The Progress of Alzheimer's Disease

2006年是阿茲海默症（Alzheimer's disease , AD）發現之一百周年，這種最常見、高居榜首(占50-70%)、而與老化息息

相關的神經退化性失憶症，其中血管性占20-35%，混合型占30-45%；一般確診後3-9年則步入死亡。 由於我們的社

會正邁入一老年化的社會 (台灣自82年起已進入高齡化社會)，可以想像這疾病對患者與家屬在日常生活所所遭受精

神折磨與痛苦，同時社會也付出龐大的醫療成本。相對社會的衝擊，這也是醫療界最無奈的神經退化疾病。

Aged nonhuman primates: APP transgenic

mice

Animal models

A β depositsAmyloid

SevereDeath of neurons

Neurofibrillary tangles, neurites.

Neuropil threads

Cytoskeletal pathology

Cortical, hippocampal,and basal forbrain

cholinergic neurons

Selective vulnerability

APP (21), presenilin-1(14), presenilin-2(1)

in FAD families; ApoE4(19) in late neurons

Gene (chromosome)

21,14,1,early FAD. 19,late FADChromosomal loci

8-12 yearsDuration

FAD, mid life: sporadic AD, late lifeOnset

~5 %Familial

DementiaSigns

ALZHEIMER’S DISEASE

在阿茲海默症中，只有極少數 5-10 %是屬於遺傳性的早期發作型；而主要的族群是未明原因的自發性； 在自發

性的族群中當然決非單一因素造成，其中牽涉到各類生活環境與基因的危險因子；最常見的症狀為『順進性失憶

症』、或『原發性退化性失智症』(Anterograde amnesia)，主要是大腦皮質和灰質受損、退化而引起的失智症，例如：

位於 medial temporal-lobe 之阿滋海默氏症(最常見之老人失智症)、額顳葉失智症 (Frontotemporal Dementia)、路易氏失智

症 (Dementia with Lewy Bodies)等。 第二常見的是血管性失智症 (Vascular dementia)，其病因是因心血管疾病，導致腦

部區域性之血液循環不良，以致腦細胞壞死；其中腦中風是血管性失智症比較明顯的原因，另外可能還有高血壓、

心臟血管病、糖尿病、高血脂、抽煙的病史有關。 其他引起的失智症的原因則包括由於甲狀腺機能低下、腦部受

傷、憂鬱症、影響中樞神經的藥物中毒而造成的失智等。

由正常老化到失智症開始出現徵兆之間，存在著一個過渡區域，稱之為『輕微認知障礙』或『輕度智能障礙』。

它是一種持續性的記憶受損，跟相同教育程度與年齡相仿的正常人比較，有記憶力的減退現象，而且理解力、判斷

力、閱讀、書寫等等，甚或語言及注意力也可能受到影響。 比如家人及親友們會注意到其記憶力、注意力、語言、

及運動功能會有輕度障礙，其一般之日常生活活動功能良好，但很複雜之功能卻有減損。 好比說想叫出至親好友

的名字有時有困難；時常忘記赴約會；重覆、再重覆地說相同的笑話；上街買東西，到了店裡卻忘記要買什麼；常

找不到東西所放置的位子；或找來找去，卻忘了自己在找什麼，但自己有警覺到此困擾。這些例子就顯示出個人患

有輕度智能障礙的蛛絲馬跡。

輕度智能障礙可分成兩類：健忘類 (Amnestic MCI) 明顯的影響記憶，且常會演變成阿滋海默氏症；而非健忘類

(Non-amnestic MCI)，則會演變成另類的失智症，比如額顳葉失智症或路易氏失智症。但有些輕度智能障礙患者，卻

不會演變成任何失智症；有些則一直保持輕度智能障礙的症狀；也有些患者會恢復正常。依據 Mayo Clinic 的統計，

約有 12% 超過 70 歲的人會得輕度智能障礙；而輕度智能障礙患者，會比沒有得到輕度智能障礙的人口，有三至

四倍的可能性得到阿滋海默氏症。而正常、無輕度智能障礙者，每年只有 1~2 % 會演變成阿茲海默氏症。

失智症的盛行率( 65 歲): 2.5% ~ 5.0%；而台灣 65 歲以上人口 ( 2002 年 8 月) 約: 200 萬；故估計台灣有五萬( 2.5%)~

十萬( 5%)失智症人口。 年齡超過 85 歲的長者罹患的比率高達四成，但其病程潛伏期長達 10-20 年之久。

其引發之所謂老年失智( senile dementia )是指後天記憶衰退之症狀，在失智的過程中所發生的改變，其實是多種智

能的喪失，包括記憶力、判斷能力、計算及抽象思考的能力等認知功能衰退，並且伴隨著至少一種以上之認知上障

礙如失語症(aphasia)、失用症 (apraxia)、認識不能( agnosia)、執行功能障礙 ( executive function)而泛稱為失憶症

(amneasia ) 。

伴隨著掌管學習記憶中樞 ( temporal 與frontal lobes ) 的神經變性使得生活短線記憶、理解、抽象概念與會話的缺陷；

Early on in the development of the disease, the cholinergic basal forebrain and the medial temporal lobe structures, including the

neocortex, entorhinal cortex, hippocampus, amygdala, nucleus basalis, anterior thalamus and brainstem nuclei, are affected. 其中紐

約大學以MRI 檢視 medial temporal lobe 容積之萎縮是早期診斷的依據。 初期呈現輕微的認知缺陷( mild cognitive

impairment )而患者並不自覺，但隨著病情嚴重地影響到時間與空間的方向感、除了記憶力嚴重受損外； 亦使情緒行

為中樞 ( 如 entorhinal cortex, hippocampus, basal forebrain 與 hippocampus )的神經本體結構受損與神經傳遞的突觸減

少，而影響到glutamate 、乙醯膽鹼、腎上腺素與血清素等神經傳遞物的活性，表現於外出現情緒不定、漠不關心，

嚴重至行為出現呆板重複的動作。；當然不可避免的也會發生個性的改變，甚至還有因為所導致的行為異常及出現

類似精神病症，如譫妄 (delusions )、或失智痴呆( dementia )。

PARKINSON’S

DISEASE

FRONTAL

DEMENTIA

ALZHEIMER’S

DISEASE

SEMANTIC

DEMENTIA

LEWY BODY

DISEASE

HD

PICK’S

DISEASE

Dementias Can be Classified by Initial Symptoms

PSP

CBD

DEMENTIA

IN DOWN’S

CJD

PCA

PPA

ALS

OTHER

LINGUISTIC

DISORDER

MEMORY

DISORDER

MOVEMENT

DISORDER

BEHAVIORAL

DISORDER

VasD

Examples of Differential Clinical Features*

Marked visual hallucinations,

delusions, fluctuating mental status,

neuroleptic Sensitivity

Lewy body

dementia

Marked personality changes, relative

preservation of visuospatial skills,

executive dysfunction

Frontotemporal

dementia

Memory, language and visuospatial

disturbances, indifference, delusions,

agitation

Alzheimer’s

disease

Clinical Features Diagnosis

VA Guidelines p.23

上述這些改變，大致有幾項特徵：

1. 記憶力變差：一開始可能較記不住最近發生的事，隨著時間增長，會連一些很基本的回憶都忘了，甚至親人的

名字也叫不出來。

2. 智能障礙：主要是大腦認知功能逐漸減退，造成病人判斷能力變差，此種波動性認知損傷、特別是缺乏注意力；

居家生活無法像往常一般，可以得心應手自理生活瑣事，如打電話、搭車、出門購物；嚴重者甚至連穿衣、洗

澡、如廁，都需要他人協助。

3. 處事冷漠：失智症的患者常給人判若兩人的感覺，可能以前喜歡做的事突然之間就不熱中了，對平常關心的家

人也會變得較冷漠，個性會變得較依賴、畏縮。

4. 較易發脾氣：一方面是因病人的能力變差，事情容易做不好；再者，病人失智後情緒的控制能力變差，如果

再加上家屬不了解、不諒解，便易導致病人惱羞成怒而亂發脾氣。 精神上之異常症狀包括言語及肢體上之衝

動、易怒、幻覺、妄想、睡眠干擾、抑鬱、喜怒無常( distractibility )、無憐憫心( apathy )、脫離常軌的動作及漫遊

( wandering)。 若嚴重則需服用低劑量之抗焦慮劑( 如 SSRIs, NSRIs )甚至抗精神病藥物。

阿茲海默氏症之異常行為(Behavioral Problems)

70%

60%

45%

42%

38%

38%

36%

31%

24%

22%

10%

冷 漠（apathy）

激 動（agitation）

焦 慮（anxiety）

易 怒（irritability）

憂 鬱（depression）

過度活動（motor behavior）

失去控制（disinhibition）

食慾改變（appetite change）

夜晚行為（night behavior）

妄 想（delusions）

幻 想（hallucinations）

發 生 率症 狀

5. 精神病症之行為：此時病患會因認知功能缺損，出現一些類似精神病人的行為，包括常見的被害妄想（老是

覺得家中有人偷他東西，事實上是自己忘記將錢財物品放置何處）、重複一些行為（如重複問話、重複做同一

件事）、會漫遊迷路而走失（忘記回家的路怎麼走，甚至過家門而不入，因為已不認得自己家的模樣）、收集物

品甚至撿垃圾（因無法判斷物品的價值性，只隱約延續以往勤儉的習慣）、生活作息日夜顛倒（因不清楚時間

或早晚的意義，有時白天嗜睡，晚上精神特別好且吵鬧不休）。正常的老化，記憶力衰退通常較輕微，頂多是

「健忘」，不會隨著時間增長而持續變壞，衰退達某一程度即停止。真正罹患失智症的病患，記憶力的衰退持

續進行，比如原本可能只是想不起老友的名字，後來一些重要的事也忘了，慢慢地連身邊的人也認不得，更嚴

重時，連吃飯、穿衣都不會了。

診斷包括 1). 心智評估： MMSE (The Mini Mental State Exam, developed in 1975 by Folestein et al, 依總分來篩選，但會隨

個人而有很大的誤差 )、CASI、ADAS-Cog ( Alzheimer Disease Assessment scale-Cognitive , 針對語言與記憶技巧分 11

段測試) 、Clock ( clock Draw test )、CDR (Clinical Dementia Rating Scale )；以及 2). 實驗室檢查：AD、 DSM-IV、

