tesis pengaruh konsentrasi polimer kappa klorida …repository.unair.ac.id/88711/3/tf. 26-19 sha p...

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

TESIS PENGARUH KONSENTRASI POLIMER KARAGINAN NELA SHARON

TESIS

PENGARUH KONSENTRASI POLIMER KAPPA KARAGINAN DAN PENYAMBUNG SILANG KALIUM

KLORIDA TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK, STABILITAS DAN PELEPASAN CIPROFLOXACIN

DARI MIKROSFER INHALASI

Oleh:

Nela Sharon 051614153010

PROGRAM STUDI ILMU FARMASI

MAGISTER ILMU FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA 2019

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA i


TESIS

PENGARUH KONSENTRASI POLIMER KAPPA KARAGINAN DAN PENYAMBUNG SILANG KALIUM

KLORIDA TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK, STABILITAS DAN PELEPASAN CIPROFLOXACIN

DARI MIKROSFER INHALASI

Untuk memperoleh Gelar Magister dalam Program Magister Program Studi Magister Ilmu Farmasi

pada Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

Oleh:

Nela Sharon 051614153010

SEKOLAH PASCASARJANA UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA 2019

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA ii


IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA iii


Telah diiuji pada

Tanggal : 10 Mei 2019

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Dr. Isnaeni, MS., Apt

Anggota : 1. Dra. Esti Hendradi, M.Si., Ph.D., Apt

2. Dewi Melani Hariyadi, S.Si., M.Phil., Ph.D., Apt

3. Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt

4. Andang Miatmoko, S.Farm., M.Pharm.Sci., Ph.D., Apt

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA iv


IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA v


KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yesus yang telah

memberkati, meenuntun dan melimpahkan kasih karunia-Nya kepada penulis

sehingga dapat menyelesaikan tesis dengan judul “ PENGARUH KONSENTRASI

POLIMER KAPPA KARAGINAN DAN PENYAMBUNG SILANG KALIUM

KLORIDA TERHADAP KARAKTERISTIK FISIK, STABILITAS DAN

PELEPASAN CIPROFLOXACIN DARI MIKROSFER INHALASI ” ini dengan

baik sebagai salah satu syarat memperoleh gelas Magister Ilmu Farmasi di Fakultas

Farmasi Universitas Airlangga.

Dalam kesempatan ini, penulis ingin menyampaikan rasa ucapan terimakasih

yang tulus dan sedalam-dalamnya kepada pihak yang telah membantu dalam

menyelesaikan naskah ini:

1. Dewi Melani Hariyadi, S.Si, M.Phil., PhD., Apt., selaku dosen pembimbing

utama yang dengan ikhlas dan penuh kesabaran meluangkan waktu untuk

membimbing, mengarahkan penulis dalam menyelesaikan tesis ini serta telah

memberikan kepercayaan, kesempatan dan pengalaman kepada penulis yang

berkaitan dengan pengembangan penelitian.

2. Dra Esti Hendradi, Apt., M.Si selaku dosen pembimbing serta yang dengan tulus

ikhlas dan penuh kesabaran meluangkan banyak waktu untuk membantu,

membimbing dan mengarahkan penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA vi


3. Dr. Isnaeni., MS., Apt, Dr. Dwi Setyawan, S.Si., M.Si., Apt dan Andang

Miatmoko, S.Farm., M.Pharm.Sci., Ph.D., Apt selaku dosen penguji atas segala

kritikan, masukan dan saran yang bermanfaat untuk penelitian ini dan membuat

suasana ujian menjadi menyenangkan.

4. Dr. Retno Sari, M.Sc selaku dosen wali, atas nasehat, saran dan motivasi yang

telah diberikan selama menjalan studi di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga.

5. Prof. Dr. Moh. Nasih, SE., MT., Ak., CMA. selaku Rektor Universitas Airlangga

dan Prof. Dr. Umi Athiyah, MS., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas

Airlangga, serta Prof. Dr. Bambang Prayogo E.W.,M.S.,Apt yang telah

memberikan kesempatan penulis untuk mengikuti pendidikan Program Magister

di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga dan memberikan fasilitas, sarana, dan

prasarana sehingga penulis bisa menyelesaikan tesis ini

6. Seluruh Bapak dan Ibu dosen yang telah mendidik dan mengajar penulis selama

berkuliah di Program Pascasarjana Prodi Ilmu Farmasi Fakultas Farmasi

Universitas Airlangga.

7. Seluruh tenaga non kependidikan Fakultas Farmasi Universitas Airlangga

terutama di laboratorium Teknologi Farmasi (Bapak Dwi Laksono, Mas Imam,

Mbak Yayuk, Bu Arie), dan laboratorium Kimia Analisis (Pak Kus dan Pak Iwan)

yang telah banyak membantu sehingga dapat menyelesaikan penelitian ini.

8. Papa (Daud Bontong S.Pd) dan Mama (Paulina Palungan) tercinta dan terbaik

yang pernah saya miliki karena sudah mengantar anakmu dengan doa yang tak

putus-putusnya hingga menjadi seorang master. Mendengarkan keluh kesah

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA vii


anakmu dalam selama menyelesaikan masa studi. Adik, kakak dan si jagoan kecil

matthew yang selalu menghibur serta keluarga besar Bontong-Palungan yang

support dan mendoakan.

9. Teman seperjuangan DDS 2016 (Mba yuyun, mba asti, mba ida, dan Bela) dan

Magister Ilmu Farmasi 2016 (Subhan, Ratih, Mba uut, Mba Dian, Thamzil, Sasa,

Mas hanny, Ninis, Ria) yang spelalu memberi motivasi, bersedia selalu

disusahkan sepanjang waktu dan menjadi tempat curahan hati selama bekerja di

masa studi dan penelitian serta Mahasiswa MIF (Aya, Sasa Annisa, Ria, Ica,) dan

Iqlima yang saya selalu menjadi menemani saat penelitian.

10. Team Palu dan penghuni kontrakan dan kos yang selalu menanyakan kabar dan

menghibur disaat penelitian.

11. Serta semua pihak yang telah mendukung dan tidak dapat penulis sebutkan .

Semoga Tuhan YME senantiasa melimpahkan rahmatNya kepada pihak yang

telah membantu dalam penyelesaian penyusunan tesis ini. Penulis juga berharap

semoga tesis ini dapat bermanfaat.

Akhir kata penulis menyadari bahwa tesis ini jauh dari sempurna, untuk itu

penulis mengharap kritik dan saran sebagai upaya penyempurnaan tesis ini. Semoga

tesis ini dapat bermanfat bagi perkembangan dunia kefarmasian.

Surabaya, 20 Mei 2019

Penulis

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA viii


RINGKASAN

Ciprofloxacin HCl adalah antibiotika golongan kuinolon yang memiliki spektrum antimikrobial yang luas serta memiliki aktifitas yang tinggi pada pemberian per oral untuk mengobati berbagai macam penyakit infeksi. Ciprofloxacin HCl memiliki beberapa kelemahan dalam penggunaan oral antara lain diabsorbsi oleh tubuh sebesar 70% namun setelah pemberian oral dan didistribusikan ke seluruh tubuh., metabolism dalam hepar hanya sebesar 15% kemudian dieksresikan 40-50%. Ciprofloxacin HCl yang dibuat dalam sediaan inhalasi memiliki keunggulan yaitu tidak dimetabolisme di hati, onset lebih cepat dan dosis yang dibutuhkan lebih kecil dibandingkan dengan sediaan intravena maupun oral.

Penelitian ini bertujuan memformulasi sistem mikrosfer dengan menggunakan polimer kappa karaginan dan penyambung silang KCl dengan menggunakan zat aktif Ciprofloxacin HCl sebagai model inhalasi serbuk kering (DPI). Mikrosfer ciprofloxacin-karaginan dibuat melalui proses gelasi ionik dengan teknik aerosolisasi. Mikrosfer menggunakan polimer karaginan 0,5 dan 1% dan penyambung silang 0,2, 0,4 dan 0,6% yang disebut formula F1, F2, F3, F4, F5 dan F6. Mikrosfer dievaluasi dengan uji moisture content, morfologi, ukuran partikel, efisiensi penjebakan, drug loading, uji pelepasan, uji sifat alir dan uji stabilitas.

Hasil evaluasi karakteristik fisik menghasilkan mikrosfer yang memiliki bentuk sferis, ukuran partikel kecil dengan permukaan yang halus. Untuk ukuran partikel dari keseluruhan formula adalah lebih kecil dari2µm. Hasil uji efisiensi penjebakan yaitu antara 40% dan 94%. Uji drug loading yaitu antara 25% hingga 37%. Uji pelepasan selama 14 jam menunjukkan hasil yaitu obat yang terlepas paling banyak adalah F1 sebesar 96,08% dan paling sedikit adalah F6 sebesar 75,46%. Evaluasi sifat alir menunjukkan hasil F1 hingga F4 memiliki sifat alir yang “baik” sedangkan untuk F5 dan F6 “sangat baik/excellent”. Hasil uji stabilitas selama βκ hari pada suhu 25oC dan 40oC menunjukkan morfologi dari mikrosfer masih berbentuk sferis dengan permukaan yang halus, ukuran partikel dan drug loading tidak berbeda signifikan selama masa penyimpanan. Dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa sistem ini sangat potensial sebagai sistem penghantaran obat inhalasi.

Kata kunci: Ciprofloxacin, kappa karaginan, Kalium Klorida, Karakteristik fisik, pelepasan obat, sifat alir, stabilitas.

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA ix


ABSTRACT

Ciprofloxacin HCl is a quinolone antibiotic which has broad antimicrobial spectrum and high activity in oral administration to treat various types of infectious diseases. Ciprofloxacin HCl has some limitations such as is absorbed in the body by 70% after oral administration and is metabolized in the liver by 15% then was excreted for about 40-50%. Ciprofloxacin HCl was made as inhalation dosage forms in order to avoid metabolism in the liver, to achieve faster onset and for application, this was need small doses compared to intravenous and oral preparations.

This study was aimed to formulate microspheres delivery system using kappa carrageenan polymers, potassium chloride (KCl) crosslinker and Ciprofloxacin HCl active agent in the form of a dry powder inhalation (DPI) model. The ciprofloxacin-carrageenan microspheres were made by ionic gelation with aerosolization techniques. Microspheres used carrageenan polymers of 0.5 and 1% and crosslinker of 0.2, 0.4 and 0.6% which was called F1, F2, F3, F4, F5 and F6 respectively. Microspheres were evaluated as moisture content, morphology, particle size, entrapment efficiency, drug loading, drug release, flow properties and stability test.

The results of physical characteristics were spherical in shape, small particles and smooth surface. The particle size for all formulas were less than 2µm. Entrapment efficiency were between 40% and 94%. Drug loading were between 25% to 37%.

Drug release results after 14 hours showed that highest release of drug was found for F1 (96.08%) and the lowest was F6 (75.46%). Flow properties resulted of F1 to F4 had good flow properties while those for F5 and F6 were excellent.

Stability test after 28 days at 25oC and 40oC showed that microspheres morphology was still spherical with a smooth surface, small particle size and drug loading did not differ significantly during the storage period. These showed the potential of ciprofloxacin HCl-ƙ carragenan microspheres for inhalation delivery system. Keywords: Ciprofloxacin, kappa carrageenan, Potassium Chloride, Physical characteristics, drug release, flow properties, stability.

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA x


DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL .................................................................................................... i

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................................ ii

HALAMAN ORISINALITAS ........................................................................................ iv

KATA PENGANTAR ...................................................................................................... v

RINGKASAN ................................................................................................................... viii

ABSTRACT ...................................................................................................................... ix

DAFTAR ISI .................................................................................................................... x

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................................... xv

DAFTAR TABEL ........................................................................................................... xvi

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................................. xviii

BAB 1 PENDAHULUAN ............................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ................................................................................................ 1

1.2 Rumusan Masalah ............................................................................................ 10

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................. 11

1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................................... 12

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................................... 13

2.1 Sistem pernapasan ........................................................................................... 13

2.2 Infeksi saluran pernapasan .............................................................................. 14

2.3 Sistem penghantaran obat melalui rute paru ................................................... 16

2.3.1 Kelebihan dan kekurangan .................................................................... 17

2.3.2 Faktor yang mempengaruhi sistem penghantaran obat paru ................. 18

2.3.2.1 Deposisi partikel di saluran udara ............................................. 18

β.γ.β.β Difusi Brownian ………………………………… ................... 18

2.3.3 Aplikasi sistem penghantaran obat ....................................................... 19

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xi


2.3.3.1 Nebulizer .................................................................................... 19

2.3.3.2 Metered Dose Inhaler (MDI) ..................................................... 20

2.3.3.3 Dry Powder Inhaler (DPI) ........................................................ 20

2.4 Mikrosfer ......................................................................................................... 20

2.5 Metode pembuatan mikrosfer .......................................................................... 21

2.5.1 Metode penguapan pelarut .................................................................... 21

2.5.2 Metode spray drying ............................................................................. 21

2.5.3 Metode gelasi ionik ............................................................................... 22

2.6 Karakterisasi mikrosfer ................................................................................... 22

2.6.1 Morfologi dan ukuran partikel .............................................................. 22

2.6.2 Yield ........................................................................................................ 23

2.6.3 Drug loading dan efisiensi penjebakan obat .......................................... 23

2.6.4 Profil sifat alir......................................................................................... 24

2.6.5 Pelepasan obat ........................................................................................ 26

2.6.6 Stabilitas sediaan .................................................................................... 26

2.7 Ciprofloxacin hydrochlorida ........................................................................... 27

2.8 Karaginan ......................................................................................................... 29

2.8.1 Jenis karaginan ........................................................................................ 30

2.8.2 Kelarutan karaginan ................................................................................ 31

2.8.3 Gelasi dalam air....................................................................................... 31

2.8.4 Sensitivitas pH ........................................................................................ 31

BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL .......................................................................... 33

3.1 Uraian Kerangka Konseptual .......................................................................... 33

3.2 Skema kerangka konseptual ............................................................................ 36

3.3 Hipotesis .......................................................................................................... 37

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xii


BAB 4 METODE PENELITIAN ................................................................................... 38

4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian ...................................................................... 38

4.2 Lokasi penelitian .............................................................................................. 38

4.3 Variabel Penelitian ........................................................................................... 38

4.2.1 Variabel Bebas ...................................................................................... 38

4.2.2 Variabel Tergantung .............................................................................. 39

4.2.3 Variabel Kendali ................................................................................... 39

4.4 Definisi Operasional ........................................................................................ 39

4.5 Alat dan Bahan Penelitian ............................................................................... 40

4.5.1 Alat penelitian ......................................................................................... 40

4.5.2 Bahan penelitian ..................................................................................... 41

4.6 Prosedur Penelitian .......................................................................................... 41

4.6.1 Tahapan penelitian .................................................................................. 41

4.7 Identifikasi bahan aktif dan bahan tambahan .................................................. 43

4.7.1 Identifikasi ciprofloxacin ........................................................................ 43

4.7.2 Identifikasi karaginan ............................................................................. 44

4.8 Pembuatan mikrosfer ciprofloxacin ................................................................ 45

4.8.1 Rancangan formula mikrosfer ciprofloxacin-karaginan ........................ 45

4.8.2 Cara pembuatan mikrosfer ciprofloxacin-karaginan .............................. 45

4.9 Karakterisitik fisikokimia mikrosfer ciprofloxacin-karaginan ........................ 47

4.9.1 Morfologi .............................................................................................. 47

4.9.2 Ukuran partikel ...................................................................................... 48

4.9.3 Yield ........................................................................................................ 48

4.9.4 Drug loading ......................................................................................... 49

4.9.5 Efisiensi penjebakan .............................................................................. 50

4.10 Pengujian pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer ....................................... 50

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xiii


4.11 Pengujian sifat alir mikrosfer ........................................................................ 51

4.11.1 Bulk density dan tapped density .......................................................... 51

4.11.2 Carr’s index dan haustner ratio .......................................................... 52

4.12 Pengujian stabilitas mikrosfer ciprofloxacin ................................................. 52

4.13 Analisa Data .................................................................................................. 52

BAB 5 HASIL PENELITIAN ......................................................................................... 53

5.1 Hasil identifikasi bahan baku .......................................................................... 53

5.1.1 Ciprofloxacin HCl …………………………………………… ........... 53

5.1.2 Kappa karaginan ……………………………………………….......... .53

5.1.3 Maltodextrin …………………………………………………… ........ .54

5.2 Hasil Pemeriksaan Spektra IR dan DTA Formula Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan ……………………………………… ............ 55

5.3 Hasil Pemeriksaan DTA Formula Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan……………………………………………… .................................... 58 5.4 Hasil uji moisture content mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan ............. 59

5.5 Hasil evaluasi karakteristik fisik mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan …………… ....................................................................................... 60

5.5.1 Hasil pengamatan organoleptis pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .............................................................. 60

5.5.2 Morfologi ............................................................................................... 60

5.5.3 Ukuran Partikel ..................................................................................... 67

5.5.4 Yield ...................................................................................................... 69

5.5.5 Hasil pemeriksaan drug Loading dan efisiensi penjebakan .................. 70

5.5.5.1 Kurva baku ciprofloxacin HCl dalam larutan dapar fosfat salin pH ι,4……………………………………... .................... 70

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xiv


5.5.5.2 Efisiensi penjebakan ……………………………….. .............. 71

5.5.5.3 Drug loading ………………….. ................................................. 72

5.6 Hasil evaluasi pelepasan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .. ............... 73

5.6.1 Profil pelepasan Ciprofloxacin HCl dari mikrosfer Kappa karaginan.. .............................................................................................. 73

5.6.2 Hasil penentuan kinetika pelepasan Ciprofloxacin HCl dari

mikrosfer Kappa karaginan .................................................................... 74 5.6.3 Hasil penentuan Laju Pelepasan Ciprofloxacin HCl dari mikrosfer

kappa karaginan ..................................................................................... 77

5.7 Hasil evaluasi sifat alir mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .................... 78

5.8 Hasil evaluasi stabilitas fisik mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan ........... 79

5.8.1 Hasil pengamatan organoleptis pada uji stabilitas mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan. .............................................................. 79

5.8.2 Hasil uji stabilitas drug loading pada mikrosfer ciprofloxacin-

kappa karaginan. .................................................................................... 79 5.8.3 Hasil uji stabilitas ukuran paartikel mikrosfer ciprofloxacin-kappa

karaginan. ............................................................................................... 82 BAB 6 PEMBAHASAN ..................................................................................................... 84

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN .............................................................................. 91

7.1 Kesimpulan ........................................................................................................ 91

7.2 Saran ................................................................................................................... 92

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................................ 93

LAMPIRAN ........................................................................................................................ 103

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xv


DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Struktur kimia ciprofloxacin .......................................................................... 28

Gambar 3.1 Skema kerangka konseptual .......................................................................... 36

Gambar 4.1 Skema kerja penelitian ................................................................................... 42

Gambar 4.2 Skema pembuatan mikrosfer ......................................................................... 47

Gambar 5.1 Hasil pengamatan morfologi Formula 1 ........................................................ 61






Gambar 5.7 Diagram ukuran partikel ................................................................................ 68

Gambar 5.8 Grafik kurva baku pengukuran ciprofloxacin HCl ........................................ 71

Gambar 5.9 Diagram rata-rata % kumulatif mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan yang terlepas ................................................................................. 74

Gambar 5.10 Grafik model pelepasan kinetika orde 0 ........................................................ 75

Gambar 5.11 Grafik model pelepasan kinetika orde 1 ........................................................ 76

Gambar 5.12 Grafik model pelepasan kinetika Higuchi ..................................................... 76

Gambar 5.13 Grafik model pelepasan Korsemeyer-Peppas ................................................ 77

Gambar 5.14 Grafik uji stabilitas drug loading pada setelah periode penyimpanan pada suhu 25oC .............................................................................................. 81

Gambar 5.14 Grafik uji stabilitas drug loading pada setelah periode penyimpanan pada suhu 40oC .............................................................................................. 81

Gambar 5.14 Grafik uji stabilitas ukuran partikel setelah periode penyimpanan pada suhu 25oC dan 40oC ....................................................................................... 82

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xvi


DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Skala sifat alir ................................................................................................... 26

Tabel 4.1 Formula mikrosfer ciprofloxacin hydrochloride-karaginan ............................. 45

Tabel 5.1 Hasil identifikasi Ciprofloxacin HCl ................................................................ 53

Tabel 5.2 Hasil identifikasi Kappa karaginan ................................................................... 54

Tabel 5.3 Hasil identifikasi Maltodextrin ......................................................................... 54

Tabel 5.4 Hasil identifikasi Formula 1 mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan ........... 55






Tabel 5.10 Hasil pemeriksaan DTA formula mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .......................................................................................................... 58

Tabel 5.11 Hasil uji moisture content mikrosfer ciprofloxacin karaginan ......................... 59

Tabel 5.12 Hasil pengamatan organoleptis pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan ................................................................................................ 60

Tabel 5.13 Hasil pengamatan ukuran partikel serbuk mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .......................................................................................................... 67

Tabel 5.14 Hasil pengukuran yield pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .......................................................................................................... 69

Tabel 5.15 Hubungan konsentrasi ciprofloxacin HCl dengan absorban pada panjang gelombang 268 nm ........................................................................................... 70

Tabel 5.16 Hasil pengukuran efisiensi penjebakan pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan ......................................................................... 71

Tabel 5.17 Hasil pengukuran drug loading pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan ................................................................................................ 72

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xvii


Tabel 5.18 Hasil uji pelepasan pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan .......................................................................................................... 73

Tabel 5.19 Persamaan regresi model kinetika pelepasan ................................................... 75

Tabel 5.20 Harga koefisien relasi (R2) model kinetika pelepasan ...................................... 75

Tabel 5.21 Hasil penentuan laju pelepasan ciprofloxacin HCl dari mikrosfer ................... 78

Tabel 5.22 Hasil pengukuran profil sifat alir pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan ................................................................................................ 78

Tabel 5.23 Hasil pengamatan organoleptis pada mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan pada suhu 25oC dan suhu 40oC setelah 28 hari penyimpanan ......... 79

Tabel 5.24 Hasil uji stabilitas drug loading mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan setelah 28 hari penyimpanan ............................................................................ 80

Tabel 5.25 Hasil uji stabilitas ukuran partikel mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan setelah 28 hari penyimpanan ............................................................ 82

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA xviii


DAFTAR SINGKATAN

CFC : (Chloro Fluoro Carbon)

DMSO : Dimetil sulfoksida

DPI : Dry Powder Inhalers

DTA : Differential Thermal Apparatus

ISPA : Infeksi Saluran Pernapasan Akut

KCl : Kalium klorida

MDI : Metered Dose Inhalers

PPOK : Penyakit paru obstruktif kronik

RH : Relative humidity

SEM : Scanning Electroscopy Microscope

SSL : Sodium stearyl lactate


1 TESIS PENGARUH KONSENTRASI POLIMER KARAGINAN NELA SHARON

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Mikrosfer merupakan sistem penghantaran obat yang digunakan untuk

penghantaran obat yang terkontrol, untuk meningkatkan bioavailabilitas,

stabilitas dan untuk menargetkan obat ke situs tertentu pada tingkat yang telah

ditentukan. Mikrosfer adalah partikel berbentuk sferis yang memiliki ukuran

partikel rata-rata mulai dari 1 sampai 50 µm yang terdiri dari bahan aktif dan

polimer (Patel, 2011). Sistem penghantaran ini menawarkan banyak

keuntungan dibandingkan dengan bentuk sediaan konvensional, yang meliputi

peningkatan efikasi, mengurangi toksisitas, meningkatkan kepatuhan dan

kenyamanan pasien (Kadam, 2015).

