (OH), 3020, t625 cm l 1HC:C); 6¡¡ (CDCI3) 0.88

(3 H, t , J=7,2, MeCtl) , 1.16-1.18 (2 H, m, CI l2Me),1,25-1,32(2

H, n, CH2CH2Me), 1.35 (3 H, s, MeCOH), 1.57-1.60 (2 H, n,

CH1COH), 1.63 (2 H, s ancho, OH), 5.75, 5.91 (4 H, sistema AB,

J:10.1, H oleffnicos); fu (CDCI3) 13.95 (MeCIIz\, ZZ.g (CII2Me),

26.6 (Ctl2CH2Me), 2E.2 (MeCOH), 40.1 (CIüCOH), 65.6, 68.3(2xCOH), 132.4, 134.4 (C oleffnicos); m/z 134 (M+-48, 4%), 125 (12),

t2t (47),110 (70), r08 (14), ro7 (4r), 105 ( l l ) , 103 (r0), 93 (13r,92

(13), 9l ( t3), 82 (30), 8l (60), 79 (37),78 (28),77 (r00), 66 (n), 65(26), 63 (29>, 62 (r3), 55 (38), 53 (70), 52 (26), 5t (34), 50 (28), 43

(3r>, 42 (r9), 41 (84).

cis-6Fenil-i,6-dihidroxi-i-metil-I ,4-ciclohexad.ieno (cis-2f): f : 15.81

min, R¡=Q.J4 (hexano/acetato de etilo: 8/2), p.f. 95-7'C (éter); rn'6*

(KBr) 3320 (OH), 3050, 3OlO (HC=C), 1030 cm¡ (C-O); 0¡¡ [(CDr)z-COJ 1 .33 (3 H, s , Me) ,3 .83 , 4 .40 (2 H,2 s ,2xOH) ,5 .74 ,5 .85 (4 H,

sistem¡ AB, J:10.1, H oleffnicos), 7.21(lH, d, J:7.3, p-ArH),7.3O

(2 H, t , J :7 .5 ,Zxm-AtH) ,7 .43 (2 H, d , J : '1 .5 ,2xo-ArH) ; $[(CD3)2CO] 29.3 (Me), 65.3, 69.8 (2xCOH), 126.3, 127.4, 128.8,146.6 (ArC), 132.4, 133.4 (C oleffnicos); m/z 185 (M+-17, 1496), 184(l0o), lE3 (53), 168 (10), 165 (12), 153 (10), 128 (11), t ts ( t4),77

( l 1 ) .

6



Tesis Doctoral I99I

Eets-6-Fe ni l- 3,6-dihidroxi-3 -met il- 1,4- c i clohexadie no (t rans -2|, ztt:15.54 min, R¡=Q.38 (hexano/acatato de etilo: El2), p.f. 113-5"C(éter); r.¡* (KBr) 3330 (OH), 3040, 3010 (HC=C), 1020 cm I (C-O);0¡¡ [(CD3)2CO] 1.33 (3 H, s, Me), 4.00, 4.4t (2 H, 2 s, 2xOH), 5.71,5,87 (4 H, sistema AB, J:10.1, H oleffnicos), 7. lg (tH, d, J:7,2,p-ArH), 7.27 (2 H, t, J:7.3, 2xm-ArH), 7.53 (2 H, d, J=7.1, 2xo-ArH); 0c KCDd2COI 29.4 (Me),65.1,69.9 (2xCOH), 126.7, 127.3,126.5, 146.6 (ArC), 133.0, 134.1 (C oleffnicos); m/2202 (M+, l8%),187 (46), t84 (2t>, t83 (12), t69 (24r, tó8 (tó), t67 (t3), 165 (17),160 (17), 159 (100), 158 (10), r52 (t7),144 (13), r42 (t3),141 (56),139 (12), 131 (40), 129 (r7), l2E (19), r27 (LO), 125 (t7), trE (27),i l6 (10), 115 (46), 111 (34), rr0 (22),109 (10), 107 (15), 105 (30),103 (14), 98 (24),91 (28), 84 (27>,81 (14), 79 (r4),78 (23),77 (63r,69 (10), 63 (13), 55 (16), 53 (r2l,5l (32), 50 (13), 43 (31).

3. Preparación de los Compuestos 355

I mmol de los dioles 2 se disolvió en THF (3 ml) y se adicionóa una suspensión de hidruro sódico (5 mmol) en THF (Z ml) a OoC.Después de l0 min I esa temperatura, se añadió el yoduro de metilo (5mmol) a temperatura ambiente, y el transcurso de la reacción se siguiópor cromatograffa de gases. Finalizada ésta, se hidrolizó con NHaCI/H2O, se extrajo con éter, y se secó con sulfato sódico anhidro,obteniéndose los correspondientes derivados 3 previa purificación, porcromatograffa en columna.

cis-3,GD imet iI-3,&dimetoxi- 1,4-cictohexadie no (crs-3a) J fr = Z. 60 min,

67



Expcrimenal

Rr=0.52 (hexano/acetato de etilo: 9/l), p.f. 64'C (hexano); rr¡* (KBr)

3040 (HC:C), llOO cm-l 1C-O¡; óH (CDCI3) 1.25 (6 H, s, 2xCMe),

3.lt (6 H, s, 2xOMe), 5.t2 (4 H, s, H oleffnicos); t (CDCtt 2t.5

(ZxIúeC),52.2 (2xOMe), 71.0 (2xCMe), 134.1 (C oleffnicos); nlz l6E

( M + , 0 . 4 % ) , 1 5 3 ( t o o ) , 1 3 7 ( 9 3 ) , t 2 2 ( E 3 > , 1 0 5 ( 2 3 ) , 9 1 ( 5 0 ) , 6 5 ( 1 5 ) ,

5l (15), 43 (r7).

cis'3,&Dietil-3,6dimetoxi- 1,4-ci clohexadie no (cis-3b): $: I 1.24 min,

Rr:0.50 (hexano/aceteto de etilo: 9/1); r.¡* (film) 3010 (HC:C) ,l100cm't 1c-o¡; 0H (cDcl3) 0.85 (6 H, t, J=7.5,2xMecÍ12), l.5z (4 H,

c ,J -7 ,5 ,2xCH2) ,3 .19 (6 H, s ,2xOMe) ,5 .83 (4 H, s , H o le f ín icos) ;

0c (CDCI3) 7.9 (2xMeCH2), 34.0 (2xCHt, 51.8 (2xOMe), 73,9(2xCOMe), 133.9 (C olefínicos); mlz 168 (M+-28, lO%), 167 (loo),

r39 (7E), t38 (27), t37 (r2), r24 (28), 123 (18), t2t (25), 109 (22),

9l (19), 77 (21),65 (10); M calculada para Cl2H2sOz 196.1463, M+

observada 196.1441.

trtns-i,6-D ietil-3,&dimetoxi- 1,4-ci clohexadieno (rrczs-3b): I : I l. 30

min, R¡:Q.53 (hexano/acetato de etilo: 9/l); r.¡* (film) 3010 (HC=C),

1090 cm r (c-o); 0H (cDct3) 0.91 (6 H, t, J=7.5,ZxMecIÉ.2), 1.65(4 H, c, J:7.5,2xCÍI2\,3.0t (6 H, s, 2xOMe), 5.81 (4 H, s, H

oleffnicos); 0c (CDCI3) 8.3 (2xMeCH2), 33.8 (2xCH), 51.6 (2xOMe),

74.0 (ZxCOMe), 134.4 (C oleffnicos)i mlz l8l (M+-15, O.l7o), 167(100), 139 (63), I38 (26),137 (10), 124 (23),123 (t7>, l2l (12), 109(18), 9l (15), and 77 (15); M calculada para C¡2H29O2196.1463, M+

observads 196.1475,

cis-3,&D i buti l-3,6-dimetoxi- 1,4-ciclohexad ieno (cis.3c) : f = I 5. 7 I min,

68



Tesis Doctoral I99I

R¡:0.47 (hexano/ecetato de etilo: 9lt)i v6*(film) 3010 (HC=C), llOOcm-r 1c-o¡; 6H (cDcl3) o.8o (6 H, t, J=6.6, 2xMecE2), t.tl-t.zz(8 H, m, ZxCH2CH2Me), 1,44-1.49 (4 H, m,ZxCH2COMe), 3.ll (6H, s, 2xOMe), 5.75 (4 H, s, H oleffnicos); b (CDCI3) 13.9 (2y&Ie-CH), 23.1 (ZxCll2Me), 25.8 (2xC'fl2CH2Me), 41.3 (ZxCÍt2COMe),

5l.t (2xOMe),73.7 (2xCOMe), 134.0 (C oleffnicos); m/2222 (lU+-32,o.4%), 195 (76), 139 (100), t24 (59), t23 (t7), r2l (57),109 (lo), 9l(28), 78 (14>, 77 (20), 57 (12), 4l (22); M calculada para C¡6H23O2252.2089, M+ observads 252.1949.

trans-3,ó-Dr'butil-3,6dimetoxi-1 ,4-ciclohexadieno (trans-3c): {.= 15.98min, R¡=Q.J3 (hexano/acetato de etilo: 9/t); r.¡* (film) 3010 (HC=C),ltoo, 1065 cm-l 1c-o¡; 6H (cDcl3) o.g7 (6 H, t, J=6.8,2xMeCÍ12),1,27-1.33 (8 H, m, 2xCH2CH2Me), 1.57-1.65 (4 H, m, 2xCIl2COMe),3.07 (6 H, s, 2xOMe), 5.81 (4 H, s, H oleffnicos ); t (CDClt 13.9(ZxM e CH2), 23.2 (2xCH2Me), 26. 0 (2xCÍl2CH2Me), 4 I . 0 (zxCIt2CO -

Me), 51.6 (2xOMe), 73.7 (ZxCOMe), 134.4 (C oleffnicos); m/z Z2Z(M+-32, t%), t96 (11), 195 (83), 139 ( lOO), t38 (22), 124 (63), t23(36), r2l (45), 109 (rZ),95 (10), 9l (35),77 (20), 57 (tZ,¡, 4t (33);M calculada para C¡6H2¡O¡ 252.2089, M+ observxdt 252,2014.

cis/trens-3,ó-Ddenil-3,64imetoxi-1,4-ciclohcxadieno (cisttrans-ld):tt:21,94 min (isómero cis), tr:22,99 min (isómero trans), Rr=0.62(hexano/acetato de etilo:812),p.f, 124-7oC (hexano); r.,.¡* (KBr) 3050,3010 (HC=C), IOTO cm I 1C-O); 0H (CDC|3) 3.43 (6 H, s, 2xOMe),6. l l (4 H, s, H oleffnicos), 7.24-7.32,7,37-7.43 (10 H, 2 m, ArH);0c (CDCI3) 51.9 (2xOMe), 74.t (2xCOMe), 133.3 (C oleffnicos),126.0, 127.5, 128.3, 143.4 (ArC)i m/2, isómero cis: 293 ltrt++t,



