SeminarPraxis der Bewegungsstörungen

Therapie des Parkinson-Syndroms I:

Wirkprinzipien und Frühstadium

Parkinson: Synopsis Behandlungskonzept

Medikamente

Physiotherapie

Logopädie

Hilfsmittelversorgung

Ernährung

Alternativverfahren

Tiefe Hirnstimulation

Ergotherapie

Pharmakotherapie des Morbus Parkinson

L-DOPA + Decarboxylasehemmer

Dopaminagonisten

L-DOPA + Benserazid:

Madopar ®

Madopar LT ®

Madopar Depot ®

L-DOPA + Carbidopa:

Nacom ®

Nacom retard®

MAO-B- Hemmer

COMT-Hemmer

Amantadin

Anticholinergika

Pergolid (Parkotil ® )

Bromocriptin (Pravidel ® )

DHAEC (Almirid ® )

Lisurid (Dopergin ® )

Cabergolin (Cabaseril ® )

Ropinirol (Requip ® )

Pramipexol (Sifrol ® )

Rotigotin (Neupro ® )

Apomorphin (ApoGo ®)

Selegelin:

Antiparkin ®

Movergan ®

Rasagilin:

Azilect ®

Entacapone:

Comtess ®

Tolcapone:

Tasmar ®

PK-Merz ®

Tregor ®

u.a.Biperiden (Akineton ®)

Bornaprin (Sormodren ®)

Trihexphenidyl (Artane ®)

u.a.

Angriffsorte einzelner Pharmaka

COMT-Hemmer

Levodopa

• Dopamin-Vorstufe, kann BHS passieren• Plasma-HWZ: 1-2 h• Immer Kombination mit peripherem Decarboxylasehemmer• Größte symptomatische Wirksamkeit aller Parkinson-

Medikamente• Gut steuerbar, gut verträglich, keine relevanten Interaktionen• Auswirkungen auf Krankheitsverlauf: Assoziation der

kumulativen LD-Dosis mit Inzidenz von Therapie-bezogenen motorischen Komplikationen (Dyskinesien, on-off-Fluktuationen), v.a. bei Patienten mit PD-Manifestationsalter< 65 Jahre, Problem: pulsatile DA-Rezeptorstimulation

• Grundsatz L-DOPA: So wenig wie möglich, so viel wie nötig• Empfehlungen: sofern im individuellen Einzelfall vertretbar keine

Levodopa-Initialtherapie bei Patienten unter 65 Jahre• Aber: erste Wahl bei älteren (> 70 J.) und multimorbiden

Patienten

Levodopa: spezielle galenische Zubereitungen

• RetardiertMadopar Depot ®, Nacom 100/200 mg retard ®

geeignet zur nächtlichen DA-Substitutiontagsüber oft problematisch durch unzuverlässige Resorption im GI-Trakt (i.d.R. Aufnahme von ca. 70 % der LD-Dosis)

• Löslich Madopar 100 mg LT ®

schnelle Anflutung, hohe Plasma-peaks, rascher Wirkeintrittcave: Abhängigkeitsproblematik (Dopamin-Dysregulationssyndrom)Indikation: v.a. morgendliche off-Phase (early morning dystonia),Bedarfsmedikation bei paroxysmalen off-Phasen und akinetischerKrise, Levodopa-Test (150-200 mg p.o.)

Levodopa-Dosierung

• Noch mal: So wenig wie möglich, so viel wie nötig !• Anhalt für Tagesdosis in Frühphase („Honeymoon Phase“):

3 x 100 mg; Start 2 x 50 mg, langsam alle drei Tage um 50 mg steigern.

• Zur Prophylaxe peripherer dopaminerger NW in Einstellungsphase:Domperidon (Motilium®) 3 x 20 mg: Motilium® 10 mg 2-2-2

• Während Krankheitsprogression Steigerung der Tagesdosis nach Bedarf, mittlerer Dosisbereich 300-700 mg, > 700 mg Hochdosis-Therapie

• Im fortgeschrittenen Stadium Kombinationstherapie anstreben, um Gesamtdosis und Anzahl der Einnahmezeitpunkte zu begrenzen

• Einzeldosis i.d.R. (25)-50-100-150-200-(250) mg

Dopaminagonisten

• Wirkung an D1/D2-Rezeptorfamilie unter Umgehung des präsynaptischen dopaminergen Neurons