Sistem penghantaran obat melalui rute paru dalam bentuk inhalasi

membutuhkan bentuk sediaan dengan ukuran mikron sehingga dibuat

rancangan sediaan obat dengan menggunakan teknologi mikropartikel

(Ravichandiran, 2011). Salah satu teknologi mikropartikel yang biasa

digunakan yaitu mikrosfer. Untuk sistem penghantaran inhalasi, mikrosfer

yang diinginkan adalah berbentuk sferis dengan ukuran partikel 1-5 µm agar

dapat terdeposisi pada alveoli dan tidak berbentuk agregat. Pelepasan diatur

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA 2


oleh struktur molekul obat dan polimer, degradasi polimer, luas permukaan

dan porositas mikrosfer (Patel, 2011).

Sistem penghantaran obat melalui rute paru memiliki kelebihan

dibandingkan dengan sistem penghantaran obat konvensional melalui rute

oral. Kelebihan tersebut antara lain adalah melindungi obat dari degradasi

enzimatik, menghantarkan obat langsung ke tempat yang ditargetkan di paru-

paru, memberikan pelepasan obat yang terkontrol, mengurangi frekuensi

dosis, memaksimalkan efisiensi terapeutik, tidak mengalami first pass

metabolism dan meminimalkan efek samping yang merugikan (El-Sherbiny,

2015). Ada tiga bentuk sediaan untuk rute pulmonal yang telah digunakan

yaitu Nebulizer, Metered Dose Inhalers (MDI) dan Dry Powder Inhalers

(DPI). Dry Powder Inhaler (DPI) memiliki kelebihan yaitu tidak

menggunakan propelan Cloro Fluoro Carbon (CFC), ramah lingkungan,

penggunaan DPI layaknya bernapas seperti biasa, tidak dibutuhkan

koordinasi antara penekanan alat dengan pernapasan dan formulasi DPI lebih

stabil dibandingkan MDI maupun Nebulizer (Milala, 2013).

Dalam pembuatan mikropartikel, salah satu bahan tambahan yang

digunakan adalah polimer. Polimer tersebut dapat berasal dari alam maupun

sintesis. Polimer yang berasal dari bahan alam memiliki kelebihan yaitu dapat

diperbarui, biodegradable (dapat diuraikan), mempunyai sifat mekanis yang

baik dan ekonomis (Coniwati, 2014).



Salah satu polimer alam yang banyak digunakan adalah karaginan.

Karaginan adalah polisakarida yang diekstraksi dari beberapa spesies rumput

laut atau alga merah (rhodophyceae). Karaginan telah banyak digunakan

dalam bidang farmasi, misalnya mikrokapsul untuk penghantaran

berkelanjutan dan untuk pelepasan terkontrol atau tablet. Secara komersil

karaginan yang sering digunakan adalah kappa, iota dan lambda. Jenis kappa

dan iota karaginan mampu membentuk gel sedangkan lambda karaginan tidak

mampu membentuk gel karena tidak mengandung 3,6-anhidrogalaktosa

(Diharmi, 2011). Karaginan kappa ( -) memiliki satu kelompok sulfat,

sedangkan iota ( -) dan lambda ( -) masing-masing memiliki dua dan tiga

kelompok sulfat per unit disakarida (Mihaila, 2013). Semua karaginan larut

dalam air, lambda membentuk larutan kental, kappa dan iota gel membentuk

larutan termoreversibel tergantung pada konsentrasi larutan (Williams, 2003).

Konsentrasi maksimum kappa karaginan yang digunakan untuk enkapsulasi

adalah 2% (Rowe, 2009) tetapi dari hasil optimasi yang dilakukan,

konsentrasi kappa karaginan yang dapat digunakan pada spray nozzle adalah

maksimum 1%. Kappa karaginan (-karaginan) mampu larut pada suhu ruang

dengan konsentrasi yang cukup rendah (0,6-1% b/b) sehingga hanya

mengandung konsentrasi kappa karaginan yang kecil. Sedangkan kekuatan gel

ini sangat bergantung pada konsentrasi kappa karaginan (Sen & Erboz, 2010).

Pembentukan mikrosfer dengan polimer kappa karaginan dibutuhkan

penyambung silang. Ada beberapa penyambung silang yang dapat digunakan



untuk kappa karaginan yaitu K+, Na+, Rb+ , Cs+ , dan Li+ (Tecante, 2012).

Penyambung silang yang banyak digunakan untuk kappa karaginan adalah

kalium klorida (KCl) (Krasaekoopt, 2003). KCl digunakan karena dapat

membentuk gel yang stabil, elastis, kohesif dan transparan (Kelco, 2001).

Tujuan obat dienkapsulasi yaitu melindungi bahan aktif dari degradasi dan

mengatur pelepasan bahan aktif pada target yang dituju (Nur Hidayah, 2016).

Faktor-faktor yang mempengaruhi pada proses pembentukan

mikrosfer antara lain rasio kopolimer, jumlah bahan penyambung silang dan

persentase drug loading untuk mengoptimalkan variabel proses pada efisiensi

enkapsulasi obat, laju pelepasan, ukuran, dan morfologi (Rani et al, 2010).

Salah satu zat aktif yang digunakan dalam sistem penghantaran paru

adalah ciprofloxacin. Ciprofloxacin menempati urutan ketiga untuk

penggunaan antibiotik yang diresepkan oleh praktisi kesehatan dan yang

paling banyak digunakan di Pusat Kesehatan Masyarakat (Puskesmas) dan

rumah sakit (Siahaan, 2015). Ciprofloxacin merupakan antibiotik yang paling

banyak digunakan untuk infeksi saluran napas karena penggunaannya hanya

sekali hingga dua kali sehari sehingga pasien nyaman menggunakannya dan

meningkatkan kepatuhan pasien (Raini, 2016).

Ciprofloxacin adalah antibiotika yang termasuk dalam golongan

kuinolon, sebagai obat yang memiliki spektrum antimikrobial yang luas serta

memiliki aktifitas yang tinggi pada pemberian per oral untuk mengobati

berbagai macam penyakit infeksi. Ciprofloxacin juga memiliki efek samping



yang relatif sangat ringan, serta sedikit sekali menjadi resisten terhadap

kuman. Ciprofloxacin dalam penggunaan oral diabsorbsi oleh tubuh sebesar

70% setelah pemberian oral lalu didistribusikan ke seluruh tubuh.

Ciprofloxacin kemudian metabolisme di dalam hepar sebesar 15% kemudian

dieksresikan 40-50% dari pemberian dosis oral (FDA, 2009). Ciprofloxacin

dibuat dalam sediaan inhalasi karena memliki kelebihan yaitu tidak terjadi

metabolism di hati, onset lebih cepat dan dosis yang dibutuhkan lebih kecil

dibandingkan dengan sediaan intravena maupun oral (Shaikh, 2010).

Ciprofloxacin stabil pada rentang pH 5-7. (Ali, 2014).

Saat ini banyak terjadi masalah kesehatan yang disebabkan karena

faktor lingkungan tempat tinggal serta gaya hidup yang tidak sehat sehingga

dapat menimbulkan penyakit salah satunya adalah infeksi saluran pernapasan

(Prasetyo, 2017). Penyebab angka kematian di dunia yaitu penyakit paru

obstruktif kronik sebanyak 3,2 juta jiwa, sementara kanker paru-paru

(bersama dengan kanker trakea dan bronkus) menyebabkan 1,7 juta kematian.

Infeksi saluran pernapasan bawah tetap menjadi penyakit menular yang paling

mematikan, menyebabkan 3,2 juta kematian di seluruh dunia pada tahun 2015

(WHO, 2015).

Pneumonia merupakan penyebab dari 16% kematian balita, yaitu

diperkirakan sebanyak 920.136 balita di tahun 2015. Pneumonia menyerang

semua umur di semua wilayah, namun terbanyak adalah di Asia Selatan dan

Afrika sub-Sahara (www.who.int.factsheet.pneumonia). Sedangkan menurut

http://www.who.int.factsheet.pneumonia/



Dinas Kesehatan Surabaya, pada tahun 2015 jumlah kasus pneumonia balita

yang ditemukan sebanyak 4.018 kasus dari perkiraan balita yang menderita

pneumonia. Populasi yang rentan terserang pneumonia adalah anak-anak usia

kurang dari 2 tahun, usia lanjut lebih dari 65 tahun, atau orang yang memiliki

masalah kesehatan (malnutrisi, gangguan imunologi) (Dinas Kesehatan,

2016).

Faktor-faktor yang mempengaruhi pada proses pembentukan

mikrosfer antara lain rasio kopolimer, jumlah bahan penyambung silang dan

persentase drug loading untuk mengoptimalkan variabel proses pada efisiensi

enkapsulasi obat, laju pelepasan, ukuran, dan morfologi (Rani et al, 2010).

Ada beberapa teknik untuk pembuatan mikrosfer antara lain gelasi-

ionik, penguapan pelarut, pemisahan fase koaservasi dan penyambung silang

kimia (Kamble, 2012). Pada penelitian ini akan digunakan metode gelasi-

ionik. Metode ini melibatkan proses sambung silang antara polielektrolit

dengan adanya pasangan ion multivalennya. Gelasi ionik diikuti dengan

kompleksasi polielektrolit dengan polielektrolit yang berlawanan.

Pembentukan ikatan sambung silang ini akan memperkuat kekuatan mekanis

dari partikel yang terbentuk (Park and Yeo, 2007). Keuntungan dari metode

ini antara lain preparasi yang sederhana dan mudah tanpa menggunakan

pelarut organik yang berbahaya dan tanpa pemanasan yang dapat merusak

bahan aktif, sehingga dapat digunakan untuk obat dengan kategori tidak stabil

(Dounighi, 2012).



Efektivitas ciprofloxacin juga ditentukan dari pelepasan mikrosfer.

Faktor-faktor yang mempengaruhi pelepasan antara lain polimer yang

mengembang (swelling), rasio polimer dan obat, erosi polimer, difusi obat

serta distribusi obat di dalam matriks, (Vilar, 2012).

Parameter sifat alir merupakan parameter yang sangat penting untuk

sediaan serbuk inhalasi. Serbuk inhalasi harus melewati tracheobronchial,

alveoli dan alat DPI yang akan digunakan (Taylor & Francis, 2001).

Parameter sifat alir antara lain serbuk yang kering, tekstur permukaan, bentuk

dan ukuran partikel (Peng et al, 2016).

Saat ini banyak terjadi masalah kesehatan yang disebabkan karena

faktor lingkungan tempat tinggal serta gaya hidup yang tidak sehat sehingga

dapat menimbulkan penyakit salah satunya adalah infeksi saluran pernapasan

(Prasetyo, 2017). Penyebab angka kematian di dunia yaitu penyakit paru

obstruktif kronik sebanyak 3,2 juta jiwa, sementara kanker paru-paru

(bersama dengan kanker trakea dan bronkus) menyebabkan 1,7 juta kematian.

Infeksi saluran pernapasan bawah tetap menjadi penyakit menular yang paling

mematikan, menyebabkan 3,2 juta kematian di seluruh dunia pada tahun 2015

(WHO, 2015).

Pneumonia merupakan penyebab dari 16% kematian balita, yaitu

diperkirakan sebanyak 920.136 balita di tahun 2015. Pneumonia menyerang

semua umur di semua wilayah, namun terbanyak adalah di Asia Selatan dan

Afrika sub-Sahara (www.who.int, factsheet, pneumonia, up dated September



2016). Sedangkan menurut Dinas Kesehatan Surabaya, pada tahun 2015

jumlah kasus pneumonia balita yang ditemukan sebanyak 4.018 kasus dari

perkiraan balita yang menderita pneumonia. Populasi yang rentan terserang

pneumonia adalah anak-anak usia kurang dari 2 tahun, usia lanjut lebih dari

65 tahun, atau orang yang memiliki masalah kesehatan (malnutrisi, gangguan

imunologi) (Dinas Kesehatan, 2016).

Penelitian dengan bahan aktif triazole, polimer karaginan,

penyambung silang glutaraldehyde, menggunakan pelarut dimetil sulfoksida

(DMSO) dan toluene serta menggunakan metode crosslinking-double

emulsion menunjukkan hasil pengamatan pada permukaan mikrosfer terjadi

agregasi, partikel halus dan permukaan kasar, drug release setelah 30-45

menit selama 9 jam dengan % drug release sebesar 77 %, derajat

mengembang dalam median PBS pH 7,2 masih tinggi dengan rasio 350% dari

diameter rata-rata awal (Elena et al, 2014).

Penelitian mikrokapsul yang menggunakan polimer karaginan dengan

penambahan emulsifier sodium stearyl lactate (SSL) dan menggunakan

metode spray drying menunjukkan permukaan partikel berbentuk sferis, yield

sebesar 45%, efisiensi penjebakan sebesar 80 %, diameter rata-rata dari

mikrokapsul menurun secara signifikan dari γ0,0γ ke 16.05 m (Chan et al,

2016).

Pengujian stabilitas pada mikrosfer dengan bahan aktif Pirfenidone

dan polimer kitosan pada suhu 40oC dengan relative humadity (RH) 75%



selama 30 hari dengan mengamati efisiensi penjebakan dan drug loading.

menunjukkan bahwa persentase efisiensi penjebakan berkisar 78,4- 86,2%

dan drug loading 5,4-6,7% dan selama penyimpanan tidak terjadi perubahan

(Li & Gong, 2016).

Uji stabilitas pada mikrosfer dengan bahan aktif ofloxacin dengan

menggunakan polimer kitosan dan kopolimer sodium alginat dan gelatin pada

suhu 25oC selama 28 hari dengan kandungan obat dan stabilitas fisik dari

mikrosfer. Pengujian dilakukan secara interval yaitu hari ke-0, ke-7, ke-14,

ke-21 dan ke-28. Hasil pengujian stabilitas menunjukkan bahwa persentase

kandungan obatnya sebesar 93% dan tidak terlihat perubahan fisik yang

terjadi pada mikrosfer selama 28 hari penyimpanan (Kumari &

Muruganandham (2012). Faktor yang mepengaruhi dari stabilitas antara lain

suhu, kelembaban dan cahaya (Sari, 2012).

Penelitian dengan menggunakan bahan aktif Ciprofloxacin dengan

menggunakan polimer alginat dan penyambung silang CaCl2 menunjukkan

ukuran partikel sebesar 4γ1±1ι m - 532±14 m, morfologi berbentuk sferis,

efisinesi penjebakan sebesar 80.21% - 93.32% dan drug loading sebesar

95,145 - 97,91% sedangkan pada pelepasan obat, dengan meningkatnya

konsentrasi alginat maka pelepasan obat menjadi menurun dari 10 jam hingga

14 jam (Patel, 2014). Sedangkan penelitian dengan bahan aktif Ciprofloxacin

hydrochloride (HCl) menggunakan polimer dengan konsentrasi yang berbeda

dan campuran polimer etil selulosa dan HPMC dengan teknik penguapan



pelarut menunjukkan yield sebesar 78,25% - 89,27%, efisiensi penjebakan

sebesar 72,67% - 89,27% dengan morfologi sferis, permukaan yang halus dan

studi stabilitas menunjukkan hasil yang baik tetapi ukuran partikel rata-rata

mikrosfer meningkat secara signifikan dengan peningkatan konsentrasi

polimer yaitu berkisar antara 180,12 ± 0,31 hingga 222,43 ± 0,35 µm

(Ramalingam, 2017).

Dari hasil penjabaran diatas, tujuan dari penelitian ini adalah untuk

memformulasi sistem penghantaran inhalasi dengan bahan aktif ciprofloxacin

sebagai sistem penghantaran inhalasi dengan menggunakan polimer kappa

karaginan. Parameter penelitian yang akan dipelajari adalah pengaruh dari

konsentrasi polimer dan konsentrasi sambung silang terhadap karakteristik

fisik, pelepasan, sifat alir dan stabilitas fisik selama 28 hari (pengujian

dilakukan interval pada hari ke-0, 7, 15 dan 28) pada mikrosfer ciprofloxacin-

kappa karaginan.

1.2 Rumusan masalah

Berdasarkan uraian latar belakang diatas maka dirumuskan permasalahan

sebagai berikut

1. Bagaimana pengaruh konsentrasi polimer kappa karaginan dan

penyambung silang KCl terhadap karakteristik fisik (efisiensi penjebakan,

yield, morfologi, ukuran partikel dan drug loading) mikrosfer

ciprofloxacin-kappa karaginan ?




penyambung silang KCl terhadap pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer

kappa karaginan sebagai sistem penghantaran obat inhalasi?


penyambung silang KCl terhadap sifat alir dari mikrosfer ciprofloxacin-

kappa karaginan sebagai sistem penghantaran obat inhalasi?


penyambung silang KCl terhadap stabilitas fisik mikrosfer ciprofloxacin-

kappa karaginan (morfologi, drug loading dan efisiensi penjebakan)

selama 28 hari?

1.3 Tujuan penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Menentukan formula mikrosfer inhalasi ciprofloxacin dengan menggunakan

polimer kappa karaginan dan penyambung silang KCl yang paling optimum.

1.3.2 Tujuan khusus

1. Membandingkan pengaruh peningkatan konsentrasi kappa karaginan dan

KCl terhadap karakteristik fisik (efisiensi penjebakan, yield, morfologi,

ukuran partikel dan drug loading) mikrosfer ciprofloxacin-kappa

karaginan.


KCl terhadap pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer kappa karaginan

sebagai sistem penghantaran obat inhalasi




KCl terhadap sifat alir dari mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

sebagai sistem penghantaran obat inhalasi


KCl terhadap stabilitas fisik mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

selama 28 hari

1.4 Manfaat penelitian

1. Manfaat praktis

Dengan sistem penghantaran mikrosfer kappa karaginan diharapkan dapat

meningkatkan efektifitas ciprofloxacin (efisiensi penjebakan, drug loading

dan pelepasan zat aktif) dalam sediaan inhalasi

2. Manfaat teoritis

Manfaat dari penelitian ini diharapkan diperoleh data tentang mikrosfer

ciprofloxacin yang paling optimum dalam sistem penghantaran paru

dengan menggunakan kappa karaginan yang memiliki karakteristik fisik

yang baik sehingga dapat digunakan sebagai dasar untuk pengembangan

sistem penghantaran paru yang stabil, efektif, aman dan akseptabel


TESIS PENGARUH KONSENTRASI POLIMER KARAGINAN NELA SHARON 13

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sistem Pernapasan

Secara umum anatomi saluran pernapasan terbagi dua yaitu saluran

pernapasan atas dan saluran pernapasan bawah. Saluran pernapasan bagian atas

terdiri dari kavum nasi, laring, orofaring, dan nasofaring. Saluran pernapasan

bagian bawah terdiri dari trakea, bronkus, bronkiolus, dan alveoulus. Secara

histologi dan fungsional, sistem pernapasan terbagi menjadi bagian konduksi

(membawa udara ke paru) dan bagian respiratorik. Dalam bagian respiratorik

terjadi pertukaran gas antara oksigen (O2) dan karbon dioksida (CO2). Sistem

konduksi terdiri atas rongga hidung, nasofaring, trakea, bronkus, bronkiolus,

bronkiolus terminalis. Sistem konduksi memiliki dua fungsi utama yaitu

menyediakan sarana bagi udara yang keluar masuk paru dan dapat

mengondisikan udara yang dihirup. Sistem respiratorik yaitu bronkiolus

respiratorius, duktus alveolaris dan alveoli (Mescher, 2011).

Fungsi utama pernapasan adalah mendapatkan oksigen untuk digunakan

tubuh dan mengeluarkan karbon dioksida yang diproduksi oleh sel, udara secara

bergantian akan dimasukan ke dalam paru dan dikeluarkan dari paru sehingga

dapat ditukarkan antara atmosfer (lingkungan eksternal) dan alveolus paru.

Pertukaran ini termasuk mekanisme berna pas atau ventilasi. Setelah O2 terhirup

maka di dalam alveolus akan terjadi pertukaran O2 dan CO2 dengan cara difusi



setelah itu O2 akan diangkut oleh darah dan diedarkan ke seluruh jaringan. Selain

berfungsi dalam pertukaran O2 dan CO2, sistem pernapasan juga dapat melaksanakan

fungsi-fungsi non-respiratorik, diantaranya:

1. Sebagai pelembab udara yang masuk, mencegah alveolus mengering, karena

O2 dan CO2 tidak dapat berdifusi pada membran yang kering.

2. Membantu mempertahankan keseimbangan asam dan basa

3. Merupakan sistem pertahanan terhadap benda asing yang terhirup

4. Mengeluarkan, memodifikasi, mengaktifkan, atau menginaktifkan berbagai

bahan yang mengalir melewati sirkulasi paru (Sherwood, 2011)

Sistem pernapasan atas terdiri dari hidung, rongga hidung, faring, laring

dan subglotis. Dalam keadaan normal udara masuk ke dalam sistem pernapasan

melalui hidung akan disaring terlebih dahulu, dilembabkan lalu dihangatkan di

dalam rongga hidung, kemudian melewati faring, laring, dan trakea, dan

kemudian masuk ke dalam paru-paru (Sherwood, 2011).

2.2 Infeksi Saluran Pernapasan

Penyakit infeksi merupakan salah satu masalah kesehatan yang dialami

Negara berkembang termasuk Indonesia. Klasifikasi dari infeksi adalah

klasifikasi klinis dan klasifikasi mikrobiologi (penyebab infeksi). Klasifikasi

klinis meliputi penyakit diare, penyakit pernapasan, infeksi sistem saraf pusat,

infeksi kardiovaskuler dan luka. Sedangkan klasifikasi mikrobiologi adalah

bakteri, virus, jamur dan parasit (Nelson, 2001).



Infeksi pernapasan merupakan salah satu penyebab morbiditas dan

mortalitas di antara semua kelompok umur di seluruh dunia. Infeksi saluran

pernapasan terdiri dari infeksi saluran pernapasan atas dan infeksi saluran

pernapasan bawah (Xirogianni, 2013).

Infeksi Saluran Pernapasan Akut sering disingkat dengan ISPA

merupakan infeksi saluran pernapasan. Istilah ini diadaptasi dari istilah dalam

bahasa Inggris Acute Respiratory Infections (ARI). ISPA meliputi tiga unsur

yakni infeksi, saluran pernapasan dan akut sebagai berikut:

1. Infeksi adalah masuknya kuman atau mikroorganisme ke dalam tubuh

manusia dan berkembang biak sehingga menimbulkan gejala penyakit.

2. Saluran pernapasan adalah organ mulai dari hidung hingga alveoli beserta

organ adneksanya seperti sinus-sinus, rongga telinga tengah dan pleura.

ISPA secara anatomis mencakup saluran pernapasan bagian atas, saluran

pernapasan bagian bawah (termasuk jaringan paru-paru) dan organ adneksa

saluran pernapasan. Dengan batasan ini, jaringan paru termasuk dalam

saluran pernapasan (respiratory tract).

3. Infeksi akut adalah infeksi yang berlangsung sampai dengan 14 hari. Batas

14 hari diambil untuk menunjukkan proses akut meskipun untuk beberapa

penyakit yang dapat digolongkan dalam ISPA proses ini dapat berlangsung

lebih dari 14 hari (Yudarmawan, 2012).