BEcrincntal

t5#>, 292 (M+, 7l), 261 (100), 247 (15r, 246 (69), 245 (13>, 231

(r3), 230 (52),229 (35),228 (42),227 (19),226 (16),2r7 (15), 216

(t4),215 (59>,203 (r0), 202 (30), 201 (11), 200 (2E), 184 (11), 169

(14), l6t (10), 152 (20), 151 (20), 141 (24), 139 (16), l2t (r2), r2r

(54), 115 (50), 105 (56), 9l (r2),77 (50), 75 (14), 51 (24), isómero

trans: 292 (M+, 0.3 %), 261 (21), 260 (100), 245 (17), 227 (27), 226

(r7),2r5 (18), 202 (14).

cis-3-Butil-6-metil-| ,6-dimetoxi-I ,4-ciclohexadieno (cis-3e): f = 12. t 8

min, R¡:Q.43 (hexano/acet¡to de etilo: 9/1); r.,'¡* (film) 3020 (HC=C),

1090 cm-l (c-o); 0H (cDcl3) 0.t6 (3 H, t, J:7.2' MeCIl2)' 1.15-1.18

(2 H, m, CIl2Me), 1,26-1.3L (2 H, m, CH2CH2Me), 1.26 (3 H, s,

MeCO), L .52-1 .57 (2 H, m, CH2CO),3 .18 ,3 .19 (6 H,2 s ,2xOMe) ,

5.74,5.t7 (4 H, sistema AB, J:10.3, H oleffnicos); t (CDCI3) 13.9

(MeCH), 22.9 (C"ElzMe), 26.0 (CH2CH2Me), 2t.4 (MeCO), 4Q.7

(CH2CO), 51.8, 52.1 (2xOMe), 71.1, 74.1 (2xCOMe), 132.0, 135.1 (C

olefínicos); mlz2lo (M+,0.17o), 154 (14), 153 (100), 138 (27), 123

(32), t22 (22r, Lzt (18), 105 (15), 9l (22',),79 (13r,77 (26), 4l (19).

trans-J-Brlil-&mail-3,6dimetort-1,4-ciclohadierc (rrcru-3e): tt= 12,L4

min, R¡=Q.47 (hexano/acetato de etilo: 9/l); r,,.¡* (film) 3020 (HC=C),

lo8o, loTo cm-l (c-o); 6H (cDcl3) 0.s7 (3 H, r, J=6.6, MeCLl2)'

1.26-1.30 (4 H, m, CH2CH2Me\, l.3l (3 H, s, MeCO), 1.57-1.63 (2

H, D, CH2CO), 3.04, 3.09 (6 H, 2 s, 2xOMe), 5.70, 5.86 (4 H,

sistema AB, J=10.4, H oleffnicos); t (CDC|3) l4,O (MeCHz),23.1

(CII2Me), 26.2 (CllzCH2Me), 27.7 (MeCO), 40.7 (CIüCO), 51.1, 52.0

(2xOMe), 71.3,73.E (2xCOMe), 133.0, 135.8 (C oleffnicos); m/z 195

(M+-15, 316), r54 (11), 153 (100), 13t (32), 123 (50), 122 (29), l2l

70



Tcsis Doctoral 1991

(31), 108 (11), 107 (19), 105 (21), 103 (12),95 (r4),92 (10),91 (4E),79 (29r,7t (22), 77 (53),65 (16), 53 (10), 5l (12), 43 (15), 4t (61).

cis-d-Fenil-l -metil-3,64imetoxi-1,4-ciclohexdicno (cis-3$l3 rr : 15. 85min, R¡-Q.57 (hexano/scetato de etilo: 812)i v6* (film) 3050, 3Ol5(HC=C), 1090, 1070 cm | (C-O); DH (CDC|3) 1.35 (3 H, s, MeCO),3,26, 3.28 (6 H, 2 s, 2xOMe), 5.92, 5,97 (4 H, sistema AB, J- 10.5,H oleffnicos),7.25 (1 H, d, J=7.0, p-ArH),7,32 (2H, t , J:7.4,2xm-ArH), 7.41 (2H, d, J=7.2,2xo-ArH); qc (CDC!3) 28.t (MeCO), 51.8,52.3 (2xOMe), 70.9 (CMe), 75.0 (CPh), 133.2, ti4.4 (C oleffnicos),125.7, 127.3, 128.4, 143.t (ArC); n/z 23t (M++ t , 7%),230 (M+,45) ,2 t6 ( l l ) ,215 (74) ,20O (5 t ) , 199 (100) , l9 t ( l l ) , 185 (23r , t84(91), 183 (22), t73 (r5), r72 (24), t69 (22), t68 (40), t67 (47.), t66(2O), 165 (51), 155 (19), 154 (16), 153 (60), 152 (57), 151 (10), 141(45), 139 (27), r38 (r7), r29 (18), 12t (33), t27 (r4>, r23 (t4'), r22(10), 121 (13), 115 (71), 105 (t2), toz (t2),91 (27),89 Q3),79 (t0),78 (1t), 77 (7t),76 (10), 75 (15), 65 (t3), 63 (20), 59 (t7),51 (39),43 (16).

lr ans- 6-F e ni l- i -me t il- 3, 6-di me t ox i - I, 4 - c i c loh e x ad i e no (tra ns 8$ )3fr= 15.78 min, Rr=Q.59 (hexano/acet¿to de etilo: E/2); r,n¡* (film) 3050,3010 (Hc:c), lo8o, 10?o cm'l (c-o); DH (cDcl3) 1.39 (3 H, s,MeCO), 3.17,3.24 (6 H,2 s, 2xOMe), 5.88, 5.99 (4 H, sisteme AB,J=10.4, H oleffnicos),7.27 (l H, d, J=5.1, p-ArH), 7.33 (2 H, a,J=7,3, 2xn-At}J), 7.51 (2 H, d, J:7.2, 2xo-ArH); t (CDCI3) 2Z.z(MeCO), 51.2, 52.3 (2xOMe), ?0.S (CMe), 74.9 (C?h), 132.9, t3.í.4(C oleffnicos), 125.8, 127.4, 128.3, t¿t4.1 (ArC); mlz 231 (Ivf++l,t0%), 230 (M+, 64), 215 (60), 200 (56), 199 (lO0), 198 (lo), 185



Experimcud

(22'.), 184 (92), 183 (21), t73 (2t),(49), 166 (20), 165 (53), r55 (19),(10), 141 (41), 139 (24), 138 (17),(r4>, tzt (n), 115 (59), r05 (r2),77 (53),76 (10), 75 (r4), 65 (12),43 (16).

t72 (25r,169 (22), 168 (36), 167154 (14), 153 (60), 152 (60), 151129 (16), 128 (30), 127 (r4), t23

102 (10), 9r (23>, 89 (22),78 (r2),63 (18), 59 (23),51 (2E), 50 (10),

4. Transformación del Compuesto 3a en 2r5-Dimetil-anisol (7) en Condiciones Acidass6

El compuesto 3a (0.l7 g, L mmol) se disolvió en el correspon-

diente disolvente (2 ml), a continuación se añ¿dió el lcido de Lewis (l

mmol) y/o el lcido prótico (10 rrmol) e temperatura ambiente o a -78c

C (ver Tabla 3). Después de I h de reacción, la mezcla resultante se

trató con agua (l ml), con álcali hasta neutralidad, y se extrajo con éter(3x3 ml), secando la fase orgánica con sulfato sódico anhidro. Losdisolventes se evaporaron (15 torr) y el resfduo se ¡nalizó por CGL.

Los productos secunderios E-10 se caracterizaron por el tándem

CGL/EM. El producto principal 7 fue purificado por cromatograffa en

columne.

2,S-Dimetilanisol (7\z tr= 10.38 min, R¡=Q.f I (hexano/acetato de etilo:

95/5) flit.i ' p.". 194'C); rn,¡* (film) 3020, 1605, 1580 (HC=C),

1250, t225, 1035 cm | (C-O¡; 0H (CDCI3) 2.20, 2.25 (6 H, 2 s,

2xMeAr\, 3.75 (3 H, s, OMe), 6.55-7.00 (3 H, m, ArH); n/z 137( M + + t , 7 % ) , 1 3 6 ' ( M + , 8 5 ) , t 3 5 ( t 2 ) , t 2 t ( t 0 O ) , t o s ( 1 5 ) , 9 3 ( l l ) ,

9 l ( 6 r ) , 7 8 ( 1 4 ) , 7 7 ( 6 5 ) , 6 5 ( 1 6 ) , 5 l ( l l ) .

72



Tesis Doctoral I9I

a-Metoxi-p-xiteno (E)ft \=10.07 mini mlz 136 (M+, il%>,135 (36),121 (83), 106 (15), 105 (100), r04 (27),103 (lE), 91 (50), 79 (t7r,77(35), 65 (17), 5t (14).

Acetato de 2,S4imetilfenilo (9): tr= 12.94 min (lit. j7 p.e.237"C)i m/z165 (M+ +t, 5%>, 164 (M+,45), 122 (lOO), lO7 (51), lo5 (82), lo4(57), 103 (35), 93 (13), 9t (25),79 (18), 7t (35),77 (34), 65 (18), 63(10), 5r (13>,43 (29).

Acetato de 4-metilbencilo (10): +=12.43 min (lit.,5e p.e.zo I l8-119"C);mlz t65 (M+ + t, 216), 164 (M+, É), t22 (lOO), LO7 (47), gt QD, 77(rs), 43 (13).

5. Reacción del Compuesto 3a con Acido Clorhídrico oFluorhfdrico56

A une disolución del compuesto 3a (l mmol) en éter (10 ml), seañadió el correspondiente ácido (3 mmol de ácido clorhfdrico lN o deácido fluorhfdrico del 40%) y la mezcla se mantuvo con agitacióndurante 30 min, I temperatura ambiente. A continuación la reacción setrató de igual manera que para el compuesto 7. La mezcla obtenida de15/7 (Tabla 4, entrada 2) se separó por cromatograffa en columna.

2,S-Dimetilfenol (15): tr:10.98 min, R¡=Q.22 (hexano/acetato de etilo:95/5), p.f. 70-72'C (etanol) (lit.¡7 p.f. 7t-73"C); y,n¡* (KBr) 3400(OH), 3020, t620, l59O (HC:C), 1255 cml (C-O); óH (CDCI3) 2.10,2.15 (6 H, 2 s, 2xMe), 4.50 ( l H, s ancho, OH), 6.45-6.85 (3 H, E,



@erüncntd

AtH)i mlz 122 (M+, 8496'.), t2t (36), 107 (100), 91 (19), 79 (t8), 77(35).

6. Reacción del Compuesto 3a con Cloruro de Hidró-geno56

A trevés de una disolución del compuesto 3a (l mmol) en eldisolvente correspondiente (4 ml; ver Tabla 4, entradas 3-5), se

burbujeó cloruro de hidrógeno durante 30 min 8 temperature ambiente.La mezcla resulüante se trató de igual modo que para el compuesto 7.Los derivados 16 y 17 se aislaron por cromatograffa en colurnna.

