thalassaemia (1)

7/22/2019 Thalassaemia (1)

1/25

ThalassaemiaUnderstanding the synthesis of haemoglobin

Hemoglobin adalah tetramer yang terdiri dari pasangan dua subunit polipeptida yang berlainan. Huruf

Yunani digunakan untuk menamai masing masing jenis subunit. Komposisi subunit hemoglobin utama adalah

(HbA; hemoglobin dewasa normal), (HbF; hemoglobin janin), (HbS; hemoglobin sel sabit),

dan (HbA2; hemoglobin dewasa minor). Struktur primer rantai dan pada hemoglobin manusia

bersifat tetap.

Hemoglobin mengikat empat molekul oxygen per tetramer, satu per heme. Satu molekul oxygen akan lebih

mudah mengikat tetramer haemoglobin jika molekul oksigen lainnya sudah terikat. Fenomena ini disebut

cooperative binding, memungkinkan hemoglobin memaksimalkan baik jumlah O2yang ditampung pada PO2

paru maupun jumlah O2yang dibebaskan di PO2jaringan perifer. Interaksi kooperatif, suatu sifat exclusive

protein multimerik, sangat penting bagi kehidupan aerob.

Komposisi subunit tetramer hemoglobin mengalami perubahan komplex selama perkembangannya. Janin

manusia pada awal membentuk tetramer . Pada akhir trimester pertama, subunit dan telah diganti

oleh subunit dan , membentuk HbF (), hemoglobin masa kehidupan janin lanjut. Sementara sintesis

subunit belum mengganti seluruh subunit untuk membentuk HbA sampai beberapa minggu setelah lahir.

'Oxygenation of haemoglobin is accompanied by large conformational changes'

The binding of the first O2molecule to deoxyHb shifts the heme iron towards the plane of the heme ring

from a position about 0.04 nm beyond it. This motion is transmitted to the proximal (F8) histidine and to the

residues attached thereto, which in turn causes the rupture of salt bridges between the carboxyl terminal

residues of all four subunits. As a result, one pair of subunits rotates 15 degrees with respect to the

other, compacting the tetramer. Profound changes in secondary, tertiary and quarternary structureaccompany the high-affinity O2- induced transition of haemoglobin from the low-affinity T (taut) state to the

high-affinity R (relaxed) state. These changes significantly increase the affinity of remaining unoxygenated

hemes for O2, as subsequent binding events require the rupture of fewe salt bridges. The terms T and T also

are used to refer to the low-affinity and high-affinity conformations of allosteric enzyme, respectively.

'After releasing O2at the tissues, Haemoglobin transports CO2& protons to the lungs'

In addition to transporting O2 from the lungs to peripheral tissues, haemoglobin transports CO2, the

byproduct of respiration, and protons from peripheral tissues to the lungs. Haemoglobin carries CO 2 as

carbamates formed with the amino terminal nitrogens of the polypeptide chains. Carbamates change the


2/25

charge on amino terminals from positive to negative, favoring salt bridge formation between the and

chains. Haemoglobin carbamates account for about 15% of the CO 2 is carried as bicarbonate, which is

formed in erythrocyte s by the hydration of CO2to carbonic acid (H2CO3), a process catalysed by carbonic

anhydrase. At the pH of venous blood, H2CO3dissociates into bicarbonate and a proton.

CO2+ H2O (1)H2CO3HCO3-

+ H+

(1)Carbonic anhydrase

Deoxyhemoglobin binds one proton for every two O2molecules released, contributing significantly to the

buffering capacity of blood. The somewhat lower pH of peripheral tissues, aided by carbamation, stabilises

the T state and thus enhances the delivery of O2. In the lungs, the process reverses. As O2 binds to

deoxyhemoglobin, protons are released and combine with bicarbonate to form carbonic acid. Dehydration

of H2CO3catalysed by carbonic anhydrase forms CO2, which is exhaled. Binding of oxygen thus drives the

exhalation of CO2. This reciprocal coupling of proton and O2 binding is termed the Bohr effect. The bohr

effect is dependent upon cooperative interactions between the hemes of the hemoglobin tetramer.

Myoglobin, a monomer, exhibits no Bohr effect.

'Protons arise from rupture of salt bridges when O2binds'

Protons responsible for the Bohr effect arise from the rupture of salt bridges during the binding of O 2of T

state haemoglobin. Conversion of the oxygenated R state breaks salt bridges involving beta chain residue His

146. The subsequent dissociation of protons from His 146 drives the conversion of bicarbonate to carbonic

acid. Upon the release of O2the T structure its salt bridges re-form. This conformational change increases

the pKa of the beta chain His 146 residues, whihc binds protons. By facilitating the re-formation of salt

bridges, an increase in proton concentration enhances the release of O2 from oxygenated (R state)

hemoglobin. Conversely, an increase in Po2promotes proton release.


3/25

Transition from the T structure to the R structure:

Salt bridges linking the subunits in the T structure break progressively as oxygen is added, and even those

salt bridges that have not yet ruptured are progressively as oxygen is added, and even those salt bridges that

have not yet ruptured are progressively weakened. The transition from T to R does not take place after a

fixed number of oxygen molecules have been bound but becomes more probable as each successive oxygen

binds. The transition between the two structures is influenced by protons, carbon dioxide, chloride, and

BPG; the higher their concentration, the more oxygen must be bound to trigger the transition. Fully

oxygenated molecules in the T structure and fully deoxygenated molecules in the R structure are not shown

because they are unstable.

Hemoglobin (Hb) is synthesized in a complex series of steps. The heme part is synthesized in a series of steps

in the mitochondria and the cytosol of immature red blood cells, while the globin protein parts are

synthesized by ribosomes in the cytosol. Production of Hb continues in the cell throughout its early

development from theproerythroblast to thereticulocyte in thebone marrow.At this point, thenucleus is

lost in mammalian red blood cells, but not inbirds and many other species. Even after the loss of the nucleus

in mammals, residualribosomal RNA allows further synthesis of Hb until the reticulocyte loses its RNA soon

after entering thevasculature (this hemoglobin-synthetic RNA in fact gives the reticulocyte its reticulated

appearance and name).

Structure of heme B group

Figure 1: Heme b groupHemoglobin has aquaternary structure characteristic of many multi-subunit globular proteins. Most of the

amino acids in hemoglobin form alpha helices, connected by short non-helical segments. Hydrogen bonds

stabilize the helical sections inside this protein, causing attractions within the molecule, folding each
http://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondriahttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytosolhttp://en.wikipedia.org/wiki/Globinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Ribosomehttp://en.wikipedia.org/wiki/Proerythroblasthttp://en.wikipedia.org/wiki/Reticulocytehttp://en.wikipedia.org/wiki/Bone_marrowhttp://en.wikipedia.org/wiki/Cell_nucleushttp://en.wikipedia.org/wiki/Birdhttp://en.wikipedia.org/wiki/Ribosomal_RNAhttp://en.wikipedia.org/wiki/Circulatory_systemhttp://en.wikipedia.org/wiki/Quaternary_structurehttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Heme_b.svghttp://en.wikipedia.org/wiki/Quaternary_structurehttp://en.wikipedia.org/wiki/Circulatory_systemhttp://en.wikipedia.org/wiki/Ribosomal_RNAhttp://en.wikipedia.org/wiki/Birdhttp://en.wikipedia.org/wiki/Cell_nucleushttp://en.wikipedia.org/wiki/Bone_marrowhttp://en.wikipedia.org/wiki/Reticulocytehttp://en.wikipedia.org/wiki/Proerythroblasthttp://en.wikipedia.org/wiki/Ribosomehttp://en.wikipedia.org/wiki/Globinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytosolhttp://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondria


4/25

polypeptide chain into a specific shape. Hemoglobin's quaternary structure comes from its four subunits in

roughly a tetrahedral arrangement.

In most vertebrates, the hemoglobinmolecule is an assembly of fourglobular protein subunits. Each subunit

is composed of a protein chain tightly associated with a non-protein heme group. Each protein chain

arranges into a set of alpha-helix structural segments connected together in aglobin fold arrangement, so

called because this arrangement is the same folding motif used in other heme/globin proteins such as

myoglobin.This folding pattern contains a pocket that strongly binds the heme group.

