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Thrombose et
cancer en
oncogériatrie
Dr BENGRINE LEFEVRE
Centre Georges François Leclerc
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Contexte
• Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 1- liés au cancer
• localisation tumorale primaire:
pancréas +++, estomac, cerveau, colon, ovaire, poumon, rein , vessie
hémopathies: myelome, lymphome, LAM
• stade tumoral avancé / histologie: extension métastatique ( x 10 à 20 le risque de thrombose / forme localisée)
• délai de survenue par rapport au diagnostic de cancer : dans les 3 voire les 6 premiers mois
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Contexte 2
• Facteurs de risque de MTEV chez patients
cancéreux: 2- liés au patient
– Age avancé
– Femme
– Ethnie
– Immobilisation, stase veineuse, compression
extrinsèque des axes veineux ……
– Comorbidité associée: IMC, infection, IR, anémie ..
– ATCD de MTEV personnelle
– Thrombophilie constitutionelle associée
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Contexte 3
• Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 3- liés aux traitements • Hospitalisation de longue durée
• Chirurgie carcinologique
• Traitement du cancer:
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Molécule antiangiogénique: bevacizumab, ….
Molécule immunomodulateur: thalidomide, lenalidomide
• Administration : EPO
• Transfusion de plaquettes ou GR
• Cathéter veineux central : entre 27 et 66%,
souvent asymptomatique
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Recommendations
• Augmentation croissante du nombre de publications spécifiques thrombose et cancer
• Publications de recommendations
ASCO (2007-2013), NCCN ( 2008), ESMO (2008), AIOM , FNCLCC , ACCP (2012), AFSSAPS ( 2009).
Élaborées à l’initiation du Groupe Francophone de thrombose et Cancer (GFTC), collaboration AMC (Academic medical cancer), UMCG ( university medical center Groningen) et le support méthodologique de Institut Francais du Cancer ( INCa). JTH 2013, 11: 56-70 et JTH 2013 , 11: 71 -80. D. Farge , P. Debourdeau et al. ( Hopital St Louis Paris)
PAS DE RECOMMENDATIONS SPECIFIQUES SUJETS AGES (ni chapitre)
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Adhésion aux recommendations chez les plus de
65 ans
Stock et al. PLOS one 2014
950 patients multicentriques suisse
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Traitement de TVP documentée
1- Traitement initial : J1-J10
- HBPM recommandée pour le traitement initial de la TVP (1B)
CANTHANOX Enoxaparine (150 U/Kg /j , 3 mois)
CLOT Dalteparine ( 200 U/kg/j 1 mois puis 150 U/kg/j , 6 mois)
ONCENOX Enoxaparine (150 U/Kg/j ou 100 U/Kg /j, 6 mois)
LITE Tinzaparine ( 175 U/Kg/j 3 mois)
Après 3 à 6 mois , réduction significative de l’incidence des récidives
thromboemboliques dans le groups HBPM ( RRR 46%) ( vs AVK), les
incidences d’hémorragie majeure et de mortalité globale ne semblent
pas influencés par le traitement.
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- Fundaparinux et HNF peuvent être utilisées ( 2D), avec une
préférence pour fondaparinux pour sa practabilité
- Thrombolyse : à proposer au cas par cas, en s’assurant de l’absence
de contre indication ou de risque hémorragique (métastase cérébrale),
(avis expert)
- Filtre veine cave ( VCF) n’est indiqué que (avis expert):
*si CI anticoagulant
*si récidive de EP malgré une anticoagulation efficace
avec réévaluation régulière de la CI avec reprise
éventuelle du traitement
anticoagulant
* non recommandé en prévention primaire
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Traitement de TVP documentée
2- Traitement prolongé :
J10-J90 et au long court (> 3 mois)
- HBPM préféré aux AVK ( 1A)
- Durée par HBPM devrait être de 3 mois , mais dans
plusieurs études la durée était de 6 mois ( 1A)
- Après 3 - 6 mois (avis expert) la décision de l’arrêt ou de la
poursuite du traitement doit se faire:
*sur évaluation bénéfice /
risque,
*tolérance,
*activité du cancer
*préférence du patient
Napolitano et al, JCO 2015: risque de récidive au delà de 6 mois dépend du résidu
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Quel traitement
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Thrombose en cancérologie et AVK
X 4
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Discussion : la Cochrane
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Traitement de la récidive de TVP ,
patient sous traitement anticoagulant
3 options sont à considérer (avis expert)
1- patient sous AVK: changer pour HBPM dose adaptée au poids
2- patient sous HBPM:
•poursuivre par HBPM, en augmentant la dose de 25% ou en
ajustant la dose au poids du patient ( si il recevait une dose non
thérapeutique)
•réévaluation 5 à 7 jours après le changement;
si amélioration clinique la même dose est poursuivie
si absence d’amélioration clinique: mesure AFXa pour
estimer la dose
nécessaire
3- Insertion VCF
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TVP documentée, Cancer et NACO Pradaxa, Xarelto, Eliquis
• Les experts reconnaissent à ce jour certains bénéfices potentiels des NACO pour le traitement de la TVP/EP.
