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Conformidad del agua farmacéuticapara los requisitos de la farmacopea mundial

THORNTONLíder en el análisis de agua pura

2 METTLER TOLEDO Conformidad del agua farmacéutica

Índice

Página

1. Los estándares de pureza del agua y la USP 3

2. ¿Qué es la USP? 3

2.1 Conductividad y carbono orgánico total (TOC) para el control de la pureza del agua 3

3. Objetivos de la USP <645> 4

3.1 Conductividad en la USP <645> 4

3.1.1 Ventajas de las pruebas en línea 4

3.2 Temperatura y USP <645> 5

3.3 Procedimiento de conductividad de <645> 5

3.3.1 Fase 1 5

3.3.2 Fases 2 y 3 6

3.4 Resumen de los requisitos de calibración en la USP <645> 6

3.5 Proceso de calibración recomendado 7

3.5.1 Calibración de los componentes electrónicos de medición o el transmisor 7

3.5.2 Calibración del sensor 8

3.5.3 Métodos habituales empleados para comprobar / calibrar la constante de célula del sensor 8

3.5.4 Método habitual empleado para comprobar / calibrar la temperatura del sensor (RTD) 9

3.5.5 Calibración de la constante de célula mediante sensores de conductividad digitales 9

3.5.6 Frecuencia de calibración 9

4. Temperatura y USP <1644> 10

4.1 ¿Por qué debe medir la conductividad con compensación de temperatura? 10

5. Carbono orgánico total en la USP <643> 11

5.1 Prueba de idoneidad del sistema (SST) 11

5.1.1 Procedimiento SST 11

6. Validacióndelenjuaguefinalpara el lavado CIP (Clean-in-Place) 12

7. Requisitos de EP, JP, ChP, IP y otras farmacopeas 14

8. Conformidad con la norma FDA 21 CFR, parte 11 y EC GMP, anexo 11 17

8.1 ¿Cuándo se aplica la norma 21 CFR, parte 11? 17

8.2 Acceso al sistema y protección de datos 17

9. Contribuciones de METTLER TOLEDO Thornton al desarrollo de estándares 18

Thornton fue fundada en 1964 por el Dr. Richard Thornton, catedrático del MIT, y ha formado parte de la división de instrumentación analítica de proceso de METTLER TOLEDO desde 2001. El liderazgo de mercado de la empresa se ha demostrado mediante innovadores instrumentos analíticos y sensores y la especialización en aplicaciones de agua ultrapura y de alta pureza de varios sectores, entre ellos el farmacéutico, el biotecnológico, el de la microelectrónica y el de la generación de energía.

El personal de METTLER TOLEDO Thornton está activo en diversas organizaciones científicas, como ASTM, ISPE, PDA, AlChE, SEMI y USP. Se han llevado a cabo exhaustivas investigaciones sobre:

• la conductividad del agua ultrapura • la UPW de alta temperatura • el TOC y el ozono (O3)• el oxígeno disuelto y el CO2

• la calibración y la compensación de temperatura

ISM® ofrece mucho más que una medición La Gestión de Sensor Inteligente (ISM)es una tecnología de eficacia probada integrada en un sensor, que emite una fuerte señal digital, almacena datos únicos de calibración actuales y de fábrica, y predice la necesidad de mantenimiento, calibración o sustitución del sensor.

3Conformidad del agua farmacéutica METTLER TOLEDO

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SP 1. Estándares de pureza del agua

El agua purificada (PW), el agua altamente purificada (HPW), el agua para inyección (WFI) y el vapor puro se emplean en los procesos de fabricación farmacéutica de todo el mundo. Las autoridades nacionales e internacionales han establecido unos estándares de calidad del agua para las aguas purificadas y de otros tipos. Entre estas autoridades, se encuentran:

Farmacopea estadounidense (USP) Farmacopea europea (EP) Farmacopea japonesa (JP) Farmacopea china (ChP) Farmacopea india (IP)

2. ¿Qué es la USP? La farmacopea estadounidense (USP) es una autoridad no gubernamental, que establece estándares

públicos oficiales para los medicamentos con o sin prescripción, los productos cosméticos y otros productos sanitarios fabricados o vendidos en EE. UU. La USP también establece estándares con un elevado grado de reconocimiento para ingredientes alimentarios y suplementos dietéticos. Asimismo, establece estándares de calidad, pureza, resistencia y homogeneidad de estos productos, vitales para la salud pública. Los estándares de la USP se reconocen y utilizan en más de 130 países de todo el mundo y han ayudado a garantizar la salud pública en todo el mundo durante casi 200 años.

2.1 Conductividad y carbono orgánico total (TOC) para el control de la pureza del agua

La conductividad y el carbono orgánico total (TOC) son mediciones del control de las impurezas de

iones y orgánicas en agua para inyección, condensado de vapor puro y agua purificada a granel. Los capítulos <645> Conductividad del agua y <643> Carbono orgánico total de la farmacopea estadounidense proporcionaron los primeros métodos de prueba para la verificación de equipos, el control de procesos en línea y la liberación del agua a la producción. Las especificaciones de la USP no limitan o impiden la utilización de tecnologías alternativas, sino que proporcionan unas directrices sobre la cualificación de los sistemas analíticos, la interpretación de los resultados de los instrumentos y el establecimiento de estándares para la instrumentación de medición empleada para el TOC y la conductividad, como una prueba de idoneidad del sistema (SST), el límite de detección, la resolución del instrumento y los requisitos de calibración para el sensor y el transmisor o los componentes electrónicos de medición.