A heme group consists of an iron (Fe) ion (charged atom) held in aheterocyclic ring, known as aporphyrin.

This porphyrin ring consists of fourpyrrole molecules cyclically linked together (bymethine bridges) with the

iron ion bound in the center. The iron ion, which is the site of oxygen binding, coordinates with the four

nitrogens in the center of the ring, which all lie in one plane. The iron is bound strongly (covalently) to the

globular protein via theimidazole ring of F8histidine residue (also known as the proximal histidine) below

the porphyrin ring. A sixth position can reversibly bind oxygen by a coordinate covalent bond,completing

the octahedral group of six ligands. Oxygen binds in an "end-on bent" geometry where one oxygen atom

binds Fe and the other protrudes at an angle. When oxygen is not bound, a very weakly bonded water

molecule fills the site, forming a distortedoctahedron.

Even though carbon dioxide is carried by hemoglobin, it does not compete with oxygen for the iron-binding

positions, but is actually bound to the protein chains of the structure.

The iron ion may be either in the Fe2+

or in the Fe3+

state, but ferrihemoglobin (methemoglobin) (Fe3+

)

cannot bind oxygen. In binding, oxygen temporarily and reversibly oxidizes (Fe2+

) to (Fe3+

) while oxygen

temporarily turns into superoxide, thus iron must exist in the +2 oxidation state to bind oxygen. If

superoxide ion associated to Fe3+

is protonated the hemoglobin iron will remain oxidized and incapable of

binding oxygen. In such cases, the enzymemethemoglobin reductase will be able to eventually reactivate

methemoglobin by reducing the iron center.

In adult humans, the most common hemoglobin type is atetramer (which contains 4 subunit proteins) called

hemoglobin A, consisting of two and two subunits non-covalently bound, each made of 141 and 146

amino acid residues, respectively. This is denoted as 22. The subunits are structurally similar and about the

same size. Each subunit has a molecular weight of about 16,000daltons,[30] for a totalmolecular weight of

the tetramer of about 64,000 daltons (64,458 g/mol).[31] Thus, 1 g/dL = 0.1551 mmol/L. Hemoglobin A is the

most intensively studied of the hemoglobin molecules.

In human infants, the hemoglobin molecule is made up of 2 chains and 2 chains. The gamma chains are

gradually replaced by chains as the infant grows. The fourpolypeptide chains are bound to each other by

salt bridges,hydrogen bonds,and thehydrophobic effect.
http://en.wikipedia.org/wiki/Moleculehttp://en.wikipedia.org/wiki/Globular_proteinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Proteinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemehttp://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-helixhttp://en.wikipedia.org/wiki/Globin_foldhttp://en.wikipedia.org/wiki/Myoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Heterocyclic_compoundhttp://en.wikipedia.org/wiki/Porphyrinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Pyrrolehttp://en.wikipedia.org/wiki/Methinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitrogenhttp://en.wikipedia.org/wiki/Imidazolehttp://en.wikipedia.org/wiki/Histidinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Coordinate_covalent_bondhttp://en.wikipedia.org/wiki/Octahedronhttp://en.wikipedia.org/wiki/Methemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Superoxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrome_b5_reductasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Tetrameric_proteinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Dalton_(unit)http://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_weighthttp://en.wikipedia.org/wiki/Polypeptide_chainshttp://en.wikipedia.org/wiki/Salt_bridge_(protein)http://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_bondhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrophobic_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrophobic_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_bondhttp://en.wikipedia.org/wiki/Salt_bridge_(protein)http://en.wikipedia.org/wiki/Polypeptide_chainshttp://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_weighthttp://en.wikipedia.org/wiki/Dalton_(unit)http://en.wikipedia.org/wiki/Tetrameric_proteinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrome_b5_reductasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Superoxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Methemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Octahedronhttp://en.wikipedia.org/wiki/Coordinate_covalent_bondhttp://en.wikipedia.org/wiki/Histidinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Imidazolehttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitrogenhttp://en.wikipedia.org/wiki/Methinehttp://en.wikipedia.org/wiki/Pyrrolehttp://en.wikipedia.org/wiki/Porphyrinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Heterocyclic_compoundhttp://en.wikipedia.org/wiki/Myoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Globin_foldhttp://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-helixhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemehttp://en.wikipedia.org/wiki/Proteinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Globular_proteinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Molecule


5/25

Cooperative

When oxygen binds to the iron complex, it causes the iron atom to move back toward the center of the

plane of the porphyrin ring (see moving diagram). At the same time, the imidazole side-chain of the histidine

residue interacting at the other pole of the iron is pulled toward the porphyrin ring. This interaction forces

the plane of the ring sideways toward the outside of the tetramer, and also induces a strain in the protein

helix containing the histidine as it moves nearer to the iron atom. This strain is transmitted to the remaining

three monomers in the tetramer, where it induces a similar conformational change in the other heme sites

such that binding of oxygen to these sites becomes easier.

In the tetrameric form of normal adult hemoglobin, the binding of oxygen is, thus, a cooperative process.

The binding affinity of hemoglobin for oxygen is increased by the oxygen saturation of the molecule, with

the first oxygens bound influencing the shape of the binding sites for the next oxygens, in a way favorable

for binding. This positive cooperative binding is achieved through steric conformational changes of the

hemoglobin protein complex as discussed above; i.e., when one subunit protein in hemoglobin becomes

oxygenated, a conformational or structural change in the whole complex is initiated, causing the other

subunits to gain an increased affinity for oxygen. As a consequence, the oxygen binding curve of hemoglobin

is sigmoidal, or S-shaped, as opposed to the normal hyperbolic curve associated with noncooperative

binding.

The dynamic mechanism of the cooperativity in hemoglobin and its relation with the low-frequency

resonance has been discussed.

Competitive

The binding of oxygen is affected by molecules such as carbon monoxide (CO) (for example, from tobacco

smoking, car exhaust, and incomplete combustion in furnaces). CO competes with oxygen at the heme

binding site. Hemoglobin binding affinity for CO is 250 times greater than its affinity for oxygen, meaning

that small amounts of CO dramatically reduce hemoglobin's ability to transport oxygen. Since carbon

monoxide is a colorless, odorless and tasteless gas, and poses a potentially fatal threat, detectors have

become commercially available to warn of dangerous levels in residences. When hemoglobin combines with

CO, it forms a very bright red compound called carboxyhemoglobin, which may cause the skin of CO

poisoning victims to appear pink in death, instead of white or blue. When inspired air contains CO levels as

low as 0.02%, headache and nausea occur; if the CO concentration is increased to 0.1%, unconsciousness will

follow. In heavy smokers, up to 20% of the oxygen-active sites can be blocked by CO.

In similar fashion, hemoglobin also has competitive binding affinity forcyanide (CN),sulfur monoxide (SO),

nitric oxide (NO), andsulfide (S2

), includinghydrogen sulfide (H2S). All of these bind to iron in heme without
http://en.wikipedia.org/wiki/Cooperative_bindinghttp://en.wikipedia.org/wiki/Steric_effectshttp://en.wikipedia.org/wiki/Sigmoid_functionhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hyperbolic_functionhttp://en.wikipedia.org/wiki/Low-frequency_collective_motion_in_proteins_and_DNAhttp://en.wikipedia.org/wiki/Low-frequency_collective_motion_in_proteins_and_DNAhttp://en.wikipedia.org/wiki/Tobacco_smokinghttp://en.wikipedia.org/wiki/Tobacco_smokinghttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbon_monoxide_detectorhttp://en.wikipedia.org/wiki/Carboxyhemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Cyanidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sulfur_monoxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sulfidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_sulfidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_sulfidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sulfidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sulfur_monoxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Cyanidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Carboxyhemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbon_monoxide_detectorhttp://en.wikipedia.org/wiki/Tobacco_smokinghttp://en.wikipedia.org/wiki/Tobacco_smokinghttp://en.wikipedia.org/wiki/Low-frequency_collective_motion_in_proteins_and_DNAhttp://en.wikipedia.org/wiki/Low-frequency_collective_motion_in_proteins_and_DNAhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hyperbolic_functionhttp://en.wikipedia.org/wiki/Sigmoid_functionhttp://en.wikipedia.org/wiki/Steric_effectshttp://en.wikipedia.org/wiki/Cooperative_binding


6/25

changing its oxidation state, but they nevertheless inhibit oxygen-binding, causing grave toxicity.