NINCDS-ADRDA。

Clinical Dementia Rating Scale (CDR, 臨床失智評分表) 將認知功能分成 ： 記憶、定向力、判斷及解決問題、社

區事務、 家居及嗜好、及個人照料等五項。 依五個不同嚴重的缺損程度評分 (由輕到重)： 0 (健康)、0.5 (疑

似或輕微)、1 (輕度)、2 (中度)、3 (重度)來區分。 ”個人照料” 無 0.5 的缺損程度評分。 只評估因認知功能失

常所造成的缺損程度， 若在兩個程度當中, 請圈選嚴重程度。

DSM-IV阿茲海默症的診斷標準（1994）

A、多種認知障礙

（1）記憶障礙（無法學習新知或回想）

（2）以下其中至少一項

（a）失語症（aphasia）

（b）失用症（apraxia）

（c）認識不能（agnosia）

（d）執行功能障礙 (executive function)

B、A1及A2的障礙足以影響到社交或工作，而且比以前為差

阿茲海默症臨床確診標準流程

治療之策略為

改善知能障礙 (Symptomatic therapies)

停止疾病的進行 (Disease-modifying drugs)

根治或預防阿茲海默症 (Cure or prevention)

症狀之治療 Symptomatic treatment，可惜的是此類主流用藥均不能預防或逆轉此疾病 ；故僅能退而求其次利用

增加腦內乙醯膽鹼的藥物來改善症狀

（1）乙醯膽鹼酵素抑制劑

為現今最主要的症狀治療藥物， 其中包括Tacrine (Cognex, First Horizon Pharmaceuticals , ‘93 ) , Donepezil ( Aricept , 愛

憶欣, Eisai/Pfizer, „96), Rivastigmine ( Exelon ,憶思能，Novartis, „00) , Galantamine (Reminyl , Razadyne利憶靈，Johnson

& Johnson, „01 ) 可藉由抑制AChE或 BChE 而增加乙醯膽鹼的供給量，暫時性的改善輕度至中度失憶患者的

生活品質( ? )； 其中最先上市的Tacrine 由於會出現嚴重之肝毒性，並需要監控其劑量，故現已少用。其療

效依據阿茲海默症量表 (ADAS-cog) 分別為Aricept 之2.9-3.1, Exelon 之1.6-3.8, Reminyl 之0.1-3.4。

（2） 非乙醯膽鹼藥物 如 Hydergine、Piracetam (Nootropil)、Gingko biloba (銀杏)、Memantine ((Namenda; Forest/Lundbeck，

glutamate NMDA 接受器之拮抗劑, ‘03 )

現今美國FDA核准的治療藥物有五種，依序是Tacrine, 1993, Donepezil , 1996, Rivastigmine , 2000, Galantamine 2001 及

Memantine, 2004年1月引進歐洲使用多年( 1963年由Eli Lilly藥廠開發，於1982年在德國上市 )之興奮性氨基酸NMDA

接受器通道的拮抗劑，可改善中至重度失憶患者急躁及精神異常的症狀。 上述種藥物之使用劑量及副作用如

下表所列

至於維他命E ( 2000 IU/Day )+ selegiline ( 20 mg/ day )長期服用二年之臨床試驗結果，發現對心智並無改善之成效，或許

可延長其養老院住院之起始時間。 當然其他如維他命C、-胡蘿蔔素( -carotene )即使服用長達五年亦對心智退化均

無效。

圖 1. 阿茲海默症的病程

圖 2. 阿茲海默症中老年瘢塊與神經纖維狀糾結所參與的蛋白結構及其裂解過程

Aβ, amyloid-β; APP, amyloid precursor protein; DJ1, Parkinson disease (autosomal recessive, early onset) 1; GRP78, glucose-regulated

protein 78; HSC70, heat shock cognate 70, HSP, heat shock protein; PINK1, phosphatase and tensin induced putative kinase 1; SOD1,

superoxide dismutase 1; UCHL1, ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1

阿茲海默症發生的禍首 : β-澱粉樣蛋白 ( β-amyloid, A )

此病的症狀最早是由德國巴伐利亞神經病理醫生阿茲海默( Alois Alzheimer ) 在1906年11月3日於Tubingen 之心理醫學

年會並於隔年發表其解剖病理報告 (Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin; Alzheimer 1907 ) ，他

描述此 51歲罹患初老年期癡呆症( presenile dementia )而喪失記憶、對時間與空間感有錯亂的中年婦女 Auguste D，在

發作 4.5年死後之解剖，發現腦內新皮層與海馬迴切片中細胞外有老年瘢塊( senile plaque），而胞內富含神經纖維狀

糾結( Neurofibrillary tangles )， 這種病會伴隨著基底核至大腦前葉皮質區乙醯膽鹼、glutamate、GABA、5-HT神經系統

及荷爾蒙 somatostatin, corticotrophin-releasing factor 的功能減退造成記憶的喪失，認知的漸行性失調，還伴隨不正常的

行為 (`如精神急躁、易怒、焦慮、嚴重妄想、抑鬱、幻覺、失眠、漫遊等症狀 )。

隨後於1912年 Friederich Lewy發現巴金森氏症的腦內黑質有Lewy body，這些病理徵候是神經變性疾病進展的里程碑

( 組織解剖也是診斷的病理學依據 )。現今發現中樞多巴胺神經核之黑質密質區(substantia nigra pars compacta，首先發

生退化之部位)並非Lewy body沈積之主要部位，而是在嗅球與腦幹底部；故於發病症狀動作異常( 單側或非對稱性

不隨意僵硬型動作遲緩，並伴隨靜態時之抽搐) 前則可發現其嗅覺異常及快速動眼之睡眠之前期癥候。當然不只是

變性，其他如粒線體功能異常、自由基、溶小體( lysosome )之等等基因或環境致病因子亦參予其病理發展過程中。

而對阿茲海默症致病的指標蛋白的成份直到1984年被George Glenner 鑑別 (可被 thioflavin S 或Congo red 染色)，認為

β-澱粉樣蛋白 ( β-amyloid, A )的沉積可能是造成阿茲海默症( Alzheimer's disease)的成因。 進而發現阿茲海默症、巴金

森氏症(由於胞漿內-synuclein之蓄積 ) 、唐氏症 ( Down syndrome )、杭亭頓症( Huntington’s disease，由於polyglutamine

之不正常在神經核堆積)、肌萎縮性脊柱側索硬化性(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS , 俗稱漸凍症: 於歐洲稱為Charcot‟s

disease, 於美國稱之為Lou Gehrig's disease，是由於聚集了免疫球蛋白輕鏈之澱粉樣蛋白纖維絲、amyloid A (AA) 或血

清amyloid A蛋白(SAA)之代謝物沉積所形成之全身性活化態 amyloidosis ) , 甚至由 prion 引發的Creutzfeldt- Jakob (由於

胞外有不正常之澱粉樣蛋白聚集)等神經退化性疾病共有的細胞分子特徵是在中樞神經聚集沉積了錯亂的蛋白而形

成澱粉樣蛋白( amyloid )。 當然除了中樞神經外，在第二型糖尿病之胰臟分泌胰島素之小島( islet )細胞亦會發現有澱

粉樣胜肽之聚集。因而有‛amyloid cascade‚的假設支持此阿茲海默症的成因；但亦有專家提出是阿茲海默症才有β-

澱粉樣蛋白沉積的反向思路。 更重要的觀念是澱粉樣蛋白不全然是屬於致病性之罪魁禍首，某些亦擔任著正常生

理功能；不論如何，到目前為止對澱粉樣蛋白之分類亦待釐清。

表 1. 各類中樞神經變性疾病之指標蛋白及病理特徵

疾病 病因 中樞影響區域 病理特徵 蛋白質沉積

杭亭頓症 Hunttingtin( 顯性) striatum, basal ggl 核內異物及胞漿糾結 Hunttingtin, polyglutamine 延展

阿茲海默症 疑是 apoE cortex, hippocampus 老年瘢塊與神經纖維狀糾結 A 及 tau 過度磷酸化

巴金森氏症 -Synuclein 黑質,cortex, Lewy bodies -Synuclein

Parkin recessive locus ceruleus, raphe

ALS Superoxide dismutase-1 spinal motor neuron Bonina bodies neurofilaments

( Amyotropic lateral sclerosis) motor cortex axonal spheroids

Prion 感染 Cortex, thalamus, Spongiform degeneration, Prion protein

(Kuru,CJD,GSS) brain stem, cerebellum amyloid, other aggregates

巴金森氏症( Parkinson‟s disease ,PD) 是神經性退化疾病中之第二位，其發病機率僅次於阿茲海默症。 位於黑質體緻密

區之多巴胺神經元神經長期進行性變性而使中樞運動協調之管制失常，導致運動功能障礙如顫抖、僵硬( rigidity )、動

作遲滯( bradykinesia )為其明顯的(中樞性)癥候、情緒失調、認知障礙； 而周邊之早期癥候則是呈現嗅覺異常與便秘。以臨

床病理與影像之觀察推測發病醞釀期長達 6–8 年，至60-60 %之黑質細胞流失，70-80% 之多巴胺被排空才會有臨床特徵

之顯現。

現今常以細胞之病理指標蛋白 -Synuclein及Parkin之突變與細胞流失為依據。而其致病機制似乎與環境農藥汙染有

關，因MPTP -, rotenone(毒魚藤)-, paraquat( 巴拉瓜)-導致類巴金森氏症動物實驗模式已能證實其致病機制如下圖所示。

圖 3. 巴金森氏症中 Lewy body 所參與的蛋白結構及其裂解過程

圖 4. 巴金森氏症中的致病關鍵蛋白 DJ-1 與 PINK1 之結構及其裂解過程

巴金森氏症的症狀治療

1. Dopaminergic drugs (e.g. levodopa, dopamine agonists ) : 其中鼓勵使用長效型多巴胺致效劑如 ropinirole 及pramipexole

( 每天服用3 次)以避免長期服用後之失效(wearing off)。 現今亦有Rotigotine貼劑以方便使用。

2. monoamine oxidase [MAO-B] inhibitors) : 美日一劑 Selegiline, Rasagiline. 其中後者無類似安非他命之代謝物，故較少有認

知之副作用

以上均是針對運動異常之改善

圖 5. 杭亭頓症神經樹狀突與神經核纖維狀糾結中的致病關鍵蛋白 Huntingtin 之結構及其裂解過程

傳統的‛ amyloid cascade‚理論不時地被更新，因為近年許多證據顯示現澱粉樣蛋白的密度多寡並不與失憶的

嚴重程度有正向相關。 雖然另一禍首神經纖維狀糾結與認知技巧的衰退有正相關，但此過程屬於β-澱粉樣蛋白聚

集之後期病徵；似乎亦不是禍根。 雖然最近實驗指出, A( A-42或A-40 ) 少量聚合( oligomer )的初期發現神經樹狀

突及終端突觸處已有凋亡的證據。 但基本上這漫長發病過程中形成阿茲海默症的後果仍是Aβ 的製造過多或是清除

能力變差， 而背負這最大的風險因子就是老化，因此現在的在治療阿茲海默症的思考方向即是減少Aβ的製造或是

加強其清除能力。本篇強調此世紀未解的重大疾病它在細胞、分子、基因學上的進展。

澱粉樣蛋白是指由於代謝異常而在細胞外由一群不同蛋白糾結聚集產生的纖維( fibrils )，它只是一個通俗名辭。

而 amyloid大概是呈反螺旋狀的-sheet 型，直徑約10-100μm。 在阿茲海默症中，主要散漫分布在新皮層(neocortex)

及海馬迴( hippocampus)的灰質部分；在神經元中，則不論是神經本體( soma )、軸突( axon)、樹突 ( dendrite )都有分布。

神經纖維狀糾結是指在大腦邊緣及皮質區的神經細胞核旁出現螺旋狀的纖維。

何種 A是原兇 ?