Menurut Depkes RI (2005), Infeksi Saluran Pernapasan Akut (ISPA)

adalah penyakit Infeksi akut yang menyerang salah satu bagian dan atau lebih



dari saluran napas mulai dari hidung (saluran atas) hingga alveoli (saluran

bawah) termasuk jaringan adneksanya seperti sinus, rongga telinga tengah dan

pleura. Bakteri penyebab ISPA seperti : Diplococcus pneumonia,

Pneumococcus, Streptococcus hemolyticus, Streptococcus aureus, Hemophilus

influenza, Bacillus Friedlander. Virus seperti : Respiratory syncytial virus,

virus influenza, adenovirus, cytomegalovirus. Jamur seperti : Mycoplasma

pneumoces dermatitides, Coccidioides immitis, Aspergillus, Candida albicans

(Kurniawan dan Israr, 2009).

2.3 Sistem Penghantaran Obat Melalui Rute Paru

Paru merupakan rute yang menarik untuk penghantaran obat non-invasif

yang memiliki keunggulan baik untuk tujuan sistemik maupun lokal. Terapi

dengan obat yang menggunakan polimer memiliki sistem penghanataran yang

lebih baik, obat dapat dirancang untuk memberikan aktivitas terapetik yang

dibuat dengan cara pelepasan secara terus menerus (sustained release) dan

memiliki kemampuan untuk menargetkan sel dan organ tertentu. Mikropartikel

menunjukkan penghantaran obat yang lebih baik pada paru-paru. (Sung, 2007).

Mikropartikel telah diteliti sebagai pembawa penghantaran obat untuk

pemberian obat paru-paru yang digunakan pada gangguan paru seperti asma,

penyakit paru obstruktif kronik dan penyakit infeksi. Mikroenkapsulasi

menawarkan keuntungan dari melindungi obat terhadap metabolisme paru,

pelepasan obat yang berkelanjutan dan berkepanjangan. Formulasi

mikropartikulat dengan pelepasan yang diperpanjang akan meningkatkan



kepatuhan pasien dengan terapi jangka panjang yang memungkinkan

pemberian dosis yang lebih jarang dan akan mengurangi efek samping jangka

panjang yang terkait dengan sistemik/oral. Formulasi DPI ciprofloxacin

mengandung partikel obat yang dimikronisasi cukup kecil agar dapat terdeposisi

di paru-paru. Selain itu, obat mikropartikel secara efisien menembus ke alveoli

paru karena memiliki ukuran antara 1-5 µm dan kemudian dapat mencapai

konsentrasi obat intraselular yang tinggi pada makrofag. Dengan demikian

dapat mengurangi durasi pengobatan dan mencegah resistensi multi-obat

(Pham, 2015).

2.3.1 Kelebihan dan Kekurangan

Rute paru berfungsi sebagai alternatif terbaik non-invasif untuk

penghantaran obat secara sistemik karena paru-paru memiliki luas permukaan

absorptif yang besar (hingga 100 m2) sehingga memiliki absorptive membran

mukosa dan suplai darah yang baik (Solanki, 2011).

Kelebihan dari sistem penghantaran paru adalah penghantaran obat

pada tempat yang diinginkan sehingga bagian tubuh yang lain tidak terpapar

oleh obat, dosis yang digunakan rendah, memiliki efek samping yang sangat

kecil, memiliki onset cepat dan terhindar dari degradasi obat oleh hati (Jawahar,

2012).

Selain memiliki kelebihan, sistem penghantaran paru juga memiliki

kekurangan yaitu memiliki efisiensi rendah dari sistem inhalasi, pada setiap



serbuk obat memiliki massa yang kecil, stabilitas formulasi yang kurang baik,

dosis pengganti yang tidak tepat (Shaikh, 2010).

2.3.2 Faktor Yang Mempengaruhi Sistem Penghantaran Obat Paru

2.3.2.1 Deposisi (Pengendapan) Partikel di Saluran Udara

Sediaan aerosol merupakan sistem koloid dua fase, di dalam sediaan

tersebut mengandung fase terdispersi dalam bentuk padat, cair maupun

kombinasi dari keduanya. Untuk terapi yang efektif maka partikel obat dalam

aerosol harus mengalami deposisi dalam jumlah yang cukup di paru-paru.

Mekanisme resistensi pernapasan dari mucociliary cleareance dan fagositosis

oleh makrofag dapat menyebabkan partikel menjadi tidak larut. Pelarutan

partikel menjadi lambat dan obat dapat mengalami proses enzimatik sebelum

memberikan efek farmakologi pada target yang diinginkan (Ashish, 2012).

2.3.2.2 Difusi Brownian

Partikel yang ukurannya lebih kecil dari 1 µm akan digantikan secara

berurutan oleh molekul gas yang dapat menyebabkan tubrukan antar partikel

pada dinding pernapasan. Kemungkinan pengendapan partikel terjadi karena

difusi meningkat dan ukuran partikel menurun. Difusi Brownian sering terjadi

pada daerah yang memiliki aliran udara sangat rendah atau tidak ada, misalnya

di daerah alveoli (Ashish, 2012).

Partikel yang lebih besar dari 10 m akan cepat hilang pada saluran

udara bagian atas karena proses menelan, batuk dan mukosiliar. Sedangkan

partikel dalam kisaran ukuran 0,5-5 m dapat pecah karena mengalami



tubrukan pada saluran udara atas dan mungkin mengalami deposisi dengan

sedimentasi dan tubrukan pada daerah trakebronkial dan alveoli. Jika ukuran

partikel aerosol adalah antara γ dan 5 m kemudian deposisi itu terutama terjadi

di wilayah Trakeobronkial. Jika partikel lebih kecil dari γ m kemungkinan

terjadi deposisi pada alveoli (Ashish, 2012).

2.3.3 Aplikasi Sistem Penghantaran Obat

Pada sistem penghantaran obat, terdapat 3 jenis sediaan inhalasi yaitu:

Metered Dose Inhaler (MDI), Dry Powder Inhaler (DPI) dan Nebulizer.

2.3.3.1 Nebulizer

Ada dua tipe umum sistem nebulizer yaitu ultrasonik dan air jet.

Nebulizer ultrasonik, menggunakan gelombang ultrasonik yang terbentuk di

ruang nebulizer ultrasonik dengan kristal piezoelektrik yang bergetar. Sistem ini

mengatur gelombang energi yang tinggi dalam larutan dalam ruang perangkat

dengan frekuensi yang tepat sehingga merubah obat dari bentuk cair menjadi

kabut aerosol. Nebulizer jet menghasilkan udara dengan tekanan melalui

lubang/pipa ke cup yang berisi obat cair yang dapat memecah aliran menjadi

bentuk partikel uap kecil sehingga dapat dihirup ke saluran

pernapasan.Nebulizer sangat berguna untuk perawatan pasien rawat inap atau

rawat jalan (Thangri, 2011).



2.3.3.2 Metered Dose Inhaler (MDI)

Metered Dose Inhaler (MDI) adalah sistem yang dirancang dengan dosis

yang terukur yang menghasilkan kabut halus dari obat dengan ukuran partikel

kurang dari 5 mikron dan dihirup langsung ke saluran udara untuk pengobatan

penyakit pernafasan seperti asma dan COPD. Alat ini menggunakan propelan

saat penyemprotan dan juga menggunakan spacer. (Thangri, 2011).

2.3.3.3 Dry Powder Inhaler (DPI)

Dry Powder Inhaler (DPI) cepat larut dalam lapisan cairan yang melapisi

permukaan paru-paru dalam sebelum melewati sitoplasma. Ukuran partikel

yang dihasilkan berkisar 3-5 µm. Keuntungan DPI produk dan formulasi yang

stabil, potensi untuk memberikan massa obat yang rendah atau tinggi saat

dihirup, kerentanan yang rendah terhadap pertumbuhan mikroba, dan dapat

digunakan untuk obat yang larut dan tidak larut (Thangri, 2011).

2.4 Mikrosfer

Sediaan untuk penghantaran inhalasi membutuhkan sediaan dengan

ukuran antara 1-5 m dan mikrosfer merupakan salah satu sediaan yang dapat

dibuat untuk sistem penghantaran pada paru. Mikrosfer adalah partikel bola

kecil, dengan diameter di kisaran mikrometer (biasanya 1 m sampai 1000 m).

Mikrosfer terkadang disebut juga sebagai mikropartikel. Mikrosfer dapat

diproduksi dari berbagai bahan alami dan sintetis (Sahil, 2010). Beberapa

keuntungan dari mikrosfer yaitu:



1. Menghantarkan obat pada situs organ atau target maupun jaringan tertentu

dengan konsentrasi obat yang kecil

2. Memberikan perlindungan untuk obat yang tidak stabil sebelum dan sesudah

pemberian

3. Dapat memperbaiki aksi obat secara in vivo, profil farmakokinetik,

distribusi jaringan dan interaksi selular dari obat.

4. Dapat mengendalikan pelepasan obat. Contoh: Narkotika, Antagonis,

hormon steroid (Ramteke, 2012).

2.5 Metode Pembuatan Mikrosfer

2.5.1 Metode penguapan pelarut

Dalam metode penguapan pelarut digunakan pelarut fase minyak yang

dapat larut dalam air yang ditambahkan ke dalam pelarut organik yang tidak

larut dalam air. Mikrosfer disiapkan dengan menggunakan pelarut (ex: aseton)

dengan metode penguapan. Larutan obat (dalam aseton) dan larutan polimer

diemulsifikasikan dalam larutan cair yang mengandung surfaktan kemudian

diaduk hingga terbentuk suspensi. (Bansal, 2011).

2.5.2 Metode spray drying

Spray drying adalah proses produksi farmasi yang digunakan untuk

menghasilkan partikel koloida secara efisien dalam keadaan padat. Dalam

proses spray drying, polimer dilarutkan dalam pelarut kemudian obat

didispersikan ke dalamnya. Larutan diletakkan pada suhu kamar dan dipompa

ke penyemprot nosel kemudian akan dikabutkan. Larutan yang dikabutkan



kemudian dikeringkan dengan gas pengering yang telah dipanaskan sebelumnya

di dalam ruangan khusus untuk menghilangkan kelembaban air sehingga

membentuk partikel kering. Metode ini cocok untuk memproduksi ukuran

partikel di atas β m. Proses ini juga cocok untuk bahan termolabile, seperti

protein dan peptida, karena terhindar dari energi panas (Sarasija, 2012).

2.5.3 Metode gelasi ionik

Gelasi ionik merupakan metode yang dilakukan dengan cara

menyambung silang polielektrolit dengan ion berlawanan untuk membentuk

hidrogel. Beberapa polimer alam seperti alginat, gum, chitosan, dan

karboksimetil selulosa menggunakan teknik gelasi ionik untuk enkapsulasi obat

maupun sel. Tetesan hidrogel diproduksi dengan memasukkan larutan polimer

yang mengandung obat ke dalam larutan kation polivalen. Kation berdifusi ke

dalam tetesan polimer yang mengandung obat, membentuk tiga dimensi dari

ikatan yang dihubungkan secara ionik. (Patil, 2010).

2.6 Karakterisasi Mikrosfer

2.6.1 Morfologi dan Ukuran Partikel

Pengujian morfologi dan ukuran partikel yang paling banyak

digunakan untuk memvisualisasikan mikropartikel adalah Scanning Electron

Microscopy (SEM) yang digunakan untuk menentukan bentuk dan struktur luar

mikropartikel. Struktur mikrosfer dapat divisualisasikan sebelum dan sesudah

penyalutan dan perubahan dapat diukur secara mikroskopis. SEM memberikan



resolusi yang tinggi. SEM memungkinkan pengamatan permukaan mikrosfer

dan setelah partikel disilangkan (Sarlesh, 2012).

2.6.2 Yield

Pengujian yield digunakan untuk menentukan jumlah mikrosfer yang

diperoleh terhadap jumlah zat aktif dan polimer yang digunakan pada

pembuatan mikropartikel. Dihitung dengan menggunakan rumus sebagai

berikut:

% yield = x 100% (Kumar, 2011)

2.6.3 Drug Loading dan Efisiensi Penjebakan Obat

Drug loading atau muatan obat dalam mikrosfer ditentukan selama

penyiapan mikrosfer atau setelah penyiapan mikrosfer dengan menginkubasi

dalam larutan obat (Garg, 2012). Drug loading dapat dicapai dengan

menginkubasi obat dengan konsentrasi tinggi dalam pelarut yang sesuai. Obat

dapat dimuat di mikrosfer melalui penetrasi atau difusi obat melalui pori-pori

pada mikrosfer serta dengan penyerapan obat pada permukaan mikrosfer.

Pelarut tersebut kemudian dihilangkan sehingga meninggalkan mikrosfer yang

mengandung obat (Garg, 2012). Drug loading dihitung menggunakan rumus:

x 100% (Kumar, 2011)

Efisiensi penjebakan obat ditentukan dengan menghitung jumlah obat

yang terperangkap pada mikrosfer dan obat yang teradsorpsi pada permukaan

atau bagian dalam polimer. Jumlah obat bebas, teradsorpsi dan terperangkap



ditentukan secara terpisah. Hasilnya menunjukkan seberapa besar bahan aktif

yang terjebak pada pembuatan mikrosfer (Kumar, 2011). Efisiensi penjebakan

dihitung menggunakan rumus:

x 100%(Kumar, 2011)

Evaluasi dapat dilakukan dengan metode analisa kuantitatif

menggunakan spektrofotometri UV. Pelarut yang digunakan berdasarkan

kelarutan zat aktif atau polimer yang digunakan. Matriks perlu dihancurkan

untuk melepas obat yang terjerap di dalamnya sehingga diperoleh kadar obat

yang terjerap secara akurat. Perusakan dapat dilakukan dengan cara

penggerusan, pengadukan dengan kecepatan tinggi maupun perendaman pada

pelarut yang dapat melarutkan matriks mikropartikel. (Adiningsih,U.T., 2012).

2.6.4 Profil Sifat Alir

Campuran serbuk berdasarkan sifat alirnya dapat dibedakan menjadi 2

tipe yaitu campuran non-interaktif dan campuran interaktif. Campuran non

interaktif disebut juga serbuk yang mudah mengalir. Pada campuran ini mudah

terjadi pemisahan partikel diakibatkan oleh perbedaan ukuran partikel, densitas

dan tingginya pergerakan dari masing-masing partikel. Di lain pihak, campuran

interaktif terdiri dari satu atau lebih komponen kohesif yang mengakibatkan

adanya gaya kohesif-adesif partikel sehingga pengelompokan partikel

(agglomerasi) cenderung terjadi. Serbuk tipe campuran interaktif lebih sukar



untuk mengalir dibandingkan dengan campuran non interaktif dan terkadang

mengalami masalah saat penyimpanan (Lane, 2016).

Karakterisasi dilakukan untuk mengetahui waktu yang dibutuhkan

sejumlah serbuk mikrosfer untuk mengalir. Sifat alir ini dapat dipakai untuk

menilai efektivitas bahan, dimana bahan tersebut dapat memperbaiki sifat alir

suatu serbuk (Mulyadi, 2011).

Profil kinetika sifat alir serbuk dapat ditentukan dengan menggunakan

metode Index Compressibility (Carr’s Index) dan Hausner Ratio. Nilai Index

Compressibility (Carr’s Index) dan Hausner Ratio diperoleh dari perhitungan

bulk density dan tapped density. Rumus untuk menghitung bulk density dan

tapped density adalah sebagai berikut:

Bulk density :

Tapped density :

Sedangkan rumus untuk menghitung Carr’s Index dan Hausner ratio adalah:

Carr’s Index = x 100 %

Hausner ratio=

(Majekodunmi, 2017; Hadisoewignyo, 2009).

Skala untuk menetukan kategori kemampuan sifat alir dapat dilihat

pada tabel 2.1



Tabel 2.1 Skala Sifat Alir (Lane, 2016)

Carr’s Index (%) Karakter aliran Hausner Ratio (%)

≤ 10 Excellent 1.00 – 1.11

11-15 Good 1.12 – 1.18

16-20 Fair 1.19 – 1.25

21-25 Passable 1.26 – 1.34

26-31 Poor 1.35 – 1.45

32-37 Very poor 1.46 – 1.59

>38 Very very poor >.60

2.6.5 Pelepasan Obat

Pelepasan obat merupakan pertimbangan penting dalam pembuatan

mikrosfer. Secara teoritis terdapat beberapa mekanisme untuk melepaskan obat

dari mikrosfer adalah sebagai berikut:

1. Pelepasan obat karena degradasi polimer.

2. Difusi obat melalui pori mikrosfer.

3. Pelepasan obat dari permukaan polimer (Garg, 2012).

2.6.6 Stabilitas sediaan

Stabilitas produk farmasi didefinisikan sebagai kemampuan suatu

produk untuk dapat mempertahankan sifat dan karakteristik dalam batas yang

ditentukan pada saat pengemasan dan selama periode penyimpanan dan

penggunaannya. Pengujian stabilitas mengevaluasi efek faktor lingkungan pada

kualitas zat obat atau produk yang diformulasikan yang digunakan untuk



prediksi umur simpannya, menentukan kondisi penyimpanan yang tepat serta

untuk pelabelan. Selain itu, data yang dihasilkan selama pengujian stabilitas

merupakan persyaratan penting untuk persetujuan peraturan dari setiap obat

atau formulasi. Studi stabilitas dilakukan memastikan kualitas produk,

keamanan, dan efikasi selama waktu simpan dari produk sebagai prasyarat

untuk penerimaan dan persetujuan produk farmasi (Bajaj, 2012).

Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi stabilitas produk farmasi

antara lain: stabilitas bahan aktif, interaksi antara bahan aktif dan eksipien,

proses manufaktur, bentuk sediaan, pengemasan, panas dan kondisi kelembaban

yang selama pengiriman, penyimpanan dan penanganan, reaksi degradasi

seperti oksidasi, hidrolisis, kadar air, pH, ukuran partikel, dll (Bajaj, 2012)

2.7 Ciprofloxacin Hydrochlorida

Ciprofloxacin hydrochlorida adalah agen antimikroba sintesis

spektrum luas untuk pemberian oral. Ciprofloxacin hydrochloride adalah garam

monohidroklorida monohidrat dari asam 1-siklopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-4-

okso-7- (1-piperazinil) -3 kuinoline carboksilat. Ciprofloxacin adalah zat kristal

berwarna kuning kekuningan hingga kuning muda dengan berat molekul 385,8.

Rumus empirisnya adalah C17H18FN3O3 • HCl • H2O (Bayer, 2017) dan struktur

kimia ciprofloxacin adalah:



Gambar 2.1 Struktur kimia Ciprofloxacin (Bayer, 2017).

Ciprofloxacin aktif terhadap bakteri Gram positif dan Gram negatif.

Ciprofloxacin terutama aktif terhadap kuman Gram negatif termasuk

salmonella, shigella, neisseria, dan pseudomonas. Ciprofloxacin hanya memiliki

aktivitas yang sedang terhadap bakteri Gram positif seperti Streptococcus

pneumoniae dan Enterococcus faecalis. Ciprofloxacin aktif terhadap klamidia

dan beberapa mikrobakteria. Sebagian besar kuman anaerob tidak sensitif

terhadap Ciprofloxacin. Penggunaan Ciprofloxacin termasuk untuk infeksi

saluran napas, saluran kemih, sistem pencernaan (termasuk demam tifoid) dan

gonore serta septikemia oleh organisme yang sensitive (Anonim, 2015).

Ciprofloxacin cepat diserap dengan baik pada saluran pencernaan

setelah pemberian oral dan memiliki bioavailabilitas sekitar 70% setelah

pemberian oral. Konsentrasi serum maksimum Ciprofloxacin dan AUC

ditunjukkan pada bagan untuk rentang dosis 250 mg sampai 1000 mg (Bayer,

2017).

Ikatan protein serum ciprofloxacin adalah 20 sampai 40% sehingga

menyebabkan interaksi pengikatan protein yang signifikan dengan obat lain.

Sekresi Ciprofloxacin dalam bentuk aktif di saliva, sekresi hidung dan bronkus,



mukosa sinus, dahak, cairan kulit, getah bening, cairan peritoneum, empedu,

dan sekresi prostat. Ciprofloxacin juga terdeteksi di paru-paru, kulit, lemak,

otot, tulang rawan, dan tulang. Obat berdifusi ke dalam cairan serebrospinal

(CSF); Namun, konsentrasi CSF umumnya kurang dari 10% dari konsentrasi

serum puncak (FDA, 2017). Ciprofloxacin adalah inhibitor sitokrom P450 1A2

(CYP1A2) yang dimediasi metabolisme manusia. Pemberian ciprofloxacin

dengan obat lain yang terutama dimetabolisme oleh CYP1A2 menghasilkan

peningkatan konsentrasi plasma obat ini dan dapat menyebabkan efek samping

klinis yang signifikan dari obat coadministered (Bayer, 2017)

Waktu paruh eliminasi serum pada subjek dengan fungsi ginjal normal

adalah sekitar 4 jam. Sekitar 40 hingga 50% dari dosis yang diberikan secara

oral diekskresikan dalam urin sebagai obat tidak berubah. Setelah dosis oral 250

mg, konsentrasi urin ciprofloxacin biasanya melebihi β00 g/mL selama dua

jam pertama dan sekitar γ0 / mL pada κ hingga 1β jam setelah pemberian

dosis. Ekskresi urin ciprofloxacin hampir selesai dalam 24 jam setelah

pemberian dosis. Pembersihan ginjal dari ciprofloxacin, kira-kira 300

mL/menit, melebihi laju filtrasi glomerulus normal 120 mL/menit. Dengan

demikian, sekresi tubular aktif tampaknya memainkan peran penting dalam

eliminasi (Bayer , 2017).

2.8 Karaginan

Karaginan adalah golongan polisakarida tersulfat linier yang diperoleh

dengan ekstraksi dari beberapa jenis rumput laut merah (Rhodophyta) (Ega,



2016). Karaginan adalah golongan polisakarida sulfat hidrofilik yang digunakan

sebagai thickening agent, gelling agent dan agen penstabil dalam sejumlah

besar makanan seperti saus, daging dan produk susu (Tecante, 2012). Bentuk

komersial penting adalah kappa ( ), iota ( ) dan lambda ( ). Polisakarida

tersebut tersusun dari sejumlah unit galaktosa dengan ikatan α-(1,3)-D-

galaktosa dan -(1,4)-3,6-anhidrogalaktosa secara bergantian pada polimer

heksosanya (Danisco, 2018).

2.8.1 Jenis karaginan

Jenis karaginan secara komersil ada 3 yaitu kappa, iota dan lambda.

Kappa karaginan merupakan gel termoreversibel yang memiliki sifat gel sangat

kuat, kaku dan rapuh sehingga dengan adanya penambahan ion kalium maka

akan membuat gel menjadi lebih stabil (Danisco, 2018).

Iota karaginan menjadi gel yang kuat jika ditambahkan ion kalsium,

membentuk gel yang sangat elastis dan koheren yang tidak menunjukkan tanda-

tanda sineresis. Gel iota adalah pengikat air yang sangat baik dalam konsentrasi

yang sangat rendah dan adalah satu-satunya jenis karagenan yang mampu

membentuk gel beku /cair yang stabil. Gel tetap beku dan bebas dari sineresis

ketika dicairkan (Danisco, 2018).

Lambda karaginan memiliki penggunaan terbatas karena tidak

dapat membentuk gel. Lambda karaginan larut dalam air dingin dan panas

membentuk larutan kental (Danisco, 2018).



2.8.2 Kelarutan Karaginan

1. Air panas

Semua jenis karaginan larut dalam air panas pada suhu di atas suhu gel

lelehnya. Suhu normal kelarutan antara 40º dan 70º C, tergantung konsentrasi

larutan dan adanya kation (CP Kelco, 2001).

2. Air dingin

Lambda karaginan dan garam natrium dan karaginan iota dapat larut pada air

dingin. Garam kalium dan kalsium dari kappa dan iota karaginan tidak larut

dalam air dingin, namun akan mengembang bergantung pada konsentrasim jenis

kation, suhu dan kondisi pendispersi (CP Kelco, 2001).

