thạc sĩ, dược sĩ trần thị thu hằng nguy ên phó chủ nhiệm bộ môn

Master Phr. Tran Thi Thu Hang1

Thạc Sĩ, Dược Sĩ Trần Thị Thu Hằng

Nguyên phó chủ nhiệm bộ môn

Dược Lý - Dược Lâm Sàng ĐHYD TP HCM

Chủ nhiệm bộ môn Dược Lý

ĐHY Phạm Ngọc Thạch

CÓ PHẢI CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE KÉO DÀI ĐỀU CÓ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC - DƯỢC ĐỘNG

NHƯ NHAU?


NỘI DUNG

1. MÔI LIÊN HỆ GIỮA TÁC DỤNG VÀ CÁCH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT CỦA CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE

2. NGUYÊN TẮC CƠ BẢN VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA DẠNG THUÔC ĐƯỜNG UÔNG

3. CÓ PHẢI CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE ĐỀU CÓ TÁC DƯỢC LỰC -DƯỢC ĐỘNG GIÔNG NHAU?

1. Khác biệt về Dược Động học của nifedipine GITS và nifedipine retard2. Giới thiệu cấu tạo và cách phóng thích họat chất của chế phẩm

nifedipine GITS3. Nghiên cứu so sánh dược lực dược động của 1 số chế phẩm nifedipine

kéo dài

4. Ảnh hưởng của pH và thức ăn4. KẾT LUÂN


1. NHƯỢC ĐIỂM CỦA DẠNG THUÔC PHÓNG THÍCH TỨC THÌ (IR)

• Phóng thích thuốc không đều vào máu, lúc đầu không kiểm soát được (dumping) nhưng giảm nhanh về cuối nên không duy trì nồng độ trị liệu

• Thời gian tác dụng ngắn:– Phải dùng nhiều lần trong ngày nên bệnh nhân khó

tuân thủ– Tăng liều để đảm bảo hiệu lực: tăng độc tính

IR = immediate release


1. NHƯỢC ĐIỂM CỦA DẠNG THUÔC PHÓNG THÍCH TỨC THÌ (IR)


1. MÔI LIÊN HỆ GIỮA CÁCH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT VÀ TÁC DỤNG CỦA

CÁC CHẾ PHẨM NIFEDIPINE

Nồng độ Nifedipine Tăng nhanh,

Dao động đay đinh cao

Dạng phóng thích nhanh, không đều

Giản mạch nhanh, mạnh. H/A hạ đột ngột

Họat hóa giao cảm mạnh

Tai biến tim mạch

Nồng độ Nifedipine, tăng từ từ

Dao động đay đinh thâp

Dạng phóng thích chậm và đều

Giản mạch từ từ, nên H/A hạ từ từ

Họat hóa giao cảm yếu

Không gây tai biến

tim mạch

Cấu tạo viên Nifedipine quyết định dược lực - dược động của họat chất

nên anh hương tac dung

Katherine F Croom and Keli wellington


2. NGUYÊN TẮC CƠ BẢN VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA DẠNG THUÔC

DÙNG ĐƯỜNG UÔNG

Prof John wilstrand


2.ƯU ĐIỂM CỦA DẠNG THUÔC KÉO DÀI

• Thuốc được phóng thích với một tốc độ không đổi được định trước nên duy trì nồng độ có hiệu lực ổn định và kéo dài– Phát huy tối đa hiệu quả điều trị– Giảm tối thiểu tác dụng phụ không mong muốn– Tiện lợi vì chỉ uống 1 lần/ ngày: tăng tuân thủ điều

trị


3. CÓ PHẢI CÁC DẠNG VIÊN NIFEDIPINE PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐỀU CÓ DƯỢC

ĐỘNG HỌC GIÔNG NHAU?