2,5 -D ime t i lclorob e nce no (16) : 6 = 9. 56 min, Rt= 0. 76 (hexano/acet¡to deetifo: 95/5) (lit.fo p.e. 184-5oC, p.f. 2"C); vr6, (ñlm) 3020, 1605,

1580 cm I (HC=C); 0H (CDC|3) 2,30 (6 H, s ancho, 2xMe), 6.80-7.15(3 H, m, ArH); mlz 142 (M+ +2, l7%>, l4o (M+, 46), IZS (19), lo5(100), 103 (25), 89 (10), 78 (13), 77 (25),63 (14), 5l (19).

Cloruro de 4-metílbencilo (17)z \:1O.52 min, R¡:Q.J6 (hexano/acetato

de etilo: 95/5) (lit.ft p.e.2Cf,-2oC); y,,'¡* (film) 3040, 1610, 1580 cm I

(HC=C); 0H (CDCI3) 2.30 (3 H, s, Me), 4.50 (2 H, s, CII2), 6.95-7.30 (4 H, n, ArH); mlz 142 (M+ +2,7%), 140 (M+, 23), lO5 (too),

103 (17), 78 (10), 77 ( t6r,5l ( l l ) .

7. Reacción de los Compuestos 2 con Acido SulfúricoConcentrado

74



Tcsis Doctoral I99I

Una disolución de ócido sulfrfrico concentrado (0.01 mmol) enétet (2 ml), se añadió sobre el compuesto 3a (l mmol) disuelto en éter(4 ml) a temperaturs ambiente. Después de I h de reacción se adicionóagua (4 mI), se extrajo con éter (3x3 ml), y la fase orgánica se secócon sulfato sódico anhidro. Los derivados lEe,et se separaron porcromatograffa en columna.

2,S-Dietilfenot (1Eb):62 fr:11.53 min, R¡:Q.J9 (hexano/acetato de etilo:812); v^6, (film) 3a00 (OH), 3000, 1600 (HC=C), llt5 cml (C-o);ó H ( C D C I 3 ) 1 . 2 0 , 1 . 2 2 ( 6 H , 2 t , J : 1 , ' l , 2 x M e ) , 2 . 5 5 , 2 . 6 1 ( 4 H , 2c , J=7.7 ,2xCH) ,4 .87 ( l H , s , OH) , 6 .66 ( l H , d , J :8 .1 , 3 -ArH) ,6.E9 (l H, dd, J:3.9,1.8, 4-ArH), 6.95 (l H, s, 6-ArH); t (CDCI3)14.1, 15.9 (2xMe), 23.0,2t,1 (2xCÍl), 115.0, t26.0, LZB.7, t29.7,t36.6, 151.2 (ArC); m/z t't (M* + t, 3%), l5o (M+, 29,), 135 (100),rzt (26), 107 (14), 9t (37),77 (20>.

2,S-Dibutilfenol (1tc):63 t¡:16.12 Inin, R¡:Q.60 (hexano/acetato deetilo:9/1); rr¡* (film) 3400 (OH),3020, 1600 (HC=C), tt20 cm-l(C-O); 0H (CDClt O.92, 0.94 (6 H, 2 t, J:7.2,2xMe), 1.30-1.45(4 H, m, 2xCH2Me), 1.50-1.64 (4 H, m, 2xCH2CH2Me),2.51, 2,57( 4 H , 2 J , J = 7 . 7 , 2 x C H 2 A t ) , 4 . 5 6 ( l H , s , O H ) , 6 . 6 6 , 6 . E 7 ( Z H ,sistema AB, J:8.0, 3,4-ArH), 6.91 (l H, s, 6-ArH); t (CDCI3) 13.9,14.0 (2xMe), 22.3, 22.6 (2xCl12Me),29.7, 32.t (2xCH2CH2Me), 34.0,34.t (2xCtl2Ar), 115.0, 126.7,128.2,130.1, 135.1, t51.3 (ArC)t mlz207 (M+ +t, 3%),206 (M+, l5), 164 (t2), t63 ( lO0), 133 ( l t ) , tz l(26), tzo (14), 107 (11), 92 (u), 9l (45),77 (20),43 (t3),4t (24).

2,S-Difenitfenol (lEd)z6a \-22.69 min, R¡:Q.40 (hexano/acetato de



Experimental

etilo: 8/2), p.f. 85-7'C (hexano); r.¡* (KBr) 3510, 3400 (OH), 3040'

3020, 1600 (HC=C); fu (CDCI3) 5.27 (l H, s, OH), 7,05, 7.31 (2 H,

sistema AB, J:8.7,3,4-ArH), 7,41-7.58 (l l H, m, ArH); t (CDCI3)

116.2, 126.8, L27.8,128.0, 128,4,128.7, L28.9, 129,1, 129.3,134.1,

137.O, 140.6, 152.0 (ArC)i mlz 247 (M++ l, l8rú,246 (M+, IOO),

245 (t3r,215 (10), 202 (r3).

2-Butil-5-metilfenol (18e): q= 12.69 min, Rr=0.39 (hexano/acetato de

eti lo: 9/ l) (1it . ,65 p.f. l8'C); r, , ' ¡ , (f i lm) 3400 (OH), 3010, 1610 cml

(HC=C); 0H (CDCI3) 0.94 (3 H, t, J=7.3, MeCfl2), 1.35-1.42 (2 H,

m, CIl2Me), 1.56-1.61 (2 H, m, CH2CH2Me),2.25 (3 H, s, MeAr),

2.56 (2H, t, J:7. '1, CII2AT'¡,4.64 (l H, s, OH), 6.65, 6'86 (2 H,

s is tema AB, J=8.0,3,4-ArH),6.91 ( l H, s ,6 'ArH); t (CDCI3) 14.0

(MeCH), 2O.5 (MeAt), 22.6 (CH2Me), 29.6 (CÍlzCH2Me)' 32.1

(CÍl2Ar), 115.0, 127.3, 128.3, 129.t, 130.7, 151.1 (ArC); m/z 165

(M++ t,47o),164 (M+, 3O),122 (16), 121 (l0O), l15 (10), 107 (10),

93 (10), 92 (10), 9r (77),78 (r4),77 (53),65 (15), 5l (12), 4r (21),

5-Butil-2-metilfenol (lEe'): t= 13.08 min, Rt=Q.33 (hexano/acetato de

etilo: 9/1) (lit.is p.f.24'C); r,n¡* (film) 34OO (OH), 3010, 1610 cm-¡

(HC:C);0H 0.91 (3 H, t, J=7.3, MeCfQ, 1.30-1.37 (2 H, m,

CH2Me), t.52-1.57 (2 H, m, CIi2CH2Me), 2.23 (3 H, s, MeAr), 2.50

(2 H, t, J:'1.7, CH2Ar), 4.69 (l H, s, OH), 6.67, 6.E7 (2 H, sistema

AB, J=8.0, 3,4-ArH), 6.92 (l H, s, 6-ArH); b l3.g (MeCH), 15.7(MeA), 22.3 (CIIzMe), 34.0 (CH2CH2Me>, 34.7 (CII2Ar), 114.7,

123.4, 126.8, 131.0, 135.1, 151.6 (ArC); mlz 165 (tt{*+ l, 2%), 164(M+, t3), t2l (100), 91 (35), 77 (31>,41 (19).

76



Tesis Doctoral lggl

5-Fenit-2-metilfenol (fff)f6 h:17.63 min, R¡:Q.36 ftexano/rcetato deetilo: 8/2), p.f.92-95 (hexano); ro,¡* (KBr) 3300 (OH), 3020 (HC=C),l l20cm-l (c-o); eH (cDct3) 2.3o(3 H, s, Me),4.50(l H, s, oH),6.82 (l H, d, J=8.2,4-ArH), 7.28-7.54 (7 H, m, ArH); [ 15.9 (Me),t15.2, 124,0, 125,9, 126,6, t26,7, 12E,7, l2g,t, t33.9, l4o.g, 153.4(ArC); m/z t85 (M++1, t4), 184 (M+, lo0), 183 (29), t65 (20), 153(13), 152 (t2), tzt (13), l15 (16),77 (11), 51 (10).

E. Reacción de los Compuestos 3b-d con Acido Sul-fúrico Concentrado

El método experimenüal seguido para efectuar Ests serie dere¡cciones coincide con el descrito para loc compuestos lE (ver apartado7).

2,S-Dietilandsol (20b): f¡= 10.69 min, R¡:Q.J8 (hexano/acetato de etilo:95/5); r,,'¡* (film) 1600 (HC=c), 1250 cnil (c-o¡; óH (cDct3) 1.19,L.zl (6 H, 2 t, J=7.4, 2xMeClI), 2.59, 2.62 (4 H, 2 c, J:7,4,2xCH2),3.80 (3 H, s, OMe),6.76,6.99 (2 H, sistema AB, J:8.8,3,4-ArH), 7.00 (l H, s, 6-ArH); 0c (CpCt3) 14.3, tS.9 (2xMeCH),23.3,28.1 (2xCH), 55.4 (OMe), ll0.2, t25.7, 128.6, 132.4, 136.1,155.4 (ArC); n/z 165 (M+ +t, 37o), 164 (M+, Z7), tSO (lO), 149(100), t35 (22), 105 (11), 103 (10), 9l (28r,77 (t5).

2,S-Dibutihnisol (20c): fr:15.53 min, R:9.64 (hexano/aset¿to deetilo: 95/5)i lmtx (film) 1600 (HC=C), 1090, 1030 cm I 1C-O¡; 0,,(CDCI3) 0.84, 0.85 (6 H,2 t, J=7.3, ZxMeClI), t.Z3-1.32 (4 H, m,ZxCH2Me), 1.46-1.50 (4 H, m, CII2CH2Me), Z,4z-2.53 (4 H, m,



Experímenlal

2xCH2At),3.70 (3 H, s, OMe), 6.66,6.88 (2 H, sistema AB, J=8.7,

3,4-ArH), 6.86 (l H, s, 6-ArH); fo (CDCI3) 13.9, l4,O (2t'JrteCH),

22.4, 22.7 (2xClI2Me), 29.9, 32.2 (2xCÍ72CH2Me), 34.0, 34.8

(2xCH2Ar),55.4 (OMe), 110.1, 126.2, L29,9, 131.0, 134.6, 155.5

(ArC); mlz 221 (M+ + t, 496>, 220 (M+, 25>, 178 (17), 177 (100), 135

(14), 105 (14), 91 (20),42 (11), 41 (20).