The iron atom in the heme group must initially be in the ferrous (Fe2+

) oxidation state to support oxygen and

other gases' binding and transport (it temporarily switches to ferric during the time oxygen is bound, as

explained above). Initial oxidation to the ferric (Fe3+

) state without oxygen converts hemoglobin into

"hemiglobin" ormethemoglobin (pronounced "MET-hemoglobin"), which cannot bind oxygen. Hemoglobin

in normal red blood cells is protected by a reduction system to keep this from happening. Nitric oxide is

capable of converting a small fraction of hemoglobin to methemoglobin in red blood cells. The latter

reaction is a remnant activity of the more ancientnitric oxide dioxygenase function of globins.

Allosteric

Carbon dioxide occupies a different binding site on the hemoglobin. Carbon dioxide is more readily dissolved

in deoxygenated blood, facilitating its removal from the body after the oxygen has been released to tissues

undergoing metabolism. This increased affinity for carbon dioxide by the venous blood is known as the

Haldane effect.Through the enzymecarbonic anhydrase,carbon dioxide reacts with water to givecarbonic

acid,which decomposes intobicarbonate andprotons:

CO2+ H2O H2CO3HCO3-+ H

+

The sigmoidal shape of hemoglobin's oxygen-dissociation curve results from cooperative binding ofoxygen

to hemoglobin.

Hence blood with high carbon dioxide levels is also lower inpH (moreacidic). Hemoglobin can bind protons

and carbon dioxide, which causes a conformational change in the protein and facilitates the release of

oxygen. Protons bind at various places on the protein, while carbon dioxide binds at the -amino group.

Carbon dioxide binds to hemoglobin and formscarbaminohemoglobin.This decrease in hemoglobin's affinity
http://en.wikipedia.org/wiki/Methemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide_dioxygenasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Haldane_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_anhydrasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Bicarbonatehttp://en.wikipedia.org/wiki/Protonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Oxygenhttp://en.wikipedia.org/wiki/PHhttp://en.wikipedia.org/wiki/Acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbaminohemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Hb_saturation_curve.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Hb_saturation_curve.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbaminohemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/PHhttp://en.wikipedia.org/wiki/Oxygenhttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Hb_saturation_curve.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/Protonhttp://en.wikipedia.org/wiki/Bicarbonatehttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_acidhttp://en.wikipedia.org/wiki/Carbonic_anhydrasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Haldane_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide_dioxygenasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Methemoglobin


7/25

for oxygen by the binding of carbon dioxide and acid is known as theBohr effect (shifts the O2-saturation

curve to the right). Conversely, when the carbon dioxide levels in the blood decrease (i.e., in the lung

capillaries), carbon dioxide and protons are released from hemoglobin, increasing the oxygen affinity of the

protein. A reduction in the total binding capacity of hemoglobin to oxygen (i.e. shifting the curve down, not

just to the right) due to reduced pH is called theroot effect.This is seen in bony fish.

It is necessary for hemoglobin to release the oxygen that it binds; if not, there is no point in binding it. The

sigmoidal curve of hemoglobin makes it efficient in binding (taking up O2in lungs), and efficient in unloading

(unloading O2in tissues).

In people acclimated to high altitudes, the concentration of2,3-Bisphosphoglycerate (2,3-BPG) in the blood

is increased, which allows these individuals to deliver a larger amount of oxygen to tissues under conditions

of lower oxygen tension. This phenomenon, where molecule Y affects the binding of molecule X to a

transport molecule Z, is called a heterotropicallosteric effect.

Animals other than humans use different molecules to bind to hemoglobin and change its O 2affinity under

unfavorable conditions. Fish use both ATP and GTP. These bind to a phosphate "pocket" on the fish

hemoglobin molecule, which stabilizes the tense state and therefore decreases oxygen affinity. GTP reduces

hemoglobin oxygen affinity much more than ATP, which is thought to be due to an extra hydrogen bond

formed that further stabilizes the tense state. Under hypoxic conditions, the concentration of both ATP and

GTP is reduced in fish red blood cells to increase oxygen affinity.

A variant hemoglobin, calledfetal hemoglobin (HbF, 22), is found in the developingfetus,and binds oxygen

with greater affinity than adult hemoglobin. This means that the oxygen binding curve for fetal hemoglobin

is left-shifted (i.e., a higher percentage of hemoglobin has oxygen bound to it at lower oxygen tension), in

comparison to that of adult hemoglobin. As a result, fetal blood in theplacenta is able to take oxygen from

maternal blood.

Hemoglobin also carriesnitric oxide in the globin part of the molecule. This improves oxygen delivery in the

periphery and contributes to the control of respiration. NO binds reversibly to a specific cysteine residue in

globin; the binding depends on the state (R or T) of the hemoglobin. The resulting S-nitrosylated hemoglobin

influences various NO-related activities such as the control of vascular resistance, blood pressure and

respiration. NO is not released in the cytoplasm of erythrocytes but transported by an anion exchanger

calledAE1 out of them.

A study was performed to examine the influence of the form of hemoglobin (Hb) on the partitioning of

inhaled volatile organic compounds (VOCs) into [human and animal] blood. Benzene was the prototypic VOC

used in the investigations for this research due to the similar properties it shares with many other VOCs. To

be specific, this study analyses the influence of the water solubility of Hb on the partitioning coefficient (PC)

of a VOC as compared to the influence of the "species" or form of Hb. The different forms of blood used
http://en.wikipedia.org/wiki/Bohr_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/Root_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/2,3-Bisphosphoglyceratehttp://en.wikipedia.org/wiki/Oxygen_tensionhttp://en.wikipedia.org/wiki/Allosterichttp://en.wikipedia.org/wiki/Adenosine_triphosphatehttp://en.wikipedia.org/wiki/Guanosine_triphosphatehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_bondhttp://en.wikipedia.org/wiki/Fetal_hemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Fetushttp://en.wikipedia.org/wiki/Placentahttp://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Anion_Exchanger_1http://en.wikipedia.org/wiki/Anion_Exchanger_1http://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxidehttp://en.wikipedia.org/wiki/Placentahttp://en.wikipedia.org/wiki/Fetushttp://en.wikipedia.org/wiki/Fetal_hemoglobinhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hydrogen_bondhttp://en.wikipedia.org/wiki/Guanosine_triphosphatehttp://en.wikipedia.org/wiki/Adenosine_triphosphatehttp://en.wikipedia.org/wiki/Allosterichttp://en.wikipedia.org/wiki/Oxygen_tensionhttp://en.wikipedia.org/wiki/2,3-Bisphosphoglyceratehttp://en.wikipedia.org/wiki/Root_effecthttp://en.wikipedia.org/wiki/Bohr_effect


8/25

include: human hemoglobin (HbA), rat Hb, and sickle-cell hemoglobin (HbS). Rat Hb contains little water and

is in a quasi-crystalline form, found inside the red blood cells (RBC), meaning they are more hydrophobic

than human Hb, which are water-soluble. Sickle-cell hemoglobin (HbS) is water-soluble, however it can

become water-insoluble, forming hydrophobic polymers, when deoxygenated. The findings state that the

benzene PC for rat Hb was much higher than human that for Hb; however, the tests that measured the PCs

of the oxygenated and deoxygenated forms of HbA and HbS did not differ, indicating that the affinity of

benzene was not affected by the water solubility of Hb.

Types in humans

Hemoglobin variants are a part of the normalembryonic andfetal development, but may also be pathologic

mutant forms of hemoglobin in apopulation,caused by variations in genetics. Some well-known hemoglobin

variants such as sickle-cell anemia are responsible for diseases, and are considered hemoglobinopathies.

Other variants cause no detectablepathology,and are thus considered non-pathological variants.

In theembryo:

Gower 1 (22) Gower 2 (22) (PDB1A9W) Hemoglobin Portland I (22) Hemoglobin Portland II (22).

In thefetus:

Hemoglobin F (22) (PDB1FDH).