• Zwei Gruppen:ErgotErgot--DerivateDerivate:: Bromocriptin, Pergolid, Lisurid, DHEC, CabergolinNonNon--ErgotErgot--DerivateDerivate:: Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, Apomorphin

• Geringere Inzidenz von motorischen Spätkomplikationen bei initialerMonotherapie mit DA unter Verzicht auf Levodopa bei IPS Manifestationsalter < 65 Jahre; Daten liegen vor für Beobachtungsintervall von 5 Jahren (Pergolid, Pramipexol, Ropinirol)

• Empfehlung zur initialen DA-Monotherapie bei Patienten mit Erkrankungsalter < 65 Jahreaber:

• Symptomatische Wirkung geringer als Levodopa (ca. 50 %)• Verhältnis Wirkung/Nebenwirkung ungünstiger als Levodopa

(v.a. bei alten und multimorbiden Patienten)

Dopaminagonisten: Rezeptorprofil

D2

D1D5

D2D3D4

BromocriptinDHAECCabergolinRopinirol

ApomorphinLisuridPergolid

PramipexolRotigotin

Dopaminagonisten: Nebenwirkungen

• Allgemein dopaminerge periphere und zentrale NW:Übelkeit, orthostatische Dysregulation, Beinödeme, DA-induzierteHalluzinose und Psychose, erhöhte Tagesmüdigkeit (Gruppeneffekt für alle DA, Aufklärung über mögliche verminderte Fahrfähigkeit)

• Pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen unter Ergot-Derivaten (selten)seit 2004 Anhalt für vermehrte Herzklappenfibrosen unter Pergolidund Carbergolin (vermittelt über 5-HT2B-Rezeptor)daher: insbesondere Pergolid (Ergot-Derivate) Mittel der 2. Wahl

• Empfehlungen für Anwendung Ergot-Derivate:- Aufklärung über potentielles Risiko der Herzklappenfibrose- TTE vor Therapieeinleitung und einmal jährlich im Verlauf- Sofortiger Therapieabbruch bei nachgewiesenen Fibrosen- bei möglicher Dosis-NW-Beziehung sorgfältige Indikationsstellung für Dosiserhöhungen

Dopaminagonisten: DosierungsempfehlungenErgotErgot NonNon--ErgotErgot

Bromocriptin Lisurid DHAEC Pergolid Cabergolin Ropinirol Pramipexol Rotigotin

Max. Tagesdosis

40 mg 4 mg 120 mg 5 mg 6 mg 24 mg 3.3. mg 16 mg

Pravidel® Dopergin® Almirid® Parkotil® Cabaseril® Requip® Sifrol® Neupro®

Woche 1 1 x 1.25 mg 1 x 0.1 mg 2 x 5 mg 3 x 0.12 mg 1 x 1 mg 3 x 0.25 mg 3 x 0.088 mg

1 x 2 mg

Woche 2 2 x 1.25 mg 2 x 0.1 mg 2 x 10 mg 3 x 0.25 mg 1 x 2 mg 3 x 0.5 mg 3 x 0.18 mg 1 x 4 mg

Woche 3 3 x 1.25 mg 3 x 0.1 mg 2 x 15 mg 3 x 0.5 mg 1 x 3 mg 3 x 0.75 mg 3 x 0.35 mg 1 x 6 mg

Woche 4 1.25-2.5-1.25 mg

4 x 0.1 mg 3 x 15 mg 3 x 0.75 mg 1 x 4 mg 3 x 1.0 mg 3 x 0.7 mg 1 x 8 mg

Woche 5 2.5-1.25-2.5 mg

0.2-0.1-0.2-0.1

3 x 20 mg 3 x 1.0 mg 3 x 2 mg

Woche 6 3 x 2.5 mg 4 x 0.2 mg 3 x 3 mg

Woche 7 5-2.5-5 mg 4 x 0.25 mg

Woche 8 3 x 5 mg

Mittl. Tagesdosis

15 mg 1.25 mg 60 mg 3 mg 4 mg 9 mg 2.1 mg 8 mg

Äquivalenz 300 mg LD

20 mg 3 mg 80 mg 3 mg 4.5 mg 12 mg 2.1 mg ??

Dopaminagonisten: welches Präparat ?