2,S-Difenilanisol (20d): t¡:22,75 min, R¡:0.40 (hexano/acetato de

et i lo: 95/5), p. f . 95-7'C (hexano) ( l i t . f7 p.f . 97-98'C); z16* ( f i lm)

3050, 3020, 1600 cm I (HC=C); 0H (CDC|3) 3.85 (3 H, s, Me) ' 7.06'

7.32 (2 H, sistema AB, J= 8.8, 3,4-ArH), 7 .40'7.45, 7 .54'7 .60 (11 H,

2 m, ArH);6c (CDCI3) 55.7 (Me), 111.5, 126.7,126.8, 127.0, L27.1,

129.0, 128.7, 129.6, 129.7, 131.0, 133.9, 138.4, L40.7, 156.0 (ArC);

m/z 26t (M+ + t, l9%),260 (M+, lO0), 245 (19), 227 (33>, 226 (2O),

2t7 ( to),2t5 (29),2O2 (21), 189 (10), 139 ( l l ) , l15 (14), 77 (11).

9. Reacción del Compuesto 3a con Alcoholesr Cataliza-

da por Acido Sulfúricosd

A una disolución del compuesto 3a (l mmol) en el correspon-

diente alcohol, se añadió ¡lcido sulfilrico concentrado (0.01 mmol)

disuelto en el mismo alcohol (2 ml), y la mezcla se mantuvo con

agitación durante l0 h s temperatura ambiente. A continuación se siguió

el mismo tratamiento que para los compuestos 18 (ver apartado 7). Los

productos 2l y 22 se separaron por cromatograffa en columna. En el

caso de los alcoholes l-butflico, bencllico, o propargflico (Tabla 7,

entradas 4, 5, ! 7), se añadió THF o éter como codisolvente. Cuando

78



Tcsís Doctoral 1991

se utilizó ortoformi¡to de trietilo como re¡ctivo (Table 7, entrada 2), sesdicioneron 0.5 mmol de este compuesto.

2-Etoxi-l,44imetilbenceno (21a): q,= I 1.30 min, Rr=0.62 (hexano/ace-tato de etilo: 95/5) (lit.j7 p.e. 199'C)i amáx(fitm) 3035, 1605, tsEO(HC=C), 1250 cm-l (C-O); DH (CDC!3) 1.40 (3 H, t, J:?.0, MeCte,2.15, 2.30 (6 H, 2 s, 2xMeAr), 3.95 (2 H, c, J=7.0, CHr, 6,55-7.20(3 H, m, AtH)i m/z l5l (M+ +t, 3%), l5o (M+, 3D, tz} (67\, tzl(33), 107 (100), 94 (10), 92 (t0), 9r (77), ?9 (30), 78 (25'),77 (77),6s (24>,63 (13), s3 ( t4), 5l (19).

2Jsopropiloxi-I,44imctilbenceno (21b): t¡:ll.7g min, R¡-0.42(hexano/aceüato de etilo: 95/5); rr¡* (film) 3030, ldOs, 1580 (HC-C),1250 cm-l (C-O); 0H l .3O (6 H, d, J:6.0, 2xMeCH),2,15,2.25 (6 H,2 s,2r,&IeAr), 4.40 (l H, hepteie, J=6.0, CIIMe), 6.50-2.00 (3 H, m,ArH); mlz t65 (M++1,4%>,164 (M+, 22), 123 (to), t22 (loo), t2l

Q7), tO7 (95), 9l (53),79 (22),7t (r9>,77 (58), 65 (2t), 63 (lO), 53(r0), 5l (t7),43 (t2),4r (2r).

2-B enci loxi - 1,44i met i lbe nce no (21 d) : I : I 9. 60 min, R¡- Q. 36 (hexano/acetato de etilo: 95/5) (¡it. jt p.e.¡a 169-71oC); rr¡* (film) 30E0, 3045,1605, t5t0 (HC:c), 1260 cm-l (c-o); 0H (cDcl3) 2.25,2.30 (6 H,2 s, 2xMe), 5.00 (2 H, s, CH2), 6.40-6.90 (3 H, m, H xilflicos), 7.35(5 H, s, H fenll icos)i m/zzt3 (M++ l, l%r, Zl2 (M+,5), gz ( l l) , 9t(100), 7t (r2),77 (40), 65 (44),63 (16), 5l (20).

2-Aliloxi-I,44imetílbenceno (21e): ¡= 13.34 min, R¡=0.57 (hexano/ace-teto de etilo:95/5) 0¡t.,69 p.e.*t 63-4.C); r,n¡* (film) 30g0,3040,



Experimental

1640, 1610, 1580 (HC:C), 1260 crn't (C-O); 6H 2.20, 2.30 (6 H, 2

s , 2 x M e ) , 4 , 4 5 ( 2 H , r l , C H 2 O ) , 5 . 1 5 , 5 . 3 0 ( 2 H , 2 m ¡ C H 2 : Q ) , f . g

( l H, m, CH=CHz),6.50-7,00 (3 H, m, ArH); mlz t62 (M+,l4fo),

r47 (2r>, r2r (24\, 119 (18), 93 (16), 92 (19),91 (100), 78 (24),77

(70), 65 (22') , 63 (11), 53 (13), 51 (19), 41 (35).

1,4-Dimetil-2-propargiloxibenceno (2lDl0 \:L2,75 min, Rt:O.33

(hexano/acetato de etilo: 95/5); r,n¡, (film) 3280, 2100 (HC-C)' 3040,

1605, 1575 (HC=C), 1250 cm I (C-O); D¡¡ (CDC|3) 2.30 (6 H, s

ancho, 2xMe), 2.45 ( l H, t , J=2.5, HC=C), 4.65 (2 H, d, J=2.5,

cHt, 6.45-6.90 (3 H, rtr, ArH)i mlz 160 (M+, 4670), 159 (36), 145

(7tr, t2t (52), tt7 (31), l15 (13), 93 (13),92 (19), 91 (9Or,78 (22),

77 (100), 65 (34), 63 (16), 53 (30), 52 (16), 5t (37),50 (17), 43 (31),

4r (2s).

Etil 4-Metilbencil Eter (22r)z tt=L1.24 min, R¡:Q.J9 (hexano/acetato

de etilo: 95/5) (it.Jl p.e. 204'C)i vm{x (film) 3035, 1605 (HC:C),

1090 cm-r (c-o); 0¡¡ (cDCl3) l.2o (3 H, t, J=7.0, Mecll), 2.35 (3

H, s, MeAt), 3.45 (2H, c, J:7,0, CII2Me),4.4O (2 H, s' CH2Ar)'

7 . lo (4 H, s , ArH) ; m lz l5 l (M++1,2%) , l5o (M+, l4 ) , 135 (17) ,

r07 (29r,106 (71), 105 (100), 104 (21), 103 (21), 93 (36), 9l (87),79

(37),78 (23),77 (68), 65 (25), 63 (15), 51 (20).

I s oprop il 4 -M e t ilb e n c il E t e r (22b) z \= 12. I 2 min, R ¡= 0,22 (hexano/ace-

tato de et i lo: 95/5) ( l i t .J l p.u.s 65'C); rr¡* ( f i lm) 3035, l6l0

(HC=C), 1065 cml (C-O); 6H (CDC|3) l .15 (6 H, d, J:6.0,

2xMeCH),2.30 (3 H, s, MeAt),3.60 ( l H, heptete, J=6.0, C/ lMe),

4.40 (2 H, s, CH2), 7.10 (4 H, s, ArH); m/z 164 (M+, 5%), 107 (23>,

80



Tcsis Doctoral I9I

106 (55), 105 (100), ro4 (r2>, 103 (15), 93 (23),91 (48), 79 (23\, 7E(16) ,77 (47>,65 ( r7) ,63 (10) , 5 l (13) , 43 (16) .

terc-Butil 4-Metilbencil Eter 122Q!2 tf 13.37 min, R -e.35 (hexano/acetato de etilo: 9515)l rn,¡* (film) 3025, 1605, 1570 (HC:C), lO70cm-r 1c-o¡; óH (cDcl3) t.zs (g H, s,3xnec),2.3o (3 H, s, MeAr,¡,4.35 (2 H, s, CH2), 7.OS (4 H, s, ArH); mlz 178 (M+, t3%), 122(r0), 93 (27),9t (15), 79 (r2),77 (2t), 57 (15), 43 (12).

B e nc i I 4 - M e t i lb e n c i I E t e r (22d): * : 19.7 6 min, R¡: Q. 33 (hexano/acetatode eti lo:95/5) 0it.J3 p.".o.z l lO.C); r,n¡* (f i lm) 3080,3040, t6OO(HC:C), 1070 cm-l (c-O); óH (CDCI3) z.js (j H, s, Me), 4.45 (4H,s, 2xCH),7,15 (4 H, s, H xilflicos),7.30 (5 H, s, H fenllicos)i mlz2t2 (M+, t%), tzt (29>, to6 (36), lo5 (45), tO3 (tO), 93 (t7), 92(38), 9l (100), 79 (r9),78 (15), 77 (56),65 (35), 63 (r2>, 5r (23>.

Alil 4-Metilbencil Eter (22e)z q=13.41 min, Rr=0.54 (hexano/acetetode etilo: 95/5) 0it.J4 p.".r 106-E'C); rr¡* (film) 3060,3030, t630,1605 (HC=C), l0E0 cml 1c-o¡ ;0H (cDcl3) 2 .35 (3 H, s , Me) ,3.95(2 H, m, CII2CH:C), 4.45 (2 H, s, CH2AI),5.15, S.20 (2H,2 m,CH2=g¡, 5.95 (l H, rtr, CH-CH), 7.15 (4 H, s, ArH)l mlz 162(M+, 4%), tz} (20), trg (22),106 (41), lo5 (100), lo3 (13), 93 (17),9l (4E), 79 (t5),7E (r2),77 (37),65 (13), 5l (10).

4-Metilbencil Propargil Eter (22f¡ls fr=13.00 min, R¡=e.J2 (hexano/acetato de etilo: 9515);.rr¡* (film) 3280, Z|CD (HCrC), 3040, 16lO(HC=C), t0E0 cm I (c:o); 6H (cDcl3) 2.35 (3 H, s, Me), 2.45 (tH,t, J=2.5, HC-C), 4. lO (2 H, d, J=2,5, CtlC-C), 4.55 (2 H, s,,

8 l



Experimentel

CH2AI),7.15 (4 H, s, ArH); mlz160 (M+, 13%), 145 (13), 130 (32),

129 (11), 121 (15), r20 (16r,119 (56), 115 (18), 106 (38), 105 (78),

104 (10) , 103 ( l t ) , 93 (37) ,92 (13) ,91 (100) , 79 (19 ' ) ,7E (19) ,77

(14), 65 (37), 63 (20), 53 (r4), 52 (10), 5l (32), 50 (13), 4l (12).

10. Reacción del Compuesto 3a con Tioled6

Al compuesto 3a (l mmol) disuelto en éter (3 ml), se le adicionó

una disolución del correspondiente tiol (1.5 mmol) y ácido sulfrírico

concentrado (0.005 mmol) en éter (2 ml), la re¡cción se mantuvo con

agitación durante 12 h t temperatura ambiente. La mezcla resultante se

trató de igual manera gue para los compuestos lE (ver apartado 7). Los

derivados 23 y 24 se aislaron por cromatograffa en columna.