Nifedipine Retard (20mg)Nifedipine Retard (20mg)

Nifedipine GITS (60mg)Nifedipine GITS (60mg)

Nifedipine Capsule (20mg)Nifedipine Capsule (20mg)

200200

150150

100100

5050

000 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24

Time (h) Time (h)

pla

sma

con

c (n

g/m

l)p

lasm

a co

nc

(ng

/ml)

Meredith & Elliott 2004

BIÊU ĐÔ SO SANH NÔNG ĐÔ NIFEDIPINE TRONG MAU CUA MÔT SÔ CHÊ PHÂM NIFEDIPINE




Nifedipine Capsule (20mg)Nifedipine Capsule (20mg)

TAC ĐÔNG TRÊN NHIP TIM CUA CHÊ PHÂM NIFEDIPINE

5050

4040

3030

2020

1010

00

-10-100 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24

Time (h)Time (h)

Hea

rt R

ate

(bea

ts/m

in)

Hea

rt R

ate

(bea

ts/m

in)





Nifedipine Capsule (20mg)Nifedipine Capsule (20mg)55

00

-5-5

-10-10

-15-15

-20-20

-25-25

-30-30

TAC ĐÔNG HA HUYÊT AP CUA CAC CHÊ PHÂM NIFEDIPINE

0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24Time (h)Time (h)

Sys

toli

c B

P (

mm

Hg

)S

ysto

lic

BP

(m

mH

g)



3.1 KHÁC BIỆT VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CHẾ PHẨM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI:

NIFEDIPINE GITS & NIFEDIPINE RETARD

Dạng thuốc Nồng độ nifedipine

Nhịp tim Huyết áp

Nifedipine retard 20mg

Cao Dao động

Nifedipine GITS

Thấp Ít dao động

Ít thay đổi

Tăng, giảm


3.2 CẤU TẠO VÀ CÁCH PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT CỦA CHẾ PHẨM

NIFEDIPINE GITS


CÔNG THỨC BƠM HÚT - ĐẨY THẨM THẤU

Lỏi chứa Lỏi chứa thuốcthuốc

Phần đẩy thuốcPhần đẩy thuốc

Màng ban thấmMàng ban thấm

Lỗ thóat thuốc Lỗ thóat thuốc ra ngoàira ngoài

• Phóng thích thuốc theo nguyên tắc kéo đẩy nhờ thẩm thấu

• Buồng chứa thuốc gồm 2 lớp: lớp chứa họat chất nifedipine và lớp chứa lớp polymer thẩm thấu ở dưới

• Bao xung quanh là màng bán thấm

• Đụt lỗ xuyên qua màng bán thấm đến lớp chứa nifedipine là lỗ phân phối thuốc. Lỗ được đụt bằng tia lazer với vị trí và kích thước rất chính xác.


3.2 CÁCH PHÓNG THÍCH HỌAT CHẤT & ƯU ĐIỂM CỦA CHẾ PHẨM NIFEDIPINE

GITS• Khi vào ruột, nước thẩm thấu qua màng bán thấm với tốc độ

không đổi• Nước hòa tan nifedipine thành dịch treo• Cấu tạo của lớp polymer làm nó trương nở với tốc độ không

đổi và kéo dài nên đẩy thuốc ra với tốc độ không đổi • Viên nifedipine GITS phóng thích thuốc với tốc độ không đổi

và duy trì độ 16 – 18 giờ, cho phép ngày dùng 1 lần với nồng độ nifedipine có dao động đáy đỉnh thấp nhất

• Hệ thống trên phóng thích họat chất độc lập với môi trường nên không chịu ảnh hưởng của pH hoặc thức ăn


HỆ THỐNG HÚT ĐẨY THẨM THẤU

TRƯỚC KHI HÚT NƯỚCTRƯỚC KHI HÚT NƯỚC

Lõi hút Lõi hút thuốc thuốc

LLớp đẩy thuốcớp đẩy thuốc

Màng ban thấmMàng ban thấm

lỗ thóat thuốc lỗ thóat thuốc ra ngoàira ngoài

QUA TRÌNH HÚT NƯỚC VÀ ĐÂY THUÔCQUA TRÌNH HÚT NƯỚC VÀ ĐÂY THUÔC

Lớp polymer được Lớp polymer được mơ rộngmơ rộng

Cach phóng thich hoạt chất & ưu điêm của nifedipine GITS


ĐAP ỨNG HA HUYÊT AP ĐỐI VƠI NIFEDIPINE GITS

Nifedipine GITS 30mgNifedipine GITS 30mg

HUYÊT AP TÂM THUHUYÊT AP TÂM THU

BaselineBaseline

180180

170170

160160

150150

140140

130130

120120

110110 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 time (h)8 10 time (h)

S

BP

(m

mH

g)

SB

P (

mm

Hg

)