In adults:

Hemoglobin A (22) (PDB1BZ0)The most common with a normal amount over 95% Hemoglobin A2(22) chain synthesis begins late in the third trimester and in adults, it has a normal

range of 1.53.5%

Hemoglobin F (22)In adults Hemoglobin F is restricted to a limited population of red cells called F-cells.However, the level of Hb F can be elevated in persons with sickle-cell disease andbeta-thalassemia.
http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_variantshttp://en.wikipedia.org/wiki/Human_embryonic_developmenthttp://en.wikipedia.org/wiki/Human_fetal_developmenthttp://en.wikipedia.org/wiki/Populationhttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle-cell_anemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobinopathieshttp://en.wikipedia.org/wiki/Pathologyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Embryohttp://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bankhttp://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1A9Whttp://en.wikipedia.org/wiki/Fetushttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Fhttp://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bankhttp://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1FDHhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Ahttp://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bankhttp://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1BZ0http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_A2http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_A2http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_A2http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Fhttp://en.wikipedia.org/wiki/Beta-thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Beta-thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Fhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_A2http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1BZ0http://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bankhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Ahttp://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1FDHhttp://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bankhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Fhttp://en.wikipedia.org/wiki/Fetushttp://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1A9Whttp://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bankhttp://en.wikipedia.org/wiki/Embryohttp://en.wikipedia.org/wiki/Pathologyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobinopathieshttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle-cell_anemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Populationhttp://en.wikipedia.org/wiki/Human_fetal_developmenthttp://en.wikipedia.org/wiki/Human_embryonic_developmenthttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_variants


9/25

Gene expression of hemoglobin before and after birth. Also identifies the types of cells and organs in which

the gene expression (data on Wood W.G., (1976). Br. Med. Bull. 32, 282.)

Variant forms that cause disease:

Hemoglobin D-Punjab(2D2)A variant form of hemoglobin. Hemoglobin H (4)A variant form of hemoglobin, formed by a tetramer of chains, which may be

present in variants of thalassemia.

Hemoglobin Barts (4)A variant form of hemoglobin, formed by a tetramer of chains, which maybe present in variants of thalassemia.

Hemoglobin S (2S2)A variant form of hemoglobin found in people withsickle cell disease.There isa variation in the -chain gene, causing a change in the properties of hemoglobin, which results in

sickling of red blood cells.

Hemoglobin C (2C2)Another variant due to a variation in the -chain gene. This variant causes amild chronichemolytic anemia.

Hemoglobin E (2E2)Another variant due to a variation in the -chain gene. This variant causes amild chronichemolytic anemia.

Hemoglobin ASA heterozygous form causingSickle cell trait with one adult gene and onesickle celldisease gene.

Hemoglobin SC diseaseA compound heterozygous form with one sickle gene and another encodingHemoglobin C.
http://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_D-Punjabhttp://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Bartshttp://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hb_Shttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_diseasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Chttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemolytic_anemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Ehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemolytic_anemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_traithttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_diseasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_diseasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Chttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Postnatal_genetics_en.svghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Postnatal_genetics_en.svghttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Chttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_diseasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_diseasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_traithttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemolytic_anemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Ehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemolytic_anemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Chttp://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_diseasehttp://en.wikipedia.org/wiki/Hb_Shttp://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_Bartshttp://en.wikipedia.org/wiki/Thalassemiahttp://en.wikipedia.org/wiki/Hemoglobin_D-Punjabhttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Postnatal_genetics_en.svg


10/25

Understanding about Thalassaemia

Thalassemia mempunyai banyak definisi. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Renzo Galanello,

thalassemia adalah sekelompok kelainan darah herediter yang ditandai dengan berkurangnya atau tidak ada

sama sekali sintesis rantai globin, sehingga menyebabkan Hb berkurang dalam sel-sel darah merah,

penurunan produksi sel-sel darah merah dan anemia. Kebanyakan thalassemia diwariskan sebagai sifat

resesif.

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Mohammad Azhar Ibrahim Kharza, thalassemia merupakan

suatu kelainan bawaan sintesis hemoglobin (Hb). Kelainan ini bervariasi, dari asimtomatik sampai parah, dan

bervariasi sesuai dengan rantai hemoglobin darah yang terpengaruh. Rantai yang mengalami kelainan

mempengaruhi usia onset gejala (-Thalassemia mempengaruhi janin, -Thalassemia mempengaruhi bayi

yang baru lahir).

Menurut studi yang dilakukan oleh Sylvia Morais de Souza et al, thalassemia adalah

penyakit monogenik paling umum dan ditandai dengan anemia hipokromatik dan mikrositik, yang terjadi

akibat dari tidak adanya atau berkurangnyasintesis rantai globin.

Menurut studi yang dilakukan oleh

Deborah Rund dan Eliezer Rachmilewitz, talasemia adalah anemia turunan yang disebabkan olehkelainan

produksi hemoglobin.

Thalassemia menyebabkan tubuh mensintesa lebih sedikit sel-sel darah merah yang sehat dan hemoglobin

kurang dari biasanya.Hemoglobin adalah zat protein yang kaya zat besi dalam sel darah merah. Hemoglobin

bekerja untuk membawa oksigen ke seluruh bagian tubuh. Hemoglobin juga membawa karbon dioksida dari

tubuh ke paru-paru untuk dilepaskan melalui pernafasan.

Penderita thalassemia dapat mengalami anemia ringan atau berat. Kondisi ini disebabkan oleh angkasel

darah merah yang lebih rendah dari biasanya atau hemoglobin yang tidak cukup pada sel darah merah.

2.2 Etiologi

Thalassemia terjadi akibat adanya perubahan pada gen globin pada kromosom manusia. Gen globin adalah

bagian dari sekelompok gen yang terletak pada kromosom 11. Bentuk daripada gen beta-globin ini diatur

oleh locus control region (LCR). Berbagai mutasi pada gen atau pada unsur-unsur dasargen menyebabkancacat pada inisiasi atau pengakhiran transkripsi, pembelahan RNA yang abnormal, substitusi, dan

frameshifts. Hasilnya adalah penurunan atau pemberhentian dari pada penghasilan rantai beta-globin,

sehingga menimbulkan sindrom thalassemia beta. Mutasi Beta-zeroditandai dengan tidak adanya produksi

beta-globin, yang biasanya akibat mutasi nonsense, frameshift, atau splicing. Sedangkan mutasi beta-plus

ditandai dengan adanya produksi beberapa beta-globin tetapi dengan sedikit cacat splicing. Mutasi yang

spesifik memiliki beberapa hubungan dengan faktor etnis atau kelompok berbeda yang lazim di berbagai

belahan dunia. Seringkali, sebagian besar individu yang mewarisi penyakit ini mengikuti pola resesif

autosomal, dengan individu heterozigot memiliki kelainan gen tersebut, sedangkan pada individu

heterozigot atau individu compound homozigot, kelainan itu memanifestasi sebagai penyakit beta-


11/25

thalassemia mayor atau intermedia.

2.3 Epidemiologi

Di seluruh dunia, thalassemia adalah suatu penyakit yang umum terdapat pada manusia. Thalassemia

mengenai seluruh kelompok etnik di kebanyakan negara di seluruh dunia. Sebagai contoh, di Siprus, satu

dari tujuh individu adalah sebagai pembawa genetik thalassemia, yang akan menyebabkan 49 pernikahan

diantara pembawagenetik thalassemia menghasilkan 158 kasus thalassemia mayor yang baru.Sebuah studi

longitudinal jangka panjang di German yang dijalankan oleh Elisabeth Konne dan Enno Kleihauer dari 1971

sampai dengan 2007 telah mendapati daripada 34.228 orang, 34% dari mereka yang diteliti ditemukan

memiliki sebuah hemoglobinopati.Sebagian besar kasus melibatkan thalassemia (25798 kasus, 25,6%) dan

kelainan struktural hemoglobin (8.430 kasus, 8,4%).Dari sebuah studi yang dilakukan oleh M. Sengupta pada

penduduk desa di India, daripada 4635 komunitas etnis, lima mutasi umum dan 12 mutasi langka telah

dilaporkan. Dari sebuah studi survei skala besar di Cina yang dilakukan oleh Yi-Tao Zeng dan Shu-Zhen

Huang, dalam dua dekade terakhir ini, dari satu juta orang di 28 provinsi, kasus -thalassemia yang

dilaporkan adalah 2,64% dan untuk -thalassemia adalah 0,66%.Dalam satu studi yang dilakukan di Inggris

oleh Hickman Met al, sekitar 3000 bayi yang lahir (0,47%) membawa sifat sickle cell dan 2800 (0,44%)

membawa sifat thalassemia pertahun. Sekitar 178 (0,28 per 1000 kelahiran) mempunyai penyakit sickle

cell(SCD) dan 43 (0,07 per 1000 kelahiran) mempunyai kelainan thalassemia beta mayor / intermedia.