不同細胞對不同 Aβ 的影響與敏感度各有不同，實驗結果發現，只有在初級培養神經元微量注射 Aβ42 的這組結

果會使離子與服葡萄糖的回收受到干擾、氧化性傷害、胞內鈣離子失去平衡而導致明顯的細胞死亡； 其他任何交

叉組別並沒有這樣現象，也就是說，只有神經元細胞具有選擇性會受到 Aβ 的影響，而 Aβ42 遠較於其他 Aβ 更易

引起神經細胞死亡。 故 Aβ-42 為這些糾結物的核心，所以 Aβ-42 必須多到可以擴散出去，然後 Aβ40 在附上來形

成瘢塊。

阿茲海默症臨床上除了漸行性的失憶指標外，在神經病理學上具有二大特徵: 不論是遺傳或自發性的 AD 中都

在病患的新皮層與海馬迴顯微切片中都可發現的老年瘢塊（senile plaque）與神經纖維狀糾結( Neurofibrillary tangles )。

這是一個主要由細小胜肽之 β-澱粉樣蛋白( β-amyloid , Aβ ) 失序的排列( misfolding )、重疊聚合 ( oligomerization )、糾結

而成長纖維狀( fibrillization ) 不溶性的細胞內外的聚集形成 1). 胞外的老年瘢塊； 過去直覺認定這就是造成阿茲海默

症的最主要原因； 2). 胞內微管的磷酸化 Tau 蛋白的變質形成神經纖維狀糾結， 3 ). Polyglutamine 鍵結過長造成在

細胞核的糾結； 再加上 4). Apolipoprotein E4 基因的變異。 此腦部病態的蛋白質凝集、氧化性及 nitrosative 壓力、粒

腺體傷害、發炎反應；影響的細胞層次包括細胞間質、胞內的細胞質、粒腺體、微管、以及管制分化與凋亡細胞核。

而使神經突處端聯會之功能異常及細胞結構之破壞與流失等慢性神經中毒。 其中發現 Aβ oligomer 與突處結合後之

影響記憶層面包括

1). 干擾神經突處之可塑性

2). 與 7 nicotinic 接受器結合而影響其神經活性

3). 導致 NMDA (N-methyl-d-aspartate)接受器之胞飲( endocytosis )作用，影響離子通道進行記憶相關之持續性放電強化

效應 (LTP )

4 ). 抑制蛋白裂解傳送酵素再利用 ubiquitin C-terminal hydrolase 之活性

Effects of Aβ 42 on NMDA receptor internalization at the synapse. A42 promotes the endocytosis of NMDA receptors, reducing the

density of NMDA receptors at synapses. Aβ 42 can be secreted into the synaptic cleft via sequential cleavage of the Aβ precursor

protein (APP, shown presynaptically) by β -secretase and γ -secretase. Familial Alzheimer disease mutations in genes encoding APP

and the presenilins (PSEN1 and PSEN2) selectively increase the production of Aβ 42. Aβ 42 binds the α 7-nicotinic receptor (shown

postsynaptically), which then leads to the activation of calcineurin (PP2B). PP2B then promotes the dephosphorylation of the tyrosine

phosphatase, striatal enriched phosphatase (STEP46), either directly, or through DARPP-32. This leads to the activation of STEP46,

which gates NMDA receptor activation and LTP. STEP46 activation promotes the dephosphorylation of Tyr1472 of the NMDA receptor

subunit NR2B. This may occur either directly or via STEP46-mediated dephosphorylation or downregulation of the NMDA

receptor-associated kinase, Fyn. Tyr1472 regulates binding of the NMDA receptor to PSD-95 and adaptor protein (AP- 2);

dephosphorylation of this residue is postulated to promote endocytosis of the NMDA receptor in clathrin-coated vesicles (CCV). In this

manner, persistent binding of Aβ 42 to α 7-nicotinic receptor leads to reduced NMDA receptor density at synapses, decreasing

glutamatergic transmission and impairing synaptic plasticity.

所幸正常細胞是有能力將細胞外糾結的沈澱物去除。最新的研究發現 chaperones 能促進蛋白質正常的重疊聚

合防止不失序的糾結。而於 Ubiquitin-proteosome 與 phagosome-lysosome 系統負責分解失序的排列的蛋白質。

所以在阿茲海默症的研究，也朝向此一方向，是否能將 Aβ 的產量減少，降低老年瘢塊這病理現象，甚至使得阿

茲海默症不再惡化。 但更深入的研究，卻發現在阿茲海默症患者在臨床上顯示失智症狀的腦切片中，即使還未發

現有老年瘢塊，但溶解性的 Aβ( 聚合程度較低之 oligomers 者 )已經在細胞內大量的累積了。 此外也發現並非只要

有老年瘢塊就會有阿茲海默症， 這當然與老年瘢塊所聚集的區域有明顯的關係；若老年瘢塊累積在 basal ganglia，

thalamus，或 cerebellum，並不會造成嚴重的神經細胞減少或死亡，因而也就沒有阿茲海默症的失憶症狀。

Aβ並非基因的直接產物，而是經由前軀蛋白β-amyloid precursor protein (APP)被分解後所釋放的產物。 體內許

多的器官也都會產生Aβ的前軀蛋白；在中樞神經，不論是神經元、膠狀細胞( glia)或微膠狀細胞( microglia) 都會產生

Aβ的前軀蛋白APP。 為何這麼多器官可以製造的，分佈廣泛的蛋白質，若沉積在大腦中，卻會造成嚴重的阿茲海

默症? 雖APP 基因選殖之小鼠顯示並無胞內神經纖維狀糾結( Neurofibrillary tangles )之病理特徵 (可能由於人類與

鼠類之tau有所區別)。 但APP / tau雙重基因選殖之小鼠則顯示神經纖維狀糾結。

老年瘢塊(amyloid plaques) 多，似乎並不是罹患阿茲海默症的必要因素，有人老年瘢塊少，但卻罹患阿茲海默症，

這是一個非常值得深思的問題，尤其是在研究它的致病機制以及治療方式上。 此疑惑於2002年已被釐清，證實老

年瘢塊並不是Aβ中最具毒性的型式，而發現最毒的是具有滲透力之纖維絲前驅物( protofibrillar )之Aβ之糾結物，而非

高分子之纖維絲。 因溶解性Aβ 的累積，在老年瘢塊產生之前的很長一段時間，即有這個現象； 小分子呈寡體的

Aβ ，而非形成纖維狀糾結之老年瘢塊，是造成神經突觸中毒的主要兇嫌；這也可解釋為何 APP 基因選殖之小鼠

於老年瘢塊沉積前已可發現其認知異常。 何況細胞外的老年瘢塊要向細胞傳送死亡的訊息，要比在細胞內可溶解

的Aβ 難的多。 故其癥結是在 Aβ 之單體、寡體( oligomer , < 12 monomer 之聚合物)、纖維絲前驅物( profibrils )、與纖

維狀糾結之間聚合物轉換的因素為何 ? 而老年瘢塊就如同在杭亭頓症中的沈積物，只是細胞的蛋白分解系統無法

立刻分解而產生的產物。

(!) β-amyloid 的沉積是造成阿茲海默症的主因。 自從 β-amyloid 的氨基酸序列被解析後，過去 15 年間的研究從遺

傳性基因異常早期發病的特殊族群患者(占總患病人數之 5% )著手， 發現有幾個致病點突變： 1 ). 此

β-amyloid 的前軀物 amyloid precursor protein (APP )所鎖碼的基因是位於第 21 對染色體之 21q21；接著也發現 2).

在第 14 對染色體 14q24 之 Presenilin 1 與 3). 在第 1 對染色體 1q31-42 之 Presenilin 2 也與遺傳性罕見早發性

阿茲海默症有關係、4). 更進一步在第 19 對染色體 19q13 之 APOE4 及 5). 第 12 對染色體之-2 macroglobulin

與常見的老年人發生的阿茲海默症有所牽連。

表 2. 參與阿茲海默症的特定基因

Gene Chromosome Onset of AD

APP 21q21 Early (B50s)

APOE 19q13 Late (E4 earlier than E3)

S182/Presenilin-1 14q24 Early (B40s and 50s)

STM2/Presenilin-2 1q31-42 Early (B50s)

-2 macroglobulin 12 Late-onset

IDE (Insulin degrading enzyme) 10 ? Late-onset AD

UPA 10 (gene unknown) ? Late-onset AD

(2) Tau 基因的異常會造成腦前葉引起的失智症。

(3) Huntingtin 蛋白( 3,144 氨基酸組成的巨蛋白) 的變異， 1990 年初發現 Huntingtin 基因( IT15)中有大量的三聯核苷酸

( CAG )重複延續會使 Huntingtin 蛋白的氨基端形成 poly Q ( 正常為 11-34 個 glutamine 串聯，不正常則為> 37 個

glutamine 串聯)聚集( 類似阿茲海默症纖維狀澱粉樣蛋白之-sheet 形成及錯亂糾結)及嵌入細胞核干擾蛋白質的

轉譯，影響著大腦白質與紋狀體功能失常，造成失憶、帕金森氏症、舞踏症與神經變性之杭亭頓症。

(4) 神經突觸前之本有可溶性之 α-Synuclin 的變異聚合物會於胞內質導致纖維狀 Lewy body ( 亦是一種纖維狀澱粉樣

蛋白的錯亂糾結 ) 的形成進而使多巴胺神經核( 黑質體) 變性造成中樞性運動功能失常，是構成家族遺傳之帕

金森氏症( Parkinson's disease) 的主因。 1997 年發現 α-Synuclin 的顯性體基因( SNCA )點突變會造成家族遺傳性帕

金森氏症，讓發病的時間提早。當然陸續發現 parkin 的基因( PARK2 )、ubiquitin 羧基端水解酶的基因( UHCL1 )