1,4-D imetil-2-fenilt iobenceno (23a.)z t= 19. I 7 min, &=O.+Z (hexano/

acetato de etilo:95/5) 0iLJ6 p.".r¡ lTloC); r.¡* (film) 3040, 1600,

1580 cm-r (HC=C); 6H (CDCI3) 2,25, 2.30 (2 H, 2 s, 2xMe), 7.00

(3 H, n, H xilfl icos),7.1O (5 H, s, H fenflicos); m/z2l51lvl++t,

t67o),2t4 (M+, 100), 199 (16), l t4 (14), 166 ( l t ) , 165 (16), 136

(28), 135 (30), 106 (t3), 105 (41), 103 (23),92 (16), 9l (32), 79 (18),

78 (2t) ,69 (14), 65 (31), 63 (18), 53 (15), 52 ( l l ) , 5l (64), 50 (20),

4s (30).

1,4-Dimetil-2-(3-mercaptopropíltio)benceno (23b): t=19.5+ min,Rr=0.44 (hexano/acetato de etilo: 95/5); rrn¡* (film) 3040, 1595(HC=C), 2540 cm ¡ (SH); D¡¡ (CDClt 1,75-2.05 (2 H, m, CH2CH2:SH), 2.30 (6 H, s, 2xMe), 2;40-2,85 (2 H, m, C{SH), 3.00 (2 H, n,

82



Tcsis DoAoral 1991

CIl2SAr), 6.t5-7.10 (3 H, m, ArH); mlz2tZ (M+, j6%\, tsl (13),r38 (73), t37 (24),135 (18), 134 (13), tzt (2O),107 (10), to6 (2t),r05 (89), r04 (15), 103 (35), 97 (t3),93 (16), 92 (t2'),91 ( i l) , 79(32),7t (38),77 (94'.),75 (14), 65 (29), 63 Q2), 6t (10), 59 (t7), 53(20'), 52 (12), 51 (36), 47 (83), 46 (2O), 45 (100), 4t (52).

Fenil 4-Metilbencil Tioéter (24a): i:19,26 min, R =Q.30 (hexano/ace-tato de etilo: 95/5), p.f. 66-8'C (hexano) (lir.17 p.f 70.C); r,n¡* (KBr)3040, 1575 cm I 1HC=C); e¡¡ (cDCl3) 2.30 (3 H, s, Me), 4.05 (2 H,s, CH), 7.05 (4 H, s, H xilflicos), 7.20 (5 H, s, H fenflicos); nlz Zl4(M+, ll %), tos (lo0), 77 (13').

3-Mercaptopropil 4-Metilbencil T\oéter (24b): i= 19.96 min, R¡=Q.d3(hexano/acetato de etilo: 95/5); r,,,¡* (film) 3040, 1650, 1595 (HC=C),2540 cm'l (SH); ü¡r (CDC|3) t.?5-2.00 (2 H, m, CI'2CH2S), 2.3O (3H, s, Me),2.40-2,80 (4 H, m,2xClI2S), 3.65 (2 H, s, CH2Ar),2.10(4 H, s, ArH)i mlz 2t2 (M+, 3%), rc1 (15), 106 (39), lo5 (l0o), lo4(10), 103 (20), 9t (15), 79 (35), 7t (20),77 (4t),73 (16), 65 (13), 63( l l ) , 5 l ( t 7 ) ,47 (35 ) ,46 (n ) ,45 (48 ) ,4 l (19 ) .

11. Reacción del Compuesto 3a con Acido p-Toluensul-fínico

Se añadió una disolución de ¡lcido p-toluensulffnico (3 mmol) enTHF (2 ml) sobre el compuesto 3a (l mmol), disuelto en THF (3 mt).[.¿ mezcla de reacción se m¡ntuvo con agitación durante 12 h ctemperatura ambiente; ¡ continuación se hidrolizó con agua (5 ml), se



Expcrimenlal

extrajo con éter (3x5 ml), y la fase orgÍnics se secó con sulfato sódiconnhidro. El compuesto 26 se aisló por cromatograffa en columna, y el

25 se caracterizó por CGL/EM.

2,S-Dimetilfenit p-Totit Sulfona (2t18 tt:14.64 min [200oC (3 min)-

10'c/min-270'cl ; m/2 261 (t"t+ + 1, 7 %), 260 (M+, 39), 243 (ll\, 242(3O),24t (rr>,225 (16), 195 (t2), 194 (55), 181 (16), 180 (10), 179(3r), 165 (15), r5l (38), 150 (10), 139 (14), 105 (19), 104 (23r, LO3(38),92 (21),9r (93), 89 (28'),79 (44), 78 (52), 77 (99), 65 (100), 64(11) , 63 (4t ) ,62 (10) , 53 (16) , 52 (14) , 5 l (35) , 50 (13) .

p-Metilbencil p-Tolil Sulfona (26): 1:15.07 min [200'C (3 min)-

l0oC/min-270oC1, &:0.55 (hexano/acetato de etilo: 8/2), p.f. 153'C

(etanol) (lit.,7e p.f. 156-7'C); v-t* (KBr) 3040, 3010, 16lO (HC:C),

I l3O, I 115 cm I (SOr; 6H (CDCI3) 2.33, 2.43 (6 H, 2 s, 2xMe)' 4.53'

4.99 (2 H, sistema AB, J:11.5, CH2), 7.15 (4 H, s, H xi l f l icos), 7.33,

7.62 (4 H, sistema AB,.l-8.0, H tolf l icos); t (CDCI3) 21.2,21.5(2xMe), 65.9 (CHr, 125.4, 127.2, 128.7,129.4, L29,7,132.4, 138.4,

142.8 (ArC\; mlz 261 (M++1, 1%>,260 (M+, 7), 105 (100), 103(13), 9t (34), 89 (10), 79 (18), 78 (13>,77 (31), 65 (37), 63 (15), 5l

(r2).

12. Reacción del Compuesto 3a con Acido llidrazoicos6

' A'una disolución del compuesto 3a (l mmol) en cloroformo (4

ml), se añadió ácido hidrazoico (1.8 mmol) y dcido sulfrÍrico concen-

trado (0.005 mmol) en cloroformo (2 ml); la mezcla se agitó durante 12

8¿



Tcsís Drctoral I99I

h a temperah¡ra ambienüe. Iá disolución resuliante se trató con sgua(5 El), se extrqio con clorofomo (3x3 ml), y la fase orglnica se secócon sulfato sódico anhidro. Los compuestos 2l y 2t fueron separadospor cromatograffa en columna.

2-Azido- 1,4-d i met i lbe nce no (2\f0 tr = I 2. 5 8 min, R¡= Q. 53 (hexano/ace-tato de etilo: 95/5); r-¡* (film) 3040, 3010, 1570 (HC=C),ztl0, t29Scm'l 1N3¡; 6H (CDCI3) 2.t5,2.3O (6 H,2 s, 2xMe), 6.65-7.00 (3 H,m, ArH); mlz t47 (M+, 5%), l tg (42),118 ( lo0), l l7 ( l l ) , lo4 (36),93 (34), 92 (t3), 9t (67),78 (14), 77 (38'), 76 (tzr,75 (t l), 66 (10),65 (24), 64 (l l), 63 (25), 53 (10), 52 (23),51 (36), 50 (26).

4-Metilbencil Azida (2t):tl h=12.46 min, R¡=Q.J3 (hexano/acetato deetilo: 95/5); rr¡* (film) 3040, t6l0 (HC=C), 2095 cm'l (N¡); 6¡1 2.35(3 H, s, Me), 4.45 (2 H, s, CHz>,7.15 (4 H, s, ArH); mlz ll9 (M+-2t,20%), 106 (24), t05 (54), 104 (13), t03 (20), 93 (t0), 9t (100),t8 (20), 79 (32),78 (27r,77 (93'),65 (45), 63 (20), 53 (lO), 5l (2O).

13. Reacción del Compuesto 3a con Reactivos Orga-nolfticos56

Sobre una disolución del compuesto 3a (l mmol) en THF (5 ml),se añadió el correspondiente alquillitio (ver Tabla 9) (5 mmot) en 4porciones I tempersture ambiente, durante un perfodo de t h y conagitación. La mezcla resultante se hidrolizó con agus (5 ml), se extrajocon éter (3x5 ml), y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro.Los compuestos 32 fueron purificados por cromatograffa en corurnna.



Experimental

4-Metil- I -pentilbenceno (324): \= 12.94 min, R¡= $. S3 (hexano/aceüato

de etilo: 95/5) (it.j2 p.e.n9t.9'9.5'C)i y¡nÁx(film) 3040, 3010 cdt

(HC=C); 0H (CDCI3) 0.80-1.50 [9 H, m, Me(CIIdr], 2.30 (3 H, s'

MeAr),2.55 (2 H, t , J=7.0, CH2Ar),7.00 (4 H, s, ArH); mlz 162

(M+,31* \ , to6 (22) , rO5 (100) , 103 (15) ,91 (18) , 79 (14) ,77 (17 \ .

4-Metil-|-(2-netitbutit)benceno (32b)¡3 \=12.15 min, Rr=0.82

(hexano/acetato de etilo: 95/5); r,r¡* (film) 3030, 3010 crn'l (HC:C¡;

0H (CDC|3) 0.80 (3 H, d, J=6.O, MeCH\, 0.85 (3 H, t, J:6.0,

MeCH2), 1.05-1.65 (3 H, m, CHCH2Me),2.3O (3 H, s, MeAt), 2.50

(2 H, d, J=6.0, CH2Ar),7.00 (4 H, s, ArH); mlz 162 (M+,l4%),

117 (11) , l15 (13) , 106 (37) , 105 (100) , 103 (14) , 9 l (26) ,79 (17) ,78

(tt\,77 (27), 4t (tO).

4-Metil-I -(2,2-dimetilpropil)benceno (32c)la tr: I 1.40 min, R :Q.//

(hexano/acetato de etilo: 95/5); r,,.,6* (film) 3040, 30l0 crn¡ 1HC=C¡;0¡¡ (CDcl3) 0.90 (9 H, s, 3xMeC), 2.25 (3 H, s, MeAr), 2.40 (2 H,

s, Cff2Ar), 6.95 (4 H, s, ArH); mlz 162 (M+, 3l %), 147 (12'), Ll7

(12), ll5 (20), 106 (100), 105 (88), 104 (14), lo3 (24),91 (47),79

(24),78 (20\,77 (48), 65 (r4>, 62 (13), 57 (2t) , 5l (17), 4l (35).