Perubahan tengkorak lebih konsisten berat pada pasien dengan thalassemia mayor dibandingkan pada

mereka dengan kondisi lainnya yang menghasilkan hiperplasia sumsum tulang. Dalam sebuah penelitian

terhadap 60 pasien (usia 11-16 tahun) dengan thalassemia, Wisetsin mengamati bahwa lima (8,3%) memiliki

penampilan hair-on-end.

Dalam satu penelitian yang dijalankan tentang kelainan yang terdapat pada

thalassemia, gambaran radiologi yang dijumpai adalah 83% merupakan perubahan pada trabekular, 65%

adalah penipisan dari lamina dura, dan 33% adalah penampilan hair-on-end.

2.4 Klasifikasi

Berdasarkan gangguan pada rantai globin yang terbentuk, thalassemia dibagi menjadi:

Thalassemia Thalassemia disebabkan oleh karena adanya mutasi dari salah satu atau seluruh globin rantai alpha

yang ada. Thalassemia alpha digolongkan menjadi:

Silent Carrier State, gangguan pada 1 rantai globin alpha. Pada keadaan ini mungkin tidaktimbul gejala sama sekali pada penderita, atau hanya terjadi sedikit kelainan berupa sel darah

merah yang tampak lebih pucat/hipokrom.

Alpha Thalassaemia Trait, gangguan pada 2 rantai globin alpha. Penderita mmungkin hanyamengalami anemia kronis yang ringan denga sel darah merah yang tampak pucat (hipokrom)


12/25

dan lebih kecil dari normal (mikrositer).

Hb H Disease, gangguan pada 3 rantai globin alpha. Gambaran klinis penderita dapatbervariasi dari tidak ada gejala sama sekali, hingga anemia yang berat yang disertai dengan

pembesaran limpa (splenomegaly).

Alpha Thalassaemia Major, gangguan pada 4 rantai globin alpha. Thalassaemia tipe inimerupakan kondisi yang paling berbahaya pada thalasemia tipe alpha. Pada kondisi ini tidak

ada rantai globin yang dibentuk sehingga tidak ada HbA atau HbF yang diproduksi. Biasanya

fetus yang menderita thalasemia mayor mengalami anemia pada awal kehamilan,

membengkak karena kelebihan cairan (hydrops fetalis), perbesaran hati dan limpa. Fetus yang

menderita ini biasanya mengalami keguguran atau meninggal tidak lama setelah dilahirkan.

Thalassemia Thalassemia beta terjadi jika terdapat mutasi pada satu atau dua rantai globin yang ada. Thalasemia

beta dikatagorikan menjadi:

Bata Thalassaemia Minor or Trait, penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yangbermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah

merah yang mengecil (mikrositer).

Thalassaemia intermedia, kedua gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksisedikit rantai beta globin. Penderita biasanya mengalami anemia yang derajatnya tergantung

dari derajat mutasi gen yang terjadi.

Thalassaemia Major (Cooley's Anemia), kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapatmemproduksi rantai beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan

berupa anemia yang berat.

2.5 Patofisiologi dan patogenesis

Patogenesis

Talasemia merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi

di dalam atau dekat gen globin. Pada Talasemia mutasi gen globin ini dapat menimbulkan perubahan rantai

globin dan , berupa perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai

globin tertentu, dengan akibat menurunnya atau tidak diproduksinya rantai globin tersebut. Perubahan ini

diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada clusters gen atau berupa bentuk delesi atau non delesi.

Walaupun telah lebih dari dua ratus mutasi gen Talasemia yang telah diidentifikasi, selalunya pada analisis

DNA Talasemia dapat ditentukan jenis mutasi gennya. Hal inilah yang merupakan kendala terapi gen pada

Talasemia (Atmakusuma, & Setyaningsih, 2009).


13/25

Cluster gen- terletak pada kromosom 16. Ia terdiri atas gen- fungsional dan dua gen- (1 dan 2). Exon

kedua gen globin- memiliki sekuens yang identikal. Produksi mRNA 2 melebihi produksi mRNA 1, oleh

faktor 1,5 ke 3 (Atmakusuma, & Setyaningsih, 2009).

Cluster gen terletak pada kromosom 11. Ia terdiri atas satu gen fungsional, genG

, genA

, gen dan gen

. Flanking regions mengandung conserved sequences, penting untuk ekspresi gen (Atmakusuma, &

Setyaningsih, 2009).

Cluster gen globin diatur oleh mekanisme kontrol yang kompleks. Transkrip primer adalah prekursor mRNA

yang besar, dengan kedua sekuens intron dan exon, yang secara ekstensif diproses di dalam nukleus untuk

menghasilkan mRNA akhir (Atmakusuma, & Setyaningsih, 2009).

Globin- yang diproduksi dalam konsentrasi rendah mulai minggu ke 8 sampai ke 10 masa fetus dan sangat

meningkat pada gestasi 39 minggu. Globin- yang diproduksi dalam konsentrasi pada awalnya, mulai

menurun pada gestasi 36 minggu. Pada saat kelahiran, globin- dan globin- diproduksi decara seimbang.

Pada usia 1 tahun, produksi globin- kurang dari 1 persen dari produksi globin non- total. Mekanisme

perubahan tidak jelas, mungkin melibatkan a time clock dalam sel asal (stem cells) hemopoiesis. Sintesis

hemoglobin fetal dapat direaktivasi pada orang dewasa bila terjadi stress hemopoiesis (Atmakusuma, &

Setyaningsih, 2009).

a) Talasemia Beta

Lebih 150 mutasi telah diketahui tentang Talasemia , sebagian besar disebabkan perubahan pada

satu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada

intron, ekson ataupun diluar gen pengode (Permono, & Ugrasena, 2006).

Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada ekson yang

mengode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis rantai globin menjadi lebih

pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain yang disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak

dibaca sehingga menghasilkan kodon stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya,

mengganggu pelepasan ekson dari prekursor mRNA. Misalnya satu substitusi pada GT atau AG pada

intron- ekson junction mengganggu pemisahan, beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan

penurunan produksi globin. Mutasi pada sekuen ekson menjadi menyerupai intron-ekson junction

mengaktivasi terjadinya pemisahan. Misalnya sekuen yang menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada

ekson 1 gen globin , mutasi pada kodon 19 (A -G), 26 (G-A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan

jumlah mRNA karena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang

diterjemahkan menjadi protein. Hemoglobin abnormal yang dihasilkan adalah hemoglobin Malay, E

dan Knossos yang memberikan fenotip Talasemia minor (Permono, & Ugrasena, 2006). Substitusi


14/25

satu basa juga terjadi pada bagian kosong gen globin .Bila mengenai bagian promoter, menurunkan

jumlah transkripsi gen globin dan menyebabkan Talasemia minor. Mutasi pada bagian akhir (3)

mempengaruhi prosesing mRNA dan menyebabkan Talasemia mayor (Permono, & Ugrasena, 2006).

Karena banyaknya mutasi pada Talesemia , pasien yangnampaknya homozigot mungkin merupakan

heterozigot dari 2 lesi molekuler yang berbeda. Jarang sekali pasien dengan Talasemia memiliki Hb

A2 normal, biasanya hal ini terjadi pada gabungan Talasemia dan (Permono, & Ugrasena,

2006).Talasemia dibagi menjadi (+) dan (O). Talasemia (+)dihasilkan oleh penggabungangen dan selama miosis, menghasilkan varian fenotip Talasemia . Pada Talasemia (o), terjadi

delesi gen dan , dengan gen yang utuh. Delesi yang lebih panjang yang juga mengenai LCR gen

globin, menginaktifkan seluruh komplek gen dan menghasilkan Talasemia (o)

(Permono, &

Ugrasena, 2006).

b) Talasemia Alfa

Patologi molekular dan genetik pada Talesemia lebih komplek dari Talesemia , karena adanya 2 gen

globin pada tiap pasang kromosom 16. Genotip normal globulin digambarkan /. Talasemia

o, disebabkan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan -/- dan -

/. Jarang sekali Talasemia odisebabkan oleh delesi gen bagian yang mirip LCR globin, 40 kb di

atas kumpulan gen globin atau pemutusan lengan pendek kromosom 16 (Permono, & Ugrasena,

2006).