等處的突變亦是幼年型家族遺傳性帕金森氏症的致病原。

(5) 目前已知直接或間接與阿茲海默症相關的基因高達 180 種； 包括 APP, MAPT, APOE, PS1, PS2, A2M, ACE, AGT,

cFOS, PRNP 等

家族遺傳型阿茲海默症

家族遺傳型阿茲海默症僅占總阿茲海默症的 5 %， 但藉由研究遺傳性的阿茲海默症更有助於更加了解其致病機

制， 這些家族性遺傳的 AD 大部分均有 APP、presenilins 1,2 基因 的突變， 通常這類早期發病的患者可發現常使

secretase 切位附近發生突變。如在瑞典的家族性遺傳患者，即使 APP 正常，但卻改變了 β-secretase 切位，使得 Aβ

的量大增。這些突變都可以改變 Aβ 的代謝。

圖 6. 家族遺傳型阿茲海默症中蛋白質變態的類型

阿茲海默症的病理的症狀與致病分子

APP、Presenilins 與 Tau 蛋白是禍源

1987年Beyreuther 學者利用基因轉殖技術發現Aβ 的前軀物是位於第21號染色體長臂上之 β-amyloid protein

precursor ( APP )。 APP 的分子量為110-120 kDa ( 695- 770 氨基酸 )，它是屬於第一類穿膜單次類似接受器的醣蛋白，

分佈極為廣泛，其中在腦分佈最普遍的是對神經具有選擇性的 APP695，它聚集在突觸前；而 APP751, 770主要分布

於周邊( 如血小板)。 其中4/5 露在胞外的是N端之第1-699號氨基酸組成的大分子； 其中N端之第28-123號氨基酸為

heparin-結合區 ( heparin-binding domain , N-APP )，此類屬於富含cystein 的生長因子大家族中的一員；生理上被認為是

屬於局部性的荷爾蒙促進因子( autocrine factor)，具有神經保護功能、與細胞發育時期的神經增生、細胞黏著、 MAP

kinase活化、鉀離子通道活化相關； 同時也參與神經軸突( axon )中的快速運輸有密切關係，被認為是神經突觸之胞

囊 Kinesin-1之受體，因 APP fusion protein會與微管結合之 kinesin light chain 的 tetratricopeptide( TPR ) repeat結合。 N端

之第124-188號氨基酸為銅離子結合區，類似chaperones擔任輸送、進行雙分子結合之調節功能。 N端之第287-344號

氨基酸為蛋白質分解酵素抑制區， 而穿膜區是在N端之第700-723號氨基酸。 而主角的A40 ( N端之第671-711號氨基

酸 )與 A42 ( N端之第671-713號氨基酸 ) 則是包括穿膜區及其前端的部份，並且分別在His677, His 684, His685, tyr 681

四處與銅, 鐵, 鋅, 鋅離子結合； 而Thr-668 會被 cyclin-dependent kinase 5進行磷酸化。 尾端是位於胞內的第713-770

號氨基酸。 胞內區的尾端被切割後會被運送到nucleus-like Notch的intracellular domain上去。 而Notch與發育末期時抑制

分裂相關，這在發育成熟時非常重要。 APP基因剔除的小鼠功能上沒有太大的變化。 此基因若 codon 717 (of APP-770 ,

valine被isoleucine, phenylalanine, or glycine 取代) 或 693 (of APP-770, 被 Glu-Gln 取代) 突變分別可能會造成家族型年幼

發作型阿茲海默症病變或家族遺傳性多重出血性腦血管澱粉症 ( amyloidosis with multiple haemorrhages, Dutch type

(HCHWA-D) )。 故阿茲海默症神經損傷從基本來說就是由於APP蛋白分解過程錯誤；導致神經毒素Aβ在腦中聚集的

後遺症。

但緊接著的問題是蛋白質分解酵素如何能進入細胞膜內而將Aβ 裂解？ 阿茲海默症的致病分子中Aβ 其組成

的氨基酸可能有所不同， 其中主要的包括 28個APP膜外的氨基酸序列加上包膜之12-14個氨基酸序列，而形成對神

經有毒性的A40 ( N端之第671-711號氨基酸 )與 A42 ( N端之第671-713號氨基酸 )。 APP分解產生Aβ 的過程亦相當

繁複， 需要三種aspartyl 蛋白分解酵素( 類似剪刀)的切割, 分別作用在APP上的三種不同部位。 在正常 (非澱粉樣

蛋白新生)情形下是先經由 α-secretase 在APP中段處687切割 (此切割點雖未確認，但可能是TACE, ADAM9, ADAM10 )，

形成胞外之可溶性 sAPP- 與胞內之羧基端片斷C83。 sAPP具有神經保護或活化 ACh-muscarinic神經接受器的滋養

物質，而不具有神經毒性。

the dimer model of presenilin (PS) at the core of the gramma-secretase complex that cleaves various substrates, including Notch and

APP. In this model, the substrate binding site is separate from the active site, the latter situated at the interface of two PS molecules. The

cylinders represent the transmembrane segments of the respective proteins in the complex. The arrows represent cleavage at both the -

and - (or S3) sites to release the intracellular domain of the -secretase substrate from the membrane. The red balls represent the

transmembrane aspartate residues in the PS N-terminal fragment (NTF) and the PS C-terminal fragment (CTF), respectively. Arbitrarily,

the four members of the complex (Aph-1, Pen-2, nicastrin and PS) are depicted in this schematic in a 1:1 stoichiometric ratio to each

other.

β-與 - secretase是產生Aβ最重要的關鍵酵素

β-secretase ( 又稱 β-amyloid converting enzyme, BACE ) 是一鑲在膜上之aspartyl prteoase, 可細分為中樞性之BACE1, 及

周邊性之BACE2 。若 β-secretase，的活性大於負責切割APP穿膜區之 α-secretase ( 為一 ADAM家族之metalloprotease )

下， β-secretase 會切割APP之N端( 671 ) 而不是經由 α-secretase， 形成胞外之可溶性 sAPP- 與胞內之C 端片斷

C89 或C99。 這時產物 sAPP- 再經由膜中特定之的 γ-secretase ( aspartyl protease ) 複合物切割C89或C99 羧基端之

711或 713的特定氨基酸，就形成具有神經毒性的40或42 個氨基酸之Aβ 及羧基端 57-58 個氨基酸之APP胞內區

( APP intracellular domain, 縮寫為AICD) ( 其裂解過程請參閱圖2 )。

γ-secretase 複合物是形成致病原Aβ40與Aβ42 的決定因子。 在家族遺傳早發性阿茲海默症的患者已發現有超過100

種的突變類型。 此aspartyl protease酵素位於細胞膜中，它的活性又與 presenilin-1 ( PS-1 , 為serpentine膜蛋白) ,

nicastrin , anterior pharynx defective-1 ( APH-1), 及presenilin enhancer 2 ( PEN-2) 四種蛋白基本單位息息相關， 缺一不可；

故它是一由多種蛋白組合( 因分子量大於四種組合蛋白之分子量 )之大分子複合體。 γ-secretase在老化的神經也是

生存必要的基因。 近來的研究指出presenilin 1就是γ-secretase 活性作用部位 aspartyl protease的cofactor；而 nicastrin 與

APH-1可幫助 PS-1之穩定，Pen-2 則促進PS之酵素活性。 除分子組成不同，γ-secretase 活性也可能受到轉譯後修

飾( post-translational modification) 所影響。 已知 glycogen synthase kinase-3β( GSK-3β)、neuronal cyclin-dependent kinase

p35/cdk5、protein kinase A、protein kinas C 可使PS-1進行磷酸化。 若presenilin -1的基因剔除則會減少A40 與A42 的產

生。 不論如何現在的研發重點已轉移至此非常特殊的γ-secretase關鍵酵素。

但更複雜的是蛋白質與蛋白質間之交互作用。 實驗證實 APP 突變會抑制 γ-secretase 的裂解，而其他部位的突

變則會促使 β-secretase 與 γ-secretase 的裂解反應。 其中發現 Presinilin 有 41 個可以發生點突變( point mutation)的地方，

其中 40 個在 PS1，如果說 PS1 就是 γ-secretase 的話，那 γ-secretase 的活性區就太過大了; 此外， Nouth 的切割點與

APP 的切割點的氨基酸序列並沒有共同相符的地方，所以有很多人以此為理由。 認為 PS 不是 γ-secretase。 但是支

持 PS 是 γ-secretase 的人說，用極強的 detergent 去處理，沒變法分離 PS 與某一 fraction， 此 fraction 帶 PS 就可以切

γ-secretase 的 cleavage site。 PS 的缺失會導致 Notch 無法被 process，cell 無法正常分化，導致胚胎的死亡。在研究 HTT

疾病時，有一研究報導指出，HTT knockout 會使胚胎死亡，但是 mutant 的 HTT 卻可以種的胚胎發育時期，也說這些

mutant 如果得到不好的功能，那他完整的功能仍然存在並表現於胚胎時期，PS 也是，knockout 不能存活，mutant 卻

可以度過胚胎時期，只是會導致 Aβ 上升。PS 到底是不是 γ-secretase? γ-secretase 也是穿膜一次，那到底穿哪個膜?