Zancheti et al 1994


3.3.NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu so sanh của 2 chế phẩm nifedipine kéo dài N-GITS và Coracten XL


3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân cao huyết áp nguyên phát từ nhẹ đến trung bình (không kèm bệnh khác)

• Thuốc được chuyển đổi ở các ngày 15 và 30• Các ngày 0, 14, 15, 29 & 30 bệnh nhân được

theo dõi suốt 6 giờ sau khi uống thuốc về nồng độ trong máu nifedipine và norepinephrin, ghi nhận huyết áp và nhịp tim

• Nghiên cứu được thực hiện lúc bụng no


3.3 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Nifedipine-GITS 30mg Coracten 30mg

Coracten 30mgNifedipine-GITS 30mgCoracten 30mg

Nifedipine-GITS 30mg


3.3 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐÔI TƯỢNG NGHIÊN CỨU


3.3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

• Mục tiêu thứ nhất: so sánh tác dụng liều đầu nifedipine GITS (30mg) và với viên Coracten XL 30mg trên nồng độ norepinephrine trong máu ở thời điểm nifedipine đạt nồng độ đỉnh

• Mục tiêu thứ hai: so sánh ảnh hưởng nồng độ đáy đỉnh nifedipine trên huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương và nhịp tim sau khi uống đa liều lúc no mỗi chế phẩm (visit 2 & 4) và sau khi chuyển đổi từ đa liều đến liều đầu tiên của chế phẩm thay thế (visit 3 & 5)


3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU LIỀU ĐẦU (VISIT 1)

• Bảng 2: nồng độ huyết nifedipine & norepinephrine và sự thay đổi nhịp tim và huyết áp tâm thu sau khi uống liều đầu Coracten XL hoặc nifedipine GITS


3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU LIỀU ĐẦU(VISIT 1)

• Hình 2: nồng độ trung bình nifedipine, sự thay đổi huyết áp tâm thu, nhịp tim sau khi uống liều đầu Coracten XL hoặc

N-GITS


3.3 BÀN LUÂN KẾT QUẢ SAU LIỀU ĐẦU

• Nhóm uống Coracten XL đạt đỉnh nifedipine cao và nhanh hơn nhóm N-GITS

• Nhịp tim nhóm uống Coracten XL tăng, còn nhịp tim nhóm uống nifedipine GITS giảm

• Sau khi uống liều đầu, huyết áp tâm thu của 2 nhóm đều giảm nhưng nhóm Coracten XL giảm nhiều hơn (-2,34/-13,7mmHg)

• Nồng độ huyết Norepinephrine của nhóm uống liều đầu coracten XL cao hơn nhóm uống liều đầu nifedipine GITS


3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU ĐA LIỀU

• Hình 3: nồng độ huyết trung bình của nifedipine, sự thay đổi huyết áp tâm thu, nhịp tim và nồng độ norepinephrine sau khi uống đa liều nifedipine GITS hoặc coracten XL (visit 2 & 4)


3.3 BÀN LUÂN KẾT QUẢ SAU ĐA LIỀU

• Khi uống đa liều coracten XL hoặc nifedipine GITS không có sự khác biệt về thay đổi huyết áp tâm thu, nhịp tim, nồng độ norepinephrine.


• Sự khác biệt về huyết áp, nhịp tim và nồng độ huyết nifedipine giửa 2 chế phẩm

3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU CHUYỂN ĐỔI


• Ảnh hưởng của chuyển đổi từ nifedipine GITS sang Coracten XL và ngược lại trên nồng độ họat chất trong máu, huyết áp tâm thu, nhịp tim (visit 3&5)

3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SAU CHUYỂN ĐỔI


3.3 BÀN LUÂN KẾT QUẢ SAU CHUYỂN ĐỔI (HÌNH 4)

• Tương tự liều đầu (visit 1): nồng độ nifedipine ở nhóm uống Coracten XL cao hơn nồng độ huyết của nifedipine GITS ở nhóm uống nifedipine GITS

• Huyết áp tâm thu nhóm uống coracten XL giảm nhiều hơnso với huyết áp tâm thu nhóm nifedipine GITS

• Nhịp tim: không có sự khác biệt giữa hai nhóm

• Nồng độ norepineprine của nhóm nifedipine GITS thấp hơn nồng độ norepinephrine của nhóm coractenXL