Conformidad simplificada ISM simplifica el cumplimiento de las normativas al almacenar los datos de calibración del sensor internamente y reducir los registros escritos.

Obj

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USP

<645

> 3. Objetivos de la USP <645> 1. Garantizar la integridad de la calidad del agua existente. 2. Sustituir las obsoletas pruebas de química mojada. 3. Cuantificar los resultados de la prueba. 4. Fomentar las pruebas en línea. 5. Reducir la cantidad de pruebas necesarias. 6. Mejorar la fiabilidad de las pruebas.

3.1 Conductividad en la USP <645> Las aguas a granel para fines farmacéuticos incluyen el agua para inyección, el agua altamente

purificada, el agua purificada y el vapor puro. La mayoría de las farmacopeas mundiales han estable-cido unos requisitos para la producción de estas aguas. En EE. UU., las normativas sobre conductividad vienen estipuladas por la farmacopea estadounidense en el capítulo de pruebas <645> y se han armo-nizado con otras farmacopeas mundiales. La prueba de conductividad es un requisito de la USP para el agua purificada, el agua para inyección y el condensado de vapor puro. La USP <645> es un método de prueba de tres fases que implica tanto pruebas en línea como fuera de ella. La prueba de conductivi-dad en línea se abarca en la fase 1, mientras las fases 2 y 3 representan las pruebas fuera de línea. En diciembre de 2008, se modificó la USP <645> para fomentar el uso de las pruebas en línea:

«Las pruebas de conductividad en línea proporcionan mediciones y oportunidades en tiempo real para el control de procesos, la decisión y la intervención. Las muestras de agua deben tomarse con precaución en las mediciones de conductivi-dad fuera de línea. La muestra puede verse afectada por el método de muestreo, el recipiente de la muestra y los factores ambientales, como la concentración de dióxido de carbono ambiental y los vapores orgánicos.»

3.1.1 Ventajas de las pruebas en línea

Existen varias ventajas de efectuar pruebas en línea. Una ventaja primordial es que con las pruebas en línea, se eliminan o reducen los errores asociados a la recogida, la manipulación y el transporte de las muestras. Además, como el agua se produce y se consume de manera continua, las pruebas en línea permiten la recopilación en tiempo real de los datos, que se pueden registrar y analizar para proporcio-nar información del proceso en tiempo real, así como un historial completo del agua. Las pruebas en línea proporcionan una alternativa de medición sencilla y rentable a las pruebas fuera de línea.


Fase 1: Requisitos de temperatura y conductividadTemperatura

(°C)Conductividad máxima

(µS/cm)Temperatura

(°C)Conductividad máxima

(µS/cm)

0 0,6 55 2,1

5 0,8 60 2,2

10 0,9 65 2,4

15 1,0 70 2,5

20 1,1 75 2,7

25 1,3 80 2,7

30 1,4 85 2,7

35 1,5 90 2,7

40 1,7 95 2,9

45 1,8 100 3,1

50 1,9

Obj

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os d

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USP

<645

> 3.2 Temperatura y USP <645> La temperatura es un parámetro fundamental para la observación de cambios en la calidad del agua,

ya que puede tener un impacto notable en las mediciones de conductividad de las muestras de agua. La USP <645> describe la importancia de la temperatura del siguiente modo:

«Dado que la temperatura tiene un gran impacto en las lecturas de conductividad de las muestras de agua a temperaturas altas y bajas, muchos instrumentos corrigen automáticamente la lectura real para mostrar el valor que debería obser-varse,teóricamente,a25 °C.Normalmente,estoseefectúamedianteunsensor de temperatura integrado en el sensor de conductividad y un algoritmo en el circuito del instrumento. El algoritmo de compensación de temperatura puede no ser preciso, por lo que los valores de conductividad en este método son mediciones sin compensación de temperatura.»

Es decir, dado que los algoritmos de compensación de temperatura de los diferentes fabricantes no son reproducibles, la USP <645> exige unas mediciones de conductividad sin compensación de temperatura. Los instrumentos de METTLER TOLEDO Thornton permiten registrar mediciones compensadas y no compensadas con el mismo transmisor y los mismos sensores.

3.3 Procedimiento de conductividad de <645>3.3.1 Fase 1

La fase 1 se corresponde con la medición en línea.

Se mide en línea la conductividad con compensación de temperatura y sin compensación de temperatura. El valor de temperatura medido se redondea a la baja hasta el siguiente intervalo de 5 °C y la lectura de temperatura ajustada se ubica en la siguiente tabla. Si la conductividad medida no es superior al límite indicado en la tabla, el agua cumple los requisitos de <645>.


3.3.2 Fases 2 y 3 Las pruebas fuera de línea cuentan con requisitos diferentes, por lo que puede resultar más complicado

obtener resultados. Tanto en la fase 2 como en la fase 3, la muestra se agita (para equilibrar la muestra de agua con el CO2 atmosférico) y la temperatura se ajusta a 25 °C ± 1 °C. Si la conductividad es infe-rior a 2,1 μS/cm, el agua cumple los requisitos de <645>.

No obstante, si la muestra de agua supera los 2,1 μS/cm, el usuario continuará a la fase 3. En ella, la temperatura de la muestra se mantiene a 25 °C ± 1 °C. Se añade a la muestra de agua una solución saturada de cloruro de potasio y se determina el pH a la unidad de pH más cercana a 0.1. Si la lectura de conductividad de la fase 2 no supera la conductividad indicada para un valor de pH concreto (consulte la tabla 2 de la USP <645>), cumple los requisitos de <645>. Si la conductividad medida es superior a este valor o el pH se encuentra fuera del intervalo entre 5.0 y 7.0, el agua no cumple los requisitos de <645> en cuanto a la conductividad.