由於知道 γ-secretase 在 ER 多，由人做研究，把 Aβ 的 C-ter 加上 ER 的 retention signal，結果卻是找不到 Aβ42， 所以

γ-secretase 不是 PS。 因為她們出現的位置不一樣。真正會 process Aβ 的應該在 endosome，PS 本身會被 process 成 N-ter

與 C-ter 兩段，當初在做 Notch 的 protease 時也很困難，到底是哪樣的 protease 會切在膜上的或是只切在膜上的?於是

支持兩者相等的人說，兩者被切的方式很像。此外支持 PS 是 γ-secretsae 的人又說， 把 PS1,2 double knockout 掉後，

在 mate 產生兩個都 knockout 的後代，發現失去了 γ-secretase 的 cleavage。

事實上，PS 或 BACE 本身也要被 process，Notch 的 N 端被誰切也已經被基因選殖出來。支持 PS 是 γ-secretsae

的人又說，以 detergent 溶掉 membrane，分 fraction，只要可以 recover γ-secretase 的活性的 fraction，western 就可以偵測

到 PS， 但對於這一點，持反對態度的人說，也許她們之間的 binding 可以抵抗 detergent，更何況， 這兩者連 inhibitor

作用都不同，endocytosis 也不同，所以 PS 應該是幫助兩個不同酵素切割 Notch 與 APP。

另外，PS 基因剔除的小鼠會使其PI3K/Akt.活化路徑無法進行而導致胚胎死亡，科學家們於是試著做PS的

conditional knockout。 設計Cank2 promotor，在胚胎發育時不會做，到成熟後才會在basal forebrain中表現，所以如果想

要探討PS在AD中是否很重要，就讓Can k2這個promotor帶著PS或會regulate PS on或off的regulator來研究，度過胚胎發育

時期後再餵食 tetracyclin，讓他不表現PS，結果發現度過胚胎時期後。可以不給tetracyclin，可見這個inhibitor的市場仍

然大有可為。

因為之後聚集形成的瘢塊就是以nucleation中心點，Aβ40也會附著在它上面聚集，最終形成 -folded oligomeric

structures聚合物進而糾結形成纖維化變性，造成神經不可逆的毒害。 Aβ42一旦聚集呈可溶性 oligomer，則會引起發

炎反應，釋出有神經毒性的細胞激素( cytokines )； 同時使膠狀細胞釋放過量的興奮性麩氨酸；造成氧化性傷害； 干

擾海馬迴徑路CA3–Schaefer collateral–CA1記憶形成的關鍵過程LTP ( Long-term potentiation )，這也是造成阿茲海默症失憶

的原兇。 至於胞內之C端57-58 氨基酸片斷AICD 亦會被 caspase 切割為更小的碎片C31, 而此C31碎片或藉由 histone

acetyl transferase 進而嵌入細胞核內參與DNA 的轉譯， 而加速神經突觸的功能異常( 如接受器內陷 internalization， 故

神經傳遞物質如ACh 含量明顯不足)與變性，故是一種神經毒素。 故許多患者即使無明顯斑塊或神經變性的病理證

據時，已出現失憶及突觸的功能異常的徵候與臨床症狀。

A 本身具有多樣性外； 其轉化形成老年瘢塊過程亦是複雜多端， 除了單體( monomer )進行 oligomerization 外，

它亦與 CLAC-P 或 ApolipoproteinE (ApoE) 有關， 它的清除是由 2-macroglobulin (2M), ApoE, 或低密度脂蛋白受體-

相關蛋白y ( LDL receptor-related protein ,LRP)擔任,，而其分解則是由蛋白分解酵素，如胰島素分解酶 ( insulin degrading

enzyme , IDE, 為一含thiol之金屬之endopeptidase, 可分解A單體 ), neprilysin (NEP，鑲嵌於膜上含鋅之endopeptidase, 可

分解A單體及寡體) 或 plasminogen (PLG) 負責以維持穩定的含量。 上述任何路徑環節之差錯，則會導致A 之數值

不正常上揚。

APP分解為Aβ 的過程的關鍵酵素: β-與 - secretase則是所有藥廠競相要選殖的標地基因，它們的晶體結構已被

解析成功。 由於β-secretase 是負責起始與決定形成 Aβ 快慢的關鍵酵素；加上在基因剃除 β-secretase的小鼠( BCAE

1 knockout mice ) 呈現健康、無神經異常的行為表現、而且不會形成Aβ；故此酵素成為熱門的焦點 (標的分子)。 若

可以抑制其活性，即可成功了抑制的Aβ 的產生。 但是科學家們發現其實它存在於中樞與周邊各種組織( 如胰臟含

量最多)中；它的前身是位於胞內的內質網，經過一連串結構的disulfide 鍵結、醣基化與切割後，才經由高爾基體轉

送至 endosome 成為具有活性的酵素。 故在這過程中，若α-secretase與 β-secretase酵素活性異常則細胞便會一發不

可收拾。 此外，除了不當的產生外，不能夠及時清除也是很重要的問題，阿茲海默症也不例外，其中一個原因，

就是Aβ 沒辦法被有效清除。

同樣地突變基因可能造成病變。 APP上的突變又可分為兩種，一種是在α-，β-，γ-secretase 切割點上的突變，這

些突變會造成 secretase 活性的異常，變的更容易讓 β-secretase切割；而另一種是在APP上面其他位置的點突變，可

能是改變整個動態之平衡； 換言之，它並不會使APP更容易被哪些 secretase切割，但它會造成Aβ 更容易形成糾結，

這也有相當的影響。 因為 APP 亦參予胞內i訊息傳遞中之 tyrosine 688之磷化反應， 其 C 端會與Mints 或 Fe65蛋

白結合而趨穩定。

在這些突變的但基因過度表現，發現仍舊會有糾結的纖維，但這些糾結的纖維r較細，而且其動力學發現從可溶性

變成糾結的比其他突變型來的快，也就是它加快了糾結的速度。這就是 pro-fibril的概念。

蛋白分解酵素中除了上述之 secretase 外， 另有三種系統參予其中； 那就是

1). endosomal-lysosomal acidic protease : 變質受損蛋白質變的清道夫是 proteosome 及 lysosome。

2). Calpain system, 及

3). Ubiquitin-proteasome system

ubiquitin-activating enzyme (E1), ubiquitin-conjugating enzyme (E2), and ubiquitin ligase enzyme (E3).三種活化酵素作用於

lysine 上進行聚合反應， 而至 proteasome 進行分解為 3 - 22 氨基酸之碎片

由圖中可知 26S proteasome 之組成分是 1). 由一 20S 之 catalytic subunit 及 2). 位於頭尾之兩個 19S 之

regulatory subunit。 而其中頭部之 "19S cap" 負責認知 ubiquitinated proteins, 而具蛋白水解活性之核心為 20S。 20S 之

結構是由與 鏈組成之中空之漏斗， 2 圈之α 環構成主架構，而 2 圈之環則構成活性之核心。 每一環含有

三種蛋白水解酶( chymotrypsin-like, trypsin-like, 及 post-glutamyl protease )。

圖 7. 阿茲海默症中所參與的 α-，β-，γ-secretase 裂解酵素及其裂解產物

Tau

阿茲海默症另一神經病理指標是神經纖維糾結物， 而它之主成分是Tau。 Tau是一種胞內負責傳輸的微管相

關的可溶性蛋白( microtubule-associated protein , MAP )，它分布在神經與神經膠質細胞內微管軸突運輸( axon transport )

的結構中，參予tubulin的聚合與結構的穩定性。 但於病態下它會與細胞骨架中之actin結合，改變樹突尖端之型態與

突觸之可塑性以及興奮性。 此磷化蛋白異常的疾病於1998年在家族遺傳性大腦前葉與外側顳葉失憶症( familial

frontotemporal dementia )伴隨巴金森氏症之患者發現相關的基因是位於染色體第 17對上之Tau ( MAPT )基因之突變所

導致神經本體朝突觸運送之微管基本功能axonal transport 抑制，故此蛋白功能異常亦可能發生在阿茲海默症病程早

期的神經突觸變性。 Tau 的突變 ( 可能多達30餘種類型, 主要是位於微管相關區的缺失或exon 10的突變 ) 或App

與 synuclein促使 tau 蛋白過磷酸化( hyperphosphrylation而引發，而由於發生磷酸化的部位多達30多處， 磷酸化期

間參與的主要激活酵素有針對 praline 的正常生理運作 Glycogen synthase kinase 3 ( GSK3 , 也會與 preesenilin-1產生

交互作用) 及 cyclin dependent kinase 5 ( CdK5, 參予P35分解為P25的過程 )；以及其他的激活酵素如 PKA, PKC ,

microtubule affinity-regulating kinase ( MARK )；而使Tau蛋白處於不正常phosphorylation, ubiquitination, truncation的氧化態。 而

後的代謝過程雖未明瞭, 但已知有caspase, calpain, cathepsin, thrombin等 protease參予其中。 在正常功能之神經元，Aβ

oligomers 與 AICD 會被IDE and NEP分解。 但tau 蛋白過磷酸化時，雖然神經細胞未死，但其最基本的功能如神經軸

突之運輸被破壞，因為神經末端與細胞本體的連繫已經受阻；大量的tau 聚集會形成神經纖維糾結物( neurofibrillary

tangles )，它則會完全的阻斷axon的運輸， 突觸因P25分解而萎縮，神經的訊息傳遞功能也就喪失。 在tau 蛋白過磷

酸化中， 發現對蛋白之纏繞與凝集具有保護作用之Hsp90 and Hsp70，能使tau 蛋白穩定維持正常之形態而與微管結

合，減低不正常過度磷化之凝集。 利用剃除Tau基因以去除內生性Tau小鼠的研究也指出注射A後，並不會改變A

的沉積 ( accumulation of amyloid plaques) 或於斑塊周圍形成 dystrophic neuritis；即使降低 50 %之 tau 卻能防止其行為

錯亂， 記憶喪失與突然死亡。 故神經纖維糾結物是病程惡化的指標，而Tau蛋白結構的變質亦是造成失憶的罪魁

禍首。因為Tau蛋白結構的變質也發生在其他中樞神經變性疾病中如Pick disease, 皮質基底核變性，故它在阿茲海默

症病程發作及惡化中擔任何種確切的角色仍未明確。

雖然 phenothiazine, methylene blue等於試管內實驗中可抑制tau引發之凝集反應， 但應用於體內試驗均無效。至於對

抑制tau 蛋白過磷酸化如GSK-3, CDK5 激活酵素之藥物開發， 如鋰鹽因會擾內生性之GSK-3生理活性，加上會造

成A的產生( 與此徑路無關)， 故亦停滯不前。

阿茲海默症的病理進展

Apo E

研究老年瘢塊與神經細胞變性在動物模式上的行為表現時，卻意外發現，脂質過氧化與 Amyloid plaque形成有關。 切

片研究發現在發病初期時，遠在老年瘢塊出現前，抗氧化機制蛋白的基因表現已明顯上升，之後老年瘢塊才逐漸出

現，導致不可逆的神經病變。 而脂質過氧化後，會導致其流動性下降，遍的脆弱，同時修復不易，通透性被破壞

也產生裂隙。 進而由基因的篩選發現位於染色體14q24之Apolipoprotein E ( APOE , 為此家族的一員) 的影響亦包含在

其老化發作的的阿茲海默症病態過程中。

杜克大學 (Duke University) 的M. Doraiswamy 教授對腦的老化提出一項研究報告：帶有『血脂蛋白ApoE4』基因的人，

腦筋老化會比不帶ApoE4基因的人來得快。此種基因會製造ApoE4蛋白，而這蛋白會與β-澱粉狀蛋白結合，而在腦部

累積成團的『腦斑』，這就阻擋住神經細胞間的連線，無法形成記憶。罹患阿滋海默症的患者就常帶有一個或一對

的ApoE4基因。據統計，有一對ApoE4基因的人，在75歲罹患阿滋海默氏症的機率是90 %；如果只有一個，則降為45%；

不帶ApoE4基因的人，只有20 %；且年齡愈高，罹患率愈大。不過有幾個研究顯示，正常老化的認知功能下降與 ApoE4

基因並不相關，但輕度知能障礙患者若具有ApoE4基因，則發展成阿茲海默氏病的機會相當大。

其他被認為是 amyloid associated protein 之成員有 1. 脂蛋白如 apolipoprotein J (APOJ, clusterin) , 2. acute phase

protein, 3. alpha 1 anti-chymotrypsin 等所謂之伴侶( chaperones )。 APOE為調節膽固醇代謝衡定的酵素，作用在不同的