2.8.3 Gelasi dalam air

Kappa karaginan membutuhkan ion kalium untuk membentuk gel, iota

karaginan membutuhkan ion kalsium sedangkan lambda karaginan dalam semua

bentuk garam tidak dapat membentuk gel (Danisco, 2018).

2.8.4 Sensitivitas pH

1. Semua jenis karaginan stabil pada pH di atas 6 termasuk selama pengolahan

makanan pada suhu tinggi

2. Pada pH antara 3,5 dan 6 dapat membentuk gel yang stabil. Dalam larutan,

karaginan mungkin kehilangan beberapa fungsinya pada suhu tinggi yaitu

akan mempengaruhi kekuatan gel.



3. Pada pH di bawah 3,5 karaginan tidak dianjurkan untuk digunakan sebagai

gelling agent karena stabilitasnya berkurang terutama pada proses dengan

suhu tinggi (Danisco, 2012).



BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL

3.1 Uraian kerangka konseptual

Penghantaran obat yang terkendali di saluran pernapasan dapat dicapai

dengan menggunakan pembawa yang memiliki karakteristik pelepasan obat

yang sesuai. Salah satu contoh pembawa penghantaran obat tersebut yaitu

mikrosfer (Nanjwade, 2011). Mikrosfer merupakan mikropartikel berbentuk

sferis yang terdiri dari obat dan polimer. Obat tersebut terlarut maupun

terdispersi dalam matriks polimer (Kumar, 2011). Penggunaan mikrosfer

dapat memberikan efek terapeutik yang konstan, ukuran partikel yang lebih

kecil, pelepasan obat dapat dikendalikan dan melindungi obat dari degradasi

(Kadam, 2015).

Mikrosfer memiliki banyak aplikasi dalam pengobatan, dengan

penggunaan utama adalah untuk enkapsulasi obat. Pelepasan matriks

mikrosfer bergantung pada berbagai faktor yaitu jenis polimer yang

digunakan, konsentrasi polimer, rasio obat terhadap polimer, kelarutan obat

dan fase terdispersi. Variabel ini secara langsung mempengaruhi efisiensi

penjebakan dari mikrosfer.

Mikrosfer polimer telah banyak digunakan untuk penghantaran obat

dengan pelepasan yang terkontrol. Sistem mikropartikel dapat dilakukan

dengan berbagai teknik misalnya metode penguapan pelarut, metode



pemisahan fasa, freeze drying, spray drying dan gelasi ionik (Dhakar et al,

2010).

Ciprofloxacin merupakan antibiotik yang efektif terhadap organisme

gram negatif dan gram positif (Medsafe, 2012). Bakteri tersebut antara lain

Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Streptococcus

pneumoniae, Klebsiella pneumonia, Mycoplasma pneumonia, Pseudomonas

aeruginosa (Ali, 2010; Selvamohan, 2012). Ciprofloxacin merupakan salah

satu antibiotik banyak digunakan untuk infeksi saluran pernapasan yang

disebabkan oleh virus atau bakteri. Penyakit ini diawali dengan panas disertai

salah satu atau lebih gejala: tenggorokan sakit atau nyeri telan, pilek, batuk

kering atau berdahak. (Kemenkes RI, 2017) Penggunaan Ciprofloxacin pada

tahun 2012 sampai 2014 di Indonesia cukup tinggi merupakan antibiotik

ketiga yang paling banyak digunakan baik di Puskesmas maupun di Rumah

Sakit (Siahaan, 2015). Ciprofloxacin banyak digunakan secara oral, namun

pada pemberian oral Ciprofloxacin diabsorbsi sebsear 70% dari dosis

pemberian oral, mengalami first pass metabolism 15 % dan diekskresikan

sebanyak 40-50% (Davis, 2015) sehingga Ciprofloxacin dibuat dengan

sediaan inhalasi.

Polimer yang digunakan dalam penelitian ini yaitu kappa karaginan.

Kappa karaginan dalam industri obat maupun kosmetik digunakan sebagai

gelling agent (pembentuk gel) atau binding agent (pengikat) (Ega, 2016).

Kappa karaginan (-karaginan) digunakan karena dapat membentuk gel yang



kuat, tetapi kappa karaginan memiliki sifat gel yang kaku dan rapuh sehingga

dibutuhkan penyambung silang agar membentuk gel yang stabil (Necas,

2013). Penyambung silang yang digunakan untuk kappa karaginan adalah ion

K+ (dalam bentuk KCl) karena dapat membentuk gel yang stabil, kohesif dan

transparan (CP Kelco, 2001). Kappa karaginan sensitif terhadap ion K+ yang

mampu meningkatkan kekuatan ionik dalam rantai polimer kappa karaginan

sehingga gaya antar molekul terlarut semakin besar yang menyebabkan

keseimbangan antara ion-ion yang larut dengan ion-ion yang terikat di dalam

struktur kappa karaginan dapat membentuk gel (Bunga, 2013).

Penelitian ini akan memempelajari tentang pengaruh konsentrasi

polimer kappa karaginan dan penyambung silang KCl terhadap terhadap

karakteristik fisik, profil pelepasan, sifat alir dan stabilitas mikrosfer

Ciprofloxacin-Kappa karaginan. Formulasi ciprofloxacin dalam sistem

mikrosfer diharapkan dapat meningkatkan efektivitas ciprofloxacin sebagai

antibakteri pada sistem penghantaran paru.



3.2 Skema Kerangka Konseptual

Gambar 3.1 Skema kerangka konseptual

Ciprofloxacin

Oral: Diabsorbsi sebesar 70 % dari jumlah dosis pemberian;

mengalami first pass metabolism di hati sebesar 15 % dan 40-50% diekskresikan melalui ginjal (Davis, 2015)

Karakterisasi fisik, kinetika sifat alir, pelepasan dan stabilitas mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

Inhalasi Mikrosfer: 1. Pelepasan obat berkelanjutan

pada paru 2. Mengurangi efek samping obat

Inhalasi: 1. Untuk memperbaiki bioavailabilitas dari ciprofloxacin

(15% first pass metabolism di hati dan 40-50% diekskresikan melalui ginjal) 2. Menghantarkan obat langsung ke paru

Karakteristik mikropartikel dipengaruhi oleh:

-karaginan: Biodegradable, membentuk gel yang kuat

Gelasi ionik: 1. Tidak menggunakan pelarut

organik 2. Tidak menggunakan

pemanasan 3. Menghasilkan ukuran partikel

< 10 µm

Penyambung silang Polimer Metode pembuatan

KCl : ion K+ terikat pada gugus sulfat yang merupakan komponen pada kappa karaginan. digunakan konsentrasi 0,2%; 0,4% dan 0,6%

Konsentrasi kappa karaginan 1,25% dan 1,5% dipilih agar dapat melewati spray

Hipotesis 1. Karakteristik fisik (Morfologi, ukuran partikel, yield, drug loading dan efisiensi penjebakan) dari formulasi mikrosfer

ciprofloxacin-kappa karaginan dapat meningkat dengan meningkatnya konsentrasi kappa karaginan dan penyambung silang KCl. 2. Pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer sebagai sistem penghantaran obat inhalasi dapat meningkat dengan meningkatnya

konsentrasi kappa karaginan dan penyambung silang KCl. 3. Sifat alir dari mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan sebagai sistem penghantaran obat inhalasi dapat meningkat dengan

meningkatnya konsentrasi kappa karaginan dan penyambung silang KCl. 4. Stabilitas fisik mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan dipengaruhi oleh peningkatan konsentrasi kappa karaginan dan

penyambung silang KCl



3. 3 Hipotesis

1. Karakteristik fisik (Morfologi, ukuran partikel, yield, drug loading dan

efisiensi penjebakan) dari formulasi mikrosfer ciprofloxacin-kappa

karaginan dapat meningkat dengan meningkatnya konsentrasi kappa

karaginan dan penyambung silang KCl.

2. Pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer sebagai sistem penghantaran obat

inhalasi dapat meningkat dengan meningkatnya konsentrasi kappa

karaginan dan penyambung silang KCl.

3. Sifat alir dari mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan sebagai sistem

penghantaran obat inhalasi dapat meningkat dengan meningkatnya

konsentrasi kappa karaginan dan penyambung silang KCl.

4. Stabilitas fisik mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan dipengaruhi oleh

peningkatan konsentrasi kappa karaginan dan penyambung silang KCl



BAB 4

METODE PENELITI AN

4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian yang dilakukan adalah penelitian eksperimental.

Penelitian yang dilakukan adalah memformulasi bahan aktif ciprofloxacin

HCl sebagai sistem penghantaran inhalasi dengan menggunakan beberapa

variasi konsentrasi dari polimer kappa karaginan dan penyambung silang KCl

dengan menggunakan metode gelasi ionik. Masing-masing formula diuji

pengaruh konsentrasi polimer dan penyambung silang terhadap karakteristik

fisik (efisiensi penjebakan, yield, morfologi, ukuran partikel dan drug

loading), profil pelepasan, sifat alir serta stabilitas fisik dari mikrosfer.

4.2 Lokasi Penelitian

Pembuatan mikrosfer dilakukan di Fakultas Farmasi Universitas

Airlangga. Penelitian diawali dengan studi pustaka dan penyusunan proposal.

Studi pustaka dan penyusunan proposal dilaksanakan pada bulan September

2017 – Juni 2018. Tahapan proses penelitian dilaksanakan pada bulan Juni-

Oktober 2018.

4.3 Variabel Penelitian

4.3.1 Variabel bebas

Variabel bebas pada penelitian ini adalah konsentrasi polimer kappa

kappa karaginan dan penyambung silang KCl

39 IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA


4.3.2 Variabel tergantung

Variabel tergantung pada penelitian ini adalah karakteristik fisikomia

mikrosfer Ciprofloxacin-kappa karaginan, profil pelepasan, profil kinetika

sifat alir dan stabilitas fisik mikrosfer Ciprofloxacin-kappa karaginan.

4.3.3 Variabel kendali

Variabel kendali adalah variabel yang merupakan prasyarat bekerjanya

variabel bebas dan variabel tergantung, yaitu: konsentrasi bahan aktif

Ciprofloxacin HCl dan metode pembuatan gelasi ionik

4.4 Definisi Operasional

1. Mikrosfer adalah partikel berbentuk bola dimana rata-rata ukuran partikel

antara dari 1 sampai 50 µm yang terdiri dari obat maupun polimer.

2. Polimer adalah rangkaian molekul panjang yang tersusun dari

pengulangan kesatuan molekul yang kecil dan sederhana. Molekul kecil

dan sederhana penyusun polimer disebut dengan monomer.

3. Penyambung silang adalah senyawa yang dapat membentuk ikatan yang

menghubungkan satu rantai polimer dengan yang lain.

4. Karakteritik fisik pada mikrosfer merupakan suatu pengukuran dan

pengamatan untuk mengetahui apakah telah terbentuk sediaan mikrosfer

5. Morfologi dan ukuran partikel merupakan pengamatan pada permukaan

mikrosfer yang terbentuk yang diamati menggunakan Scanning Electron

Microscopy (SEM).



6. Yield merupakan salah satu parameter penilaian efisiensi suatu metode

pembuatan mikropartikel dalam menghasilkan mikropartikel. Yield

ditentukan untuk membandingkan total mikropartikel yang diperoleh

terhadap total zat aktif dan polimer yang digunakan pada mikropartikel.

7. Efisiensi penjebakan dihitung dari jumlah mikrosfer yang diperoleh

dibandingkan dengan jumlah obat yang ditambahkan ke dalam mikrosfer

8. Drug loading dilakukan untuk mengetahui jumlah obat yang terjebak di

dalam mikrosfer. Dihitung dari berat obat yang diperoleh dibandingkan

dengan total mikrsofer yang diperoleh.

9. Uji pelepasan secara ini vitro memberikan gambaran profil pelepasan obat

dari mikropartikel dalam tubuh yaitu bagaimana kecepatan dan

ketersediaan zat aktif dalam tubuh untuk memberikan efek terapeutik yang

diinginkan (Adiningsih, 2012).

10. Uji sifat alir merupakan evaluasi untuk dapat menilai kemampuan sifat alir

dari serbuk mikrosfer yang dibuat (Durgapal, 2017).

11. Stabilitas sediaan dilakukan untuk mengetahui stabilitas fisik sediaan

mikrosfer setelah waktu penyimpanan.

4.5 Alat dan Bahan Penelitian

4.5.1 Alat Penelitian

Spektrofotometer UV-Vis (spectrophotometer UV 1800 Shimazdu),

spektrofotometer FT-IR (Perkin Elmer Instrument), Neraca analitik (Chyo

Balance corporation Kyoto Japan), Alat penyemprot (spray) dengan diameter



lubang 200 µm dan tekanan 40 psi, statif, freeze dryer, alat-alat gelas,

mikroskop optik (PS AIR FI 31-032), stirring plate, centrifuge (Rotofix 32),

Scanning Electronic Microscope (JEOL), oven, botol vial, motorized tapping

device, Thermoshaker.

4.5.2 Bahan Penelitian

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini bila tidak

dinyatakan lain, memiliki kemurnian pharmaceutical grade. Bahan yang

digunakan dalam penelitian ini adalah Ciprofloxacin HCl (diperoleh dari

Langua Pharma), Kappa karaginan (KCN), Kalium Klorida (diperoleh dari

Bratachem), air suling (diperoleh dari Bratachem), KH2PO4 (pro analisis

Merck), Na2HPO4 (pro analisis Merck).

4.6 Prosedur Penelitian

4.6.1 Tahapan Penelitian

Penelitian ini diawali dengan analisis kualitatif terhadap bahan yang

digunakan dalam penelitian, antara lain ciprofloxacin, kappa karaginan, dan

kalium klorida (KCl). Dilakukan pembuatan mikrosfer Ciprofloxacin dengan

konsentrasi polimer dan penyambung silang yang berbeda pada masing-

masing formula yaitu F1, F2, F3, F4, F5 dan F6. Untuk membuktikan telah

terbentuknya mikrosfer ciprofloxacin maka dilakukan analisis dengan

menggunakan FTIR. Mikrosfer yang telah diperoleh kemudian dilakukan

evaluasi meliputi karakteristik fisik (morfologi dan ukuran partikel, efisiensi



penjebakan, yield dan drug loading). Setelah itu dilakukan uji profil

pelepasan, profil sifat alir serta stabilitas fisik dari sediaan.

Data yang diperoleh kemudian dianalisis dengan metode statistika

Factorial Design ANOVA. Tahapan penelitian dapat dilihat pada gambar

4.1.

Gambar 4.1 Skema kerja penelitian

Pemeriksaan bahan baku ciprofloxacin, kappa karaginan dan KCl

(Organoleptis, spektrofotometer FTIR)

Evaluasi mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

Uji Pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer –kappa

karaginan ( >35% selama 4 jam)

Uji karakteristik fisik mikrosfer: • Morfologi: (berbentuk sferis) • Ukuran partikel: (1-5 µm) • Yield: mendekati 100% • Drug loading: mendekati 100% • Efisiensi penjebakan: mendekati 100%

Formula 2: ciprofloxacin-

kappa karaginan 0,5%-KCl 0,4%

Uji sifat alir mikrosfer

ciprofloxacin-kappa karaginan ( <15)

Uji stabilitas mikrosfer

ciprofloxacin-kappa karaginan

Analisa Data


kappa karaginan 05%-KCl 0,2%

Formula 3: ciprofloxacin

kappa karaginan 0,5%-KCl 0,6%







Pembuatan formula mikrosfer



4.7. Identifikasi Bahan Aktif dan Bahan Tambahan

4.7.1 Identifikasi Ciprofloxacin

1. Pemeriksaan organoleptis

Pemeriksaan organoleptis Ciprofloxacin dilakukan dengan cara

memeriksa bentuk, warna, rasa dan bau. Hasil yang diperoleh kemudian

dibandingkan dengan pustaka.

2. Pemeriksaan dengan FTIR

Sampel berbentuk serbuk dicampur dengan KBr sampai rata dengan

perbandingan 1:100. Setelah tercampur, sampel diletakan pada sampel

Holder kemudian dipress hingga membentuk suatu lapisan tipis yang rata

dan tidak pecah. Pengukuran selanjutnya dilakukan pada rentang bilangan

gelombang 4000-450 cm-1. Pada pemeriksaan spektrum FTIR

ciprofloxacin HCl menunjukkan adanya gugus OH dengan ikatan

hidrogen, gugus aromatik dan alkena, menunjukkan adanya C=O,

menunjukkan adanya gugus kuinolon dengan ikatan NH (Meinisasti,

2015).

3. Pemeriksaan dengan DTA (Differential Thermal Analysis)

Ditimbang sampel sebanyak 3-5 mg kemudian dimasukkan ke dalam

sample pan dengan aluminium crucible yang memilki suhu maksimum

300oC dan ditutup. Sample pan dimasukkan ke dalam sample holder.

Melakukan pemanasan dengan laju pemanasan 10oC per menit dan waktu



kesetimbangan didapat setelah suhu awal melebur tercapai. Hasil suhu

lebur yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka (Depkes RI, 1995)

4.7.2 Identifikasi Kappa karaginan

1. Pemeriksaan organoleptis

Pemeriksaan organoleptis -karaginan dilakukan dengan cara memeriksa

bentuk, warna dan bau. Hasil yang diperoleh kemudian dibandingkan

dengan pustaka.

2. Pemeriksaan dengan FTIR (Fourier Transform Infrared)

-karaginan yang diperoleh kemudian dianalisis dengan spektrofotometri

FTIR. Analisa FTIR digunakan untuk mengetahui keberadaan gugus-

gugus fungsi molekul yang terdapat dalam isolat -karaginan dimana

kesamaan gugus-gugus fungsi yang terdapat antara standar dan sampel

menyatakan sampel yang dianalisa identik dengan standar

(Hidayah,2013).

3. Pemeriksaan dengan DTA (Differential Themal Analyze)

Ditimbang sampel sebanyak 3-5 mg kemudian dimasukkan ke dalam

sample pan dengan aluminium crucible yang memilki suhu maksimum

300oC dan ditutup. Sample pan dimasukkan ke dalam sample holder.

Melakukan pemanasan dengan laju pemanasan 10oC per menit dan waktu

kesetimbangan didapat setelah suhu awal melebur tercapai. Hasil suhu

lebur yang diperoleh dibandingkan dengan pustaka (Depkes RI, 1995)



4.8 Pembuatan Mikrosfer Ciprofloxacin

4.8.1 Rancangan Formula Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

Pada penelitian ini akan dibuat sebanyak enam formula yang dibentuk

dalam sistem penghantaran berupa mikrosfer dengan bahan aktif ciprofloxacin

hydrochloride, menggunakan polimer -karaginan dan penyambung silang

KCl dengan konsentrasi yang berbeda. Susunan formula dapat dilihat pada

tabel 4.1.

Tabel 4.1. Formula Mikrosfer Ciprofloxacin Hydrochloride-Kappa

karaginan

Nama Bahan Fungsi Formula (%) F1 F2 F3 F4 F5 F6

Ciprofloxacin HCl Bahan aktif 1% 1% 1% 1% 1% 1% Kappa karaginan Polimer 0,5% 0,5% 0,5% 1% 1% 1% Kalium Klorida (KCl) Penyambungsilang 0,2% 0,4% 0,6% 0,2% 0,4% 0,6% Air suling Pelarut Sampai 100 ml

4.8.2 Cara pembuatan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

Mikrosfer dibuat dengan metode gelasi ionik dengan teknik

aerosolisasi adalah sebagai berikut:

1. Dibuat larutan -karaginan secara terpisah dengan konsentrasi yang

berbeda yaitu 0,5% dan 1% sesuai dengan formula pada tabel 4.1

menggunakan air suling kemudian diaduk menggunakan magnetic stirrer

hingga larut.



2. Ditimbang ciprofloxacin sebanyak 0,953 g lalu dilarutkan dengan air

suling.

3. Ciprofloxacin HCl dimasukkan ke dalam larutan kappa karaginan lalu

diaduk menggunakan magnetic stirrer dengan kecepatan 1000 rpm pada

suhu 25oC.

4. KCl secara terpisah dilarutkan dalam air suling dibuat sesuai dengan

formula pada tabel 4.1

5. Larutan KCl yang sudah dibuat, disemprotkan menggunakan spray

aerosol ke dalam larutan ciprofloxacin-kappa karaginan dengan kecepatan

konstan pada jarak 8 cm dari permukaan larutan dan tekanan 40 psi sambil

terus diaduk dengan magnetic stirrer selama 2 jam pada kecepatan 1000

rpm

6. Mikrosfer yang terbentuk dikumpulkan dan dicuci dari larutan sambung

silang dengan air suling sebanyak dua kali lalu dipisahkan dengan

sentrifugasi pada kecepatan 2500 rpm selama 6 menit

7. Suspensi mikrosfer ciprofloxacin dikeringkan dengan freeze dryer pada

suhu -80 °C selama 48 jam (Hariyadi, 2018). Skema pembuatan mikrosfer

dapat dilihat pada gambar 4.2



Gambar 4.2 Alur kerja pembuatan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan dengan metode gelasi ionik

Keterangan : Produk Proses 4.9 Karakteristik fisikokimia mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

4.9.1 Morfologi

Pemeriksaan morfologi permukaan mikrosfer dilakukan dengan menggunakan

Scanning Electron Microscope (SEM). Sampel dipasang pada sebuah

pemegang sampel SEM aluminium, dilapisi dengan lapisan tipis emas selama

KCl dalam air suling

Diaduk dengan magnetic stirrer

Campuran larutan ciprofloxacin-KCl

Disemprotkan ke dalam larutan karaginan, disemprotkan sambil diaduk dengan kecepatan 1000 rpm selama 2 jam

Mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan dalam aquades

Dikeringkan dengan freeze dryer pada suhu -50ºC selama 48 jam

Mikrosfer kering ciprofloxacin- kappa karaginan

Mikrosfer dicuci dengan aquades lalu dipisahkan dengan sentrifugasi pada kecepatan 2500 rpm selama 6 menit

Ciprofloxacin dalam air suling



120 detik dan kemudian diamati dengan mikroskop SEM pada 10 kV

(Hardenia, 2011).

4.9.2 Ukuran partikel

Dilakukan dengan menggunakan mikroskop optik dan diukur menggunakan

software opticallab. Langkah awal yang dilakukan, yakni mikrosfer yang akan

diamati diletakkan pada objek glass. Kemudian dilakukan pengukuran partikel

sebanyak 300 partikel, dilakukan pengelompokan : ditentukan ukuran partikel

terkecil dan terbesar dari seluruh sampel, dibagi ke dalam beberapa interval

dan kelas. Kemudian ditentukan harga diameter rata-rata dan dibuat kurva

distribusi ukuran partikel dengan rumus:

D rata-rata = (Dhaker et al., 2010)

Keterangan: n = jumlah mikropartikel yang diamati d = ukuran mikropartikel

Mikrosfer yang diamati adalah mikrosfer memiliki partikel kecil yang

berbentuk sferis, dengan rentang diameter berkisar 1-5 m. (Sahil et al, 2011).