• Kaum EBM-Daten zur Differentialtherapie verfügbar• Leitempfehlungen:

Non-Ergot-Präparate bei Neueinstellung bevorzugenBerufstätige, jüngere Patienten mit Wunsch nach einmaliger Einnahme

pro Tag: Präparate mit langer HWZ, Cabergolin (Cabaseril ®) (64 h), Ropinirol (Requip®) retard

Tremordominanz-Typ: Pramipexol (Sifrol ®)Begleitende depressive Symptomatik: Pramipexol (Sifrol ®)Bei Dysphagie: Rotigotin (Neupro ®) transdermalBei akinetischer Krise und perioperativ: Apomorphin sc. (ApoGo ®)Bei schweren motorischen Fluktuationen: Präparate mit langer HWZ

(Cabergolin, Cabaseril ®, oder Ropinirol (Requip ®) retard) oder Apomorphin sc. (ApoGo ®) kontinuierlich über Mini-Infusionspumpe

Empfehlungen der DGN-Leitlinien

• „Parkinson-Patienten unter 70 Jahre ohne wesentliche Komorbidität: Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Monotherapie mit einem Monotherapie mit einem DopaminDopamin--AgonistenAgonisten (A).(A). Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopamin-Agonisten oder Unverträglichkeit, bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde, wird zur weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopaeingeleitet (A).“

• „Parkinson-Patienten über 70 Jahre oder multimorbide Patienten: Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Monotherapie mit Monotherapie mit LevodopaLevodopa (A).(A). Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten (A).“

Gordin et al., 2004

Gegenüber Levodopa-Monotherapie bietet die Kombination mit COMT-Hemmern eine längere

Plasmahalbwertszeit mit einer erhöhten Aufnahme von Levodopa in das Gehirn

DDC = Dopa-DecarboxylaseCOMT = Catechol-O-Methyltransferase

COMT-Hemmer verändert die Pharmakokinetik von Levodopa

Gordin et al, 2004

Zeitspanne, um die die Halbwertszeit

von Levodopa verlängert wird

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

0 0,5 1 2 3 4

Zeit in Stunden

Levo

dopa

imPl

asm

a(µ

g/m

l)

Levodopa

Levodopa plus Entacapon

COMT-Hemmer• Wirkprinzip: Inhibition des peripheren Abbaus von L-DOPA zu

3-O-Methyldopa (3-OMD) durch COMT, dadurch erhöhte Bioverfügbarkeit von Levodopa im Gehirn (verlängerte LD HWZ von 2 auf 3 h), verlängerte Wirkdauer (Zunahme der on-Zeit), keine wesentliche Änderung des Plasma-Peaks von Levodopa

• Indikation: Spätstadium mit on-off-Fluktuationen und DyskinesienNotwendigkeit der Reduktion dopaminerger Substanzen

• Entacapone (Comtess ®): rein peripherDosis: Gabe von 200 mg mit jeder Levodopa-EinnahmeMaximaldosis 10 x 200 mg (1 Tbl. Comtess ®) pro Tagfeste Kombination mit LD: Stalevo ® 50/200; 100/200; 150/200

• Tolcapone (Tasmar ®): gering auch zentral bei V.a. Hepatotoxizität 1998 von EMEA Zulassung ausgesetzt(nicht in Schweiz und USA)derzeit wieder zugelassen: 2. Wahl bei Fluktuationenregelmäßige LeberwertkontrolleDosis: 3 x 100 mg (längere HWZ als Entacapone)

• NW: Orangeverfärbung des Urins, Diarrhoe (bis 20%), Übelkeit, Dyskinesien

MAO-B-Hemmer

• Selegilin (Movergan ®, Antiparkin ®, u.a.) Rasagilin (Azilect ®)• Selektive, irreversible Hemmer der zentralen MAO-B• Selegilin: hoher first pass Effekt, Metabolite (Met)Amphetamin

NW: Schlafstörung, PsychoseInteraktionen (nicht geben mit SSRI, MAO-A-Hemmer, Triptane)

• Dosis: Selegelin 1 x 5 mg, Rasagilin 1 x 1 mg• Zulassung für Mono- und Kombinationstherapie• Schwacher symptomatischer Effekt• DATATOP-Studie: Selegelin-Monotherapie im Frühstadium

kann Levodopa-Notwendigkeit um Monate verzögern• Neuroprotektiver Effekt (v.a. durch Hemmung oxidativen