地方，APOE被發現與阿茲海默症有關， 其中又以APOE4為最，被認為會促進Aβ形成糾結物並參與氧化性傷害而引

起神經變性，但先決條件是在Tau蛋白結構的變質的實驗模式下； 另一方面，它也會阻止Aβ的清除。所以降膽固醇

的藥被認為應該具有開發潛力。

另一與老化發作的阿茲海默症相關的基因是位於染色體10號的IDE (Insulin degrading enzyme)，但仍然未確認。

而除了Aβ的產生會在細胞外產生糾結物，另一種細胞內的神經糾結也被認為與阿茲海默症相關，那就是

neurofibrillary tangles(NFT)， NFT主要是tau 蛋白 hyperphosphorylation後聚集而成，會對神經細胞造成毒性成神經細胞死

亡，而tau若被hyperphosphorylation也會喪失原本穩定microtubule的能力，影響到細胞存活，而在部分阿茲海默症病人

中，NFT的現象不明顯。

老年瘢塊產生有兩種來源，一是由ER到 trans-Golgi network中產生，另外則是穿膜一次到胞外再recycle回來( 靠

endosome或是 lysosome )時被 process。 另外，細胞膜上是否沒有老年瘢塊目前無法確認，但是目前可以確認的是 -

與 γ- secretase在膜上有被發現。所以到底是胞外或胞內可溶性的老年瘢塊是阿茲海默症主因？ 最近亦有研究報告

指出胞內的APP-C100 碎片，甚至被Caspase分解的羧基端的31個氨基酸片斷可能是進行凋亡而導致神經變性的致病

原兇。 若胞內可溶性的老年瘢塊才是主因的話，那之前想盡辦法試著把老年瘢塊溶掉的方式就錯了。

取阿茲海默症患者死亡後的腦部切片觀察，選取老年瘢塊尚未出現的，發現這些老年瘢塊尚未出現的腦部切片

終究已經發現了胞內的 A42，由於量少，在以前被忽略了。 另一方面，唐氏症( Down syndrome)患者在第21對染色

體上具有兩組APP變性基因。 〔CDR: clinical demantia ration, 觀察臨床上 demantia程度的方式〕，在CDR研究發現，

intracellular A42 比 A 40更早aggregate。

神經發炎理論

當神經細胞將細胞中的 Aβ 釋放出來之後，會活化在腦中的 microglia，而 microglia 發出 cytokine( TNF-α, IL-1…)來活化更

多的 microglia，使附近的 microglia 及 astrocyte 聚集過來，試圖放出一些神經滋養物質，但當挽救的代價太大時則會

釋出 iNOS．．．等分子，使神經細胞細胞凋亡，細胞的損傷限制在一個地方。 而在形成 Aβ 纖維絲之 microglia( 如

astrocytes )中發現其表面接受器之組成蛋白已與原型間迴然不同，不具分解移除 Aβ 的能力； 另一方面也啟動了與

microglial 相關之發炎免疫反應，如 CD 36、補體 C1q、TGF-之活性功能缺失。 在失憶的動物實驗發現具有滋養神

經 ( nootropic compounds )的 GABA 類似中樞抑制藥物 Aniracetam , Piracetam 、抑制 adenosine 回收之 Propentofylline (HWA

285, Hoechst Marion Roussel )、合成乙醯膽鹼的中間產物 Citicline 具有改善認知的正面功能。但在臨床上應用仍有極

大的爭議。 接著各生技公司展開對內生性的神經滋養因子進行可行性評估。2003 年底加拿大蒙特婁的 Neurochem

宣稱其針對 NGF 的產品 Alzhemed 具有潛力而進行第二期臨床試驗。 同時澳洲的 Ebewe 藥廠亦宣稱其針對類似 NGF

的產品 Cerebrolysin 能次刺激神經生長具有保護潛力而進入第三期臨床試驗。法國的 Sanofi-Synthélabo 藥廠也將其類

似 NGF 分子的產品 xaliproden 於歐洲進行第三期臨床試驗。Neuro Therapeutics 亦積極開發有助神經生長的

neotrophin( AIT-082 )。 當然知名藥廠 Novartis 亦當遑不讓開發神經保護之固醇類 dihydroepiandosterone。

Glutamate

突觸間的交互作用是利用神經傳導物質的釋放，而glutamate則是在海馬迴中一個最主重要的神經興奮性傳導物質，

而過量興奮性glutamate則會對細胞造成毒性，而在腦傷及局部缺血的病人都有這樣的情形。而在AD的治療上也有利

用興奮性氨基酸NMDA 接受器的拮抗劑來治療， 此類唯一的上市的藥物是 Memantine ( Namenda, Forest Laboratories,

2003 )，此藥早在1963年已被美國Lilly藥廠合成，開發用於降血糖卻因無效而放棄；而後於1972年德國Merz與Lundbeck

藥廠合作開發此抗病毒藥物，發現它具有非競爭性NMDA 接受器之電壓相關鈣離子通道的拮抗作用，其後的臨床試

驗發現對巴金森氏症、愛滋患者的失憶與疼痛具有改善、對白內障及神經變性具有保護效果；而於1989年於英國及

歐洲以Axura (Merz ) , Ebixa (Lundbeck)商品名上市。 它是由患者聯盟積極爭取後， 才在2003年十月獲准在美國上市，

號稱能改善重度失憶患者的生活品質。 即使拮抗NMDA 接受器也只能保護神經避免受到損傷而變性， 但此藥的特

殊藥理機制是具有抗氧化與增加BDNF的表現，它藉由活化extracellular signal-regulated kinase (ERK)- Ras以及加強Src家族

中的 tyrosine kinases Fyn 及BDNF接受器之 trkB 才能改善失憶。 但此類藥物均會有類似幻覺、暈眩、運動障礙、肝

功能 alkaline phosphatase異常等擾人的副作用。 以其他用途上市的Ifenprodil ( Sanofi-Synth, Lab) , Ketamine HCl ( Pfizer,

Bristol-Myer‟s Squibb ), Amantadine ( DuPont Pharmaceuticals), Amisulpiride ( Sanofi-Synth,Lab )及現今正在開發中，針對認知功

能的改善類似藥物有 Agmatine ( Harvard University ), Eliprodil ( Pharmacia, Sanofi-Synth ), , Aptiganel ( Cambridge NeuroScience ),

Dizocilpine (MK-801, Merck Sharp and Dohme ), Fanapanel ( Novo Nordisk, Schering AG ), Methoxy idazoxan ( Pierre Fabre, Reckitt &

Colman ), Neramexane HCl ( Forest, Merz ), Phencyclidine HCl ( Pfizer ), Remacemide HCl ( Astra Zeneca ), Safinamide mesilate

( Newron ), Selfotel ( Novartis )等積極地準備強爭這塊充滿商機( Memantine於2003年上市後之年度銷售額高達十億美金 )

的老化市場。

氧化性壓力 ( Oxidative stress )

我們都知道，腦是在身體中消耗能量最多的一個器官，故腦部受到自由基及氧化壓力是很大。 加上腦是所有器官

中的抗氧化系統最差的；在膜上脂質被過氧化及胞內粒腺體可能被自由基攻擊。 研究發現在老年瘢塊出現前膜上

己經出現過氧化的現象了。 在老化過程中，粒腺體造成的代謝性壓力會增加，如 ATP 含量下降，產生過氧化物等

ROS； 加上粒腺體中的 DNA 不像細胞核中的 DNA 有 histone 與修護系統的保護， 所以粒腺體的 DNA 易遭受老化

帶來的傷害，而有 APP 的點突變以及 presinile 讓 A 量增加， 故腦部是最容易受到氧化壓力損壞的器官。 雖然

有無數的脂溶性(先決條件)之抗氧化劑 如 Vit E ( -tocopherol )、銀杏抽出物 ginkgo biloba (EGb 761)、Celastrol、紅蘿蔔

素 acetyl-L-carnitine， 固醇類荷爾蒙如女性荷爾蒙 estrogen 及其衍生物 17-estradiol (Estraderm, Novartis , 號稱具有神經

保護與清除自由基的雙重功效)、男性荷爾蒙 testosterone ( 號稱具有抗凋亡、促進水溶性 sAPP分泌減少形成 A、

與清除自由基的多重功效)、退黑激素( Melatonin, 號稱具有改善患者睡眠品質)及其前驅物 N-acetylserotonin， 抗巴金

森氏症藥 Deprenyl (L-deprenyl, Selegiline, 具有抑制 MAO-B 抑制與清除 NO 的雙重功效) 投入此商機無限的保健市場；

但重點是近年嚴謹的臨床試驗證據顯示它們無一不是僅對輕度患者具有消極”保護”或”延緩”的商業名詞，而無積極的

治療功能。 最近美國醫學會期刊（JAMA），一項長達八年(„00~‟08)的大型臨床實驗( > 3000 人，平均年齡 79 歲)結果

顯示，銀杏( 120 mg, bid )對預防老人失智症或其他癡呆病症，毫無效果。

但另類更合理的策略是針對內生性具有抗氧化性壓力的因子著手如 1). 細胞核轉譯因子 NFB，它的譯碼是針

對B淋巴球上免疫球蛋白之-component， 於PC12細胞株發現其對抗氧化壓力及穩固神經細胞對抗A的功能似乎比醣

質類固醇( 藉由促進IB來抑制)為佳，具有神經保護對抗興奮性氨基酸 NMDA 引發神傷害的功能。 2). 藉由保護粒

腺體而抑制凋亡的程序性死亡。 由分子生物學的研究已知細胞凋亡的訊息路徑是經由 Apaf-1所激發, 藉由粒腺體

之 cytochrome c 放大, 與靠 Bax, Bad, Diva, 及 DP5 活化，最後經切cysteine的蛋白質分解酵素Caspase, P53及nucleease