4.9.3 Yield

Yield ditentukan dengan membandingkan bobot total mikrosfer yang diperoleh

terhadap bobot bahan pembentuk mikropartikel. Yield yang mendekati 100 %

menunjukkan bahwa metode yang digunakan dalam preparasi mikrosfer

menghasilkan jumlah mikrosfer yang maksimal dengan efisien (Sianipar,

2018). Yield dihitung dengan menggunakan rumus:



% yield = x 100% (Kumar, 2011)

4.9.4 Drug loading

1. Pembuatan kurva baku ciprofloxacin

a. Sebanyak 1000 mg ciprofloxacin dilarutkan dalam 100 ml dapar fosfat

untuk memperoleh larutan stok ciprofloxacin dengan konsentrasi 10000

ppm. Diambil lagi 1 ml kemudian dilarutkan dalam 100 ml dapar fosfat

sehingga diperoleh konsentrasi 100 ppm

b. Dari larutan stok tersebut dilakukan pengukuran terhadap standar

ciprofloxacin terlarut. Diambil masing-masing 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml,

0,8 ml dan 1 ml lalu ditambahkan dengan dapar fosfat hingga 10 ml

sehingga diperoleh konsentrasi 2, 4, 6, 8, dan 10 ppm.

c. Diamati absorban larutan standar ciprofloxacin pada beberapa

konsentrasi yang telah dibuat dengan spektrofotometer untuk

menentukan panjang gelombang maksimum.

d. Dibuat kurva larutan baku ciprofloxacin dengan konsentrasi sebagai

sumbu X dan absorben larutan sebagai sumbu Y, kemudian ditentukan

persamaan regresi y = bx + a.

2. Penentuan kadar ciprofloxacin dalam mikrosfer

a. Sebanyak 50 mg mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan dimasukkan

dalam 50 ml dapar fosfat pH 7,4 lalu didiamkan selama 24 jam.



b. Campuran mikrosfer dan dapar fosfat disaring kemudian diaduk

menggunakan magnetic stirrer pada kecepatan 1000 rpm selama 2 jam

c. Mengamati absorban larutan sampel uji dengan spektrofotometer pada

panjang gelombang 268 nm.

d. Konsentrasi ciprofloxacin ditentukan dengan memasukkan harga

absorban sampel ke persamaan regresi kurva baku ciprofloxacin yang

telah dibuat. Drug loading dalam mikrosfer dihitung menggunakan

rumus:

x 100% (Kumar, 2011)

4.9.5 Efisiensi penjebakan

Efisiensi penjebakan dihitung dari hasil penetapan kandungan ciprofloxacin

dalam mikrosfer dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

x 100% (Kumar, 2011)

4.10 Pengujian pelepasan ciprofloxacin dari mikrosfer

Pelepasan Ciprofloxacin dari mikrosfer dilakukan dengan menggunakan

komponen dapar fosfat salin sampai pH 7,4. Uji pelepasan dilakukan dengan

menggunakan thermoshaker pada suhu 37ºC pada kecepatan 100 rpm.

Ditimbang sejumlah mikrosfer yang setara dengan 400 mg Ciprofloxacin.

Sampel dimasukkan 100 ml dalam larutan dapar fosfat salin pH 7,4 lalu

dimasukkan pada alat thermoshaker yang telah mencapai suhu 37 ± 0,5°C dan

diputar dengan kecepatan 100 rpm. Diambil cuplikan sampel (5 ml)



pengambilan cuplikan sampel dilakukan penggantian media pelepasan dengan

larutan dapar fosfat salin pH 7,4 ± 0,05 sebanyak 5 ml. Diambil cuplikan

sampel setelah pada menit ke-15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480,

540, 600, 660, 720, 780 dan 840. Pada setiap pengambilan cuplikan sampel

dilakukan penggantian media pelepasan dengan media yang sama. Cuplikan

sampel disaring menggunakan kertas saring Milipore 0,45 m. Diamati

absorban sampel dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang

268 nm. Kadar Ciprofloxacin ditentukan dengan memasukkan harga absorban

sampel ke persamaan kurva baku Ciprofloxacin yang telah dibuat sebelumnya

(Hariyadi, 2013).

4.11. Pengujian sifat alir mikrosfer Ciproflaxin

4.11.1 Bulk density dan Tapped density

Bulk density (ρbulk) ditentukan dengan cara ditimbang sejumlah serbuk

mikrosfer lalu dimasukkan ke dalam gelas ukur tanpa pemadatan. Serbuk yang

ada di dalam gelas ukur 100 ml, ditimbang bobotnya, kemudian dihitung: dan

Bulk density =

Tapped density (ρtapped) ditentukan dengan cara mengisikan bahan yang akan

diuji ke dalam gelas ukur volume 100 mL, setelah itu dengan menggunakan

motorized tapping device dilakukan penghentakan sebanyak 500 kali, dan

diamati volume akhir serbuk.

Tapped density =




4.11.2 Carrs’s Index dan Haustner Ratio

Carr’s index dan Hausner-ratio ditentukan dengan menggunakan rumus:

Carr’s Index = x 100 %

Hausner ratio=


4.12 Pengujian stabilitas mikrosfer ciprofloxacin

Uji stabilitas dipercepat dilakukan pada mikrosfer ciprofloxacin. Serbuk

mikrosfer dimasukkan ke dalam botol vial. Botol ini disimpan dalam ruang

dengan suhu 25oC ± 2oC dan 40 ± 2oC, RH 75 ± 5% selama 28 hari dengan

interval 0, 7, 15 dan 28 hari. Diamati perubahan organoleptis mikrosfer, drug

loading, dan morfologi serbuk untuk memeriksa stabilitas inhalasi serbuk

kering (Debnath, 2017).

4.13 Analisa Data

Ukuran partikel, yield, drug loading, efisiensi penjebakan dan pelepasan obat

dianalisis secara statistik menggunakan metode Analisys of Varian (Anova) two

way dengan derajat kepercayaan penelitian λ5% (α = 0,05). Hasil data

merupakan replikasi 3 kali ± SD.



BAB 5

HASIL PENELITIAN

5.1 Hasil Identifikasi bahan baku

5.1.1 Ciprofloxacin HCl

Hasil identifikasi Ciprofloxacin HCl dapat dilihat pada tabel 5.1:

Tabel 5.1 Hasil identifikasi Ciprofloxacin HCl

Absorpsi gugus fungsi Bilangan gelombang Pustaka Hasil

Organoleptis Serbuk putih kekuningan (CoA) Serbuk putih kekuningan O-H stretching COOH stretching C==O vibration C-H stretching Aromatic C=C C-F stretching

3285,80 a) 1707,60 a) 1627,00 a) 1496,50 a) 1381,13 a) 1271,20 a)

3205,47 cm-1 1707,14 cm-1 1624,15 cm-1 1494,18 cm-1 1384,34 cm-1 1272,17 cm-1

Titik lebur (DTA) 225-257oC b) 203,2oC Keterangan: a) : Durgapal, 2011 b) : O’Neil, β006

Hasil pemeriksaan secara kualitatif Ciprofloxacin HCl pada tabel 5.1 mendekati

nilai pustaka

5.1.2 Kappa karaginan

Hasil identifikasi -karaginan dapat dilihat pada tabel 5.2:



Tabel 5.2 Hasil identifikasi -karaginan

Absorpsi gugus fungsi Bilangan gelombang

Pustaka Hasil Organoleptis Serbuk putih (CoA) Serbuk putih

O-H S=O C-O-C C-H

3400-2400 cm-1 a) 1350-1140 cm-1 a) 1300-1000 cm-1 a) 3850-2850 cm-1 a)

2963,28 cm-1 1160,9 cm-1 1263,7 cm-1 3435,7 cm-1

Titik lebur (DTA) 83-144oC b) 137,3oC Keterangan: a) : Pavia, 2009 b) : Mahmood, 2014

Hasil pemeriksaan secara kualitatif kappa karaginan pada tabel 5.2 telah sesuai

dengan pustaka.

5.1.3 Maltodekstrin

Hasil identifikasi Maltodextrin dapat dilihat pada tabel 5.3:

Tabel 5.3 Hasil identifikasi Maltodextrin

Absorpsi gugus fungsi

Bilangan gelombang Pustaka Hasil

Organoleptis Serbuk berwarna putih, berbau khas maltodekstrin, rasa sedikit atau tidak manis (CoA)

Serbuk berwarna putih, berbau khas maltodekstrin, tidak manis

O-H C-H C-O-C

3400-2400 cm-1 a) 3850-2850 cm-1 a)

1300-1000 cm-1 a)

2930,26 cm-1 3432,5 cm-1 1078,33 cm-1

Titik lebur (DTA) 185oC b) 173,9oC Keterangan: a) : Pavia, 2009 b) : Garnero, 2013



Hasil pemeriksaan secara kualitatif Maltodextrin pada tabel 5.3 telah sesuai

dengan pustaka.

5.2 Hasil Pemeriksaan Spektra IR Formula Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan

Hasil identifikasi sediaan Formula 1 sampai dengan Formula 6 Mikrosfer

Ciprofloxacin HCl-Kappa karaginan dapat dilihat pada tabel 5.4 hinga tabel 5.9 dan

lampiran 6:

Tabel 5.4 Hasil identifikasi formula 1 mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

Bilangan Gelombang (cm-1) F1

Spektra IR (cm-1) Pustaka

Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin

3423,52 C-H 2924,61 O-H 1717,65 COOH stretching 1630,61 C==O vibration 1493,64 C-H stretching 1384,64 Aromatic C=C 1274,63 C-F stretching 1189,65 S=O 1028,58 C-O-C 1079,59 C-O-C

Tabel 5.4 menunjukkan pergeseran bilangan yang menunjukkan adanya

interaksi antara obat, polimer dan penyambung silang.





Spektra IR (cm-1) Pustaka Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin

3429,60 C-H 2926,70 O-H 1713,74 COOH stretching 1630,69 C==O vibration 1494,72 C-H stretching 1384,72 Aromatic C=C 1274,69 C-F stretching 1155,67 S=O 1077,64 C-O-C 1023,61 C-O-C


interaksi antara obat, polimer dan penyambung silang




Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin 3422,56 C-H 2926,68 O-H 1710,74 COOH stretching 1630,68 C==O vibration 1492,71 C-H stretching 1384,70 Aromatic C=C 1273,68 C-F stretching 1155,64 S=O 1079,61 C-O-C 1024,58 C-O-C







Spektra IR (cm-1) Pustaka Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin

3851,72 C-H 3428,59 C-H 2926,68 O-H 1709,68 COOH stretching 1627,65 C==O vibration 1494,67 C-H stretching 1384,69 Aromatic C=C 1273,65 C-F stretching 1155,67 S=O 1192,70 C-O-C 1076,65 C-O-C






Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin 3525, 55 C-H 3405,55 C-H 2924,65 O-H 1708,59 COOH stretching 1625,56 C==O vibration 1495,59 C-H stretching 1384,65 Aromatic C=C 1273,58 C-F stretching 1192,70 S=O 1025,62 C-O-C 1106,67 C-O-C








Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin 3418,36 C-H 2927,51 O-H 1155,42 S=O 1712,52 COOH stretching 1630,44 C==O vibration 1494,47 C-H stretching 1384,49 Aromatic C=C 1273,43 C-F stretching 1077,38 C-O-C 1026,36 C-O-C



5.3 Hasil Pemeriksaan DTA Formula Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

Tabel 5.10 Hasil uji moisture content pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

Titik lebur formula Titik lebur bahan baku (oC) Formula Titik lebur (oC) Ciprofloxacin HCl -karaginan Maltodextrin

F1 193 203,2 137,3 173,9 F2 172,2 F3 183 F4 162,3 F5 165,5 F6 186,5



Hasil pemeriksaan thermogram DTA pada tabel 5.10 menunjukkan bahwa

semua formula mengalami interaksi antar bahan dalam sediaan yang ditunjukkan

oleh pergeseran jarak titik lebur dan menyatunya puncak.

5.4 Hasil uji moisture content mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

Mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan diuji moisture content dengan cara

menggunakan alat pengujian moisture content dan hasil pengujian dapat

dilihat pada tabel 5.11:

Tabel 5.11 Hasil uji moisture content pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan. Data merupakan

rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Moisture content (%) F1 1,91±0,58 F2 1,92±0,72 F3 1,99 ±0,53 F4 3,15±0,37 F5 3,50±0,19 F6 3,79±0,10

Berdasarkan hasil analisa statistik Test of Between-Subject Effect

menunjukkan bahwa variabel kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,000 (<0,05)

yang berarti bahwa memberikan perbedaan bermakna terhadap moisture content,

variabel KCl memiliki nilai Sig = 0,431 (>0,05) sedangkan gabungan variabel KCl

dan Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,901 (>0,05) yang berarti bahwa tidak

memberikan perbedaan bermakna terhadap nilai moisture content. Untuk hasil analisa

statistik antar formula, F1 hingga F4 memiliki nilai Sig (>0,05) sehingga tidak ada

perbedaan bermakna antara F1, F2 dan F3. Namun untuk hasil formula F1 dan F5



yaitu Sig = 0,013; F1 dan F6 yaitu Sig = 0,04 (<0,05) yang berarti memiliki

perbedaan bermakna terhadap nilai moisture content.

5.5 Hasil evaluasi karakteristik fisik mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan

5.5.1 Hasil pengamatan organoleptis pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-

kappa karaginan

Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan dibuat dengan metode gelasi ionik,

dengan teknik aerosolisasi lalu dikeringkan dengan metode freeze drying. Diamati

secara organoleptis pada sediaan mikrosfer kering. Hasil pengamatannya dapat dilihat

pada tabel 5.12:

Tabel 5.12 Hasil pengamatan organoleptis pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

Formula Pengamatan organoleptis

F1 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal F2 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal F2 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal F3 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal F4 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal F5 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal F6 Warna putih kekuning-kuningan, tidak menggumpal

5.5.2 Morfologi

Pemeriksaan morfologi pada Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

dengan menggunakan alat Scanning Electron Microscopy (SEM). Sediaan diamati

pada H-0 dan H-28 setelah penyimpanan dengan pebesaran 5000x dan 10000x. Hasil



pengamatan morfologi mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan menggunakan SEM

dapat dilihat pada gambar 5.1 hingga 5.6:

Gambar 5.1 Hasil pengamatan morfologi mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

formula 1 (A) perbesaran 5,000x pada hari ke-0 (B) perbesaran 5,000x pada hari ke-28 (C) perbesaran 10,000x pada hari ke-0 dan (D) dan perbesaran 10,000x pada hari ke-28.

Dari gambar 5.1 antara A dan B (perbesaran 5,000x) terdapat kumpulan partikel yang

sferis dan setelah diperbesar (10,000x) partikel terlihat dalam bentuk sferis dengan

permukaan yang halus.

F1A

A

F1B

A

F1C

A

F1D



Gambar 5.2 Hasil pengamatan morfologi mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan formula 2 (A) perbesaran 5,000x pada hari ke-0 (B) perbesaran 5,000x pada hari ke-28 (C) perbesaran 10,000x pada hari ke-0 dan (D) dan perbesaran 10,000x pada hari ke-28




F2A

A

F2B

A

F2C F2D



Gambar 5.3 Hasil pengamatan morfologi mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan formula 3 (A) perbesaran 5,000x pada hari ke-0 (B) perbesaran 5,000x pada hari ke-28 (C) perbesaran 10,000x pada hari ke-0 dan (D) dan perbesaran 10,000x pada hari ke-28.




F3A

F3C

A

F3B

F3D




Dari gambar 5.4 antara A dan B (perbesaran 5,000x terdapat kumpulan partikel yang



F4A F4B

F4C F4D







F5A F5B

F5C F5D







F6A F6B

F6C F6D



Hasil pemeriksaan morfologi partikel mikrosfer menggunakan Scanning

Electron Microscope (SEM) pada F1 hingga F6 menunjukkan bahwa partikel

mikrosfer memiliki bentuk yang sferis, kecil dan permukaan halus.

5.5.3 Ukuran Partikel

Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan diamati ukuran partikel pada

masing-masing formula. Ukuran partikel diamati dengan menggunakan mikroskop

optik perbesaran 100x dengan jumlah partikel yang diukur sebanyak 300 partikel.

Hasil pengujian dapat dilihat pada tabel 5.13:

Tabel 5.13 Hasil pengamatan ukuran partikel serbuk mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Ukuran partikel (µm)

F1 1,508±0,191 F2 1,531±0,130 F3 1,498±0,112 F4 1,347±0,129 F5 1,438±0,219 F6 1,504±0,191



Gambar 5.7 Diagram diameter rata-rata ukuran partikel mikrosfer

ciprofloxacin-kappa karaginan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD


menunjukkan bahwa variabel KCl memiliki nilai Sig = 0,731 (>0,05), variabel Kappa

karaginan memiliki nilai Sig = 0,314 (>0,05) dan gabungan variabel KCl dan Kappa

karaginan memiliki nilai Sig = 0,692 (>0,05) yang berarti bahwa tidak memberikan

perbedaan bermakna terhadap ukuran partikel, Sedangkan untuk hasil analisa tiap

formula F1 hingga F6 memiliki nilai Sig = 0,770 (>0,05) yang berarti bahwa tidak

ada perbedaan bermakna antar formula terhadap ukuran partikel.

5.5.4 Yield

Hasil yield dapat dilihat pada tabel 5.14:



Tabel 5.14 Hasil pengukuran yield pada sediaan mikrosfer Ciprofloxacin-

Kappa karaginan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Yield (%)

F1 46,88±2,76 F2 48,90±2,23 F3 50,79±0,51 F4 53,44±2,42 F5 55,62±2,52 F6 58,40±1,56


menunjukkan bahwa variabel KCl memiliki nilai Sig = 0,013 (<0,05) dan variabel

Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,000 (<0,05) yang berarti bahwa memberikan

perbedaan bermakna terhadap nilai yield. Sedangkan gabungan variabel KCl dan

Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,901 (>0,05) yang berarti bahwa tidak

memberikan perbedaan bermakna terhadap nilai yield. Untuk hasil analisa statistik

antar formula nilai Sig (>0,05) sehingga tidak ada perbedaan bermakna antara F1, F2

dan F3, Namun untuk hasil formula F1 dan F4 yaitu Sig = 0,026; F2 dan F5 yaitu

Sig = 0,022 serta F3 dan F6 yaitu 0,009 memiliki nilai Sig (<0,05) yang berarti

memiliki perbedaan bermakna terhadap nilai yield.



5.5.5 Hasil pemeriksaan Drug Loading dan efisiensi penjebakan

5.5.5.1 Kurva Baku Ciprofloxacin HCl dalam larutan dapar fosfat salin pH

7,4±0,05

Hubungan konsentrasi Ciprofloxacin dengan absorban pada panjang

gelombang 268 nm dapat dilihat pada tabel 5.15 :

Tabel 5.15 Hubungan konsentrasi Ciprofloxacin HCl dengan absorban pada panjang gelombang 268 nm Konsentrasi (ppm) Absorban

2 0,162±0,003 4 0,321±0,003 6 0,505±0,003 8 0,671±0,002 10 0,850±0,003

Persamaan garis regresi linear antar konsentrasi dan absorban didapatkan

persamaan regresi y = 0,0863x - 0,016 sehingga didapatkan slope b sebesar 0,0863

dan harga intersept sebesar 0,016 sehingga dengan harga koefisien korelasi r sebesar

0,99952, Harga koefisien korelasi lebih besar dari t tabel dengan derajat kepercayaan

λ5% (α = 0,05), hal tersebut menunjukkan adanya hubungan linier antara konsentrasi

larutan baku dengan absorban, Grafik kurva baku dapat dilhat pada gambar 5.8 :



Gambar 5.8 Kurva baku pengukuran Ciprofloxacin HCl dalam larutan dapar fosfat

salin pH 7,4±0,05 5.5.5.2 Efisiensi Penjebakan

Hasil efisiensi penjebakan dapat dilihat pada tabel 5.16:

Tabel 5.16 Hasil pengukuran efisiensi penjebakan pada sediaan mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Efisiensi penjebakan (%)

F1 40,42±11,82 F2 48,26±15,74 F3 58,26±15,27 F4 78,94±5,96 F5 83,83±6,99 F6 94,49±1,54


menunjukkan bahwa variabel Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,000 (<0,05)



yang berarti bahwa memberikan perbedaan bermakna terhadap efisiensi penjebakan.

Sedangkan variabel KCl memiliki nilai Sig = 0,056 (>0,05) dan gabungan variabel

KCl dan Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,946 (>0,05) yang berarti bahwa

tidak terdapat perbedaan bermakna terhadap efisiensi penjebakan. Untuk hasil analisa

antar formula F1 dan F4 yaitu Sig = 0,009; F2 dan F5 yaitu Sig = 0,045 serta F3 dan

F6 yaitu Sig = 0,016 memiliki nilai Sig = (<0,05) yang berarti memiliki perbedaan

bermakna terhadap nilai efisiensi penjebakan.

5.5.5.3 Drug loading

Hasil drug loading dapat dilihat pada tabel 5.17:

Tabel 5.17 Hasil pengukuran drug loading pada sediaan mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD.

Formula Drug loading (%)

F1 25,36±4,09 F2 26,55±4,93 F3 27,15±4,68 F4 28,41±4,48 F5 29,66±3,83 F6 37,40±1,68


menunjukkan bahwa variabel Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,015 (<0,05)

yang berarti bahwa memberikan perbedaan bermakna terhadap drug loading.

Sedangkan variabel KCl memiliki nilai Sig = 0,097 (>0,05) dan gabungan variabel

KCl dan Kappa karaginan memiliki nilai Sig = 0,255 (>0,05) yang berarti bahwa

tidak memberikan perbedaan bermakna terhadap drug loading. Untuk hasil analisa



statistik antar formula F1 hingga F5 memiliki nilai Sig (>0,05) sehingga tidak ada

perbedaan bermakna. Namun untuk hasil analisa F1 dibandingkan dengan F6 nilai Sig

= 0,033 (<0,05) yang berarti memiliki perbedaan bermakna terhadap drug loading.

5.6 Hasil evaluasi pelepasan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

5.6.1 Profil pelepasan Ciprofloxacin HCl dari mikrosfer Kappa karaginan

Uji pelepasan pada mikrosfer ciprofloxacin dilakukan selama 14 jam terhadap

6 formula. Uji pelepasan menggunakan larutan dapar fosfat salin pH 7,4 pada suhu

37oC dengan kecepatan pengadukan 100 rpm. Hasil uji pelepasan dapat dilihat pada

tabel 5.18:

Tabel 5.18 Hasil uji pelepasan pada sediaan mikrosfer Ciprofloxacin-kappa karaginan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Waktu sampling

(menit) Rata-rata kumulatif Ciprofloxacin terlepas (%)

F1 F2 F3 F4 F5 F6 15 30 60 90 120 150 180 210 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840

5,85 ± 2,19 5,86 ± 2,30 11,32 ± 4,23 17,00 ± 6,36 22,56 ± 8,14 28,03 ± 9,97 33,45 ± 11,60 38,93± 12,78 44,37 ± 13,74 49,81 ± 14,52 55,48 ± 15,24 60,93 ± 15,70 66,44 ± 16,05 71,97 ± 15,80 77,29 ± 15,55 82,59 ± 15,00 87,28 ± 15,43 91,81 ± 15,73 96,08± 15,93

4,945 ± 1,55 5,05 ± 1,34 9,80 ± 2,60 14,72 ± 4,05 19,63 ± 5,42 24,70 ± 6,64 29,74 ± 7,58 35,22 ± 8,81 40,90 ± 9,89 46,11 ± 10,18 51,00 ± 10,39 55,67 ± 10,48 60,13 ± 10,48 64,95 ± 10,96 69,55 ± 11,43 74,32 ± 12,13 78,94 ± 13,11 83,59 ± 14,25 87,79 ± 15,24

4,62 ± 1,49 5,12 ± 1,40 10,37 ± 2,49 15,92 ± 3,34 21,62 ± 4,25 27,31 ± 5,28 33,17 ± 6,58 38,82 ± 7,48 44,26 ± 8,36 49,48 ± 9,15 54,45 ± 9,93 59,24 ± 10,82 63,85 ± 11,81 68,30 ± 12,82 72,40 ± 13,58 76,18 ± 14,08 79,93 ± 14,63 83,64 ± 15,15 87,29 ± 15,79

4,50 ± 1,46 5,42 ± 0,86 11,02 ± 2,23 16,67 ± 3,70 22,34 ± 4,95 27,889 ± 6,40 33,06 ± 7,68 38,27 ± 9,04 43,23 ± 10,50 48,11 ± 11,96 53,12 ± 12,49 57,99 ± 12,87 62,88 ± 12,98 67,31 ± 13,58 71,60 ± 14,15 75,60 ± 14,69 79,54 ± 15,14 83,32 ± 15,42 86,88 ± 15,62

4,43 ± 1,50 6,82 ± 1,46 13,02 ± 2,98 18,95 ± 4,50 24,67 ± 5,80 30,29 ± 7,10 35,48 ± 8,49 40,62 ± 9,84 45,39 ± 11,13 49,94 ± 12,35 54,46 ± 13,16 58,85 ± 13,67 63,37 ± 14,24 67,54 ± 14,54 71,49 ± 14,74 75,36 ± 14,94 79,05 ± 15,12 82,77 ± 15,28 86,21 ± 15,35

3,96 ± 1,44 5,23 ± 1,11 10,19 ± 2,17 14,86 ± 3,18 19,31 ± 3,99 23,71 ± 4,94 27,72 ± 5,56 31,84 ± 6,27 36,21 ± 7,50 40,28 ± 8,61 45,30 ± 9,67 49,69 ± 10,24 54,07 ± 10,92 58,29 ± 11,74 62,09 ± 12,29 65,73 ± 12,77 68,74 ± 12,83 72,07 ± 13,18 75,46 ± 12,95



Berdasarkan hasil analisa SPSS one way ANOVA, untuk hasil kumulatif zat

yang terlepas antar formula memiliki nilai Sig = 0,726 (>0,05) yang berarti bahwa

tidak ada perbedaan bermakna terhadap total zat yang terlepas antar formula F1

hingga F6.