• les études publiées pour le traitement de la TVP/EP , ont inclus un sous-groupe de patients avec cancer actif, mais n’ont pas comparé à HBPM seule.
1- Rivaroxaban ( Xarelto) Einstein DVT et EP et Extension Einstein DVT X 118 (6.8%) S 89 (5.2%)
sous groupe, pas différence efficacité ( 3,4%- 5,6%) et saignement ( 14,4% - 15,9%)
Einstein EP X 111 (4.7%) S 109 (4.5%)
sous groupe trop petit
Einstein extension X 4.7% P 4.4%
2- Dabigatran ( Pradaxa) Recover TVP , Sous groupe : pas de différence efficacité (3,1% - 5,1%)
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• Apixaban (Eliquis) (Levine JTH 2012) (Phase II versus Placebo) Prévention K chimiothérapie 12 semaines / Placebo. Bien toléré
• Cependant le groupe GFTC considère qu’il est trop
prématuré pour donner des recommandations, nécessité d’études dessinées spécifiquement chez ces patients. Recommandation contre l’utilisation de ces NACO , nécessité d’études.
• Absence d’antidote si syndrome hémorragique, • Surveillance de la fonction rénale, • Possibles interactions médicamenteuses avec certains
chimiothérapies ( molécules inhibiteur ou inducteur substrat P-gP, Cyp 3A4)
• Problème tolérance chez les patients avec tr digestifs ( vomissements…..)
Siegal DM et al; 2012. Carrier M et al, JTH 2013. Levine M JCO 2009. Levine M et al JTH 2012
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Prévention de la thrombose veineuse
1- en milieu chirurgical
• HBPM 1 inj /j ou HNF 3 inj/j
débutée entre 12 et 2h pré-operatoire
et poursuivie au moins 7 à 10j (1A) (HBPM préféré à
HNF)
• Utilisation dose prophylactique risque élevé (1A)
• Poursuite 4 semaines chez patient risque thrombotique
élevé et risque hémorragique faible en chirurgie
laparotomie ( 2B) et laparoscopie ( avis d’expert)
• Prévention méthode mécanique non recommandée en
monothérapie , sauf si CI anticoagulant (2C)
• Pas d’argument pour proposer fondaparinux à la place des
HBPM ( 2C)
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• Patient hospitalisé en milieu médical, avec cancer et mobilité réduite
HBPM, HNF ou Fondaparinux (1B)
• Patient recevant chimiothérapie: prévention n’est pas recommandée de
façon systématique (1B)
• K stade avancé ou métastasé avec traitement chimiothérapie et faible
risque hémorragique: prophylaxie de la thrombose veineuse (K pancréas
1B; K poumon 2B)
• Patients traités avec IMiDs ( thalidomide et lenalidomide) + stéroides
et/ou chimiothérapie (doxorubicine) : prévention de la thrombose
veineuse , effets similaires pour AVK ( faible ou thérapeutique dose),
HBPM dose préventive ou faible dose Aspirine (1C).
Prévention de la thrombose veineuse
1- en milieu médical
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Cas particuliers
1- Neurochirurgie
- Traitement de la TVP documentée,:
Pas de CI pour anticoagulation si TVP documentée (2C)
Préférence pour HBPM (avis d’expert)
- Prévention de la TV:
HBPM ou HNF débuté en post op (1A)
2- Si IR sévère ( ClC < 30ml/min):
-Traitement TVP documentée:
HNF puis AVK rapidement
ou HBPM dose ajustée à l’activité anti FXa ( avis expert)
-Prévention de la TV: Compression externe ( CME, GCS) et association à
anticoagulation discutée au cas par cas (HNF, avis expert)
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3- Thrombopénie
Traitement TVP documentée
- Plaq > 50 G/L et abs de manifestation hémorragique: traitement
habituel anticoagulant
- Plaq < 50 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)
Prévention de la thrombose veineuse
- Plaq > 80 G/L traitement habituel
- Plaq < 80 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)
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Thrombose / Cathéter veineux central (CVC).