14. Reacción del Compuesto 3a con Sistemas Aromá-ticos Ricos en Electronests

Una disolución conteniendo el compuesto 3a (l mmol), el

re¡ctivo arom¡ltico (ArH, 4 ml), y cloruro de cinc (0.04 mmol), se agitó

durante 0.5-2 h a temperatura ambiente (ver Tabla l0). La mezcla

t6



Tcsis Doctoral I99I

resultente se hidrolizó con agua (2 El), se extrejo con éter (3x3 ml), yla fase orglnica se secó con sulfato sódico ¡nhidro. Los disolventes seevaporaron (15 torr) y el resfduo se purificó por cromatograffa encolumna. Cuando los reactivos fueron indol o 1,3,5-trimetoxibenceno (3mmol), se añadieron 4 ml de diclorometano como disolvente. En et casodel tiofeno, se utilizó ¡lcido sulfttrico concentrado (0.01 mmol) comocatalizador en lugar de cloruro de cinc.

2-(2,5-Dimctilfenil)furano (35a): I = 12.95 min, R¡ : 0.62 (hexano/aceteto de etilo: 9515); rr¡* (film) 3100, 3010, 1605 (HC=C), lol5cm-r 1c-o¡; óH (cDcl3) 2.3i ,2.43 (6 H, z s, 2xMe), 6.46-6.s0 (zH,m, H-3, H-4), 7.00, 7.10 (2 H, sistema AB, J:7.7, H-3' , H-4') , 7.46(l H, d, J=1.1, H-5), 7.50 ( l H, s, H{ ') ; t (CDCI3) ZO,g, Zl ,g(2xMe), 108.3, l l l .2, 127.6, 128.2, 130.0, 131.0, l3 l .S, 135.5,141.5, 153.7 (ArC); mtz t73 (M+ + t , SZ%), t7Z (M+,98), l7 l (25),r57 (59), t44 (42), r43 (94>, 142 (24), t4t (62'),139 (16), t3O (27\,129 (89), 12t (100), t27 (75), t26 (14>, l16 (17), t ts (77>,103 (21),102 (31), 9t (29), E9 (32),87 (14), 86 (18), t5 (14), 79 ( lo), 7t (25),77 (54), 76 ( t6),75 (2t) ,74 ( t9),65 (13), 63 (26).

2-(2,5-Dimetilfenil)tiofezo (35b): i = 14.48 min, & = 0.66 (hexano/aceüeto de etilo: 9515)i u^s (frlm) 3100, 3060, t5l0 cm-t (HC=C);6H (CDCI3) 1.84 (6 H, s, 2xMe), 6.E4-6.90,7.1t-7.14 (6 H, 2 m,

ArH); óg (CDC|3) 33.1 (2xMe), 123.0, 123.4, t}4.g, t26,3, t}t.4,t29.2, 155.4 (ArC)i mlz 189 (M++1, tg%), lEt (M+, lo0), lg7(57>, t74 (t7), t73 (100), r72 (22), t7t (28), 155 (12), 141 (1 tr, t2g(25') , 128 (26), t t í (2t>,97 (28), 89 ( tO>,77 (tZ>,.45 ( l l ) ; Mcalculada para C12H¡2S 188.0660, observada M+ lEg.O654.



Experimental

2-(2,5-Dimetilfenil)pinol (35c): t = 15. t8 min, R¡ = 0.28 (hexano/ace-

tato de etilo : 95/5);r-¡* (film) 3410 (NH), 3100,3020, 1610 cm¡(HC=C); óH (CDC|3) 2.33,2.41 (6H,2 s ,2xMe), 6 .31-6.32 (2 H, m,

H-3, H-4) ,6.85-6.E7 ( l H, m, H-5) ,6.99-7.01,7,13-7.17 (3 H,2 m,

H-3', H-4', H-6'), 8.25 (1 H, s ancho, NH); t (CDC|3) 20,7,20,9(2xMe), 108.6, L09.2, 117.8, 127.5, 12t.6, 131.0, 132.0, 132.7, 135.4(ArC); mlz 172 (M++1, l2%), 171 (M+, 100), 170 (67), 156 (35),

155 (12), 154 (15), 144 (14), 143 (2r), l4l (12>, r29 (29),128 (36),

t27 ( t2) , l15 (19) , 77 ( r5) ,63 (14) , 5 l (16) .

2-(2,5-Dimetilfenil)-5-metilfurano (35d): t = 14.16 min, Rr = 0.62(hexano/acetato de etilo: 95/5);r',,¡* (film) 3100, 3030, 3010' 1660'1600 (HC:c), lo2o cm-l (c-o); 0H (cDct3) 2.33, 2.42 (6 H, 2 s,2xMe xilflico),2.35 (3 H, s, Me furflico), 6.04-6.05 (l H, m, H-4),6.38 (l H, d, J=3.0, H-3), 6.95,7,O7 (2 H, sistema AB, J:7.7, H-3',H-4'), 7.49 (l H, s, H-6'); óc (CDCI3) 13.6 (Me turf l ico), 20.9,21.4(2xMe xilflico), I07.3, 109.4, L27.1, L21.6, 130.2, 131,0, 135.2,t5t.2,151.9 (ArC); mlz t87 (M+ + l, l3%), 186 (M+, 100), l7l (18),

r44 (12), 143 (93), r42 (r5), l4l (27), r29 (15),128 (87), 127 (16),

l l5 (35) , 78 (10) , 77 (2t ) ,63 (13) , 53 (11) , 5 l (21) , a3 (18) ; M

calculada para C¡3H¡aO 186.1045, observada M+ 186.1051.

1-(2,5-Dimetilfeníl)indot (35e): \ : 21.14 min, Rr : 0.60 (hexano/ace-

tato de etilo: ?/3); r-¡* (film) 34lO (NH), 3050, 3OlO, 1610 cm-l(HC=C); 0H (CDC|3) 2.27,2.36 (6 H, 2 s, 2xMe), 7.08-7.25 (6 H, m,H-2, H-5, H-6, H-3'; H-4" H-6'), 7.41, '1.52 (2 H, 2 d, J=8.0, 7.8,H-4, H-7), t.15 (l H, s anclro, NH); t (CDC|3) 20.2,2O.9 (2xMe),

l l l . l , 117.7,119.9, 120.2, 122.1, 122.7,127.2, 127,5, 130.2,131.5,

tt



Tcsls Doctoral 1991

133.7, 134.2, 135.0, ¡nd 135.9 (ArC); mtz 222 (M++ t, tS16), 22t(M+, 100), 220 (79>, 206 (20),205 (t9), 2O4 (25), r?t (t7), 102 (lo),89 (10), 77 (12), 63 (13), 5l (16); M calcutada para eoHrsN221.1205, observada M+ ZZt.tlgg.

2',5'-Dirnetil-2,4,6-tinetoxibifenilo (35f): + = 19.86 min, R¡ = 0.45(hexano/acetato de etilo: 95/5), m.p. l25oC (éter); r,n¡* (KBr) 3030,1600, l58o (HC:c), l t5o, n30 cml (c-o); óH (cDc¡3) 2.o2,2.31(6 H, 2 s, 2xMe), 3.68 (6 H, s, 2xo-MeO), 3.85 (3 H, s, p-MeO),6.22 (2 H, s, H-3, H-5), 6.93 (l H, s, H-6'), 7.03, 7.14 (2 H, sistemaAB, J:7.5, H-3', H-4'); t (CDC!3) 19.2,21.0 (2xMe), 55.3, SS.8 (3xMeO), 90.7, 112.0, 127.9, 129.3, 131.9, 133.8, 134.9, 13,4.6,158.3,160.5 (ArC) i mlz273 (M++1, l8%), 272 (M+, lOO), 257 ( t7) ,242(14),241 (54),226 (lE), 210 (Ll2), 128 (l t), 115 (l l) ; M catculadapare C¡7H29q 272,1413, observada M+, 272.1415.

15. Reacción del Compuesto 3a con Silil Enol Etere$6

A una disolución del compuesto 3a (l mmol) y el correspondientetrimetilsilil enol éter 36 (10 mmol), en diclorometano (5 ml), se añadiócloruro de cinc (0.07 mmol) y se mantuvo con agitación a temperaturaambiente durante tz h. ra mezcla resultante se trató a continuación deigual maners que para los compuestos 35 (ver apartado l4), Losdisolventes se evaporaron (15 torr) y el resfduo obtenido so purificó porcromatograffa en colurnna, para dar los correspondientes productos 32.

3 - (2, 5 -D i me t i lfe n i l) b ut ano na (37 t) : t = I I ; 8 3 min, R¡: e. 3 9 (hexano/ace-



Exparimcnlal

tato de etilo: 9/1); rn,¡* (film) 3020, 1605 (HC:C), 1705 cm-t (C=O);

ó¡¡ (CDC|3) 1.35 (3 H, d, J=6.8, MeCH),2.02 (3 H, s, MeCO),2.30,

2.35 (6 H,2 s,2r, IuteAr\,3.91 ( l H, c, J:6.t , CIIMe)' 6.86 (1 H, s,

6-ArH), 6,99,7.10 (2 H, sistema AB, J=7.6,3,4-ArH); t (CDCI3)

16.6 (MeCH), 19.2, 21.0 (2xLIeAr), 28.4 (MeCO), 49.7 (CIIMe),

127.5, 127.7, L30.7, 132.5, 136.2, 138.9 (ArC), 209.3 (C:O); m/z

177 (M+ +t,37o\, 176 (M+, 24' .) , 133 (100), t3l (18), 128 (10), l l8

(19), 117 (54),115 (60), 105 (36), 103 (19), 9l (62\,89 (11), 79 (13),

78 (14), 77 (33), 65 (14), 63 (15), 51 (13), 43 (95), a2 (10); M

calculade para C¡2H16O t76.1202, observsde M+ 176.1193.

1 - (2,S-Dimet ilfenil)butanona (37 a'): t = 12.0 I min, Rr= Q. 39 (hexano/

acetato de etilo: 9/l); r,n¡* (film) 3020, 1605 (HC=C), l7O5 cm-l

(C:O); 6H (CDC|3) 1.05 (3 H, 3, J:7.3, MeCll), 2.21,2.31 (6 H,

2 s, 2xlleAr), 2.43 (2 H, c, J=7.3, CII2Me\, 3.67 (2 H, s, CH2CO),

6.94-7.11 (3 H, m, ArH); óc (CDCI3) 7.8 (MeCH2), 19.6, 20.9

(MeAr),35.1 (CII2Me), 47.9 (CH2CO), 126.8, 127.9, 130.3' 133.1'

133.5, 135.6 (ArC) , 209.2 (C=O); m/z 176 (M+, 23 %'), l2o (l l), t l9

(81), i l8 (13), 117 (4r), l ts (43), r04 (40), 103 (39), lO2 (r0),92

(12), 9l (100), 89 (12), 79 (10), 78 (32),77 (54),65 (25),63 (22), 53

(r2),52 (l l), 51 (24), 4l (ro).