等 進行DNA 的分解而造成細胞的凋亡； 其訊息可被 Bcl-2 , Bcl-xL 蛋白所阻斷。而女性荷爾蒙estrogen之抗凋亡作

用即是與促進, Bcl-xL 蛋白的表現及抑制胞內Caspase活性相關。 而Bcl-2家族可能與作用於周邊的benzodiazepine接受

器纍同，如肌肉鬆弛劑Dantrolen具有抗凋亡的保護作用。

表 3. 與阿茲海默症對腦部功能性蛋白影響的層面( 以cDNA的微陣檢驗結果)

阿茲海默症的療法

70 年代， 英國神經生理學家 Peter Davies 發現阿茲海默症中，神經細胞死亡很大部分在 basal forebrain，這些神經

細胞與乙醯膽鹼( Ach)的分泌有關。 由於先決條件是能進入中樞， 而給予乙醯膽鹼的前驅物並不能發揮藥效，

故採取抑制代謝酵素著手。 在 1980s 年發現第一代膽鹼酯酶抑制劑具有延長它的的半生期，增加乙醯膽鹼的供

給量可暫時改善輕度至中度失憶患者的症狀，1987 年 Parke0Davis 藥廠在美國國立老化研究中心之補助下首次對

口服 tacrine ( Cognex , Parke-Davis) 非選擇性 acetylcholinesterase 及 butyrylcholinesterase 抑制劑針對阿茲海默症進行臨

床試驗， 1991 年 FDA 的評審委員並未許可，增加劑量後才於 1993 年核可上市。 即使需長期服用而改善記憶與

認知的藥效為 10~20% ( 改善效果僅在可接受之邊緣 ), 加上會有鎮靜與肝功能障礙的副作用故須定期監視肝功

能， 它已是退居幕後極少使用。 現今的主流藥物為第二代選擇性針對腦部 acetylcholinesterase 抑制劑 donepezil

( Aricept )、galantamine ( Reminyl ), 及副作用較少的非選擇性 acetylcholinesterase 及 butyrylcholinesterase 抑制劑

rivastigmine ( Excelon )的上市；然而以上的治標藥均無法治本，而且僅適用於早期，對後期患者幾乎無任何療效。

即使在病程早期服用，其輕微之療效亦只能維持 3 年。 所謂 ” may offer some benefit, but any such benefit is quite limited

and apparently transient “。 故我們也無奈的指出現行之膽鹼酯酶抑制劑是一種相當殘酷的工具，但也可悲的說這也

是唯一的選擇。 由於缺乏實質的助益，甚至有報告指出膽鹼酯酶抑制劑會促進水溶性 A形成纖維之聚合物。 當

然最新的證據也指出正在開發中的第三代選擇性 acetylcholinesterase 抑制伴隨 APP 的抑制雙重藥效之 Phenserine

( Axonyx ) 號稱具有保護效果, 但仍須進一步的臨床試驗加以證實。 不得以 2003 年十月再次引進在歐洲使用的興

奮性氨基酸 NMDA 接受器的拮抗劑 Memantine ( Namenda, Forest Laboratories,2003 ) 企圖改善重度失憶患者的症狀或

生活品質。 另一種由 Cortex Pharmaceuticals 開發的 ampakine 類藥物 CX516 (Ampalex) 是作用於興奮性氨基酸 AMPA

接受器的致效劑，亦是針對認知功能的改善目前正在進行臨床前試驗。 對於記憶的喪失，伴隨不正常的行為`

如精神急躁、易怒、焦慮、嚴重妄想、抑鬱、幻覺、失眠、漫遊等症狀的改善，使用 benzodiazepines 似乎能壓抑

上述症狀，但其鎮靜只會使其失憶更嚴重。故醫師常使用低劑量的抗精神病用藥 risperidone (Risperdal), olanzapine

(Zyprexa), haloperidol (Haldol), quetiapine (Seroquel). 但隨著病情惡化，患者會由易怒為主的症候轉為呆滯的平靜。

由上述任何藥物之臨床實質效益分析可知我們依然是對此疾病是束手無策。故專家說 It‟s a hard disease in a hard

field。

Aβ generation in brain is influenced by the known early-onset familial AD genes APP, PSEN1, and PSEN2 along with the genes

encoding BACE (β-secretase) and the three proteins, besides PSEN1&2, in the γ-secretase complex, NCSTN, APH1A, and PEN2.

Therapeutic interventions in this pathway include β- and γ-secretase inhibitors (preferably selective for APP) and cholesterol-lowering

drugs, e.g., statins. Once Aβ is secreted, metals such as zinc (Zn) and copper (Cu) and the established late-onset AD risk factor,

APOE, can modulate Aβ oligomerization into fibrils. Either metal-complexing compounds or aggregation blockers that prevent

β-pleated sheet formation can be used as therapeutic interventions for oligomerization. Aβ can also bind to apoE or α2M, which, in

turn, can deliver the peptide to their common receptor, LRP. Once bound, the complex can undergo endocytosis and subsequent

degradation in lysosomes. Alternatively, internalization by LRP at the blood brain barrier can lead to transcytosis of Aβ into the

plasma where the peptide can either be delivered to sites of peripheral degradation, e.g., liver and kidney, or gain re-entry into the

brain. As a potential therapy, the amyloid vaccine has been proposed to retain Aβ in the plasma precluding transport back into brain.

Alternatively, anti-Aβ antibodies generated via the amyloid vaccine may also gain entry into brain and activate microglial digestion of

Aβ. Finally, Aβ can undergo direct degradation by proteases such as IDE (which only cleaves monomeric peptide), neprilysin, and

plasmin, either in brain or at peripheral degradation sites. Green arrows indicate steps in the pathway that might be potentiated as a

means for preventing accumulation of cerebral Aβ, while red crosses indicate potential inhibition points.

所以目前治療也就是只能對從現象觀察到的結果來著手，因為已經等不及到機轉出來了，所以才會有如此多不同的

治療策略。 現今的製藥界包括 Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Elan, Merckk 以及生技名家 Amgen 及學界研發的重點無不

積極從各角度探討如何減低 Aβ plaque 的產量及降低其在細胞中的濃度。 藥廠甚至利用基因選殖出 β-secretase 及

γ-secretase 前就紛紛推出其抑制劑。 而其中最先鋒的的策略就是疫苗的發展， 2001 年 Elan Corporation 與Wyeth Ayerst

Lab. 合作推出之 AN-1792 在美國與法國進入人體試驗( 以噴霧劑給予人工合成針對 A42 的 IgM 抗體 )刊登於 Nature

轟動一時造成風潮，但這種有效又安全的療法後續造成很嚴重的中樞性腦炎反應( 4/97, 高達 6% )，產生了很大的問

題，造成接受試驗的病人死亡率嚴重，而且對記憶及存活時間毫無實質上之益處。雖然在其它實驗的哺乳動物未發

生此免疫發炎反應，但依然有藥廠將此主動免疫改為被動免疫，但也在第二期臨床試驗中發生中樞血管性水腫之副

作用。故此類藥物之開發前途依然堪慮。

1. 已知Aβ 會經由突觸前干擾乙醯膽鹼類尼古丁接受器之神經訊息傳遞。促進中樞興奮性胺基酸NMDA與AMPA接

受器進行胞飲作用(endocytosis )。 Aβ 亦會與p75 neurotrophin 、brain-derived neurotrophic factor (the BDNF receptor, also

known as the tyrosine kinase B receptor),接受器結合更抑制其生長滋養因子之功能。 現今治療的研發策略重點是針

對上述訊息傳遞之路徑如 calcium–calmodulin–dependent protein kinase 2 (CaMKII ), cyclic AMP response-element-binding

protein (CREB), tyrosine kinase A (trkA) receptor及 voltage-gated calcium channel (VGCC)來積極的改善神經突觸之功能

( 見左下圖 )。

1. 以小分子β-及γ-secretase的抑制劑、降膽固醇藥劑、抑制纖維絲或瘢塊之形成。 其中正研發中的有β--secretase

的抑制劑scylloinositol，預防tau過磷化與聚集之老藥 methylene blue

2. 刺激抗老化基因葡萄子多酚類，如resveratrol

3. 已知游離態之beta-amyloid 於腦血管障璧處會與low-density lipoprotein receptor-related protein (LRP) 結合。更深入研究

發現特定之apolipoprotein E (APOE) 及訊息傳遞路中之apolipoprotein J (clusterin), TOMM40 (粒線體膜上之運送蛋白),

Sortillin-related receptor 與α2-macroglobulins (α2M) 等 chaperones 參與其胞外瘢塊之形成過程中(見右上圖)。

4. 已知正常生理狀態時，中樞神經周圍之microglia會藉由吞噬作用直接與Aβ鑲嵌，而astrocytes藉由胞飲而降Aβ清除

至周邊；但發病時兩者之聚集卻會引發發炎前軀性cytokines之釋放。進一步行醣化之終端分子接受器 (Receptors

for advanced glycation end products ，RAGE) 會使腦血管障壁之血管產生不可逆的發炎反應。 許多研究指出Statins

可防治或減低得到阿滋海默氏症；但目前在臨床上仍沒確切(Clear-cut) 的証實。

5. 正在開發中之藥物

Alzhemed that is designed to prevent Aβ from interacting with glycosaminoglycans and proteo glycans is now in a Phase 3

AD trial。

Certain glycolipid-derived sugars, such as scyllo-inositol (AZD-103), have been shown to stabilize synthetic Aβ

assemblies at the low-n oligomer stage.