Stresses in dopaminergen Neuronen) umstritten

Amantadin

• Nicht-kompetetiver NMDA-Rezeptorantagonist• Reduktion der NMDA-induzierten ACh-Freisetzung• Durch pulsatile dopaminerge Stimulation

Konfigurationsänderung der striatalen NMDA-Rezeptoren mit Glutamat-Hypersensitivität (potentielle Rolle bei Dyskinesien)

• Wirkung auf Akinese = Rigor > Tremor• Oft Besserung Allgemeinbefinden, Stimmung, Antrieb• NW: Unruhe, Schlafstörung, Ödeme, Livedo, Psychose (!)

cave: Potenzierung der Psychose-Gefahr bei Kombination von Levodopa mit Amantadin!

• Dosierung: genrell Gabe morgens und mittags Amantadinhydrochlorid bis 300 mg (200-100-0), Amantadinsulfat bis 600 mg (300-300-0)Amantadin-HCl schlechter verträglich (schnellere Resorption, höhere Spitzenkonzentrationen)

• Indikation: Frühstadium, Kombinationsbehandlung im Spätstadium, Dyskinesien, on-off-Fluktuationeniv bei akinetischer Krise

Budipin

• „Rich compound;dirty drug“. V.a. NMDA-Antagonistantiglutamaterg, anticholinerg, noradrenerg, indirekt dopaminerg(erhöhte DA-Freisetzung, verminderter DA-Reuptake)

• Wirkung Tremor > Akinese = Rigor• Dosis: Parkinsan ® (Budipin) 3 x 10 bis 3 x 20 mg• NW: QT-Zeit-Verlängerung ! Cave: ventrikuläre HRST!• Nur über kontrollierte Verscheribung verfügbar• Regelmäßige EKG-Kontrollen verbindlich•• ReservemedikamentReservemedikament v.a. bei Parkinson-Tremor

Anticholinergika

• 1880 erstmals zur Parkinson-Therapie eingesetzt (Belladonna)1950 Markteinführung von Trihexphenidyl (Artane®)

• V.a. Effekt auf den Tremor, auch Hypersalivation und vermehrte Schweißbildung

• NW: anticholinerges SyndromMundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Tachykardie, Blasenentleerungsstörungen, Obstipation;v.a. auch Psychose, Halluzinose, kognitive Dysfunktion

• KI: Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie, Herzerkrankungen, Demenz, Psychose, Myasthenia gravis, Epilepsie

• Indikation: 2. Wahl bei jungen Patienten mit Tremordominanztyp• Je älter der Patient, desto eher sollte auf Anticholinergika

verzichtet werden!• Dosierung: so niedrig wie möglich; ein- und ausschleichend

dosieren; 2-3 Einzelgaben pro Tag• Häufig verwendet:

Biperiden (Akineton ®) 6-8 mgBornaprin (Sormodren ®) 8-12 mMetixen (Tremarit ®) 15-30 mgTrihexphenidyl (Artane ®) 6-15 mg

Medikamentöse Therapiestrategien in der Frühphase des Morbus Parkinson

Erst-manifestation

Alter < 65 Jahre

Tremortyp

Akinese-Rigor-Typ

Alter > 65 Jahre

Tremortyp

Akinese-Rigor-Typ

1. Wahl: Dopaminagonist+ Selegilin/Rasagilin2. Wahl: Amantadin + Sel./Ras. oder Selegilin/Rasagilin Mono 3. Wahl: L-DOPA4. Wahl: Antichol./Budipin/Clozapin

1. Wahl: Dopaminagonist+ Selegilin/Rasagilin2. Wahl: Amantadin + Sel./Ras. oder Seleglin/Rasagilin Mono3. Wahl: L-DOPA

1. Wahl: L-DOPA + Dopaminagonist2. Wahl: L-DOPA Mono3. Wahl: + Sel./Ras.+ Amantadin4. Wahl: Budipin

1. Wahl: L-DOPA + Dopaminagonist2. Wahl: L-DOPA Mono3. Wahl: + Sel./Ras.+ Amantadin

Parkinson-Therapie: Medikamenten-Einsatz

Frühstadium Mittleres Stadium Spätstadium

L-DOPA

Dopamin-agonisten

MAO-B Hemmer

COMT-Hemmer

Amantadin

Anticholinergika Tremor, junge Patienten