3.4 Resumen de los requisitos de calibración en la USP <645>

La conductividad del agua debe medirse de manera precisa mediante instrumentos calibrados. La USP <645> cuenta con requisitos de calibración para el transmisor, los componentes electrónicos de medición y el sensor. Entre los requisitos para los transmisores o los componentes electrónicos de medición (para sensores digitales) se incluyen:

• Comprobación del circuito de medición de temperatura • Informes sobre la conductividad o la resistividad

no compensadas • Resolución de pantalla de 0,1 μS/cm (la resolución

de 1,0 μS/cm no es aceptable) • Comprobación del rendimiento de ± 0,1 μS/cm sustituyendo

el sensor por una resistencia de precisión de trazabilidad (0,1 %). Por ejemplo: una resistencia de 50 kΩ con una constante de célula de 0,1 cm–1 deberá mostrar 2,0 ± 0,1 µS/cm.

Entre los requisitos de calibración de los sensores de conductividad en la USP <645> se incluyen:

Requisitos de los transmisores y transmisores de METTLER TOLEDO ThorntonEspecificación de la USP M800 (ISM®) M300 (ISM) M300 (analógico)

Resistencias precisas con una precisión indicada del 0,1 %, conforme a las normas de trazabilidad de NIST u otra autoridad nacional equivalente

Trazabilidad de NIST entre el 0,05 y el 0,1 %

La precisión del instrumento sin sensor a 1,3 μS/cm es de ± 0,1 μS/cm

± 0,004 μS/cm (± 0,3 % de la lectura)

Resolución de la pantallade instrumento de hasta 0,1 μS/cm

0,001 μS/cm

Notificación necesaria sobre la conductividad o la resistividad sin compensación de temperatura

Notificaciones sobre la conductividad o la resistividad con o sin compensación de temperatura

Obj

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USP

<645

>

7Conformidad del agua farmacéutica METTLER TOLEDO 7

Trazabilidad del transmisor

• Precisión de la temperatura de ± 2 °C. • Precisión y conocimiento de la constante de célula (del ± 2 %) • Calibración del sensor en una solución con una conductividad establecida

(por NIST, proveedor químico, etc.) • Calibración del sensor en una solución preparada con una conductividad determinada

(estándar ASTM D1125 o agua ultrapura) • Calibración del sensor frente a otro sensor calibrado (normalmente del mismo fabricante)

3.5 Proceso de calibración recomendado Por lo general, un sistema de medición completo está compuesto por: componentes electrónicos de

medición o un transmisor, que suele contener el circuito de medición, el sensor y el cable de conexión del sensor y el transmisor. Los siguientes parámetros deben estar totalmente calibrados para que el sistema esté calibrado:

1. Los componentes electrónicos de medición o el circuito de temperatura.

2. El circuito de resistencia de los componentes electrónicos de medición.

3. El elemento del sensor de temperatura. 4. La constante de célula del sensor.

3.5.1 Calibración de los componentes electrónicos de medición o el transmisor

Una vez calibrados los transmisores o los componentes electrónicos de medición, es importante comprobar y calibrar todas las resistencias y los circuitos internos. Normalmente se realiza mediante una caja de décadas o el dispositivo auxiliar de verificación del fabricante. En estos dispositivos, se utilizan resistencias de trazabilidad para simular la temperatura y la conductividad. Entonces, se comparan la temperatura y la conductividad medidas con la temperatura y la resistividad de trazabilidad. A continuación, se efectúan los ajustes necesarios para calibrar los circuitos electrónicos.

3.5.2 Calibración del sensor

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USP

<645

>

Requisitos de los sensores y sensores de METTLER TOLEDO ThorntonEspecificación de la USP Sensores UniCond® Sensores analógicos

Precisión de la constante de célula: ± 2 % con una solución de referencia (p. ej., ASTM D1125 u otra solución de referencia)

Constante de célula precisa (± 1 %)

Calibración conforme a las normas de trazabilidad ASTM D1125, D5391 y agua ultrapura

Precisión de temperatura: ± 2 °C± 0,1 °C a 25 °C

Temperatura conforme a las normas de trazabilidad de NIST

Calibrador UniCond®


Un manejo de sensores

sencillo Los sensores ISM se han calibrado previamente, con lo cual funcionan sin errores mediante un simple «enchufar y medir».

Trazabilidad del sensor

Obj

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e la

USP

<645

> Constante de célula: a pesar de que una constante de célula del sensor

puede tener un valor nominal de, p. ej., 0,1 cm–1, la constante de célula precisa se suele calibrar individualmente para conseguir una mayor preci-sión. Ello se efectúa mediante una solución conocida, en comparación con otro sistema de medición calibrado. Las calibraciones de fábrica de la constante de célula están certificadas y cumplen las normas de trazabilidad según el estándar ASTM, mientras que la temperatura cumple las normas de trazabilidad de NIST.

3.5.3 Métodos habituales empleados para comprobar / calibrar la constante de célula del sensor La calibración de la constante de célula de un sensor se puede lograr a través de varios métodos.

1. Verificación o calibración del sensor frente a otro sensor calibrado. 2. Verificación o calibración del sensor en una solución de conductividad conocida. Las soluciones

de conductividad para este fin deberán comprarse o prepararse con un valor de conductividad determinado con métodos estándar ASTM o agua ultrapura.

Al calibrar la constante de célula del sensor, deberá utilizarse un transmisor calibrado y una longitud de cable similar.