Gambar 5.9 Diagram rata-rata % kumulatif mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan yang terlepas. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD.

5.6.2 Hasil penentuan kinetika pelepasan Ciprofloxacin HCl dari mikrosfer

Kappa karaginan Data kinetika pelepasan mikrosfer Ciprofloxacin HCl-Kappa karaginan dapat

dilihat pada tabel 5.19, tabel 5.20 serta gambar 5.10 hingga 5.13:



Tabel 5.19 Persamaan regresi model kinetika pelepasan ciprofloxacin HCl

Formula Orde 0 Orde 1 Higuchi Korsmeyer-Peppas

F1 y = 0,1099x + 10,54 y = 0,0013x + 1,1074 y = 3,8225x - 16,356 y =0,784x - 0,2902 F2 y = 0,1004x + 9,2034 y = 0,0013x + 1,0591 y = 3,4925x - 15,391 y = 0,7973x - 0,3646 F3 y = 0,1x + 11,395 y = 0,0013x + 1,0928 y = 3,5173x - 13,756 y = 0,8003x - 0,3487 F4 y = 0,0987x + 11,469 y = 0,0012x + 1,1002 y = 3,4658x - 13,246 y = 0,7854x - 0,314 F5 y = 0,0953x + 13,76 y = 0,0261x + 3,7404 y = 3,3633x - 10,42 y = 13,818x - 19,604 F6 y = 0,0857x + 9,6183 y = 0,0012x + 1,0444 y = 2,9954x - 11,626 y = 0,8144x - 0,4863

Tabel 5.20 Harga Koefisien relasi (R2) model kinetika pelepasan ciprofloxacin HCl

Formula Orde 0 Orde 1 Higuchi Korsmeyer-Peppas F1 R² = 0,974 R² = 0,7707 R² = 0,994 R² = 0,9846 F2 R² = 0,9718 R² = 0,7617 R² = 0,9929 R² = 0,9839 F3 R² = 0,9522 R² = 0,719 R² = 0,9937 R² = 0,9802 F4 R² = 0,958 R² = 0,7244 R² = 0,996 R² = 0,9857 F5 R² = 0,9471 R² = 0,9649 R² = 0,9961 R² = 0,9163 F6 R² = 0,9663 R² = 0,7393 R² = 0,9969 R² = 0,9937

Gambar 5.10 Grafik model pelepasan ciprofloxacin HCl kinetika Orde 0



Gambar 5.11 Grafik model pelepasan ciprofloxacin HCl kinetika Orde 1

Gambar 5.12 Grafik model pelepasan ciprofloxacin HCl kinetika Higuchi



Gambar 5.13 Grafik model pelepasan ciprofloxacin HCl kinetika Korsmeyer-Peppas

Berdasarkan hasil perhitungan kinetika pelepasan, model kinetika

pelepasan yang terpilih adalah model higuchi karena memiliki harga koefisien

relasi (R2) mendekati 1.

5.6.3 Hasil penentuan Laju Pelepasan Ciprofloxacin HCl dari mikrosfer kappa

karaginan

Hasil penentuan laju pelepasan ciprofloxacin HCl dari mikrosfer dapat dilihat

pada tabel 5.21:



Tabel 5.21 Hasil Penentuan Laju Pelepasan Ciprofloxacin HCl dari mikrosfer. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Rata-rata slope±SD

F1 4,373±1,407 F2 3,870±0,156 F3 3,880±0,094 F4 3,817±0,060 F5 3,363±0,618 F6 2,995±0,546

Berdasarkan hasil analisa one way ANOVA, untuk hasil slope nilai

Sig= 0,256 (> 0,05) yang berarti bahwa tidak ada perbedaan bermakna

terhadap slope antar formula F1 hingga F6.

5.7 Hasil evaluasi sifat alir mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan

Tabel 5.22 Hasil pengukuran profil sifat alir pada sediaan mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

Formula Bulk density Tapped density Carr’s Index (%) Haustner ratio

F1 0,021±0,02 0,024±0,02 12,62±1,92 1,144±0,025 F2 0,022±0,02 0,025±0,02 12,85±1,30 1,147±0,017 F3 0,021±0,03 0,025±0,04 11,18±3,54 1,111±0,068 F4 0,024±0,03 0,027±0,04 11,54±2,14 1,131±0,027 F5 0,026±0,03 0,028±0,04 9,10±0,41 1,096±0,012 F6 0,024±0,03 0,027±0,03 7,29±2,94 1,096±0,014


menunjukkan bahwa nilai Carrs’s Index memiliki nilai Sig = 0,074 (>0,05) dan

Haustner ratio Sig = 0,276 (>0,05) yang berarti bahwa tidak ada perbedaan bermakna

antara formula F1 hingga F6 terhadap nilai Carr’s Index dan Haustner ratio.



5.8 Hasil evaluasi stabilitas fisik mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

5.8.1 Hasil pengamatan organoleptis pada uji stabilitas mikrosfer

Ciprofloxacin-Kappa karaginan

Hasil pengamatan organoleptis mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan pada

suhu 25⁰C dan suhu 40⁰C setelah 30 hari penyimpanan dapat dilihat pada tabel 5.23:

Tabel 5.23 Hasil pengamatan organoleptis pada mikrosfer Ciprofloxacin Kappa

karaginan pada suhu 25⁰C dan suhu 40⁰C setelah 28 hari penyimpanan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Organoleptis

Suhu 25⁰C Suhu 40⁰C F1 Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal F2 Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal F3 Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal F4 Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal F5 Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal F6 Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal Serbuk putih kekuningan, tidak menggumpal

Berdasarkan hasil pengamatan organoleptis pada sediaan mikrosfer

Ciprofloxacin-Kappa karaginan pada hari ke-0 dan hari ke-28 tidak terjadi perubahan

pada bentuk dan warna serbuk mikrosfer dari semua sediaan.

5.8.2 Hasil uji stabilitas drug loading pada mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan

Hasil pemeriksaan drug loading mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

pada suhu 25⁰C dan suhu 40⁰C dapat dilihat pada tabel 5.24:



Tabel 5.24 Hasil uji stabilitas drug loading mikrosfer Ciprofloxacin Kappa karaginan setelah 28 hari penyimpanan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Drug loading (%)

Suhu 25 oC H-0 H-7 H-14 H-21 H-28

F1 25,36±4,09 24,36±4,47 23,94±5,00 21,87±4,59 19,70±4,74 F2 26,55±4,93 25,09±4,39 24,59±4,63 22,07±5,11 21,35±5,57 F3 27,15±4,68 26,63±4,85 25,98±5,20 24,13±5,36 20,89±1,14 F4 28,41±4,48 27,41±4,55 26,86±4,31 25,09±5,61 22,95±2,72 F5 29,66±3,83 29,01±3,40 28,18±3,62 26,40±4,41 24,60±2,94 F6 37,40±1,68 36,15±2,16 34,87±1,97 32,99±2,26 31,35±2,65 Suhu 40 oC

Formula H-0 H-7 H-14 H-21 H-28 F1 25,36±4,09 23,47±4,29 22,65±4,51 19,64±3,30 18,06±2,64 F2 26,55±4,93 24,17±3,89 22,37±2,47 19,83±2,88 18,98±2,63 F3 27,15±4,68 25,62±4,39 24,43±3,77 19,97±0,84 20,65±2,00 F4 28,41±4,48 26,45±3,87 25,6934,17 22,51±0,17 21,33±0,92 F5 29,66±3,83 28,33±3,21 27,28±3,15 23,19±1,38 21,90±1,24 F6 37,40±1,68 34,81±2,32 33,94±1,75 31,43±2,29 30,02±2,34



Gambar 5.14 Grafik uji stabilitas drug loading mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan setelah penyimpanan selama 28 hari pada suhu 25⁰C

Gambar 5.15 Grafik uji stabilitas drug loading mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan setelah penyimpanan selama 28 hari pada suhu 40⁰C



5.8.3 Hasil uji stabilitas ukuran partikel Mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa

karaginan

Hasil pemeriksaan ukuran partikel mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan

pada suhu 25⁰C dan suhu 40⁰C dapat dilihat pada tabel 5.25 :

Tabel 5.25 Hasil uji stabilitas ukuran partikel mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan setelah 28 hari penyimpanan. Data merupakan rata-rata dari 3 kali replikasi±SD

Formula Ukuran partikel (µm)

H-0 H-28 (suhu 25) H-28 (suhu 40) F1 1,615±0,191 1,648±0,126 1,721±0,102 F2 1,564±0,130 1,639±0,113 1,673±0,065 F3 1,495±0,112 1,671±0,093 1,793±0,054 F4 1,347±0,129 1,528±0,069 1,633±0,058 F5 1,437±0,219 1,651±0,213 1,663±0,079 F6 1,504±0,191 1,612±0,187 1,501±0,068

Gambar 5.16 Grafik uji stabilitas ukuran partikel mikrosfer Ciprofloxacin-Kappa karaginan setelah penyimpanan selama 28 hari pada suhu 25⁰C dan

40⁰C




menunjukkan bahwa variabel suhu dan hari pada sediaan mikrosfer ciprofloxacin-

kappa karaginan memiliki nilai Sig >0,05 terhadap drug loading yaitu F1 nilai Sig =

0,993, F2 nilai Sig = 0,985, F3 nilai Sig = 0,903, F4 nilai Sig = 0,985, F5 nilai Sig =

0,894 dan F6 nilai Sig = 0,971 yang berarti bahwa tidak memberikan perbedaan

bermakna terhadap drug loading. Untuk hasil analisa statistik ukuran partikel

memiliki nilai Sig >0,05 yaitu F1 nilai Sig = 0,699, F2 nilai Sig = 0,801, F3 nilai Sig

= 0,302, F4 nilai Sig = 0,396, F5 nilai Sig = 0,957 dan F6 nilai Sig = 0,582 yang

berarti bahwa tidak memberikan perbedaan bermakna terhadap ukuran partikel.



BAB 6

PEMBAHASAN

Ciprofloxacin merupakan antibiotik fluoroquinolone spektrum luas yang

dapat melawan bakteri patogen gram-positif dan gram-negatif. Ciprofloxacin efektif

terhadap Streptococcus penumoniae (Anonim, 2015) dan Pseudomonas aeruginosa

(Naveed, 2014). Pada penelitian ini akan diformulasikan mikrosfer inhalasi

ciprofloxacin. Pada umumnya ciprofloxacin HCl diberikan secara oral, tetapi secara

oral ciprofloxacin mengalami beberapa masalah ADME sehingga ciprofloxacin

dibuat dalam sediaan inhalasi. Formulasi inhalasi ciprofloxacin diharapkan dapat

membuat karakteristik fisik, sifat alir, pelepasan obat dan stabilitas dari sediaan

menjadi lebih baik dibandingkan dengan sediaan oral.

Pada tahap awal penelitian dilakukan uji kualitatif terhadap bahan aktif

ciprofloxacin HCl, polimer -karaginan dan penyambung silang KCl. Pengujian ini

dilakukan untuk memastikan bahan yang digunakan telah memenuhi persyaratan

seperti yang tertera pada pustaka. Uji kualitatif yang dilakukan pada penelitian ini

meliputi pengamatan organoleptis, pemeriksaan spektrum infra merah dan hasil

Certificate of Analyze (CoA). Hasil pengamatan organoleptis pada ciprofloxacin HCl

menunjukkan bilangan gelombang pada bahan aktif berbeda dengan pustaka namun

masih memenuhi syarat (Durgapal, 2011) sedangkan kalium klorida dan maltodextrin

menunjukkan bilangan gelombang pada bahan aktif berbeda dengan pustaka namun

masih memenuhi syarat (Pavia, 2009).



Hasil pengamatan organoleptis pada mikrosfer kering ciprofloxacin-kappa

karaginan yaitu serbuk berwarna putih kekuningan, tidak berbau dan tidak

menggumpal. Pada uji FTIR, F1 hingga F6 mengalami pergeseran bilangan

gelombang dan hilangnya beberapa gugus fungsi dari formula yang menandakan

bahwa interaksi antara ciprofloxacin HCl dan polimer -karaginan. Interaksi yang

terjadi menandakan bahwa semua bahan pembentuk bercampur dan telah membentuk

sistem mikrosfer (Zaini, 2011). Pada senyawa ciprofloxacin, pergeseran bilangan

gelombang terjadi pada gugus O-H stretching, COOH stretching, C==O vibration, C-

H stretching, C=C aromatik dan C-F stretching. Pergeseran gelombang pada -

karaginan terjadi pada gugus S=O , gugus C-H dan hilangnya gugus C-O-C. Pada

pergeseran gelombang pada maltodextrin terjadi pada gugus C-O-C dan hilangnya

gugus C-H..

Uji Differential Thermal Analysis (DTA) menunjukkan bahwa titik lebur pada

ciprofloxacin HCl yaitu 203,2oC, -karaginan yaitu 137,3oC dan maltodextrin

173,9oC. Berdasarkan pustaka titik lebur ciprofloxacin HCl yaitu 225-257oC (O’Neil,

2006), -karaginan yaitu 83-144oC (Mahmood, 2014) dan maltodextrin yaitu 185oC

(Garnero, 2013). Hasil uji DTA menunjukkan terjadi interaksi antar bahan pembentuk

yang digunakan ditandai dengan bergesernya puncak lebur pada tiap formula (Zaini,

2011). Hasil ini menandakan bahwa semua bahan pembentuk berinteraksi dan

membentuk sistem mikrosfer. pada uji ini formula pada awalnya mengalami transisi

gelas dimana bahan dari bentuk padat berubah menjadi cairan lalu diperoleh titik

leburnya (Mahmood, 2014).



Hasil pengujian moisture content pada tiap formula diperoleh hasil dari semua

formula <4%. Moisture content sediaan mikropartikel untuk sistem penghantaran

paru ialah <10% (Ni, 2016). Moisture content yang tinggi dapat menyebabkan

partikel membentuk agregat yang menyebabkan ukuran partikel menjadi lebih besar

dan juga menyebabkan kemampuan mengalir serbuk menjadi buruk karena adanya

kohesi antar partikel (Jung, 2018). Hasil uji statitistik menunjukkan bahwa nilai Sig

gabungan variabel kappa karaginan dan KCl yaitu Sig = 0,660 (>0,05) yang berarti

bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna pada moisture content.

Uji morfologi bentuk permukaan partikel mikrosfer semua formula

menunjukkan partikel berbentuk sferis dengan permukaan yang halus.

Uji ukuran partikel diperoleh hasil ukuran partikel dari semua formula dibawah

2 µm. Ukuran partikel rata-rata pada masing-masing formula yaitu F1 (1,508 µm), F2

(1,531 µm), F3 (1,498 µm), F4 (1,347 µm), F5 (1,438 µm) dan F6 (1,504 µm).

Peningkatan konsentrasi polimer dapat meningkatkan viskositas, yang mempengaruhi

interaksi antara fase dispersi dan media dispersi yang mempengaruhi distribusi

ukuran partikel. Jika konsentrasi polimer meningkat maka viskositas relatif

meningkat sehingga meningkatkan ukuran rata-rata partikel (Trivedi, 2008). Dalam

penelitian ini menggunakan spray nozzle pada proses crosslinking sehingga melewati

lubang saringan dengan ukuran yang sama. Spray nozzle dipengaruhi oleh tekanan,

desain dan aliran melalui nozzle spray. Peningkatan tekanan akan mengurangi ukuran

tetesan. Pada saat penyemprotan menggunakan tekanan 40 bar dan “hollow cone

nozzle” yang menghasilkan ukuran partikel kecil (Schick, 2008). Perbedaan ukuran



partikel yang tidak seragam dikarenakan saat penyemprotan tabung tidak tertutup

dengan rapat sehingga tekanan pada nozzle spray berkurang yang menyebabkan

ukuran partikel tidak sesuai dengan pustaka namun masih dalam batas yang

diinginkan yaitu <5 µm. Ukuran partikel ini sesuai dengan ukuran yang diinginkan

agar dapat terdeposisi pada alveoli (Patel, 2011) yang mana ukuran partikel di bawah

3 µm sebanyak 80% akan mencapai saluran pernapasan bawah dan sekitar 50-60%

akan terdeposisi pada alveoli (Danaei, 2018). Dari hasil analisa statistik dengan nilai

Sig = 0,770 (>0,005) yaitu tidak ada perbedaan bermakna pada ukuran partikel antar

formula.

Uji nilai yield diperoleh hasil pada masing-masing formula yaitu F1 (46,877%),

F2 (48,902%), F3 (50,787%), F4 (53,436%), F5 (55,621%) dan F6 (58,397%). Yield

merupakan faktor penentu keberhasilan dari metode yang akan digunakan bahwa

metode tersebut efektif dan efisien (Trivedi, 2008). Semakin meningkat konsentrasi

polimer maka nilai yield juga meningkat karena polimer dan penyambungsilang

saling berikatan sehingga akan banyak obat yang terjerap dan diperoleh jumlah

mikrosfer yang lebih banyak dibandingkan dengan yang mengandung konsentrasi

polimer dan penyambungsilang rendah (Durgapal, 2017). Yield dari seluruh formula

memiliki nilai <60%. Hal ini disebabkan karena selama proses pencucian banyak

mikrosfer yang terbuang sehingga mikrosfer yang diperoleh jumlahnya sedikit

(Trivedi, 2008). Dari hasil statistik variabel -karaginan dan KCl menunjukkan nilai

Sig <0.05 yang berarti bahwa terdapat perbedaan bermakna.



Dari hasil penelitian menunjukkan bahwa F6 memilki nilai efisiensi penjebakan

dan drug loading yang paling tinggi. Hal ini disebabkan karena konsentrasi polimer

dan penyambungsilang F6 paling tinggi. Semakin meningkat konsentrasi polimer dan

penyambung silang akan berpengaruh pada meningkatnya efisiensi penjebakan dan

drug loading (Dhakar, 2010) karena dengan meningkatnya konsentrasi polimer akan

menyebabkan kemampuan penyambung silang pada rantai polimer meningkat untuk

mengikat obat sehingga efisiensi penjebakan dan drug loading meningkat (Joshi,

2012). Hasil statistik dari efisiensi penjebakan dan drug loading menunjukkan nilai

KCl yaitu Sig >0,05 sedangkan -karaginan memiliki nilai Sig <0,05 yang berarti ada

perbedaan bermakna terhadap konsentrasi -karaginan.

Selanjutnya dilakukan uji pelepasan pada sediaan mikrosfer dengan

menggunakan media pelepasan larutan dapar fosfat salin pH 7,4. Digunakan pH 7,4

agar sesuai dengan organ target yang diinginkan (Karimi, 2016). Uji pelepasan yang

diamati yaitu profil pelepasan, kinetika pelepasan dan laju pelepasan. Dari hasil uji

pelepasan selama 14 jam, F6 merupakan sediaan yang pelepasan obatnya paling

sedikit. Hal ini dikarenakan konsentrasi polimer dan penyambung silang F6 paling

besar sehingga pelepasan obat paling sedikit. Mikrosfer adalah sistem heterogen

sehingga pelepasan obat dari polimer terjadi melalui proses difusi dan degradasi

mikrosfer polimer (Kumar, 2011). Semakin tinggi konsentrasi polimer, maka

pelepasan obat juga semakin lambat karena konsentrasi polimer yang tinggi akan

meningkatkan lapisan ketebalan di sekitar partikel obat (Zafar, 2014) serta

menyebabkan difusi obat lebih lambat lepas dari dalam matriks karena permukaan



mikrosfer menjadi dilapisi dengan polimer (Joshi, 2012). Uji kinetika pelepasan

menunjukkan mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan mengikuti model higuchi.

Hasil ini sesuai dengan pustaka yaitu model matrix seperti mikrosfer mengikuti

model pelepasan higuchi dimana jumlah zat yang terlepas bergantung terhadap

waktu. Semakin lama durasinya maka obat yang dilepaskan semakin banyak

(Durgapal, 2011). Untuk mengetahui obat lepas secara keseluruhan dibutuhkan waktu

yang lebih lama dari total waktu pengujian.

Uji sifat alir dilakukan dengan mengamati nilai Carr’s Index dan Haustner

ratio. Parameter nilai Carr’s index yang diinginkan adalah < 15% dan Haustner ratio

adalah < 1.18. Dari hasil pengujian nilai F1 hingga F4 memiliki nilai Carr’s index

11-15% dan Haustner ratio 1,12-1,1κ masuk dalam skala sifat alir kategori “Good”,

sedangkan F5 dan F6 memiliki nilai Carrs’s Index <10% dan Haustner ratio 1.00-

1.11 yang masuk dalam skala sifat alir kategori “Excellent”. Volume akhir pada saat

pengetapan F5 dan F6 berkurang lebih banyak dibandingkan dengan F1-F4. Hal ini

disebabkan karena F5 dan F6 memiliki densitas yang lebih besar dibandingkan

dengan F1-F4 (Hadisoewignyo, 2009). Sehingga dapat disimpulkan bahwa

peningkatan jumlah polimer dan penyambungsilang menyebabkan densitas lebih

besar. Dari hasil uji ini maka dapat disimpulkan bahwa serbuk mikrosfer

ciprofloxacin –kappa karaginan dapat melewati alat DPI yang akan digunakan pada

saat sediaan ini akan digunakan (Lane, 2016).

Uji stabilitas dilakukan dengan mengamati sediaan mikrosfer secara

organoleptis, morfologi serbuk, drug loading dan ukuran partikel pada suhu 25oC dan



40oC selama 28 hari. Dari hasil pengujian diperoleh hasil pengamatan organoleptis

dari keenam tidak mengalami perubahan yaitu serbuk berwarna kekuningan serta

tidak menggumpal. Untuk morfologi dari sediaan mikrosfer tetap berbentuk sferis

dengan permukaan yang halus. Uji ukuran partikel pada hari ke-0 dan hari ke-28 pada

suhu 25oC dan 40oC menunjukkan bahwa ukuran partikel dari keenam formula masih

memiliki ukuran di bawah 2 µm.