Pada beberapa kasus terjadi delesi pada 1 bagian dari pasangan gen globulin, sedangkan yang lain

utuh/. Lainnya memiliki 2 gen globin tapi salah satu mengalami mutasi sehingga menyebabkan

inaktivasi sebagian atau seluruhnya T/ (Permono, & Ugrasena, 2006).

Delesi pada Talasemia +

diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 varian umum yang menyebabkan

hilangnya 3,7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai 3,7 dan 4,2. Diketahui kemudian bahwa

bentuk tersebut sangat heterogen tergantung dari kelainan genetik yang mendasari delesi. Delesi ini

diduga dari penggabungan dan crossing over pasangan gen tersebut saat meiosis. Menghasilkan

kromosom dengan satu dan kromosom lain dengan triple (Permono, & Ugrasena, 2006).

Bentuk lain Talasemia yang disebabkan oleh mutasi, mirip Talasemia . Beberapa disebabkan oleh

mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai yang sangat tak stabil dan tidak

bisa membentuk tetramer. Bentuk lain yang sering di populasi Asia Tenggara, mutasi satu basa kodon

terminasi UAA CAA. Sehingga diterjemahkan menjadi glutamin dan mRNA akan dibaca terus sampai

tercapai kodon stop lain. Sehingga dihasilkan globin yang lebih panjang tapi dalam jumlah sedikit,

disebut Hb Constant Spring sesuai dengan nama kota di Jamaika dimana kelainan ini ditemukan


15/25

pertama kali. Jumlahnya 2- 5% dari populasi di Thailand dan negara-negara Asia Tenggara. Mutasi

kodon terminasi bisa bermacam-macam. Satu mutasi pada sekuen 3 gen globin, yang sering

ditemukan di Timur Tengah, adalah AATAAAATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasi globin

mRNA. Suatu proses yang menstabilisasi mRNA saat berpindah ke sitoplasma. Mutasi ini menghasilkan

penurunan produksi rantai yang bermakna (Permono, & Ugrasena, 2006).

Sebagai tambahan, didapatkan sindrom Talasemia dengan retardasi mental ringan (ATR). Dengan

penelitian klinis dan molekuler diketahui 2 sindrom, oleh kromosom 16 (ATR-16) dan kromosom X

(ATR-X). ATR-16 berhubungan dengan retardasi mental ringan dan delesi bagian akhir lengan pendek

kromosom 16, berdiri sendiri atau bersamaan translokasi kromosom. ATR-X diikuti retardasi mental

berat, dan disebabkan oleh mutasi pada XH2 kromosom X. Gen yang dihasilkan berhubungan dengan

faktor transkripsi yang mengatur gen globin dan fase awal pertumbuhan susunan saraf pusat dan

traktus renalis fetus (Permono, & Ugrasena, 2006).

Patofisiologi

Pada Talasemia terjadi pengurangan atau tidak ada sama sekali produksi rantai globin. Penurunan secara

bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin (rantai- atau rantai-) menyebabkan sintesis

rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai globin yang disintesis seimbang antara

rantai dan rantai , yakni berupa 22, maka pada Talasemia-o, di mana tidak disintesis sama sekali

rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan (4). Sedangkan pada

Talasemia-o, di mana tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai

yang berlebihan (4) (Atmakusuma, & Setyaningsih, 2009).

a) Talasemia Beta

Kelebihan rantai mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan

pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intra meduler. Kemungkinan melalui proses pembelahan

atau proses oksidasi pada membran sel prekursor. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki

inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan

heme dan denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada

Talesemia disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit (Permono, &

Ugrasena, 2006).

Sebagian kecil prekursor eritrosit tetap memiliki kemampuan membuat rantai , menghasilkan HbF

extra uterine. Pada Talesemia sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai lebih kecil karena

sebagian bergabung dengan rantai membentuk HbF. Sehingga HbF mengikat pada talesemia .

Seleksi seluler ini terjadi selama masa fetus, yang kaya HbF. Beberapa faktor genetik mempengaruhi


16/25

respons pembentukan HbF ini. Kombinasi faktor-faktor ini mengakibatkan peningkatan HbF pada

talesemia . Produksi rantai tidak terpengaruh pada Talesemia , sehingga HbA2 meningkat pada

heterozigot (Permono, & Ugrasena, 2006).

Kombinasi anemia pada Talesemia dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigen tinggi,

menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi prosuksi eritropoetin. Hal ini mengakibatkan

peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan perubahan tulang, peningkatan absorpsi besi,

metabolisme rate yang tinggi dan gambaran klinis talesemia mayor. Penimbunan lien dengan

eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa. Juga diikuti dengan terperangkapnya eritrosit,

leukosit dan trombosit di dalam limpa, sehingga menimbulkan gambaran hipersplenisme (Permono, &

Ugrasena, 2006).

Beberapa gejala ini bisa dihilangkan dengan transfusi yang bisa menekan eritropoesis, tapi akan

meningkatkan penimbunan besi. Hal ini bisa dimengertikan dengan memahami metabolisme besi. Di

dalam tubuh besi terikat oleh transferin, dalam perjalanan ke jaringan,besi ini segera diikat dalam

timbunan molekul berat rendah. Bila berjumlah banyak bisa merusak sel. Pada pasien dengan

kelebihan zat besi, timbunan ini bisa dijumpai di semua jaringan, tapi sebagian besar di sel

retikuloendothelial, yang relatif tidak merusak. Juga di miosit dan hepatosit yang bisa merusak.

Kerusakan tersebut diakibatkan terbentuknya hidroksil radikal bebas dan kerusakan akibat oksigen

(Permono, & Ugrasena, 2006).

Normalnya ikatan besi pada transferin mencegah terbentuknya radikal bebas. Pada orang dengan

kelebihan besi, transferin menjadi tersaturasi penuh, dan fraksi besi tidak terikat transferin bisa

terdeteksi di dalam plasma. Hal ini mengakibatkan terbentuknya radikal bebas dan meningkatnya

jumlah besi di jantung, hati dan kelenjar endokrin. Mengakibatkan kerusakan dan gangguan fungsi

organ (Permono, & Ugrasena, 2006).

Gambaran klinis tersebut bisa dikaitkan dengan gangguan produksi globin, dan kelebihan rantai padamaturasi dan umur eritrosit. Dan akibat penumpukan zat besi akibat peningkatan absorpsi dan

transfusi. Sehingga mudah dimengerti mengapa ada bentukan lebih ringan dari yang lain. Gambaran

klinis ini dipengaruhi jumlah ketidakseimbangan rantai globin. Termasuk Talesemia , Talesemia

minor dan segregasi gen yang mengakibatkan peningkatan HbF (Permono, & Ugrasena, 2006).

b) Talasemia Alfa

Dengan adanya HbH dan Barts, patologi seluler Talesemia berbeda dengan Talesemia .

Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoesis yang kurang efektif. Tetramer HbH cenderung

mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan


17/25

gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Barts adalah homotetramer, yang

tidak mengalami perubahan allosterik yang diperlukan untuk transpor oksigen. Seperti mioglobin,

mereka tidak bisa melepaskan oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH dan

Barts sebanding dengan beratnya hipoksia (Permono, & Ugrasena, 2006).

Patofisiologi Talesemia sebanding dengan jumlah gen yang terkena. Pada homozigot (-/-) tidak ada

rantai yang diproduksi. Pasien memiliki Hb Barts yang tinggi dengan Hb embrionik. Meskipun kadar

Hb nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Barts, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian

besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin. Bentuk heterozigot talesemia odan

+

menghasilkan ketidakseimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan

penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik, adaptasi terhadap anemianya

sering tidak baik, karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa oksigen (Permono, & Ugrasena, 2006).