Constante de célula de conductividad

Longitud (distancia entre electrodos)Área (área transversal efectiva de líquido entre electrodos)

= =0,1 cm–1Longitud 0,1 cmÁrea 1 cm2

Sensor de conductividad 0,1 cm–1 de Thornton

Pequeño electrodo interior de 0,1 cm–1

Esquema conceptual de la constante de célula

A

0.1 cm1 cm

1 cm

d

A

0.01 cm1 cm

1 cm

d

=


Obj

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USP

<645

> 3.5.4 Método habitual empleado para comprobar / calibrar la temperatura del sensor (RTD)

La calibración de la temperatura normalmente implica comparar la temperatura medida con una temperatura de referencia. Al comprobar y calibrar la temperatura, deben utilizarse un transmisor calibrado, componentes electrónicos de medición y un cable de longitud similar y debe incorporarse el sistema de referencia de temperatura en el mismo líquido y recipiente.

3.5.5 Calibración de la constante de célula mediante sensores de conductividad digitales

El avance del sensor de conductividad / resistividad UniCond® integra el circuito de medición y el sensor físico en una única unidad. El sensor y el circuito de medición son inseparables y vienen calibrados de fábrica como un sistema único, consiguiendo así un único límite de error, el mismo que el del sensor analógico tradicional por sí mismo. En este caso, el transmisor digital no está implicado en el circuito de medición, por lo que no provoca ningún error.

La conformidad con la USP <645> requiere la calibración de las dos constantes de célula del sensor y del circuito de medición. El circuito de medición cumple las normas de trazabilidad de NIST y la cons-tante de célula cumple las normas de trazabilidad de ASTM. El circuito de medición de los sensores UniCond se calibra antes del montaje.

En el caso del sensor UniCond, el circuito de medición está integrado en el propio sensor y no en el transmisor; por lo que el módulo de calibración de UniCond es especialmente adecuado para permitir la calibración del circuito de medición cuando se instala en el proceso.

3.5.6 Frecuencia de calibración Para cumplir con las directrices de prueba de la USP y con unas buenas prácticas de metrología,

la calibración deberá efectuarse periódicamente. La mayoría de las farmacopeas, incluida la USP, no especifican la frecuencia de la calibración, sino que queda a expensas de las recomendaciones de cada fabricante. Las normas del sector recomiendan que la calibración se efectúe anualmente.

Sensor sanitario UniCond


4. Temperatura y USP <1644> El capítulo de pruebas <1644> ha sido publicado recientemente por la USP. Este capítulo establece

directrices técnicas para los usuarios farmacéuticos sobre la teoría, el funcionamiento, la calibración y el mantenimiento de los sistemas de medición de conductividad. Un aspecto del capítulo al que se debe brindar una especial atención es la discusión sobre el uso de la compensación de temperatura para controlar los sistemas de agua farmacéutica.

La USP <1644> recomienda el uso de la compensación de temperatura para todos los puntos de medi-ción, salvo para los requeridos por la USP <645>. La USP <645> requiere mediciones sin compensación de temperatura para el agua para inyección (WFI) y el agua purificada (PW), pero solo en el punto de análisis/notificación. En la mayoría de las ocasiones, se encuentra en el bucle de retorno hasta el tan-que después del último punto de uso. La Farmacopea Europea (EP) presenta los mismos requisitos que la USP <645>, pero permite la compensación de temperatura en todos los puntos de medición tras la validación correspondiente.

4.1 ¿Por qué debe medir la conductividad con compensación de temperatura?

La respuesta es para el control del proceso. La medición de la conductividad se ve afectada por la

temperatura del agua. La compensación de temperatura elimina este efecto en las mediciones de conductividad y proporciona un umbral fijo umbral para los controles y las alarmas. La industria farmacéutica mundial utiliza los 25 °C como temperatura estándar de referencia. Compensando las mediciones de conductividad de agua pura y ultrapura a esta temperatura de referencia, todo el sistema de agua estará bajo control del proceso completo.

Los transmisores de METTLER TOLEDO Thornton son flexibles, capaces de mostrar la conductividad con compensación de temperatura, la conductividad sin compensación de temperatura y las lecturas de temperatura en el mismo bucle de conductividad. Esto significa que el punto de análisis/notificación en el bucle de retorno puede informar de la conductividad sin compensación de temperatura y de la tempe-ratura para el WFI y PW, a la vez que controla el sistema utilizando las mediciones con compensación de temperatura. Nuestros transmisores ofrecen una función única de punto de referencia de alarma según USP que facilita el cumplimiento de USP <645> y USP <644>.

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644>

Transmisor M800 y UniCond Sensor sanitario


5. Carbono orgánico total en la USP <643> El carbono orgánico total es una medición de las impurezas orgánicas presentes en las aguas farma-

céuticas medidas como carbono. Las moléculas orgánicas se introducen en el agua del agua inicial de los materiales del sistema de distribución y purificación y de la biopelícula que crece en el sistema.

Existen varios métodos aceptables para analizar el TOC. El capítulo <643> de la USP no favorece ni limita un método sobre otro, sino que ofrece unas directrices sobre la calificación de estas tecnologías y la interpretación de los resultados que se utilizarán como prueba de límite. Todos los métodos deben establecer una diferencia entre el carbono inorgánico presente en el agua de fuentes, como el CO2 disuelto o el bicarbonato, y el CO2 generado por la oxidación de moléculas orgánicas.

