The Fiber-Optic Club

Protein misfolding and amyloid diseases

Proteins

Protein folding

Models of protein foldingChristian AnfinsenNobel Prize 1972

Protein misfolding and disease

• Loss of function or Gain of toxicity

• Genetic or Sporadic

(some proteins are natively unfolded)

A major group of protein misfolding diseases

A self-assembly process of a single protein that leads to the formation of large and well-ordered fibrillar structures

Formed by a verity of proteins

The amyloids are cytotoxic and cell destruction is co-localized with amyloid deposits

Amyloid Fibril Formation

Amyloid fibrils are the hallmark of major human disorders of the current era

• Fibrils of different origins share common characteristic, however there is no homology between amyloid-forming proteins

• The diseases are predominantly sporadic and manifested late in life

Disease Amyloid forming protein

Alzheimer’s disease Amyloid- (A)

Parkinson’s disease -synuclein

Type II diabetes Islet amyloid polypeptide (IAPP)

Huntington disease Huntingtin

Medullary carcinoma Calcitonin

Prion diseases PrP

Senile systemic amyloidosis Transthyretin

Hereditary renal amyloidosis Fibronectin

Insulin-injection amyloidosis Insulin

בתחילת המאה העשרים: גילוי משקעים של חומריםלא מזוהים בניתוחים שלאחר המוות

1906 Alois Alzheimerרופא גרמני בשם

מאבחן משקעים לא מזוהים במוחהשל חולה מבוגרת שסבלה בשיטיון

וחוסר תפקוד קוגניטיבי

1901Eugene Opie ,מזהה ,רופא אמריקאי

באיי בניתוח שלאחר המוות משקעיםהלבלב אצל חולי סכרת

Alzheimer’s disease

About 5% of men and women ages 65 to 74 have Alzheimer's disease , and nearly half of those age 85 and older may have the disease. Official NIH estimation

2 מליון חולים בסכרת מסוג 11למעלה מ-)סכרת מבוגרים( בארה"ב

6068

6713

8479

11100

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

1984 1990 1996 2002

ם(שנהפי

לא

ב(

ב ה"

רא

בם

ליחו

ר פ

סמ

איך כל זה קשור ל"פרה ? "המשוגעת

- Creutzfeldt-Jakob Diseaseמחלת קרויצפלד-יעקב• CJD(היא מחלת עמילואידית טיפוסית (

במוחם של החולים מופיעים משקעים עמילואידים •הנמצאים בהתאמה לאובדן תפקוד מוחי

למחלה בסיס משפחתי (גנטי) שאז היא מופיעה •בשנות הארבעים או החמישים או שהיא יכולה להופיע

באופן אקראי (ספוראדי) בגיל מבוגר יותר, אך בשכיחות נמוכה מאוד (אחד למיליון)

הנקודה היהודית: מוטציה בקרב יהודי צפון-אפריקה, • גנטיCJDבעיקר ממוצא לובי גורמת ל-

באנגליה:90שנות ה-הפתעה – חולים

vCJDצעירים ב-

(חוסר תפקוד CJDאותם סימנים פתולוגיים של קוגניטיבי,

עמילואידים במוח, ופגיעה ברקמת המוח) – אך בתדירות גבוהה מאחד למיליון ורוב החולים בשנות

העשרים והשלושים לחייהם (ללא מוטציה משפחתית)

החולה הצעירה ביותר, זואי ג'פריס, בתהחולה הצעירה ביותר, זואי ג'פריס, בת28.10.200028.10.2000 נפטרה ב- נפטרה ב-1414 ה- ה-

(: פרות 1984בשנות השמונים )לראשונה ב-חולות במחלת עצבים מוזרה עם פתולוגיה

CJD- מוחית דומה ל

– BSEפרות חולות ב-CJDבני-אדם חולים ב-תסמונת "הפרה המשוגעת"

מוח דמוי ספוג

מחלה מסתורית בשם קורו

מחלת מסתורית גרמה לניוון מוחי ומוות

קרלטון גיידצ'ק )חתן פרס נובל( גילה כי מקור המחלה

בנוהג אכילת מוחות הנפטרים

עם הפסקת המנהג הקניבאלי המחלה נעלמה

CJDCJDפרה חולה במחלה דמוית פרה חולה במחלה דמוית

הדבקה של פרות נוספות ע"יהדבקה של פרות נוספות ע"י האכלה קניבאלית בקמח עצמות האכלה קניבאלית בקמח עצמות

הדבקה של בני-אדם ע"י אכילה של פרות חולותהדבקה של בני-אדם ע"י אכילה של פרות חולות )ע"פ החשד בעיקר מח עצם( )ע"פ החשד בעיקר מח עצם(

סטנלי פרוסינר )חתן פרס נובל(: החלבוניםסטנלי פרוסינר )חתן פרס נובל(: החלבונים

העמילואידים הם הגורם המדבק ! העמילואידים הם הגורם המדבק !

Amyloid fibrils are well-order structures at the nanometric-scale

Jiménez et al., EMBO J., 1999

Sikorski et al., Structure, 2003

100nm

The native protein undergoes a structural transition into -sheet structures

Soto (2003) Nature reviews

Amyloid formation is a process of molecular recognition and self-assembly

Gazit (2002) Angew. Chem.

Fibrils or prefibrillar oligomers?

Amyloid plaques in the eye

Early detection of Alzheimer’s using photoacoustic spectroscopy