3.3 BÀN LUÂN KẾT QUẢ BẢNG 3

• Trung bình đáy đỉnh của nồng độ N.E. khi chuyển từ Nifedipine GITS sang coracten XL cao hơn trung bình đáy đỉnh nồng độ Norepinephrine khi chuyển từ coracten sang nifedipine GITS


3.3 TÓM TẮT & BÀN LUÂN KẾT QUẢNGHIÊN CỨU

Thời gian Nồng độ họat chất

nifedipine

Huyết áp tâm thu

Nhịp tim Nồng độ norepinephrine

Bàn luận

Visit1: sau liều đầu

Coracten XL

N- GITS

Coracten >>N-GITS

↓ ↓

↓

↑

↔

Coracten >>N- GITS

Họat hóa hệ giao cảm rõ hơn ở nhóm dùng coractenXL

Visit 2 & 4

Sau đa liều của mỗi chế phẩm (2 tuần)

Coracten > N-GITS Không khác

Không khác

Không khác Sau thời gian dài sữ dụng đáp ứng giao cảm giảm

Visit 3&5

Chuyển đổi giữa 2 chế phẩm

N-GITS Coracten XL

Coracten XL N-GITS

Giống visit 1 Giống visit 1

↔ Giao động P/T nhiều hơn

Giao động P/T ít hơn

Chuyển từ N-GITS sang coracten đáp ứng giao cảm giống như lần đầu tiếp xúc coracten XL

P=peak T= trought


3.4 SO SÁNH ẢNH HƯỞNG CỦA pH và THỨC ĂN TRÊN DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA

MỘT SÔ CHẾ PHẨM NIFEDIPINE KÉO DÀI


00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 242400

2020

4040

6060

8080

100100

pH 1pH 1 50 rpm50 rpm

pH 4.5pH 4.5 50 rpm50 rpm

pH 6.8pH 6.8 50 rpm50 rpm

pH 8pH 8 50 rpm50 rpm

Time [h]Time [h]

% dissolution% dissolution

Schug et al 2002

NÔNG ĐÔ NIFEDIPINE TRONG MAU Ơ CAC NÔNG ĐÔ pH KHAC NHAU

Master Phr. Tran Thi Thu Hang37time [h]time [h]

co

nc

(c

on

c (

ng

/ml

ng

/ml ))

00 1212 2424 3636 484800

1010

2020

3030

4040

5050

nifedipine GITS fednifedipine GITS fed

Coral fedCoral fed

Schug et al 2002

NÔNG ĐÔ NIFEDIPINE TRONG MAU Ơ TRANG THAI ĐOI


4. KẾT LUÂN


4. KẾT LUÂN

• Nhờ đưa vào các chế phẩm nifedipine kéo dài đã góp phần cải thiện hiệu quả điều trị, giảm tác dụng ngoại ý và tăng tuân thủ của bệnh nhân nếu được sữ dụng đúng cách và kỷ thuật bào chế đảm bảo phóng thích thuốc theo dược động bậc 0. Vì vậy không được bẻ, nghiền hay nhai viên thuốc - uống thuốc đúng chỉ định về số viên, số lần

• Không phải viên nifedipine kéo dài nào cũng phóng thích thuốc với một tốc độ không đổi

– Nifedipine GITS là chế phẩm duy nhất theo kỹ thuật kéo và đẩy nhờ thẩm thấu nên phóng thích thuốc theo dược động bậc 0 do đó nồng độ nifedipine tăng chậm và đều, ít dao động đáy đỉnh nên không hoạt hóa hệ giao cảm

– Các chế phẩm nifedipine tác dụng dài khác gây họat hóa hệ giao cảm - đặc biệt ở thời điểm chuyển đổi giữa các dạng chế phẩm -với nhiều mức độ có thể dẫn đến các tác hại có khi trầm trọng

• Ngoại trừ khi có đầy đủ chứng cứ, không nên xem các chế phẩm nifedipine phóng thích kéo dài là tương đương về hiệu quả và độ an toàn


CHÂN THÀNH CẢM ƠN SỰ CHÚ Ý LẮNG NGHE CỦA QUÝ ĐẠI BIỂU !!

thạc sĩ, dược sĩ trần thị thu hằng nguy ên phó chủ nhiệm bộ môn

Documents