La USP <643> emplea los siguientes criterios para establecer la aceptación de los instrumentos de TOC: 1. Debe tener un límite de detección de < 0,05 mg de carbono/l o 50 ppb de TOC. 2. Debe calibrarse según las recomendaciones del fabricante. 3. Debe establecer una diferencia entre carbono inorgánico, p. ej., CO2 o HCO3 y el CO2 generado

por la oxidación de moléculas orgánicas. 4. Debe pasar la prueba de idoneidad del sistema (SST) periódicamente.

5.1 Prueba de idoneidad del sistema (SST) Dado que el carbono orgánico se presenta en distintas formas en la naturaleza y en los procesos

de tratamiento de aguas, en las muestras de agua se encuentra una gran variedad de estados de oxidación y formas químicas. El objetivo de la prueba de idoneidad del sistema es desafiar al instru-mento de TOC comprobando que responde igual ante los dos tipos de sustancias químicas orgánicas que desafían su capacidad de medición. La USP <643> especifica estas sustancias químicas como la sacarosa y la 1,4-benzoquinona. Debido a su estructura química diferente, la sacarosa y la 1,4-benzoquinona desafían la capacidad de oxidación y de ruptura de enlaces de la tecnología de medición de TOC. La USP <643> requiere que la prueba SST se efectúe periódicamente en un instrumento calibrado.

5.2 Procedimiento SST

1. Medición del TOC del agua empleada para preparar estas soluciones, Rw

(Rw no debe superar 0,1 mg C/l [100 ppb]). 2. Medición del TOC de 0,50 mg C/l

(500 ppb C como la sacarosa), Rs.

3. Medición del TOC de 0,50 mg C/l (500 ppb C como la p-benzoquinona), Rss.

4. La respuesta debe estar entre el 85 y el 115 %.

Respuesta = 100 xRss - Rw

Rs - Rw( )

Carb

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SP <6

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Analizador 5000TOCi


6. Validación del enjuague final para el lavado CIP (Clean-in-Place)

El reto: la calidad del agua para el enjuague final debe ser igual a la calidad del agua empleada en la producción y el usuario debe validar el enjuague final y restaurar rápidamente el sistema para la producción. La directriz para la limpieza y el lavado indica que el enjuague final utilizado para equipos, recipientes, cierres y recipientes debe contener agua de la misma calidad que la utilizada en la fase final de fabricación de un ingrediente farmacéutico o un excipiente de un producto medicinal.

La validación del enjuague final para CIP ha supuesto un claro obstáculo para las empresas farmacéuticas que utilizan pruebas fuera de línea. Cuando es necesario validar el enjuague final en un laboratorio o fuera de línea, se pueden producir retrasos en el ciclo de producción. Para muchas empresas farmacéuticas, los requisitos de lavado no están claros y, o bien no hacen ninguna prueba, o lavan en múltiples ciclos y desperdician la costosa agua farmacéutica de alta calidad. A continuación, se muestran las directrices para el enjuague final CIP y las normativas de la farmacopea para el agua para inyección (WFI) y el agua purificada (PW). Las directrices de limpieza se centran en el enjuague final y no en los pasos de limpieza asociados, por lo que la validación debe realizarse sobre la calidad del agua del propio enjuague final, no del proceso CIP.

El analizador 450TOC de METTLER TOLEDO Thornton es una unidad portátil que puede controlar el TOC y la conductividad de forma simultánea para garantizar que el enjuague final cumple con las normativas de la farmacopea para WFI y PW.

Objetivos del usuario para CIP: • Controlar y verificar la calidad del agua durante el enjuague final • Verificar la limpieza antes de la colocación en producción • Restaurar el sistema para producción lo antes posible

¿Por qué usar la medición TOC portátil? • Comprobación de TOC y conductividad de forma simultánea

• Resultados en segundos, no en horas • Eliminación de los errores de muestreo para el muestreo simple • Reducción de la inactividad por validación in situ

Valid

ació

n de

enj

uagu

e fin

al

Recipientes de pruebas para el enjuague final CIP

CTOC


Valid

ació

n de

enj

uagu

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al

Directrices para el enjuague final CIPLimpieza y lavado de equipos, contenedores, recipientes

Tipo de producto Calidad mínima aceptable del agua

Enjuague final APIAgua de la misma calidad que la utilizada en la fabricación de API

Enjuague final incluyendo CIP de equipos, contenedores y recipientes, si procede

Productos farmacéuticos no estériles

Agua purificada o agua de la misma calidad que la utilizada en la fabricación de productos medicinales, si tiene mayor

calidad que el agua purificada

Enjuague inicial incluyendo CIP de equipos, contenedores y recipientes, si procede

Productos estériles Agua purificada


Productos estérilesno parentales

Agua purificada o agua de la misma calidad que la utilizada en la fabricación de productos medicinales, si tiene mayor

calidad que el agua purificada


Productos estérilesparentales

WFI

Normativas de la farmacopea para WFI y PWMétodo de producción Agua para inyección

(WFI)Agua purificada

(PW)Método de producción Destilación Proceso adecuado

Agua inicial Agua potable según la OMS, Japón, la UE y

EE. UU.

Agua potable según la OMS, Japón, la UE y EE. UU.