Bentuk heterozigot Talasemia o (-/) dan delesi homozigot Talesemia + (-/-) berhubungan

dengan anemia hipokromik ringan, mirip Talesemia . Meskipun pada Talesemia o

ditemukan

eritrosit dengan inklusi, gambaran ini tidak didapatkan pada Talesemia +. Hal ini menunjukkan

diperlukan jumlah kelebihan rantai tertentu untuk menghasilkan 4 tetramer. Yang menarik adalah

bentuk heterozigot non delesi talasemia (T/T) menghasilkan rantai yang lebih sedikit, dan

gambaran klinis penyakit HbH (Permono, & Ugrasena, 2006).

2.6 Manifestasi klinis

Pada anak-anak sering dijumpai adanya:

Gizi buruk Perut buncit karena pembesaran limpa dan hati yang mudah diraba Aktivitas tidak aktif karena pembesaran limpa dan hati (hepatomegaly), limpa yang besar ini mudah

ruptur karena trauma ringan saja.

Gejala khas adalah:

Bentuk muka mongoloid yaitu hidung pesek, tanpa pangkal hidung, jarak antara kedua mata lebatdan tulang dahi juga lebar.

Keadaan kuning pucat pada kulit, jika sering di transfusi, kulitnya menjadi kelabu karena penimbunanbesi.

Thalassaemia Beta

Thalassemia beta dibagi menjadi tiga clinical syndrome, yakni:

Thalassemia beta minor(trait)/heterozigot: anemia hemolitik mikrositik hipokrom. Thalassemia beta major/homozigot: anemia berat yang bergantung pada transfusi darah.


18/25

Thalassemia beta intermedia: gejala diantara thalassemia major dan minor.

Gejala klinis thalasemia mayor :

Tampak pucat dan lemahkarena kebutuhan jaringan akan oksigen tidak terpenuhi yang disebabkanhemoglobin pada thalasemia (HbF) memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen

Facies thalasemiayang disebabkan pembesaran tulang karena hiperplasia sumsum hebat Hepatosplenomegali yang disebakan oleh penghancuran sel darah merah berlebihan, hemopoesis

ekstramedular, dan kelebihan beban besi.

Pemeriksaan radiologis tulang memperlihatkan medula yang lebar, korteks tipis, dan trabekula kasar.Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-kandang terlihat brush

appereance.

Hemosiderosis yang terjadi pada kelenjar endokrin menyebabkan keterlambatan menarse dangangguan perkembangan sifat seks sekunder. Selain itu juga menyebabkan diabetes, sirosis hati,

aritmia jantung, gagal jatung, dan perikarditis.

Sebagai sindrom klinik penderita thalassemia mayor (homozigot) yang telah agak besar menunjukkangejala-gejala fisik yang unik berupa hambatan pertumbuhan, anak menjadi kurus bahkan kurang gizi,

perut membuncit akibat hepatosplenomegali dengan wajah yang khas mongoloid, frontal bossing,

mulut tongos (rodent like mouth), bibir agak tertarik, maloklusi gigi.

Gejala klinis Thalasemia minor :

Penderita yang menderita thalasemia minor, hanya sebagai carrier dan hanya menunjukkan gejala-gejala

yang ringan. Orang dengan anemia talasemia minor (paling banyak) ringan (dengan sedikit menurunkan

tingkat hemoglobin dalam darah).

Situasi ini dapat sangat erat menyerupai dengan anemia kekurangan zat besi ringan. Namun, orang dengan

talasemia minor memiliki tingkat besi darah normal (kecuali mereka miliki adalah kekurangan zat besi karena

alasan lain). Tidak ada perawatan yang diperlukan untuk thalasemia minor. Secara khusus, besi tidak perlu

dan tidak disarankan.

Gejala klinis Thalasemia alpha

Hydrops Fetalis dengan Hb Bart'sHydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegaly, asites, serta cardiomegaly. Kadar Hb

6-8 gr/dL, eritrosit hipokromik berinti. Sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum,

hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu.

HbH diseaseGejalanya adalah anemia hemolitik ringan sedang. Hb 7-10 gr%, splenomegali, sumsum tulang


19/25

hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen alpha

pada kromosom 16 bermutasi/co delesi dengan cluster gen alpha. Krisis hemolitik juga dapat terjadi

bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat obatan oksidatif.

Thalassemia alpha Trait/MinorAnemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.

Silent Carrier Thalassaemia SyndromeNormal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/gen.

2.7 Pemeriksaan (Diagnosis dan diagnosis banding)

Anamnesis

Anak dengan thalasemia umumnya memiliki gambaran klinis yang berbeda menurut rantai globin yang

terkena dan derajat keparahannya.

Thalassemia alpha:

Silent carrier: asymtomatik Sifat thalassemia alpha (trait): asymptomatic, seperti thalassemia minor Penyakit HbH: anemia berat Hidrops fetalis: letal in utero

Thalassemia beta heterozigot (thalassemia minor):

Biasanya asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia, dan transfusi darah biasanya tidakdibutuhkan.

Thalassemia beta homozigot (thalassemia mayor):

Hampir semua anak dengan thalassemia beta, memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, gagal tumbuh,kesulitan makan, infeksi berulang dan kelemahan umum.

Bayi nampak pucak dan didapatkan perut membesar. Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dandiagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi.

Di samping itu, anak dengan thalassemia beta mayor umumnya memiliki riwayat transfusi berulang.Karena umumnya , pasien dengan thalassemia mayor sudah parah dan memerlukan transfusi darah

secara berkala.

Perlu ditanya pula riwayat keluarga. Jika kedua orang tua membawa sifat thalassemia beta, sebanyak25% anak beresiko untuk menderita thalassemia mayor.

Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan Laboratorium

1. Silent carrier thalassemia beta


20/25

Kadar Hb dan HbA2 normal, dan dimungkinkan adanya gambaran mikrositosis ringan.

2. Thalassemia beta minor/trait Hb 10 - 13 g% Eritrosit dapat normal atau meningkat Mikrositik hipokrom Poikilositosis adanya sel target dan eliptosis SSTL hiperplasi eritroid Eritropoesis sedikit tidak efektif HbA2 3.5 - 8% HbF 1-5%

3. Thalassemia beta intermedia Elektroforesis HbF 2-100% HbA2 sampai dengan 7% Hb A 0 - 80%

4. Thalassemia beta mayor Pada radiologi tulang panjang menjadi tipis akibat ekspansi sumsum tulang Menonjolnya dahi, pipi dan dagu atas (Facies Cooley) Hb 3-4 g% Hipokrom Poikilositosis adanya sel target, tear drops and elipstoit Fragment eritrosit and microspherocyte Banyaknya sel eritrosit bernucleus MCV 50-60 fl Eritrosit besar dan tipis Retikulosit 1-8% Eritropoesis inefectif HbF dan HbA2 meningkat Serum iron meningkat TIBC normal atau meningkat Serum feritin meningkat Saturasi transferrin lebih atau sama dengan 80%

5. Silent carrir thalassemia alpha Hb Bart's 1-2% saat dilahirkan

6. Thalassemia alpha trait Anemia ringan dengan mikrositik hipokrom


21/25

Hb Bart's: Baru lahir 5-10%, anak anak/dewasa - normal.7. HbH disease

Hb 7-10 g% Retikulosit 5-10% Eritrosit mikrositik hipokrom Poikilositosis Hb Bart's pada neonatus 20-30% HbH pada anak anak/dewasa 4-20% Ekspresi klinis menunjukkan thalassemia intermedia MCV 55-65 fL MCH sekitar 20 pg

8. Hydrops Fetalis Hb 7-10 g% Retikulosit 5-10% MCV 55-65 fL MCH sekitar 20 pg Eritrosit mikrositik hipokrom Poikilositosis Hb Bart's pada neonatus 20-30% HbH pada anak anak/dewasa 4-20% Ekspresi klinis menunjukkan thalassemia intermedia Pewarnaan brilliant cresyl blur menunjukkan badan inclusi hemoglobin H HbH menjadi heinz like bodies dari globin yang terdenaturasi

Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis):

oHiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofil

o Granula Fe (dengan pengecatan Perrusian blue) meningkat

Pemeriksaan khusus

o HbF meninggi: 20-90% Hb total (alkali denaturasi)o Pemeriksaan pedigree untuk memastikan diagnosis: kedua orang tua pasien thalassemia mayor

merupakan trait/carrier dengan HbA2 meninggi (>3.5 dari Hb total).