A. β-及γ-secretase的抑制劑

雖然已知形成致毒性 Aβ 的關鍵酵素是位於細胞膜內的-secretase，但當此基因被剔除後，發現會對動物胚胎發

育造成危害；當然在人體試驗時也會出現很嚴重問題。 因為影響到胚胎發育的Notch蛋白功能，Notch也是穿膜一次，

被γ-secretase切割後，於胞內的那端會往細胞核內移動，而啟動了細胞成型後分化與分裂的抑制及其所需的蛋白質，

而APP被γ-secretase切割後會被送往核內進行轉錄的調節。 如果加了γ-secretase的抑制劑，那會使Notch, Delta, Jagged

原本正常的process也被抑制掉了，會有致命性影響。 於2001年Bristol-Myers Squibb 發佈進行γ-secretase inhibitor 之臨

床試驗， 隨後停止就是因為其副作用；所以此方面的研究仍停滯不前。 1999年後證實β-secretase 的作用機制後，

已成為熱門的主角。當此基因被剔除後，發現似乎不會對其造成影響，所以此方面的研究還在持續進行。如何設計

類似藥物的一小分子而且具備有效地穿越腦血管障壁的選擇興性 β-secretase阻斷劑或調飾劑是未來開發的熱門主

題。 如 Macrocyclic inhibitor: 首度報導為 β-secretase( BACE-1 )之抑制劑。 口服 DAPT 亦證實會減低腦內之 A， 但

不清楚是否會影響Notch。

Macrocyclic inhibitor DAPT

A-分解酵素是屬於proteases之家族, 其中於試管試驗有活性之胜肽包括 cathepsin D , serine protease-2-macroglobulin

complex 及 insulin-degrading enzyme；但均缺乏選擇性，對中樞性之禍首A無特異性而落選。

另一相關之酵素系統是對thiorphan 及 phosphoramidon.敏感之endopeptidase ( 即 enkephalin, atrial natriuretic peptide,

endothelin, and substance P之分解酵素zinc-dependent metalloproteases, endothelin-converting enzyme (ECE-1, ECE-2 ), KELL

antigen , phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome (PEX) , damage-induced neuronal

endopeptidase (DINE)/X-converting enzyme (XCE)等，其中發現 neprilysin、DINE 及 PEX 參與體內A之分解過程中，而其

中又以neprilysin 強度最高。故相關的小分子是未來開發的熱門標地物。

關於與A產生之相關酵素有glycogen synthase kinase-3 alpha (GSK-3)，故能抑制此酵素之分子 ( 如治療雙急性躁

鬱症之鋰鹽)可抑制A之蓄積，改善病程之惡化進展；但是其副作用疲倦、手部顫抖對老年人亦是難以忍受。

B. 使用抗發炎藥治療

Macroglia (like astrocyte) microglia 約佔神經細胞的百分之九十，神經細胞的 Astrocyte 與 microglia 原本並不是被設來殺害

神經細胞的，它除了保護與支持神經細胞外，astrocyte 與 microglia 可進行修復； 但是當這些 astrocyte 與 microglia 或

是發炎一旦失去控制，就會分泌 chemokine、cytokine( 如 IL-)、活化 iNOS 進行凋亡的步驟, 使這些訊息往 Aβ 的聚集

有關的病態發展。 受傷的神經元會釋出 proinflammatory factor，糾結 microglia，在釋放更多 proininflammatory factor，循

環一發不可收拾。 這理論應該就是抗發炎藥可能有益的原因之一。 其中進行第三期臨床試驗為非屬 COX 抑制劑

之 R-flurbiprofen (Flurizan)。

早期加州大學、Mayo 臨床醫院及 Myriad 藥廠合作發現 20 種常用之 NSAID 藥物中 Ibuprofen、flurbiprofen、sulindac、

indomethacin 等 8 種抗發炎藥(不包括阿斯匹林 Aspirin )在小鼠動物實驗與人類治療時初步發現具有與 COX 不相關獨

特的作用而能降低腦細胞 A42 的含量而延緩惡化，而具有保護的潛力； 但由於長期服用後有腸胃道出血的副作

用，而不得不放棄。 另一可行性策略是改用針對無腸胃道副作用而且選擇性之 COX-2 抑制劑的開發； 如 Merck

藥廠的 Rofecoxib (Vioxx)。但不幸地亦由於心血管致命的副作用( 如劑量相關的水腫、高血壓及高鉀血症甚至於心衰

竭而死亡) 不得不自動放棄；甚至自動撤除銷售，使此剛在 1999 年轟動上市的新藥，短短 5 年落寞主動下市，停止

全球性銷售。而同樣地在 2001 年上市的新藥 Pfizer 藥廠的 Valdecoxib ( Bextra )，亦不幸地亦因致命心血管與皮疹潰爛

的副作用於 2005 年 4 月悲傷的被迫下市。 其它如 aminopyridazines , estrogen, Celastrol 亦發現會抑制神經發炎及 Aβ42

的產生。

C. 使用降膽固醇藥劑

前面提到APOE4 被認為會促進Aβ 形成糾結物，並參與氧化性傷害而引起神經變性；另一方面，它也會阻止Aβ 的

清除。此外在te2576 這種transgenic mice 的腦切面中發現在血管邊也攀附了很多老年瘢塊。 這些也是服用降膽固醇

藥物如 HMG-CoA reductase的抑制劑 lovastatin , pravastatin , atorvastatin, simvastatin 的患者罹患阿茲海默症的發生率較

低的理論基礎。據保持此項療法專利的Nymox宣稱它可減少39%的罹患率。2003年由NIH國立老化研究所主導的研究

進一步發現 simvastatin具有預防酯質過氧化與神經保護的防禦阿茲海默症的功能而進行臨床試驗， 預計2006年有明

確的答案。

D. 使用疫苗法

2001年一間小型生技公司Elan Corporation之AN-1792在美國與法國進入人體試驗( 以噴霧劑給予人工合成針對

A42纖維絲的 IgM 抗體而以QS-21 adjuvant ( AN-1792 ) 為賦型劑 ) 刊登於權威的 Nature期刊轟動一時造成風潮， 但

這個療法後續造成很嚴重的中樞性腦炎反應( 4/97, 高達6% )，產生了很大的問題，造成接受試驗的病人死亡率嚴重，

此一研究仍待改進。 雖然失敗但現今的製藥界包括Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Elan, 以及生技名家 Amgen及學界研發

的重點無不積極從各角度探討如何減低 Aβ plaque的產量及降低其在細胞中的濃度。。

為什麼 A的抗體是明日之星治療藥物呢? 由動物實驗的腦部切片中發現，以 A抗體直接注射某定點治療

後，幾天候老年瘢塊被清除掉了驚人發現。 進一步確認是 A的抗體的專一選擇性的功效，因為其他如 tau 抗體注

射，則沒有清除老年瘢塊的效果，但目前機制仍然不清楚。 而在以 A的抗體注射後，在這些切片上發現聚集了一

群 microglia 在老年瘢塊上，microglia 之所以存在於這些老年瘢塊上，應該就是要借 phagocytosis 清除掉這些老年瘢塊，

但是就像之前所提到的，如果 microglia 清除掉死亡神經細胞或是老年瘢塊失控時，那就會產生 free radical, NO, cytokine,

apoptosis factor 等等，對神經細胞造成傷害。

E. 中藥方劑

參烏膠囊 : 首都醫科大學附屬宣武醫院副院長李林教授以補腎中藥何首烏為君藥組成了含6味中藥的新複

方參烏膠囊。補腎中藥何首烏二苯乙烯苷和山茱萸環烯醚萜苷對這些模型的病理生理改變有良好的改善作

用，於2000年獲得發明專利授權（ZL97117052.5），於2001年獲得國家三類新藥臨床研究批件，已轉讓給國

家特大企業“華北製藥集團股份有限公司”，現正在6個臨床藥理基地進行治療老年性癡呆和輕度認知損害的臨

床研究。

薑黃素 (Curcumin) : 加州大學洛杉磯分校的研究人員先在小鼠研究中，發現薑黃素 (Curcumin) 不僅能防止那些

患有老化性腦部疾病累積的腦斑 (Plaque)，而且可以阻止腦斑在第一階段的發展。 2006 年則對六名患

者，進行血液樣本的臨床實驗，結果發現注射薑黃素的白血球，具有破壞造成 AD 腦斑病變的效果。就

因薑黃素的低分子量，與具極化的分子結構特性，可以讓它滲透入腦血管中，結合 β 澱粉樣蛋白

(Beta-amyloids protein) 而可能阻斷與破壞造成 AD 的腦斑。由此研判，多吃咖喱，可能有助於預防癡呆症。

雖然這項研究仍處於實驗階段，但也為治療老年癡呆症帶來一線生機。

Kai-Xin-San 開心散 ( 人參：遠志：石菖蒲( Acorus gramineus )：茯苓( Poria cocos =1：1： 25：50 乾重 )

黃皮( Clausena lansium )喬木葉中之 Clausenamide 可藉由 CREB phosphorylation 強化記憶

人参 ginsenoside 之 Rg1

F. 新藥開發之分子標地

結語：

若你將‛神經變性疾病‚關鍵字上 PubMed 醫學期刊網查尋過去 10 年內發表的文獻，你可以引用的報告高達 6 萬 5

千篇；其中關於阿茲海默症與 Tau 蛋白變質的有 2 萬篇，關於巴金森氏症約有 1 萬篇。 由此可清晰的發現對此病

的基礎研究驚人的飛躍進展，甚至從基因的角度來探討這 21 世紀的老化衍生神經變性疾病。 但進一步對治療上有

實質進展的貢獻卻是鳳毛麟角、怯步不前。 為何不像抗癌藥物之蓬勃發展與願景？ 可能是其疾病之特性使然， 因

(1). 中樞藥物之臨床試驗之時程較慢，亦須經過長期後的評估，不像腫瘤般於短期內就有相當明確的指標可定量

與定性分析比較。 (2). 阿茲海默症是一單一疾病， 而腫瘤卻是超過數百種疾病的總稱；但阿茲海默症所衍生的

抑鬱及精神分裂會使其個別患者之症狀與病情分析更形複雜。

目前的治療只能就目前已經的結果現象往前推做治療，但以後分子機制著重的焦點，可能該要擺在更早的地方，比

方說，在 Aβ deposite 或 soluble Aβ 來不及送出細胞之前，早就已經導致了破壞性的結果，所以就分子機制及較大的

突破可能就在這一個發病前期的部分。

關於 Aβ 產生原因， 近年發現 APP 也許會和 Notch 一樣， 進入核後做 transcription regulation，而 APP 上有 endosome

或 lysosome process 的地方，有可能 Aβ 不是直接送出去，而是穿膜一次 process 完就直接出去了。

至於在 amyloid plaque 上觀察到的現象，如果 APP 過度表現後，presenilin 又發生突變，或是 APP 又帶有家族性基

因的點突變，那 Aβ 的蛋白質形成就會被改變，而其 APP 蛋白質分解的途徑趨向於 Aβ42 的產生。 雖然在正常的年

齡層時也有這個沉積現象，而在 APOE4 也有。 所以 Aβ 在神經突觸的沉積會產生 amyloid plaque， 進而使神經元凋

亡，產生失憶的症狀。這些也都是由結果推出來的。

目前動物實驗模式中，經常利用基因剔除( knock-out )或轉殖特定基因 ( transgenic)的小鼠來應驗所參與的特定基

因之角色， 但大多數的結果顯示僅有單點的突變並無顯現任何症狀，在多加幾種 mutation，作者也不敢說 behavior

有什麼改變，只敢說加速了 amyloid 的 deposite。 如果有 APP 和 presenilin 的突變，發現 amyloid plaque 出現的時間都

往前推，所以目前報告的發表都不是針對末期神經元死亡或行為失常的相關性進行探討，而是針對到老年瘢塊大小

與出現時間進行評估。

在臨床上使用或試驗的藥品不外乎是上表的這幾大類，針對不同的機制來治療。但是現在只能使得病情不再惡化，

還沒有可以完全治療的藥。