Total aeróbico (cfu/100 ml)2 10 ND

Total aeróbico (cfu/ml)2 ND 100

Conductividad (μS/cm a 25 °C) 1,3 (3 fases) a 25 °C 1,3 (3 fases) a 25 °C

EP 5,1 (1 fase)

TOC (mg/l) 0,5 0,5

Endotoxinas bacterianas (EU/ml) 0,25 ND

Nitratos (ppm), solo EP 0,2 0,2

Endotoxinas bacterianas (EU/ml) ND < 0,1 ml4 0,02 KMnO4

Analizador portátil 450TOC


7. Requisitos de EP, JP, ChP, IP y otras farmacopeas

El objetivo de la farmacopea de cualquier país es proporcionar un compendio legal* de estándares aplicables para la identidad, pureza y resistencia y calidad del producto. Para comercializar productos en un determinado país, deben cumplirse los compendios de dicho país. Existen más de 40 compen-dios a nivel mundial y muchos de ellos son aplicables en varios países. Como resultado, si usted fabrica productos que pretende vender en diversos países, deberá cumplir los compendios de varios países.

Durante los últimos veinte años, la USP ha colaborado con la farmacopea europea (EP) y la farmaco-pea japonesa (JP) como parte del Pharmacopeia Discussion Group (PDG). Este grupo trabaja para conseguir la «armonización» de las monografías y los capítulos generales. La definición de armoniza-ción es la siguiente: «un capítulo general de la farmacopea u otro documento de la farmacopea está armonizado cuando una sustancia o producto farmacéutico probado mediante el procedimiento armo-nizado del documento logra los mismos resultados y se alcanza la misma decisión de aceptación/rechazo». El objetivo de la armonización es desarrollar especificaciones, procedimientos, pruebas y criterios de aceptación homogéneos para las sustancias y productos farmacéuticos. La ventaja de la industria farmacéutica reside en la creación de un conjunto homogéneo de pruebas, y no pruebas discrepantes, de modo que un conjunto satisfaga los requisitos de identidad, pureza y resistencia de cada país, por lo que se reducen y simplifican las pruebas sin valor añadido.

La armonización es un proceso en curso, cuya aplicación a las aguas farmacéuticas se ha llevado a cabo desde el año 2000. Los principales esfuerzos de armonización de las aguas farmacéuticas se han centrado en el agua purificada y el agua para inyección, las formas de agua más empleadas en la producción farmacéutica. Dado que todos los fabricantes farmacéuticos producen y emplean estas aguas, existe un gran incentivo por parte del sector para apoyar un conjunto de pruebas armonizado para el agua purificada y el agua para inyección. Desde 1996, la USP ha liderado los esfuerzos para sustituir las antiguas pruebas de química mojada por pruebas de límite de TOC y de conductividad, junto con unas especificaciones adecuadas sobre los instrumentos. En el año 2000, la EP comenzó a adoptar unas pruebas de TOC y conductividad similares, aunque no idénticas a la de la USP, y, a fina-les de esa década fue la JP la que comenzó a adoptar, de manera similar, estas pruebas analíticas.

Los detalles específicos de cada una de las farmacopeas varían, pero las tres farmacopeas más importantes han pasado de la inexistencia de la armonización en los años noventa a un elevado grado de armonización. Por ejemplo, las pruebas de pureza química (conductividad y TOC) y microbiana para el WFI están completamente armonizadas, a pesar de que los métodos permisibles de producción puedan diferir. Por otra parte, los métodos permisibles de producción del agua purifi-cada son homogéneos en las tres regiones, aunque los límites de conductividad de la EP son superiores a los de la USP y la JP.

Requ

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Al mismo tiempo que el mundo se vuelve más pequeño y la fabricación industrial se globaliza, otras farmacopeas como la india (IP) o la china (ChP), por nombrar alguna, van adquiriendo importancia. Mientras que las farmacopeas de estos países no sean miembros oficiales del PDG, no llegarán al punto en el que se encuentran las demás farmacopeas. Estas y otras farmacopeas están adoptando el mismo tipo de estándares de pureza química que ya ha liderado la USP. Mientras que algunas pruebas químicas permanecen, la conductividad y el TOC son los principales indicadores de la pureza química y el control de los procesos de sistema de agua.

* Las pruebas o especificaciones anteriormente descritas están sujetos a modificaciones. Utilice la farmacopea correspondiente

para determinar las especificaciones actuales.

Parámetro USP EP JP ChP IPAgua inicial para PW y WFI

Agua potable según la OMS, Japón, la UE y

EE. UU.

Consumo humano

Especificación de agua de JP

Agua potable o agua

purificada

Agua potable o agua

purificada

AGUA PURIFICADAMétodo de producción

Proceso adecuado

Proceso adecuado

Destilación, intercambio de iones, UF o una combinación

Destilación, intercambio de iones o proceso

adecuado

Destilación, intercambio de iones o proceso

adecuado

Total aeróbico (cfu/ml) 100 100 100 100 100

Conductividad (μS/cm a 25 °C)

1,3 (3 fases) 5,1 (1 fase) 1,3 en línea o 2,1 fuera de línea

5,1 (1 fase) 1,3 (3 fases)

TOC (mg/l) 0,5 0,5 (opcional) 0,5 (0,3 para control)

0,5 0,5

Nitratos (ppm) 0,2 0,2 Necesario

Acidez/alcalinidad Necesario

Amonio (ppm) 0,2 Necesario

Sustancias oxidables Necesario

AGUA PARA INYECCIÓNMétodo de producción Destilación o

proceso adecuado

Destilación Destilación u OI con UF de agua

purificada

Destilación Destilación

Total aeróbico (cfu/100 ml)

10 10 10 10 10

Conductividad (μS/cm a 25 °C)

1,3 (3 fases) 1,3 (3 fases) 1,3 en línea o 2,1 fuera de línea

1,3 (3 fases) 1,3 (3 fases)

TOC (mg/l) 0,5 0,5 0,5 (0,3 para control)

0,5 0,5

Endotoxinas bacterianas (EU/ml)

0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Nitratos (ppm) 0,2 0,2 Necesario

Metales pesados Necesario

Acidez/alcalinidad Necesario

Amonio (ppm) 0,2

Agua purificada a granel y agua para inyección

Requ

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* Celdas sombreadas (no es necesaria ninguna prueba)


REQUISITOS DE TOC

• El instrumento debe tener un límite de detección de 0,050 mg C/l (50 ppb TOC).