3-Metil-3-(2,5-dimetilfenil)butanona (37b): i=13.02 min, Rr=0.50(hexano/acetato de etilo: 9/l); rr¡* (film) 3040, 1605 (HC-C), 1700cm-r 1c-o); 0¡r (cDCl3) r.46 (6 H, s, MqcAr), 1.94 (3 H, s,

MeCO), 2.14, 2.35 (6 H,2 s, 2xMeAr), and 7.02-7.20 (3 H, m, ArH);óc (CDCI3) 19.8,21.3 (ZxMeAr),25.3 (MqCAr\,25.6 (MeCQ), 52.8(CAr), 126,4,121.6;132.0, 132.9, 135,7,142.4 (ArC), 205.5 (C=O);

90



Tcsis Doctoral I9I

mlz t9l (M++t,3%), l9o (M+, 23), t48 ( t l ) , t47 (96), 131 (12),129 (13\,119 (100), 117 (18), 116 (13), ttí (32), tO7 (27,),105 (20),91 (3E), 77 (16),43 (19), 41 ( l l ) .

3-Metihl-(2,5-dimetilfenil)butanona (37bt): [= 13.53 min, R¡=Q.Jg(hexano/acetato de etilo: 9/l); r,,'6* (film) 3040, 1605 (HC=C), 1700cm-r 1c=o); ó¡¡ (cDCl3) l .n (6 H, d, .J=6.9, MqcH'¡,2.17,2.2g(6 H,2 s,ZtJt teAr),2.70-2.80 (1 H, m, CIIM9), 3.80 (2 H, s, CH2),7.02-7.20 (3 H, m, ArH);0g (CDC|3) 18.5 (Me2CH), t9.2,21.0(2xMeAt), 39.9 (CI{M%\, 45.9 (CH), 126.7, t27.7, 130.2, t30.9,131.3, 133.5 (ArC), 206.5 (C-O); mlz L9t (M+ + t , S%), l9O (M+,32), t20 (19), 119 (88), l17 (13), 115 (15), t04 ( t2), 103 (11), 91(33>,77 (19), 7l (73), 43 (100), 4t (22>.

3, 3 -D imet il- I - (2,5 4i me t ilfe ni l)butano na (37 c): l: | 4.39 min, R¡: Q. 6i5(hexano/acetato de etilo: 9/l); 116* (film) 3030, 16l0 (HC=C), 1700cm-r 1C:O); óH (CDC\) 1.24 (9 H, s, CM%), 2.t4,2.28 (6 H, 2 s,ZxMeAr) ,3 . t0 (2 H, s , CH) ,6 .84 (1 H, s ,6 -ArH) ,6 .97 ,7 .05 (2H,sistema AB, J:7.7,3,4-ArH); qc (CDCI3) 19.t,20.9 (2rilVleAr),26.7(MqC), 4l.a (€líq), 44.5 (CHd, 127.7, 130.1, 13l.t, t33.4, 133.5,135.2 (ArC), and 212.8 (C=O); m/z 205 (M+ + t, 4%), ZO4 (M+ , 26),r20 (20), ll9 (94), il8 (t4), ll7 (40), n5 (41), 105 (t5), 104 (43),r03 (36), 92 (10), 9l (96), 79 (t4),78 (30), 77 (46), 65 (2r),63 (13),57 (95),53 (11), 52(7),51 (16), 42 (14), at (100); M calcutada paraCl4H2oO 204.1515, observada M+ Z04.LS17.

2- (2,5 -Dimetilfenil)-3 -pe ntanona(37d): )= 12,gE min, R¡= Q. J4 (hexano/acetato de etilo: 9/l); r,n¡* (film) 3030, 1610 (HC=C), 1705 cm ¡



Expcrimental

(C:O); 0¡¡ (CDCI3) 1.0? (3 H, t, J:7.3, MeCÍQ, 1.43 (3 H, d,

J=6.9, MeCH\, 2.37, 2.43 (6 H, 2 s, 2xIlIeAr), 2.3t (2 H, c, J:7.3,

CIl2Me), 4.O2 (l H, c, J=6.9, CIIMe), 6.94 (l H, s, 6-ArH)' 7.05'

7.17 (2 H, sistema AB, J=7.9,3,4-ArH); b (CDC!3) 8.0 (MeCH),

l6.t (MeCH), 19.2, 20.9 (2xMeAr), 34.1 (CTfMe)' 48.5 (CH)' 127.5,

127.6, 130.6, 132.4, 136.0, 139,2 (ArC'), 212.0 (C=O); mlz l9L

(t"t++ t,3%),190 (M+, 23), 134 (15), 133 (100), 131 (12)' l l7 (22>,

ll5 (22), 105 (21), 9l (25'), 77 (12), 57 (2O)i M c¡lculada para

c¡3Htro 190.1358, observada M+ 190.1355.

2- (2, 5 -D i met ilfe n il) ci clope nt ano na (37e) : ¡ = I 5. 70 min, Rr= 0. 33 (hexa-

no/acetato de etilo: 9/1); r',,¡* (film) 3020, 1610 (HC:C), 1?30 cm I

(C:O); 6¡¡ (CDC!3) 1.93-2.06, 2.17-2.21 14 H,2 m, (CH)2CH2COI'

2.26, 2.28 (6 H, 2 s, 2xMe), 2.46'2.52 (2 H, m, CIüCO)' 3.47, 3.50

(t H,2 d, J=t.1, CHCO), 6.t0 (1 H, s, 6'ArH), 6.95, 7.06 (2H,

sistema AB, J=7.4,3,4-ArH); 0c (CDC|3) 19.4,21.O (2xMe)' 2l. l

(CII¡CH¡CO), 3l.t (CH2CHAT), 3t.8 (CH2CO), 53.0 (ATCHCHO)'

127.7, l2l.l,l3O.4, 133.5, 135.6, 13?.3 (ArC); m/z 188 (l\'f|, 15%),

t45 (2r), r32 (72), r3l (22), r29 (22), r2t (28r, llE (12), ll7 (100),

rL6 (24),115 (71), 105 (10), 103 (tt), 9l (56), 78 (13), 77 (27),65

(15), 63 (14), 51 (17), and 42 (10); M calculada Pars Q¡HroO188.1202, observada M+ 188.1210.

2- Q, 5 -D i m e t i lfe nit) c i c toh ex ano na (37 | !7 4= I 7. 20 min, R f 0.23 (hexa'

no/acetato de etilo: 9/l); r.¡, (film) 3010, 1610 (HC=C), l?00 crn-t

(C=O); ó¡¡ (CDC!3) 1.83-1.86, 2.05'2.10, 2.20'2.23 [6 H, 3 m'

(CH¡\CH2CO\, 2.16, 2.29 (6 H, 2 s, 2xMe), 2.47-2.53 (2 H, m'

CH2CO), 3 .71,3,76 ( l H, 2 d, J=5.2, CHCO), 6 .93 '7.04 (3 H' m'

92



Tcsis Doctoral I99I

ArH); 6c (CDCI3) 19.6, 21.0 (2xMe), 25.9 (CIüCH2CH), Z7.g(cH2cH2co), 34.2 (CH2CH), 53.5 (CHCO>, 126.7, 127.5, 127,6,12t.4, 130. 1, 13 l. I (ArC), 2t0.l (C: O); mlz 2O3 (Lfl + t, tZ%), 202(M+, 78), 184 (10), 160 (10), t59 (75),158 (31), 146 (15), 145 (1OO),143 (40), t32 (33), t3l (40), t3O (23), t29 (32), t2t (34), t27 (tt),119 (3t), 117 (56), t t6 (24), l t5 (70), 106 (13), 105 (36), 103 (12),91 (58), 77 (27), 65 (r2),63 (10), 51 (10), 42 (3r),41 (14).

16. Reacción det Compuesto 3a con Litio56

Una disolución del compuesto 3a (1 mmol) en THF (6 ml), setretó con litio en polvo (20 mmol, a temperatura ambiente) o con unadisolución de nafüalenuro de litidt'tt 13 mmol, a -Z8oC) en THF.Daspués de mantener le re¡cción con agitación durante lO h, a esamisms temperatura, la mezcla se hidrolizó cuidados¡mente con agua (3ml), se extrajo con éter, y la fase orgánica se secó con sulfato sódicoanhidro. El producto resulüante se analizó por CGL, utilizando unamuestra comercial (Merck) de p-xileno como patrón, / por IH-RMN,

obteniéndose un rendimiento prácticamente cuentitativo de p-xileno (34).

17. Reacción del Compuesto 3a con 3,4-Dihidropirano

A una disolución del compuesto 3a (l mmol) en 3,4-dihidropirano(4 ml), se adicionó cloruro de cinc (0.07 mmol). Después de 2 h dereacción I temperatura ambiente, la mezcla resultante.se trató con agua(3 mt), se extrajo con éter (3x5 ml), y la fase orgánica se secó consulfeto sódico anhidro. El disolvente y el dihidropirano en exceso se



Expcrimcnlal

eliminaron por destilación (15 torr), y el resfduo se purificó por

cromatograffa en colurnna' que permitió, además, la separación de los

isómeros del compuasto 40.

cis-i-(2,5-Dimetilfenil)'2-metoxitetrahidropirano(cis-40): t= 15.47 min'

R¡=0.27 (hexano/acetato de etilo: 95/5); r'n¡* (film) 3020' 1605

(HC=C), l l2o, 1080, 1055 cml (C-O);0H (CDCI3) 1.55'1.95 (4 H'

m, CH2CH2CH),2.3L (6 H, s, ZxMeAt),3.17'3.23 (1 H, m, CHAI),

3.27 (3 H, s, OMe), 3.61-3.66, 3.80-3.88 (2H,2 m, C[I¿O), 4.64 ( l

H, d, J=2,3, CHO), 6.94,7.0L (2 H, sistema AB, J=7,6,3,4-ArH)'

7.18 (1 H, s, 6-ArH); 6c (CDC!3) 19.2 21.2 (2xMeAr),23.7,26.5

(CHzCÍlzCH), 42.6 (CHAr), 54.9 (oMe), 59.1 (Ctt)' 99.5 (CHO)'

126.9, l2g.l, 129.8, 132.5, 135.0, 139.4 (ArC); mlz 221 Qrt +1,

4%) ,22O (M+,31) , 187 (3?) , 188 (59) , 161 (14) , 160 (70) ' 159 (13) '

146 (29r,145 (85), l¿14 (18), 143 (19), l4l (ll), 133 (62r, 132 (100)'

l3 l (6t) , l3o (42), 129 (61>,128 (59), r27 (19),120 (10), l l9 (74),

l18 (46), i l7 (90), l16 (44), l15 (73), 105 (45), 104 (17), 102 (30) '

l0 l ( l t ) ,92 (12) , 9 l (76) ,89 (14) , 79 (28) ,78 (26) ,77 (64) ,65 (37) '

63 (22), 6t (42\,55 (13), 53 (28), 5l (35), 45 (10), 4r (44',).