Elektroforesis Hemoglobin

Elektroforeses hemoglobin adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen


22/25

(hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul haemoglobin membentuk persentase

hemoglobin total seperti berikut:

o HbA : 95% sampai 98%o HbA2 : 2% hingga 3%o HbF : 0.8% sampai 2%o HbS : 0%o HbC : 0%

Pada kasus thalassemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat.

Pemeriksaan pedigree: Kedua orang tua pasien thalassemia mayor merupakan trait dengan HbA2 meningkat

(>3.5% dari Hb total)

Pemeriksaan Molekular

o Terdapat ketidaksimbangan produksi rantai polipeptida globin (phenotype)Pemeriksaan Roentgen

o Foto roentgen tulang menunjukkan gambaran hair-on-end kortex menipis, diploe melebar dengantrabekula tegak lurus pada kortex

o Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang menunjukkan perluasan sumsum tulang

2.1.11. Prognosis

Tidak ada pengobatan untuk Hb Barts. Pada umumnya kasus penyakit Hb H mempunyai prognosis baik,

jarang memerlukan transfusi darah atau splenektomi dan dapat hidup biasa. Talasemia alfa 1 dan Talasemia

alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan

pengobatan khusus.

Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum

mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.

Talasemia homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia dekade ke 3,

walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk

mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negara berkembang). Di

Negara maju dengan fasilitas transfuse yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia

dapat mencapai dekade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik.


23/25

2.1.12. Pencegahan

WHO menganjurkan dua cara pencegahan yakni pemeriksaan kehamilan dan penapisan (screening)

penduduk untuk mencari pembawa sifat Talasemia. Program itulah yang diharapkan dimasukkan ke program

nasional pemerintah.

Menurut Hoffbrand (2005) konseling genetik penting dilakukan bagi pasangan yang berisiko mempunyai

seorang anak yang menderita suatu defek hemoglobin yang berat. Jika seorang wanita hamil diketahui

menderita kelainan hemoglobin, pasangannya harus diperiksa untuk menentukan apakah dia juga membawa

defek. Jika keduanya memperlihatkan adanya kelainan dan ada resiko suatu defek yang serius pada anak

(khususnya Talasemia- mayor) maka penting untuk menawarkan penegakkan diagnosis antenatal.

a) Penapisan (Screening)Ada 2 pendekatan untuk menghindari Talesemia:

1. Karena karier Talasemia bisa diketahui dengan mudah, penapisan populasi dan konseling tentangpasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1-4 anak mereka bisa menjadi homozigot atau

gabungan heterozigot.

2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan bila termasukkarier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi kehamilan pada fetus dengan

Talasemia berat.

Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan penapisan premarital yang bisa

dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal maupun tertulis mengenai hasil

penapisan Talasemia (Permono, & Ugrasena, 2006).

Alternatif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasarkan ras. Penapisan yang efektif adalah

ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran Talasemia, perkiraan kadar HbA2 harus diukur,

biasanya meningkat pada Talasemia . Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis

gen rantai . Penting untuk membedakan Talasemia o(-/) dan Talasemia +(-/-), pada kasuspasien

tidak memiliki risiko mendapat keturunan Talesemia o homozigot. Pada kasus jarang dimana gambaran

darah memperlihatkan Talesemia heterozigot dengan HbA2 normal dan gen rantai utuh,

kemungkinannya adalah Talasemia non delesi atau Talasemia dengan HbA2 normal. Kedua hal ini

dibedakan dengan sintesis rantai globin dan analisa DNA. Penting untuk memeriksa Hb elektroforase pada

kasus-kasus ini untuk mencari kemungkinan variasi struktural Hb (Permono, & Ugrasena, 2006).

b) Diagnosis Prenatal


24/25

Diagnosis prenatal dari berbagai bentuk Talasemia, dapat dilakukan dengan berbagai cara. Dapat dibuat

dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel darah janin dengan menggunakan fetoscopi saat

kehamilan 18-20 minggu, meskipun pemeriksaan ini sekarang sudah banyak digantikan dengan analisis DNA

janin. DNA diambil dari sampel villi chorion (CVS=corion villus sampling), pada kehamilan 9-12 minggu.

Tindakan ini berisiko rendah untuk menimbulkan kematian atau kelainan pada janin (Permono, & Ugrasena,

2006).

Tehnik diagnosis digunakan untuk analisis DNA setelah tehnik CVS, mengalami perubahan dengan cepat

beberapa tahun ini. Diagnosis pertama yang digunakan oleh Southern Blotting dari DNA janin menggunakan

restriction fragment length polymorphism (RELPs), dikombinasikan dengan analisis linkage atau deteksi

langsung dari mutasi. Yang lebih baru, perkembangan dari polymerase chain reaction (PCR) untuk

mengidentifikasikan mutasi yang merubah lokasi pemutusan oleh enzim restriksi. Saat ini sudah

dimungkinkan untuk mendeteksi berbagai bentuk dan dari Talasemia secara langsung dengan analisis

DNA janin. Perkembangan PCR dikombinasikan dengan kemampuan oligonukleotida untuk mendeteksi

mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk memperbaiki akurasi dan kecepatan

deteksi karier dan diagnosis prenatal. Contohnya diagnosis menggunakan hibridasi dari ujung

oligonukleotida yang diberi label 32P spesifik untuk memperbesar region gen globin melalui membran

nilon. Sejak sekuensi dari gen globin dapat diperbesar lebih 108 kali, waktu hibridasi dapat dibatasi sampai

1 jam dan seluruh prosedur diselesaikan dalam waktu 2 jam (Permono, & Ugrasena, 2006).

Terdapat berbagai macam variasi pendekatan PCR pada diagnosis prenatal. Contohnya, tehnik ARMS

(Amplification refractory mutation system), berdasarkan pengamatan bahwa pada beberapa kasus,

oligonukleotida (Permono, & Ugrasena, 2006).

Angka kesalahan dari berbagai pendekatan laboratorium saat ini, kurang dari 1%. Sumber kesalahan antara

lain, kontaminasi ibu pada DNA janin, non-paterniti, dan rekombinasi genetik jika menggunakan RELP linkage

analysis (Permono, & Ugrasena, 2006).

Menurut Tamam (2009), karena penyakit ini belum ada obatnya, maka pencegahan dini menjadi hal yang

lebih penting dibanding pengobatan. Program pencegahan Talasemia terdiri dari beberapa strategi, yakni (1)

penapisan (skrining) pembawa sifat Talasemia, (2) konsultasi genetik (genetic counseling), dan (3) diagnosis

prenatal. Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara prospektif dan retrospektif. Secara prospektif

berarti mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah,

sedangkan secara retrospektif ialah menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita

Talasemia (family study). Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang

keadaannya dan masa depannya. Suatu program pencegahan yang baik untuk Talasemia seharusnya

mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik


25/25

terutama di negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang

tinggi. Atas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan

negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang

daripada program prospektif.

Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi belum hamil. Pada

pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila

mempunyai anak (Tamam, 2009).

Diagnosis prenatal meliputi pendekatan retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif, berarti

melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak Talasemia, dan sekarang

sementara hamil. Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka

keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa kehamilan

8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ari-ari) untuk keperluan analisis

DNA (Tamam, 2009).

Dalam rangka pencegahan penyakit Talasemia, ada beberapa masalah pokok yang harus disampaikan

kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat Talasemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2)

bentuk Talasemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan

sering diakhiri kematian; (3)kelahiran bayi Talasemia dapat dihindarkan (Tamam, 2009).

Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke

tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk

mencegah bertambahnya penderita Talasemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur

diperiksa kemungkinan membawa sifat Talasemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat

riwayat :

(1)Ada saudara sedarah yang menderita Talasemia, (2)kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl

walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi, (3)ukuran sel darah merah lebih kecil dari

normal walaupun keadaan Hb normal (Tamam, 2009).

thalassaemia (1)

Documents