• Calibración según las recomendaciones del fabricante.

• Distinción necesaria del carbono inorgánico, es decir, CO2 y HCO3 , del carbono orgánico.

• Cumplimiento periódico de la prueba de idoneidad del sistema (SST).

PRUEBA DE IDONEIDAD DEL SISTEMA (SST)

• Medición del TOC del agua empleada para preparar estas soluciones, Rw. No se superarán 100 ppb.

• Medición del TOC de la solución preparada con una concentración de 0,50 mg de carbono/l (como la sacarosa), RS.

• Medición del TOC de la solución preparada con una concentración de 0,50 mg de carbono/l (como la p-benzoquinona), RSS.

• La frecuencia aceptada para la prueba depende del cambio de la luz ultravioleta.

• Respuesta entre el 85 y el 115 %.

Rss - Rw

Rs - Rw

Respuesta = 100 x ( )

COMPONENTES ELECTRÓNICOS DE CONDUCTIVIDAD (MEDICIÓN DE LA RESISTENCIA)

• Calibración necesaria, frecuencia no especificada, determinada por el propietario, calibración anual aceptada.

• Comprobación del circuito de medición de la temperatura.

• Informes sobre la conductividad o resistividad sin compensar de los instrumentos.

• Resolución de pantalla de un mínimo de 0,1 µS/cm; la resolución de 1,0 µS/cm no es aceptable.

• Comprobación del rendimiento de ± 0,1 µS/cm sustituyendo el sensor por una resistencia de precisión de trazabilidad (0,1 %). Por ejemplo: una resistencia de 50 kΩ con una constante de célula de 0,1 cm–1 deberá mostrar 2,0 ± 0,1 µS/cm.

SENSOR DE CONDUCTIVIDAD

• Constante de célula conocida del ± 2 %. • Calibración del sensor en una solución con una conductividad establecida (por NIST o una solución con

certificado).

• Calibración del sensor en una solución preparada con una conductividad determinada (estándar ASTM D1125 o agua ultrapura).

• Calibración del sensor frente a otro sensor de trazabilidad calibrado (en línea, en el laboratorio o devuelto al fabricante).

• Precisión de temperatura de ± 2 °C.

Requisitos de calibración y pruebas de conductividad de la farmacopea

Calibración y requisitos de TOC de la farmacopeaRequ

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21 C

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11 Requisitos de calibración y pruebas de conductividad

de la farmacopea

Calibración y requisitos de TOC de la farmacopea

8. Conformidad con la norma FDA 21 CFR, parte 11 y EC GMP, anexo 11

En 1997, la FDA emitió la norma 21 CFR, parte 11 para establecer criterios para la aceptación de los documentos electrónicos, en lugar de los registros en papel, con la intención de permitir el uso más extendido posible de la tecnología electrónica de conformidad con los requisitos de la FDA. Una vez que el parte 11 entró en vigor, hubo muchas discusiones en el seno de la Agencia y la industria farmacéutica acerca de la posible malinterpretación de la normativa. Debido a la confusión, la FDA decidió que la norma 21 CFR, parte 11 fuera revisada y aclarada. En 2003, la FDA publicó la «Guía para la industria»:

«Bajo la interpretación restrictiva del alcance de la parte 11, y respecto a los regis-trosquedebanguardarsesegúnlasreglasestablecidasoquedebanpresentarseaala FDA, cuando las personas opten por utilizar registros en formato electrónico en lugar del formato de papel, se podrá aplicar la parte 11. Por otro lado, cuando las personas utilicen ordenadores para generar impresiones en papel de los registros electrónicos, y dichos registros en papel cumplan todos los requisitos de las normas precedentes aplicables y las personas dependan de los registros en papel para lle-var a cabo sus actividades reguladas, la FDA no considerará de forma general que las personas están “utilizando registros electrónicos en lugar de los registros en papel”...»

8.1 ¿Cuándo se aplica la norma 21 CFR, parte 11? Las normas solo se aplican a los instrumentos que almacenan los datos de medición. Por lo tanto, no

se aplica a los transmisores de METTLER TOLEDO Thornton, ya que sólo transmiten los datos de medi-ción al PLC, SCADA, etc. Si un instrumento o sistema de un fabricante almacena datos que se utilizan como registro y son susceptibles de un acceso, una modificación, o una supresión no autorizados, la norma 21 CFR, parte 11 es aplicable y se deben tener en cuenta numerosos criterios en cuanto a la vali-dación, la seguridad y la calificación de dichos registros. Tenga en cuenta que la norma 21 CFR, parte 11 no se aplica a todas las medidas, solo a aquellas en las se necesita un registro de calidad. Además, el coste de la propiedad para el mantenimiento de un instrumento o sistema que utiliza registros electró-nicos es mayor que uno que no no los utiliza, debido a los costes de las cualificaciones de validación, de seguridad y de registros necesarios para cumplir la norma 21 CFR, parte 11.

8.2 Acceso al sistema y protección de datos La norma FDA 21 CFR, parte 11 y EC GMP, anexo 11 requieren protección contra el acceso y la alteración

no autorizados de loa datos. Los transmisores de METTLER TOLEDO Thornton tienen varios niveles de contraseña para evitar el acceso no autorizado a las entradas de medición (factores de calibración del sensor) y las salidas del transmisor (consignas, relés, salidas analógicas y salidas digitales) y, por lo tanto, cumplen con las protecciones de acceso requeridas por la norma 21 CFR, parte 11.