Tiap pengukuran drug loading mengalami penurunan kadar, hal ini

disebabkan karena pada saat penyimpanan polymer mengalami degradasi akibat

pengaruh suhu dan juga lama penyimpanan sehingga zat aktif keluar dari pembawa

yang menyebabkan kadar drug loading menurun (Kumar, 2011). Tetapi dari hasil

statistik menunjukkan nilai Sig>0,05 yang berarti bahwa tidak ada perbedaan

bermakna antara pengaruh suhu dan waktu terhadap drug loading dan ukuran partikel

sehingga mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan tetap stabil. Untuk mengetahui

kemungkinan terjadinya ketidakstabilan dari sediaan mikrosfer, dibutuhkan waktu

yang lebih lama serta suhu yang lebih tinggi untuk melihat perbedaan yang bermakna

dari stabilitas fisik mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan.

Konsentrasi polimer kappa karaginan dan penyambung silang KCl yang

paling optimum terhadap karakteristik fisik pada mikrosfer inhalasi ciprofloxacin-

kappa karaginan adalah konsentrasi kappa karaginan 1% dan KCl 0,6%. Formula

yang paling optimum dari keseluruhan formula adalah F6 karena memiliki

karakteristik fisik, sifat alir, pelepasan obat dan stabilitas yang paling baik

dibandingkan dengan formula lainnya



BAB 7

KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 Kesimpulan

Dari hasil penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa:

1. Peningkatan konsentrasi polimer -karaginan dari 0,5% ke 1% dan

penyambung silang dari 0,2% ke 0,6% menghasilkan mikrosfer dengan

karakteristik fisik (moisture content, yield, drug loading, efisiensi

penjebakan) yang lebih baik, morfologi partikel yang sferis sedangkan

ukuran partikel tidak dipengaruhi peningkatan konsentrasi polimer dan

penyambung silang.

2. Peningkatan konsentrasi polimer kappa karaginan dari 0,5% ke 1% dan

penyambung silang dari 0,2% ke 0,6% memperpanjang lama pelepasan

ciprofloxacin HCl dari mikrosfer karaginan.


penyambung silang KCl dari 0,2% ke 0,6% menghasilkan sifat alir

mikrosfer lebih baik.


penyambung silang KCl dari 0,2% ke 0,6% tidak berpengaruh pada

stabilitas fisik selama penyimpanan 28 hari pada suhu 25oC dan suhu 40oC



7.2 Saran

1. Dibutuhkan waktu yang lebih lama pada uji pelepasan mikrosfer

ciprofloxacin-kappa karaginan agar dapat diketahui waktu yang

dibutuhkan obat untuk lepas secara keseluruhan.

2. Dibutuhkan waktu yang lebih lama dan suhu yang lebih tinggi untuk

mengetahui stabilitas dari mikrosfer ciprofloxacin-kappa karaginan



DAFTAR PUSTAKA

Adiningsih, Utami Tri. 2012. Skripsi : Preparasi dan Karakterisasi Beads Zink Pektinat Mengandung Pentoksifilin dengan Metode Gelasi Ionik. Depok : Repository FMIPA UI.

Ali, S, Q., et al. 2010. Resistance Pattern of Ciprofloxacin Against Different Pathogens. Oman Medical Journal. Vol 25, Issue 4. p. 294-298

Anonim. 2015 http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-5-infeksi/51-antibakteri/516kuinolon.

Diakses tanggal 22 Maret 2017. Ali, Karima.F. 2014. Estimation and Evaluation off the effect of pH on Ciprofloxacin

in Drug Formulation. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. Vol. 6. No.2. p 910-916.

Ashish,K., et al. 2012. Pulmonary Drug Delivery System. International Journal of

PharmTech Research. Vol.4, No.1. p.293-305. Bajaj, S., Singla, D & Sakhuja, N. 2012. Stability Testing of Pharmaceutical

Products. Journal of Applied Pharmaceutical Science. Vol. 02 (03). p.129-138 Bansal, H., Kaur,S,P & Gupta,A,K.. 2011. Microsphere: Methods of Preparation and

Applications: A Comparative Study. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. Vol. 10. Issue 1. p.69-78.

Bayer Health Care Pharmaceuticals Inc. 2008. Ciprofloxacin hydrochloride (Tablets

and Oral Suspension) draft. Diakses dari www.accsessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/0195375057.02078050191b1.pdf. Diakses tanggal 9 Oktober 2017.

Bunga, S, M. et al. 2013. Karakteristik Sifat Fisika Kimia Kappa karaginan Rumput

Laut Kappaphycus alvarezii pada Berbagai Umur Panen yang Diambil dari Daerah Perairan Desa Arakan Kabupaten Minahasa Selatan. Jurnal Media Teknologi Hasil Perikanan. Vol. 1.No. 2. p. 54-58.

Bushra, U, M., et al. 2013. Study of Forced Degradation of Ciprofloxacin Hcl

Indicating Stability Using RP-HPLC Method. Der Pharma Chemica, Vol. 5 (6). p.132-137.

Chan., et al. 2016. Emulsion Formulation Optimization and Characterization of

Spray-dried κ-Carrageenan Microparticles for the Encapsulation of CoQ10. Food Science and Biotechnology. Vol. 25(5). p.53-62.

http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-5-infeksi/51-antibakteri/516kuinolon

http://www.accsessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/0195375057.02078050191b1.pdf

http://www.accsessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/0195375057.02078050191b1.pdf



Chen,X., et al. 2018. Effect of The Moisture Content of Straw on The Internal Friction Angle of a Granular Biomass–Coal System. Fuel. Vol.215. p.266–271

Christina., et al. 2013. Preparation of Microspheres of Diclofenac Sodium by

Ionotropic Gelation Technique. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Vol. 5(1). p.228-231.

Ciprofloxacin, 2015. F.A Davis Company. Diakses dari

https://davisplus.fadavis.com/3976/meddeck/pdf/ciprofloxacin.pdf pada tanggal 17 Desember 2017.

Ciprofloxacin hydrochloride tablets, New Zealand Datasheet. Diakses dari

http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/ciprofloxacintabREX.pdf, pada tanggal 17 Desember 2017.

Coniwati, P., Laila, L., Alfira, R.M. 2014. Pembuatan Film Plastik Biodegredabel

dari Pati Jagung dengan Penambahan Kitosan dan Pemplastis Gliserol. Jurnal Teknik Kimia. Vol. 20.

CP Kelco. 2001. Genu Carrageenan Book. Diakses dari http://www.cpkelco.com,

pada tanggal 02 Februari 2018). Danaei, M., et al. 2018. Review: Impact of Particle Size and Polydispersity Index on

the Clinical Applications of Lipidic Nanocarrier Systems. Pharmaceutics. Vol. 10. No 57. p.1-17.

Danisco Cultor. www.aditiva-concepts.ch/download/Carrageenan.pdf. Diakses pada

tanggal 21 Februari 2018. Debnath., et al. 2017. Development and Evaluation of Chitosan Nanoparticles Based

Dry Powder Inhalation Formulations of Prothionamide. Plos One. Vol. 3(1). p. 1-12.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. p 161. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2005. Pharmaceutical Care Untuk

Penyakit Saluran Pernafasan. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Dhakar,C, R., et al. 2010. Variables Influencing the Drug Entrapment Efficiency of

Microspheres: A Pharmaceutical Review. Scholars Research Library. Vol. 2(5). p. 102-116.

https://davisplus.fadavis.com/3976/meddeck/pdf/ciprofloxacin.pdf

http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/ciprofloxacintabREX.pdf

http://www.cpkelco.com/

http://www.aditiva-concepts.ch/download/Carrageenan.pdf



Diharmi, A., et al. 2011. Karakteristik Karagenan Hasil Isolasi Eucheuma spinosum (Alga merah) dari Perairan Semenep Madura. Jurnal Perikanan dan Kelautan. Vol. 16 p.117-124.

Dinas Kesehatan Kota Surabaya. 2016. Profil Kesehatan Kota Surabaya Tahun 2015.

Dinas Kesehatan Kota Surabaya. Dounighi, N, M., et al. 2012. Preparation and In Vitro Characterization of Chitosan

Nanoparticles Containing Mesobuthus Eupeus Scorpion Venom as an Antigen Delivery System. The Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases. Vol. 18. Issue 1. p.44-52.

Durgapal, D., Mukhopadhyay,S & Goswami, L. 2017. Preparation, Characterization

and Evaluation of Floating Microparticles of Ciprofloxacin. International Journal of Applied Pharmaceutics. Vol 9. Issue 1. p.2017, 1-8.

Ega, L., Lopulalan, C,G,C & Meiyasa, F. 2016. Kajian Mutu Kappa karaginan

Rumput Laut Eucheuma cottonii Berdasarkan Sifat Fisiko- Kimia pada Tingkat Konsentrasi Kalium Hidroksida (KOH) yang Berbeda. Jurnal Aplikasi Teknologi Pangan. Vol. 5 (2). p.38-44.

Elena., et al. 2014. Preparation of Novel Carrageenan Nanocapsules with

Antimicrobial Activity. International Journal of Medical Dentistry. Vol. 4. p.286-290.

El-Sherbiny, Ibrahim., El-Baz, N.M., Yacoub, M.H. 2015. Review Article: Inhaled

Nano- and Microparticles for Drug Delivery. Global Cardiology Science and Practice.

Garg, A & Upadhyay, P. 2012. Mucoadhesive Microspheres: A Short Review. Asian

Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. Vol 5. Suppl 3. p. 24-27. Garnero, et al. 2013. Ibuprofen-Maltodextrin Intercation: Study of enantiomergic

recognition and complex characterization. Pharmacology and Pharmacy. Vol. 4. p.283-392

Gordon., et al. 2013. Anatomy & Physiology. Openstaax College. Texas. Vol 3. Hadisoewignyo, L., Fudholi, A & Muchalal, M. 2009. Pembuatan Garam Ibuprofen

dan Aplikasinya dalam Sediaan Tablet. Majalah Farmasi Indonesia. Vol.20 (3). p.141 – 150.



Hardenia,S., et al. 2011. Formulation and Evaluation of Mucoadhesive Microspheres of Ciprofloxacin. Journal of Advanced Pharmacy Education & Research. Vol. 1(4). p. 214-224.

Hariyadi, D, M., Purwanti, T & Adilla, S. 2018. Influence of Crosslinker

Concentration on The Characteristics of Erythropoietin-Alginate Microspheres. Journal of Pharmacy &Pharmacognosy Research. Vol. 6 (4):p.250-259.

Hariyadi., et al. 2013. Optimasi Mikrosfer Ovalbumin-Alginat Yang Diproduksi

Dengan Teknik Aerosolisasi. PharmaScientia.Vol.2. No.1. p. 22-30. Hariyadi,D, M., Hendradi,E., Erawati,T., Jannah,N, E & Febrina, W. 2018. Influence

of Drug-Polymer Ratio on Physical Characteristicsand Release of Metformin Hydrochloride From Metformin Alginate Microspheres. Tropical Journal of Pharmaceutical Research.1 Vol. 17 (7):1229-1233

Hidayah,T,M., et al. 2013. Optimasi Konsentrasi Kalium Hidroksida Pada Ekstraksi

Kappa karaginan dari Alga Merah (Kappaphycus alvarezii) Asal Pulau Lemukutan. Jurnal Kimia Khatulistiwa. Vol 2 (2). p.78-83.

Hudha, M, I., Sepdwiyanti, R & Sari, S, D. 2012. Ekstraksi Kappa karaginan dari

Rumput Laut (Eucheuma Spinosum) dengan Variasi Suhu Pelarut dan Waktu Operasi. Berkala Ilmiah Teknik Kimia. Vol 1. No. 1. p. 17-20.

Jawahar, N & Reddy, G. 2012. Nanoparticles: A Novel Pulmonary Drug Delivery

System for Tuberculosis. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. Vol 4(8). p. 1901-1906.

Joshi S, Patel P, Lin S, Mada PL. 2012.Development of Crosslinked Alginate Spheres

By Ionotropic Gelation Technique For Controlled Release of Naproxen Oral. Asian J Pharm. Vol. 7(2). p.134-142.

Jung, H., Lee, J, Y & Won Byong Yoon. 2018. Review: Effect of Moisture Content

on the Grinding Process and Powder Properties in Food. Processes. Vol 6. p. 69

Kadam, N, R & Survana. Micropsheres: A Brief Review. 2015. Asian Journal of

Biomedical and Pharmaceutical Sciences. Vol.5(47). p. 13-19



Kamble, M.S., et al. 2012. Formulation and Evaluation of Clindamycin HCL–

Chitosan Microspheres for Dry Powder Inhaler Formulation. Drug Invention Today. 4(10), p. 527-530.

Karimi, K., et al. 2016. Development of a Microparticle-Based Dry Powder

Inhalation Formulation of Ciprofloxacin Hydrochloride Applying the Quality By Design Approach. Drug Design, Development and Therapy. Vol.10. p. 3331–3343.

Kartika, R., Gadri, A & Eka Darma, G, C. 2015. Formulasi Basis Sediaan Pembalut

Luka Hidrogel dengan Teknik Beku Leleh menggunakan Polimer Kappa Karagenan. Prosiding Penelitian SPeSIA UNISBA. p 643-648

Kementrian Kesehatan Republik Indonesias. 2017. Profil Kesehatan 2016.

Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. P. 163-165. Jakarta. Koyani, V., et al. 2014. Microspheres for Intranasal Delivery System: As Review.

Bioinfo Drug Targets. Vol 2. Issue 1. p.014-019. Krasaekoopt, W., Bhandari, B & Deeth Hilton. 2003. Evaluation of Encapsulation

Techniques of Probiotics for Yoghurt. International Dairy Journal. Vol. 13. p. 3–13 Koyani, V., et al. 2014. Microspheres for Intranasal Delivery System: As Review. Bioinfo Drug Targets. Vol 2. Issue 1. p.014-019.

Kumar,B,P., et al. 2011. Microparticulate Drug Delivery System: A Review. Indian

Journal of Pharmaceutical Science & Research. Vol 1. Issue. 1. P.19-37. Kumari Vidhyaa & Muruganandham Vignesh. 2012. Formulation, Development &

Characterization of Ofloxacin Microspheres. Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 2(2). p.130-141.

Kundawala., et al. 2011. Isoniazid loaded chitosan microspheres for pulmonary

delivery: Preparation and characterization. Der Pharmacia Sinica. Vol. 2 (5). p.88-97.

Kurniawan, L & Israr,Y,A. 2009. Pneumonia pada Dewasa. Fakultas Kedokteran

Universitas Riau. Pekanbaru, Riau. p.1-14. Lane, J.2016. United States Pharmacopeia. Powder Flow. Vol 30 (6).

http://www.usppf.com/pf/pub/index.html. Diakses pada tanggal 5 April 2018.

http://www.usppf.com/pf/pub/index.html



Li, Dianbo & Gong, Liping. 2016. Preparation of Novel Pirfenidone Microspheres for Lung-Targeted Delivery: In Vitro and In Vivo Study. Dovepress Journal:Drug Design, Development and Therapy. Vol. 10. p. 2815-2821.

Lumay, G., et al. 2012. Measuring the Flowing Properties of Powders and Grains.

Powder Technology. Vol.224. P.19–27 Mahmood, K, A,Khan, R, M & Yee, C, T. 2014. Effects of Reaction Temperature on

the Synthesis and Thermal Properties of Carrageenan Ester. Journal of Physical Science. Vol. 25(1). p.123–138

Majekodunmi, S, O & Akpan, E, A. 2017. Comparative Study for In-vitro Evaluation

of Metronidazole Prepared Using Natural Chitosan from Oyster Shells of Egeria radiate. British Journal of Pharmaceutical Research. Vol. 17(1). p.1-11.

Masade, M, Majed., et al. 2014. Ciprofloxacin-Induced Antibacterial Activity Is

Attenuated by Phosphodiesterase Inhibitors. Current TherapeuticResearch. Vol.77. p.14–17

Meinisasti, R., Halim, A., & Zaini E.2015. Karakterisasi Fisikokimia Sistem Biner

Siprofloksasin HCl – PEG 4000. Jurnal Farmasi Sains dan Klinik. Vol. 2 (1), p.30-35

Mescher, A, I. 2011. Histologi Dasar Junqueira. EGC. Jakarta Midha,K., Nagpal, M and Arora S. 2015. Research Article Microspheres: A Recent

Update. International Journal of Recent Scientific Research. Vol. 6. Issue, 8. p.5859-5867.

Mihaila, M.S., et al. 2013. Photocrosslinkable Kappa -Carrageenan Hydrogels for

Tissue Engineering Applications. Advanced Health Material. Vol. 10. Milala, Alasen Sembiring. 2013. Inhalasi Serbuk Kering sebagai Sistem

Penghantaran Obat Pulmonar. Medicinus. Vol. 26 No. 2. p. 43 Mulyadi, M, D., Astuti,I, Y & Dhiani, B, A.2011. Formulasi Granul Instan Jus

Kelopak Bunga Rosela (Hibiscus sabdariffa L) Dengan Variasi Konsentrasi Povidon Sebagai Bahan Pengikat Serta Kontrol Kualitasnya. Pharmacy.Vol.08. No.3. p.28-42.



Naveed, Safila dan Waheed, Nimra. Simple UV Spectrophotometric Assay of Ciprofloxacin. 2014. Mintage Journal of Pharmaceutical and Medical Sciences. Vol 3 Supp.l4

Necas, J & Bartosikova, L. 2013. Carrageenan: a review. Veterinarni Medicina. Vol.

58 (4). p.187–205. Nanjwade,K.D., et al. 2011. Pulmonary Drug Delivery: Novel Pharmaceutical

Technologies Breathe New Life into the Lungs. PDA Journal of Pharmaceutical Sciences and Technology. Vol. 65 No. 5

Ni Rui, et al. 2016. Nanocrystals Embedded In Chitosan-Based Respirable Swellable Microparticles as Dry Powder For Sustained Pulmonary Drug Delivery.

European Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 99.p.137–146 Nur Hidayah, 2016. Perbandingan Berbagai Teknik Mikroenkapsulasi Pakan Dalam

Menghasilkan Daging Sapi Sehat. Seminar Nasional dan Gelar Produk. p.143-151.

O'Neil, M.J. 2006. The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc. p. 386

Park, K., & Yeo, Y., Swarbrick, J. 2007. Microencapsulation Technology in:

Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. 3rd Edition. New York: Informa Healthcare USA, Inc., p. 2315-2325.

Patel., et al. 2014. Evaluation Of Oral Sustained Drug Delivery Of Ciprofloxacin

Hydrochloride Loaded Sodium Alginate Microspheres Prepared By Ionotropic Gelation Technique. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Vol 3, Issue 3, 916-925.

Patel, N.R., Patel, Dhagash. A., Bharadia, Praful. D., Pandyam V and Modi, D. 2011.

Review Article: Microsphere as a Novel Drug Delivery. International Journal of Pharmacy & Life Sciences. Vol. 2 Issue 8. P. 992-997.

Patil,J,S., et al. 2010. Ionotropic Gelation and Polyelectrolyte Complexation: The

Novel Techniques to Design Hydrogel Particulate Sustained, Modulated Drug Delivery System: A Review. Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures. Vol. 5, No 1. p. 241 – 248.

Pavia, L, D., Lampman,M,G., Kris, S,G & Vyvyan,R,J. 2009. Introduction To Spectroscopy. Fourth Edition. Brooks/Cole Cengage Learning.



Peng, T., et al. 2016. Review: Influence of Physical Properties of Carrier on the Performance of Dry Powder Inhaler. Acta Pharmaceutica Sinica B. Vol. 6(4). p.308-318.

Pham, D., Fattal, E & Tsapisn N. 2015. Review: Pulmonary Drug Delivery Systems

for Tuberculosis Treatment. International Journal of Pharmaceutics. Vol. 478. p.517–529.

Prasetyo, R & Siagian, Tiodora, H. 2017. Determinan Penyakit Berbasis Lingkungan

Pada Anak Balita di Indonesia. Jurnal Kependudukan Indonesia. Vol. 12 No. 2. p. 93-104.

Raini, M. 2016. Antibiotik Golongan Fluorokuinolon: Manfaat dan Kerugian. Media

Litbangkes, Vol. 26 No. 3. p. 163-174. Ramalingam, M., et al. 2017. Preparation and Characterization of Floating

Microspheres ff Ciprofloxacin Hydrochloride. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Vol 6. Issue 6. p. 1394-1408

Ramteke,K,H, Jadha,V,B & Dhole, S,N. 2012. Microspheres: as Carrieres Used for

Novel Drug Delivery System. IOSR Journal of Pharmacy (IOSRPHR). Vol. 2, Issue 4, p. 44-48.

Rani, M., Agarwal, A & Negi, S.N. 2010. Review: Chitosan Based Hydrogel

Polymeric Beads-As Drug Delivery Systems. Bioresources. Vol. 5 No.4. p 2765-2807.

Ravichandiran, V., Masilamani, K., Satheshkumar, S., Joseprakash, D. 2011.

Review Article: Drug Delivery to The Lungs. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. Vol. 10 Issue 2. p.85-89

Rowe,R,C., Sheskey,P,J & Quinn, M,E. 2009. Handbook of Pharmaceutical

Excipients. Sixth Edition. Pharmaceutical Press. p.122-125. Sahil, K., et al. 2011. Review article: Microsphere. International Journal of Research

In Pharmacy and Chemistry. Vol 1(4).p.1184-1198. Sahoo, S., Chakraborti, C. K., Mishra, S. C., Nanda, U. N., & Naik, S. (2011). FTIR

and XRD Investigations of Some Fluoroquinolones. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Vol. 3(3). P.165-170.



Sarasija, S & Patil,J,S. 2012. Pulmonary drug delivery strategies: A concise, systematic review.Lung India. Vol.29. Issue 1. P.44-49.

Sari, L, N., Rahayu, W, S & Astuti, I, Y. 2012. Efek Penyimpanan Sediaan Pulveres

Obat Anti Tuberkulosis (Oat) Anak Terhadap Kadar Rifampisin dan Isoniasid. Pharmacy. Vol.09. No. 02. p. 74-81.

Sarlesh, R., et al. 2012. A Review on Microspheres: Methods of Preparation and

Evaluation. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. Vol 1. Issue 1. p.422-438.

Schick, Rudolf, J. 2008. Spray Analysis and Research Service. Spraying system Co.

Buletin No 459C. p. 30-36. Selvamohan, T & Sandhya V. 2012. Studies on Bactericidal Activity of Different

Soaps Against – Bacterial Strains. Journal of Microbiology and Biotechnology Research. Vol. 2 (5). p. 646-650.

Sen, M & Erboz, N.E. 2010. Determination of Critical Gelation Conditions of -

Carrageenan by Viscosimetric and FT-IR Analyses. Food Research International. Vol. 43. p 1361–1364.

Shah,N.D & Chivate, N.D. 2012. Pulmonary Drug Delivery: A Promising Approach.

Journal of Applied Pharmaceutical Science. Vol. 02 (06). p. 33-37. Shaikh, S., et al. 2010. Review Article: Recent Advances in Pulmonary Drug

Delivery System. International Journal of Applied Pharmaceutics. Vol. 2 Issue. 4. p 27-31.