Eans-3-(2,5-Dimetilfenil)-2-metoxitetrahidropirano (trans'40): += 15.65

min, R¡:Q.22 (hexano/acetato de etilo: 95/5); rr¡* (film) 3020' 1605

(HC=C) , l l3O, 1075, 1030 cm¡ (c -o) ; 0H (cDc l3) 1 .60- l .67 (4 H '

m, CH2CH2CH), 2.29, 2.31 (6 H, 2 s, ZxMeAr),2.90'3.00 (l H' m'

CIIAr), 3.36 (3 H, s, OMe), 3.58-3.6E, 4.02-4.10 (2 H' 2 m' C$O),

4.52(l H, d, J:6.E, CHO), 6.92,7,03 (2 H, sistema AB,J=7.7,3,4-

ArH), 7.ll (l H, s, 6-ArH); üc (CDCI3) 19.3,21.2 (2xMeAr),24.6,

29.2 (Ctlz9flz9lJ.), 42.1 (CHAr), 55.9 (OMe),64.9 (CH2O)' 105.6

94



Tcsis Doctoral 1991

(CHO), 126.7, 130.3, 133.3, 135.0, 140.3, t4Z.O (ArC); n/z 221(M++t ,4%r,220 (M+,2t ) , 189 (30) , l t8 (61) , 161 (14) , 160 (70) ,159 (13), t# (2t),144 (18), 143 (19), l4l (11), t33 (62>,132 (lO0),131 (68), t30 (42>, t29 (60), t28 (57>, t27 (t9), ll9 (70), ilt (46),l17 (91), 116 (45), trs (72), t06 (10), 104 (17), 103 (30), lo2 ( l l) ,92 (tt>, 9t (76>, 89 (15), 79 (28>,7t (27>,77 (63>,65 (38), 63 (22'),6l (45), 55 (13), 53 (28), 52 (ll), 51 (36), 45 (10), 4t (42).

It. Hidrogenación Catalftica del Compuesto 3a

Sobre una suspensión de Pd/C 5% (17 mg) en éter (6 mt), seañadió una disolución del compuesto 3a (l mmol) en éter (2 ml).Transcurrid¡c 24 h con agitación I temperetura ambiente, la reacción sefiltró, se evaporó el disolvente (15 torr), y por cromatograffa encolurnna se aislaron cade uno de los estereoisómetos cis/ffa¿s de loscompuestos 45 y 46.

cis-3,&Dimetil-3 -metoxiciclohexano (cds-45): l: 6. 36 min; yn,¡* (fi lm)1260, lO9O, 1020 cm I (c-o); 6H (cDcl3) o.t3-0.97 (3 H, m, MeCH),1.13 (3 H, s, MeCO), 1.57 (8 H, s ancho,4xCII), 1.70-1.85 (l H, m,CH),3.17 (3 H, s, OMe); mlz 143 (M++1, l%), 142 (M+, t, g5(100), 72 (r7),55 (19), 43 (l l) .

traas-i,6-Dimetil-3-metoxiciclohexano (trans-4í): T:5.68 min; r,n¡*(film) 1255, 1085, lO15 cm I (C-O); eH (CDCtt 0.83-0.97 (3 H, m,MeCH), 1.07 (3 H, s, MeCO), 1.25 (B H, s ancho, 4xCIl), l.7O-1.93( l H , m , CH) ,3 . tZ (3H, s , OMe) ; m lz l4Z (M+ ,5ñ ) , t 5 ( lOO) ,22(16), 55 (17).



Exptimental

cis'3'6-Dimetil'3'í'dimetoxiciclohexano (cls'46): i=9'70 min; rmrx

1255, Ll4O, 1080, lO15 (C-O); fu (CDC|3) 1.13 (6 H, s, 2xCMe)'

1,23-1.75 (8 H, m,4xCH2), 3.17 (6 H, s,2xOMsli nlz 157 (M+'15,

t%>, t7 (100), 72 (19),55 (13), 43 (12>.

Eans- 1, 6-D i me t il- 3,6-di me t ox í ci cloh ex a no (t rans -46) : + - E. 85 min; r,,'¡*

t255, ll4c.,10t0 cm'l (c-o); 0H (cDcl, l.ot (6 H' s' 2xcMe)' 1.50

(8 H, s, 4xCH2), 3.lO (6 H, s, 2xOMe); mlz 172 (M+, O.3%), 125

(l r), t09 (12), 87 (100), 72 (16r, 55 (13), 43 (l l) .

96



IV. CONCLUSIONES



l .

Tcsis Doaoral 1991

Se ha puesto a punto une rut¡ para la obtención de deriv¡dos deltipo 3,6-dimetoxi- 1,4-ciclobexadieno 3, 6-disustituidos, por tratamien-to de l¡ p-benzoquinona con reectivos orgenolfticos, y posteriormetileción con yoduro de metilo. El método resulü¡ ser, en compars-ción con el electroqufmico, mls adecu¡do, teniendo en cuenta losmejores rendimientos encontrados, la versatilidad de l¡ reacción ¿lpermitir le sfntesis de los derivados mixtos, y, sobre todo, su mayorestereoselectividad.

Se ha estudiedo el comportamiento frente e ócidos del 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi' 1,4-ciclohexadieno, observ¡lndose que la reacción tantocon ácidos de Br6nsted como de Lewis conduce, en ausencia deagua, al 2,5-dinetilanisol. En medios scuosos, o en aquellos en losque el rlcido presente cierto cerócter nucleófilo, pueden competir conel ya ciüado, el 2,5-dimetilfenol, o los derivedos resultantes delataque nucleofflico en el anillo ylo en la cadena lateral, respectiva-mente.

El tratamiento de los derivados 3,6-dihidroxi y 3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadieno 3,6-disustituidos con lcido sulñirico concentrado,permite obtener los correspondientes fenoles y anisoles 2,S-disustitui-dos, respec3ivamente, diffciles de preparar por otrEs vfas de sfntesis.

Por reacción del 3,6-dimetil-3,6dimetoxi-1,4-ciclohexadieno,cetelized¡ por 6cido, con nucleófilos oxigenados, azufrados,nitrogenados, o carbonados, se ha conseguido la formación deenlaces carbono-heteroátomo y carbono-carbono tanto en el anillocomo en la posición bencflica del p-xileno.

2.

3 .

99



Conclasbncs

La arilsción del 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi-1,4-ciclohexadieno con

diferentes sistemas aromáticos ricos en electrones y catalizada con

cloruro de cinc, ha conducido a los correspondientes p-xilenos 2'

sustituidos de una forma regioselectiv¡.

Se he estudiedo la utilidad del 3,6-dimetil-3,6-dimetoxi- 1,4-ciclohe-

xadieno, para actuar como agente arilante en la reacción con silil

enol éteres, obteniéndose las correspondientes cetonas a-ariladas de

una forma regioselectiva.

5.

100



V. BIBLIOGRAFIA



Tesis Doctoral I99I

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t0E



BIOGRAFIA



Tesis Doctoral I99I

Nacf en villena (Alicante) el lr de octubre de 1963, y resido enBenejama (Alicante).

Realicé los estudios primarios en el colegio 'Divina Aurora" deBenejama, y los secundarios en el I.N.E.M. 'Hermanos Amorós' deVillena.

Entre los cursos tO-sl y 85-86 realicé los estudios correspondien-tqs e la Licenciatura en ciencias eufmicas, en le Facultad de cienciasde la Universidad de Alicante.

En septiembre de 1986 me incorporé al Departamento de eufmiceorgánica de le Fecult¡d de ciencies de le universidad de Alicante,donde realicé mi resis de Licenciatura, la cual presenté en noviembrede 1988 y por la que recibf l¡ catificación de sobresaliente.

Desde entonces hasta la actualidad he estado preparando mi resisDoctoral, cuyos resultados se recogen en esüa memoria.

Desde septiembre de 1989 disfruto de una beca concedida por laempresa Lilly s. A., a través de la Fundación universidad-Empresa.

r u



INDICE



Tcsis Doctoral I99I

Prólogo

Resúmen/Summary

Introducción

I. Antecedentes

I I . Resultados y discusiónCapftulo l. Sfntesis de 3,6-Dihidroxi y 3,6-Dimetoxi-1,4-

Ciclohexadienos 3,6-DisustituidosCapftulo 2. Comportamiento en Medio Acido de 3,6_

Dihidroxi y 3,6-Dimetoxi-1,4-Cictohexadienos3,6-Disustituidos

2. I . 3,6-Dimetil-3,6-Dimetoxi- 1,4-Ciclohexadieno2.2. 3,6-D ihidroxi- 1,4-Ciclohexadienos 3,6-Disustituidos . .2.3. 3,6-Dimetoxi-l,4.Ciclohexedienos 3,6-Disustituidos ...

Capftulo 3. Re¡ctividad del 3,6-Dimetil-3,6-Dimetoxi_ 1,4-Ciclohexadieno

3.1. Reactivos Nucleófilos Oxigenados, Azufrados,Nitrogenados, y Carbonados

3.2. Compuestos Aromáticos Ricos en Electrones

2 l

23

29303336

3.3. Silil Enol Ereres3.4. Otras Reacciones

3946

485 15 15253

3,4.1. Reacción con Litio3.4.2. Reacción con 3,4-Dihidropirano3.4.3. Hidrogenación Catatftica

115



Indice

III. Experimental 57

1. General 59

1.1. Disolventes Y Reactivos 59

1.2 . Ins t rumentac ión . . . . . . . . . . . . . . . . 60

1.3. Crometograffa 61

2. Preparación de los Compuestos 2 y Sc,il 62

3. Preparación de los Compuestos 3 ........... 67

4. Transformación del Compuesto 3a en 2,S-Dimetilanisol (7)

en Condiciones Acidas 72

5. Reacción del Compuesto 3a con Acido Clorhfdrico o

Fluorhfdrico 73

6. Reección del Compuesto 3a con Cloruro de Hidrógeno ... 74

7. Reacción de los Compuestos 2 con Acido Sulfrírico

Concentrado 74

8. Reacción de los Compuestos 3b-d con Acido Sulfrlrico

Concentrado 77

9. Re¡cción del Compuesto 3a con Alcoholes, Catalizada por

Acido Sulfr f r ico . . . . . . . . 78

lO. Reacción del Compuesto 3a con Tioles EZ

ll. Reacción del Compuesto 3a con Acido p-Toluensulffnico 83

12. Reacción del Compuesto 3a con Acido Hidrazoico 84

13. Reacción del Compuesto 3a con Reactivos Organolfticos 85

14. Reacción del Compuesto 3a con Sistemas Aromáticos

Ricos en Electrones 86

15. Reacción del Compuesto 3a con Silil Enol Eteres E9

16. Reacción del Compuesto 3a con Litio 93

l?. Rescción del Compuesto 3a con 3,4-Dihidropirano 93

18. Hidrogenación Catalftice del Compuesto 3a 95

u6



tesis doctoral de la universidad de alicante. tesi …...de interés, se estudiarfan sus...

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