Los transmisores y los instrumentos de medición generalmente no almacenan ningún registro electrónico o dato de medición que pueda ser modificado o eliminado accidentalmente y, por lo tanto, los transmi-sores cumplen con los requisitos de protección de datos de la norma 21 CFR, parte 11. Los transmisores y los instrumentos se limitan a brindar al usuario final la posibilidad de visualizar gráficamente los pará-metros de medición durante un periodo de tiempo preseleccionado.

Sin embargo, para todos los datos transmitidos por los transmisores y los instrumentos a través de uno de los diversos protocolos de comunicación al PLC, SCADA o Sistema de recopilación de datos (DCS) que se utiliza para el mantenimiento de registros electrónicos en lugar de los registros en papel, se apli-caría la norma 21 CFR, parte 11 al dispositivo de registro (el PLC, SCADA o DCS) en el sistema de agua, y no al transmisor/instrumento en sí.


Sistema de confianza ISM ayuda a garantizar el control del proceso productivo para proporcionar una producción constante y la calidad de producto deseada.

Cont

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n 9. Contribuciones de METTLER TOLEDO Thornton al desarrollo de estándares

Cuando se propuso en 1991 que la conductividad y el TOC sustituyesen a los métodos de pruebas de química mojada, METTLER TOLEDO Thornton ya se encontraba a la vanguardia del liderazgo del sector y del desarrollo de estándares. Los métodos ASTM de conductividad se elaboraron a partir del trabajo del Dr. Thornton, nuestro fundador, en 1989 y años anteriores. El liderazgo técnico de la empresa conti-nuó con los artículos de 1994 de los Drs. Morash y Bevilacqua y, en 2004, de los Drs. Licht, Light, Bevilacqua y Morash, que se publicaron en la revista científica evaluada por pares Electrochemical and Solid-State Letters.

Estos artículos técnicos, junto con el liderazgo de Thornton en los sistemas de medición de la conducti-vidad/resistividad en el sector de la microelectrónica, allanaron el camino de las contribuciones a la USP. Estos artículos se centraban en las mediciones de la conductividad para la demanda de aguas de alta pureza en el sector de la microelectrónica. La necesidad de este sector de grandes volúmenes de agua sin iones verificable estaba bien definida, del mismo modo que lo estaba el liderazgo de Thornton en la ciencia de la química del agua ultrapura. Por ello, el análisis de la bibliografía científica de Thornton llevó a la industria farmacéutica y a la USP a solicitar a Thornton instrumentos analíticos y experiencia en purificación de agua.

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de medición multiparámetro• Gestión de Sensor Inteligente (ISM)• Simplicidad gracias a la función «enchufar y medir»• iMonitor: mantenimiento preventivo• Indicador dinámico de vida útil • Gráficos de tendencias de todos los sensores • Conformidad garantizada con las normativas

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después de la conexión• Cumplimiento de los requisitos de calibración de

todas las farmacopeas Instalación rápida y sencilla gracias a la función «enchufar y medir» del sensor.

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n En 1994, nuestros esfuerzos comenzaron con la conversión de las pruebas químicas en la correspon-diente prueba del límite de conductividad, es decir, si se pasaba la prueba de conductividad, se pasarían necesariamente las seis pruebas químicas existentes. La adopción de esta prueba de con-ductividad ha sustituido, desde entonces, a estas seis pruebas químicas. Del mismo modo, respecto a los desafíos técnicos planteados por la compensación de temperatura, Thornton desarrolló una metodología destinada a crear un conjunto de límites de conductividad en línea, dependientes de la temperatura, para permitir las mediciones de conductividad en la temperatura de los procesos sin compensación de temperatura.

En el año 2000, la USP creó el comité especializado en aguas farmacéuticas, un comité especializado de nueva creación con la responsabilidad de desarrollar y mantener las definiciones jurídicas de las monografías de agua y los capítulos relacionados con las pruebas. La USP eligió a un empleado de METTLER TOLEDO Thornton como presidente durante cinco años, periodo tras el que fue reelegido para otros cinco años más (2005-2010). Este comité especializado, como grupo independiente, ya no existe, pero la responsabilidad de la «supervisión del agua» recae ahora, con la misma experiencia de METTLER TOLEDO Thornton, en el comité especializado de análisis químicos de la USP.

El trabajo llevado a cabo por METTLER TOLEDO Thornton y el liderazgo de la USP se tradujo en una ampliación de las pruebas de conductividad y TOC de la USP. Estas pruebas, conocidas como <643> Carbono orgánico total y <645> Conductividad del agua, llevaron a la adopción de estas pruebas de límites analíticos por parte de la EP, la JP y otras farmacopeas mundiales. En la actualidad, estas pruebas específicas de las farmacopeas mundiales se fundamentan en el pionero trabajo del Dr. Thornton y sus sucesores durante los últimos 50 años.

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Para obtener más información

Visite nuestra página web para ver las preguntas más frecuentes sobre agua farmacéutica en relación con las normas, los usos y la calibración.

4www.mt.com/jim-knows-best

¿Tiene preguntas sobre el agua farmacéutica?Pregunte a Jim Cannon, nuestro experto industrial.

www.mt.com/ism-pharma

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Sujeto a modificaciones técnicas© 03/14 Mettler-Toledo Thornton, Inc.58 087 004 Rev. C 03/14

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