Sherwood, L. 2011. Fisiologi Manusia Dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC. p.103-108 Siahaan, S., et al. 2015. Studi Pengembangan Kebijakan Pengendalian Resistensi

Antimikroba di Indonesia. Pusat Humaniora, Kebijakan Kesehatan dan Pemberdayaan Masyarakat. Badan Litbang Kesehatan Kemenkes RI. Bekerja sama dengan WHO Indonesia. Jakarta.

Sianipar., et al. 2018. Optimasi Konsentrasi Span 80 dan Lama Pengadukan dalam

Preparasi Microspheres Metformin Hidroklorida-kitosan (Optimization of Span 80 Concentration and Stiring Time on The Preparation of Metformin Hydrochloride-Chitosan Microspheres). e-Jurnal Pustaka Kesehatan. Vol. 6. No. 1.p 31-37



Solanki, H & Chaturvedi,N,P. 2011. Review: Pulmonary Drug Delivery System. International Journal of Applied Pharmaceutics. Vol 5.Issue 3. p.7-10.

Tecante, A and María del Carmen Núñez Santiago. 2012. Rheologi: Solution

Properties of -Carrageenan and Its Interaction with Other Polysaccharides in Aqueous Media. InTech. Available from: http://www.intechopen.com/books/rheology/solution-properties-of-kcarr ageenan-and-its-interaction-with-other-polysaccharides-in-aqueous-media.

Thangri, P & Khurana, S. 2011. Review article: Approaches to Pulmonary Drug

Delivery Systems. International Journal of Pharmaceutical Science and Research. Vol. 2(7). p.1616-1622.

Trivedi, P., Verma,L,M & Garud, N. 2008. Preparation and Characterization of

Aceclofenac Microspheres. Asian Journal of Pharmaceutics. Vol. 2 (2). p.100-115.

Vilar, G., Puche, J, T & Albericio, F. 2012. 2012. Polymer and Drug Delivery

Systems. Bentham Science Publishers. Vol. 9. No. 4. P. 1-28 Williams, P, A & Philips, G,O. 2003. Gums. Properties of Individual Gums. P.2992-

3001. World Health Organization. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/.

Diakses pada tanggal 5 April 2018. Xirogianni, A., et al. 2013. Diagnosis of Upper and Lower Respiratory Tract

Bacterial Infections with the Use of Multiplex PCR Assays. Diagnostics. Vol 3. p.222-231.

Yudarmawan, I N. 2012. Pengaruh Faktor-Faktor Sanitasi Rumah Terhadap

Kejadian Penyakit ISPA Pada Anak Balita (Study Dilakukan pada Masyarakat di Desa Dangin Puri Kangin Kecamatan Denpasar Utara Kota Denpasar Tahun 2012). Skripsi. Denpasar : Poltekkes Denpasar.

Zafar A., Bhattacharyya A., Bajpai M., Yasir M.,& Asif M. 2014.Formulation and In

vitro Characterization of Floating Gel Beads of Metformin Hydrochloride. Int J Pharm Sci Nanotechnology. Vol 7(1).p.2356-2362.

Zaini, E., Halim, A., Soewandhi, S, N & Setyawan, D. 2011. Peningkatan Laju

Pelarutan Trimetoprim Melalui Metode Ko-Kristalisasi dengan Nikotinamida. Jurnal Farmasi Indonesia. Vol. 5 No. 4. p.205 -212-206

http://www.intechopen.com/books/rheology/solution-properties-of-kcarr%20ageenan-and-its-interaction-with-other-polysaccharides-in-aqueous-media

http://www.intechopen.com/books/rheology/solution-properties-of-kcarr%20ageenan-and-its-interaction-with-other-polysaccharides-in-aqueous-media

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

103

LAMPIRAN

LAMPIRAN 1 SERTIFIKAT ANALISIS CIPROFLOXACIN HCl



LAMPIRAN 2

Sertifikat analisis Karaginan



LAMPIRAN 3

Sertifikat Analisis Maltodextrin



LAMPIRAN 5

Hasil Scan FTIR

1. Ciprofloxacin HCl

2. Kappa karaginan



3. Maltodextrin

4. Formula 1



5. Formula 2

6. Formula 3



7. Formula 4

8. Formula 5



9. Formula 6



LAMPIRAN 6

Hasil Pemeriksaan DTA

1. Ciprofloxacin HCl

2. Kappa- karaginan

3. Maltodextrin



4. Formula 1

5. Formula 2

6. Formula 3



7. Formula 4

8. Formula 5

9. Formula 6



LAMPIRAN 7

Hasil Penentuan Panjang Gelombang



LAMPIRAN 8

Sediaan mikrosfer basah

Sediaan mikrosfer kering



LAMPIRAN 9

Perhitungan Moisture Content

Contoh perhitungan moisture content formula 1 replikasai 1:

Rumus: x 100%

Berat awal = 0,512 gram

Berat akhir = 0,491 gram

MC Formula 1: x 100% = 4,101%

LAMPIRAN 10

Penentuan Yield

Contoh cara perhitungan nilai yield untuk formula F1 Replikasi 1:

% yield = x 100%

= x 100% = 48.955%

LAMPIRAN 11

Drug Loading Dan Efisiensi Penjebakan Dalam Mikrosfer

Contoh cara perhitungan untuk formula F1 Replikasi 1

Kurva baku: Y = 0,0863 x – 0,0160



Absorban (Y) = 0,733

0,733 = 0,0863 x – 0,0160

X =

= 8,6790 ppm

Dilakukan pengenceran sebanyak 40 x, maka:

X = 8,6790 x 40

= 34,716 ppm (µg/ml)

Kadar Ciprofloxacin dalam 50 mg mikrosfer yang dilarutkan dalam 50 ml PBS 7,4 =

347,16 µg/ml x 50 ml = 17.358 µg ( dalam 50 ml)

= 17,358 mg

Kadar Ciprofloxacin dalam mikrosfer kering total

= x 17,358 mg = 628,012 mg

Drug loading Ciprofloxacin : x 100% = 34,715 %

Efisiensi penjebakan : x 100 = 65,898 %



LAMPIRAN 12

Pemeriksaan Distribusi Ukuran Partikel Mikrosfer

Pemeriksaan distribusi ukuran partikel mikrosfer dilakukan terhadap mikrosfer kering

dari formula menggunakan mikroskop optik. Hasil pengamatan kemudian diolah

dengan contoh perhitungan sebagai berikut :

Formula 1

Jumlah kelas = 1 + 3,3 log n

= 1 + 3,3 log 300

= 9,17 → 10

Rentang = nilai maksimum – nilai minimum

= 5,00 µm – 0,575 µm

= 4,425 µm

Interval kelas = rentang /jumlah kelas

= 4,425 µm / 10

= 0,4425



Kelas Jarak Ukuran

(µm) Jumlah partikel

(n) Rata rata jarak ukuran

(d) (µm) nxd

kelas 1 0,575-1,017 43 0,675 29,025 kelas 2 1,018 – 1,460 86 1,035 89,01 kelas 3 1,461- 1,903 84 1,395 117,18 kelas 4 1,904- 2,346 46 1,755 80,73 kelas 5 2,347 – 2,789 21 2,115 44,415 kelas 6 2,790 - 3,232 9 2,475 22,275 kelas 7 3,233 - 3,675 4 2,835 11,34 kelas 8 3,676 – 4,118 5 3,195 15,975 kelas 9 4,119 – 4,561 1 3,555 3,555 kelas 10 4,562 – 5,004 1 3,915 3,915

TOTAL 300 417,42

Diameter rata-rata (dln) =

=

= 1,3914

Polidispersitas Index

PDI = Keterangan M = Ukuran Partikel, n = Jumlah Partikel

Mw = Mn =

PDI = = 0,003333



LAMPIRAN 13

PERHITUNGAN UJI PELEPASAN CIPROFLOXACIN Hcl DARI MIKROSFER

Sediaan Drug loading (%)

Mikrosfer kering (mg) Drug loading Ciprofloxacin HCl dalam mikrosfer (mg)

F1 30.081 23.233 22.769

400 mg 400 mg 400 mg

120.324 92.932 91.078

F2 32.213 24.218 23.233

400 mg 400 mg 400 mg

128.853 96.871 92.932

F3 32.538 24.797 24.102

400 mg 400 mg 400 mg

130.151 99.189 96.408

F4 33.557 26.304 25.377

400 mg 400 mg 400 mg

134.229 105.214 101.506

F5 34.067 27.057 27.868

400 mg 400 mg 400 mg

136.269 108.227 111.472

F6 38.378 35.458 38.355

400 mg 400 mg 400 mg

153.511 141.831 153.418



Hasil uji pelepasan mikrosfer ciprofloxacin-karaginan

1. Formula 1

Menit

Jumlah Ciprofloxacin HCl terlepas (%)

Rata-rata SD %KV Replikasi 1 Replikasi 2 Replikasi 3

15 3.503 6.203 7.840 5.849 2.190 37.448 30 3.738 5.531 8.296 5.855 2.296 39.213 60 7.229 11.033 15.691 11.318 4.238 37.445 90 10.660 16.940 23.388 16.996 6.364 37.445

120 14.223 22.972 30.481 22.559 8.137 36.069 150 17.570 29.098 37.415 28.027 9.966 35.557 180 21.133 35.067 44.158 33.453 11.597 34.667 210 25.250 40.990 50.551 38.930 12.776 32.817 240 29.607 46.725 56.785 44.373 13.741 30.967 300 34.073 52.664 62.685 49.807 14.518 29.149 360 38.828 58.898 68.729 55.485 15.239 27.466 420 43.631 64.868 74.279 60.926 15.699 25.768 480 48.675 70.743 79.909 66.442 16.055 24.163 540 54.514 76.121 85.284 71.973 15.799 21.951 600 60.147 81.233 90.484 77.288 15.548 20.118 660 66.094 86.267 95.414 82.592 15.002 18.164 720 70.283 91.161 100.392 87.279 15.425 17.674 780 74.460 95.837 105.131 91.809 15.727 17.130

840 78.577 99.905 109.743 96.075 15.932 16.583



2. Formula 2

Menit


Rata-rata SD %KV Replikasi 1 Replikasi 2 Replikasi 3 15 3.170 6.026 5.642 4.946 1.550 31.338 30 3.576 5.415 6.174 5.055 1.336 26.428 60 6.926 10.514 11.972 9.804 2.597 26.489 90 10.163 16.061 17.925 14.716 4.052 27.535

120 13.468 21.743 23.677 19.629 5.423 27.626 150 17.087 27.738 29.288 24.705 6.642 26.885 180 21.022 33.510 34.696 29.743 7.576 25.471 210 25.057 40.747 39.855 35.220 8.812 25.021 240 29.587 47.939 45.170 40.899 9.893 24.190 300 34.455 53.232 50.641 46.109 10.176 22.069 360 39.075 58.091 55.831 50.999 10.388 20.370 420 43.594 62.398 61.021 55.671 10.482 18.828 480 48.023 66.255 66.102 60.127 10.483 17.434 540 52.294 71.399 71.152 64.948 10.959 16.874 600 56.352 76.348 75.952 69.551 11.432 16.437 660 60.343 82.000 80.628 74.324 12.127 16.317 720 63.895 87.861 85.070 78.942 13.106 16.602 780 67.200 93.094 90.463 83.586 14.251 17.050

840 70.291 98.163 94.921 87.792 15.242 17.362



3. Formula 3

Menit



120 16.807 24.865 23.199 21.624 4.254 19.672 150 21.381 31.480 29.074 27.312 5.275 19.315 180 25.810 38.475 35.234 33.173 6.579 19.832 210 30.429 44.783 41.243 38.818 7.478 19.264 240 34.880 50.946 46.952 44.259 8.364 18.898 300 39.232 56.816 52.406 49.485 9.149 18.488 360 43.327 62.423 57.604 54.452 9.931 18.238 420 47.133 67.943 62.652 59.243 10.816 18.257 480 50.605 73.302 67.640 63.849 11.814 18.503 540 53.933 78.545 72.433 68.304 12.815 18.762 600 57.105 83.042 77.061 72.403 13.582 18.759 660 60.199 86.752 81.598 76.183 14.080 18.482 720 63.226 90.505 86.045 79.925 14.633 18.308 780 66.264 94.068 90.582 83.638 15.147 18.110

840 69.146 97.952 94.774 87.291 15.794 18.093



4. Formula 4

Menit



120 17.429 27.332 22.255 22.339 4.952 22.168 150 21.303 34.091 28.262 27.885 6.402 22.960 180 24.789 39.956 34.441 33.062 7.677 23.221 210 28.242 45.793 40.776 38.270 9.040 23.622 240 31.382 51.396 46.898 43.225 10.500 24.292 300 34.489 56.916 52.920 48.108 11.963 24.866 360 38.795 61.748 58.827 53.123 12.495 23.520 420 43.176 66.401 64.392 57.990 12.868 22.191 480 47.913 70.999 69.729 62.880 12.978 20.639 540 51.647 75.680 74.609 67.312 13.577 20.170 600 55.272 80.292 79.247 71.604 14.153 19.766 660 58.661 84.711 83.442 75.604 14.687 19.427 720 62.081 89.116 87.409 79.535 15.140 19.035 780 65.545 93.122 91.304 83.324 15.424 18.510

840 68.912 97.225 94.501 86.879 15.620 17.978



5. Formula 5

Menit



120 17.994 28.518 27.495 24.669 5.804 23.526 150 22.129 35.076 33.654 30.286 7.101 23.445 180 25.732 41.233 39.476 35.480 8.488 23.923 210 29.335 47.442 45.076 40.618 9.843 24.232 240 32.630 53.090 50.442 45.388 11.127 24.516 300 35.776 58.470 55.588 49.945 12.355 24.736 360 39.359 63.449 60.565 54.457 13.155 24.157 420 43.153 68.120 65.268 58.847 13.666 23.223 480 47.043 73.232 69.842 63.373 14.243 22.474 540 50.859 77.541 74.208 67.536 14.538 21.527 600 54.580 81.597 78.301 71.492 14.739 20.617 660 58.225 85.638 82.212 75.359 14.936 19.820 720 61.712 89.533 85.902 79.049 15.124 19.132 780 65.283 93.535 89.489 82.769 15.277 18.458

840 68.631 96.987 92.997 86.205 15.350 17.806



6. Formula 6

Menit



120 14.860 22.568 20.515 19.315 3.992 20.667 150 18.248 27.848 25.047 23.714 4.937 20.819 180 21.531 32.300 29.343 27.725 5.564 20.069 210 24.786 36.784 33.941 31.837 6.269 19.692 240 27.607 41.379 39.634 36.207 7.498 20.709 300 30.334 45.270 45.223 40.276 8.610 21.377 360 34.137 50.989 50.765 45.297 9.666 21.338 420 37.873 55.911 55.287 49.691 10.239 20.605 480 41.487 61.089 59.630 54.069 10.921 20.197 540 44.818 66.297 63.765 58.293 11.739 20.138 600 47.988 70.515 67.759 62.087 12.288 19.791 660 51.083 74.559 71.535 65.726 12.771 19.431 720 54.036 77.674 74.500 68.737 12.830 18.665 780 57.065 81.759 77.389 72.071 13.178 18.285

840 60.801 85.374 80.193 75.456 12.953 17.167

Contoh perhitungan zat terlarut:

Formula 1 Replikasi 1dalam larutan PBS pH 7,4±0,5

Menit Ke-15

Absorban = 0.275 (pengenceran 125x)

Konsentrasi Ciprofloxacin HCl = 3.372 ppm

Koreksi Wurster = Cn = C´n +

= 3.372 + ((5/100) x (0))

= 3.372 ppm (mg/1000 ml)



Konsentrasi dalam 10 ml = x 10 ml x 125 (pengenceran)

= 4.215 mg

Persen terlarut = x 100%

= 3.503%

Menit Ke-30




= 3.429 + ((5/100) x (3.372))

= 3.598 ppm (mg/1000 ml)


= 4.498 mg


= 3.738%

Menit Ke-60




= 3.360 + ((5/100) x (3.372+3.429))

= 6.958 ppm (mg/1000 ml)




= 8.698 mg


= 7.228%

Menit Ke-90




= 3.302 + ((5/100) x (3.372+3.429+3.360))

= 10.260 (mg/1000 ml)


= 12.825 mg


= 10.658%



LAMPIRAN 14

Penentuan Model Kinetika Pelepasan Ciprofloxacin Hcl Dari Mikrosfer

1. MODEL ORDE 0 Waktu (menit)

Rata-rata % kumulatif ciprofloxacin HCl terlepas

F1 F2 F3 F4 F5 F6

15

30

60

90

120

150

180

210

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

5.849

5.855

11.318

16.996

22.559

28.027

33.453

38.930

44.373

49.807

55.485

60.926

66.442

71.973

77.288

82.592

87.279

91.809

96.075

4.946

5.055

9.804

14.716

19.629

24.705

29.743

35.220

40.899

46.109

50.999

55.671

60.127

64.948

69.551

74.324

78.942

83.586

87.792

4.620

5.124

10.369

15.924

21.624

27.312

33.173

38.818

44.259

49.485

54.452

59.243

63.849

68.304

72.403

76.183

79.925

83.638

87.291

4.496

5.423

11.016

16.671

22.339

27.885

33.062

38.270

43.225

48.108

53.123

57.990

62.880

67.312

71.604

75.604

79.535

83.324

86.879

4.426

6.822

13.020

18.954

24.669

30.286

35.480

40.618

45.388

49.945

54.457

58.847

63.373

67.536

71.492

75.359

79.049

82.769

86.205

3.964

5.229

10.186

14.863

19.315

23.714

27.725

31.837

36.207

40.276

45.297

49.691

54.069

58.293

62.087

65.726

68.737

72.071

75.456



2. MODEL ORDE 1 Waktu (menit)

Log % rata-rata kumulatif ciprofloxacin HCl tersisa

F1 F2 F3 F4 F5 F6

15

30

60

90

120

150

180

210

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

0.744

0.745

1.032

1.209

1.333

1.427

1.505

1.573

1.632

1.684

1.732

1.774

1.813

1.850

1.882

1.912

1.936

1.958

1.978

0.678

0.693

0.980

1.155

1.280

1.381

1.463

1.537

1.602

1.656

1.701

1.740

1.774

1.808

1.838

1.867

1.893

1.918

1.939

0.647

0.697

1.006

1.195

1.329

1.431

1.515

1.583

1.640

1.689

1.731

1.767

1.800

1.829

1.854

1.877

1.897

1.917

1.936

0.635

0.731

1.036

1.215

1.342

1.437

1.511

1.574

1.626

1.672

1.716

1.755

1.792

1.822

1.849

1.873

1.895

1.915

1.934

1.391

2.304

3.978

5.484

6.963

8.400

9.648

10.888

12.019

13.096

14.314

15.600

16.917

18.206

19.462

20.691

21.866

23.069

24.196

0.579

0.711

1.001

1.165

1.279

1.368

1.437

1.497

1.552

1.598

1.649

1.689

1.726

1.759

1.787

1.812

1.832

1.853

1.873



3. MODEL HIGUCHI Akar kuadrat waktu

(Menit ½) Rata-rata % kumulatif ciprofloxacin HCl terlepas

F1 F2 F3 F4 F5 F6

3.873

5.477

7.746

9.487

10.954

12.247

13.416

14.491

15.492

17.321

18.974

20.494

21.909

23.238

24.495

25.690

26.833

27.928

28.983

5.849

5.855

11.318

16.996

22.559

28.027

33.453

38.930

44.373

49.807

55.485

60.926

66.442

71.973

77.288

82.592

87.279

91.809

96.075

4.946

5.055

9.804

14.716

19.629

24.705

29.743

35.220

40.899

46.109

50.999

55.671

60.127

64.948

69.551

74.324

78.942

83.586

87.792

4.620

5.124

10.369

15.924

21.624

27.312

33.173

38.818

44.259

49.485

54.452

59.243

63.849

68.304

72.403

76.183

79.925

83.638

87.291

4.496

5.423

11.016

16.671

22.339

27.885

33.062

38.270

43.225

48.108

53.123

57.990

62.880

67.312

71.604

75.604

79.535

83.324

86.879

4.426

6.822

13.020

18.954

24.669

30.286

35.480

40.618

45.388

49.945

54.457

58.847

63.373

67.536

71.492

75.359

79.049

82.769

86.205

3.964

5.229

10.186

14.863

19.315

23.714

27.725

31.837

36.207

40.276

45.297

49.691

54.069

58.293

62.087

65.726

68.737

72.071

75.456



4. MODEL KORSMEYER-PEPPAS Log waktu

(Log menit)

Log % rata-rata kumulatif ciprofloxacin HCl terlepas

F1 F2 F3 F4 F5 F6

1.176

1.477

1.778

1.954

2.079

2.176

2.255

2.322

2.380

2.477

2.556

2.623

2.681

2.732

2.778

2.820

2.857

2.892

2.924

0.744

0.745

1.032

1.209

1.333

1.427

1.505

1.573

1.632

1.684

1.732

1.774

1.813

1.850

1.882

1.912

1.936

1.958

1.978

0.678

0.693

0.980

1.155

1.280

1.381

1.463

1.537

1.602

1.656

1.701

1.740

1.774

1.808

1.838

1.867

1.893

1.918

1.939

0.647

0.697

1.006

1.195

1.329

1.431

1.515

1.583

1.640

1.689

1.731

1.767

1.800

1.829

1.854

1.877

1.897

1.917

1.936

0.635

0.731

1.036

1.215

1.342

1.437

1.511

1.574

1.626

1.672

1.716

1.755

1.792

1.822

1.849

1.873

1.895

1.915

1.934

1.391

2.304

3.978

5.484

6.963

8.400

9.648

10.888

12.019

13.096

14.314

15.600

16.917

18.206

19.462

20.691

21.866

23.069

24.196

0.514

0.637

0.927

1.093

1.212

1.302

1.375

1.442

1.503

1.557

1.609

1.654

1.694

1.731

1.764

1.794

1.817

1.839

1.861



LAMPIRAN 15

Perhitungan Penentuan Laju Pelepasan Ciprofloxacin Hcl Dari Mikrosfer

Sediaan Persamaan regresi Koefsien Relasi (R) Slope Slope rata-rata±SD

F1 y = 3.172x - 17.975 R² = 0.9788 3.172 4.373±1.407

y = 4.026x - 17.508 R² = 0.9935 4.026

y = 5.921x + 1.1395 R² = 0.9954 5.921

F2 y = 4.028x - 5.2461 R² = 0.9955 4.028 3.870±0.156

y = 3.867x - 16.528 R² = 0.99 3.867

y = 3.716x - 14.548 R² = 0.9955 3.716

F3 y = 3.901x - 1.8726 R² = 0.9938 3.901 3.880±0.094

y = 3.962x - 14.694 R² = 0.9925 3.962

y = 3.777x - 15.009 R² = 0.9944 3.777

F4 y = 3.761x - 1.8553 R² = 0.999 3.761 3.817±0.060

y = 3.809x - 12.25 R² = 0.9941 3.809

y = 3.880x - 16.336 R² = 0.993 3.880

F5 y = 2.656x - 10.008 R² = 0.9971 2.656 3.363±0.618

y = 3.795x - 10.787 R² = 0.9934 3.795

y = 3.639x - 10.466 R² = 0.9944 3.639

F6 y = 2.367x - 9.81 R² = 0.996 2.367 2.995±0.546

y = 3.354x - 12.21 R² = 0.9968 3.354

y = 3.265x - 12.858 R² = 0.9955 3.265



LAMPIRAN 16

CONTOH HASIL ANALISIS DRUG LOADING MENGGUNAKAN SPSS

tesis pengaruh konsentrasi polimer kappa klorida …repository.unair.ac.id/88711/3/tf. 26-19 sha p...

Documents