• Definition : thrombus mural s’étendant du cathéter vers la lumière du vaisseau conduisant à une occlusion partielle ou totale du cathéter, avec ou sans symptomatologie clinique
• Définition varie d’une étude à l’autre
• Prévalence variable : définition de la thrombose sur CVC, moyen de Dg, population étudiée, type de CVC et la méthode de placement.
• Conduit EP ( 10 – 15%), et une perte d’efficacité ( 10%)
• Le risque apparaît pic 4 à 8 semaines
• Le plus souvent asymptomatique
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Traitement de la CRT documentée
( cathéter-related thrombosis)
• Pas études prospectives randomisées
• Thrombose symptomatique : anticoagulant minimum 3 mois
HBPM recommandé
AVK peuvent être utilisés (absence d’études comparatives) (avis expert)
• Le CVC peut être laissé en place si : fonctionnel, bien positionné, non infecté et bonne résolution des symptômes
• Que le CVC soit maintenu en place ou enlevé, pas d’étude sur une éventuelle modification de la durée du traitement. ( avis expert)
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Prévention de la CRT
( cathéter-related thrombosis)
• Prévention systématique par anticoagulation n’est pas
recommandée (1A)
• CVC doit être positionné (1A),
côté droit,
dans la V Jugulaire,
et la partie distale de l’extrémité du CVC doit
être localisée à la jonction de la
Veine Cave Supérieure et de
l’Oreillette droite.
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o 55 patients inclus o Prospectif
o Age > 75ans, âge moyen : 87,9 ± 5,5 ans
o Clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50mL/min avec une Cl. Cr. moyenne = 34,7 ± 11,4 mL/min
o Poids < 65kg avec poids moyen : 52,3 ± 8,6 kg
o Traitement : o tinzaparine 4500 UI anti-Xa/j o enoxaparine 4000UI anti-Xa/j o Durée de traitement : 8j
minimum
Pharmacocinétique
I.Mahé et coll Thrombosis et Haemostasis 2007; 97,4 : 581-586
0,20
< 0,016
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200 patients, âge moyen de 85,2±6,9 ans (70 à 102)
ClCr = 51,2±22,9 (20 à 161) Durée moyenne de traitement:
19±10,1 jours et >10 jours (n=145) 3 hémorragies majeures (1,5%):
1 hématome sous-dural fatal (association warfarine, INR>7 entre D10 et D14)
1 AVC (association tinzaparine-aspirine-dipyridamole)
1 hématome membre inférieur post-traumatique
6 décès dont un seul imputable au tt anticoagulant (hématome sous-dural)
Aucune corrélation entre l’activité anti-Xa, l’âge et la ClCr
Tinzaparine en traitement curatif et sujet âgé
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Mécanismes physiopathologiques
reliant thrombose veineuse
et cancer
- Smadja D et al. Hematologie 2010; 16 (2): 1-14 - Falanga A et al. JTH 2013; 11: 223-233. - Kuderer N; JCO 2009; 27: 4902-4911 - Meyer G . Pathologie Biologie. 2008; 56: 233-238 - Elalamy I et al. Pathology Biologie 2008; 56: 184-194.
La cellule tumorale va utiliser divers mécanismes pour activer la
coagulation et augmenter la génération de thrombine
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CP
CP = Cysteine Protéase Facteur procoagulant du cancer.surexprimé dans certaines tumeurs+++
FT= facteur tissulaire -Constitutif: exprimé par la Cellule Tumorale, -Acquis : exprimé à la surface des cellules vasculaires activées: cellules endothéliales, Mo et fibroblastes…
FT Cellule
tumorale
FIX FIXa
+ FVIIIa
FVIIa
FX FXa
Prothrombine THROMBINE
FVII
+ FVa
FT Mo
Sécrétion d’Héparanase ( dégrade HS de la matrice EC permettant invasion tumorale et métastase)
FT
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FIX FIXa
+ FVIIIa
Cellule tumorale
FVIIa
FX FXa
Prothrombine THROMBINE
FVII
+ FVa
FT Cytokines Inflammation IL1, TNFa, VEGF
endothélium
TF PAI1 TM tPA
PAI1 tPA uPA uPAR
Régulateur de la fibrinolyse
FIBRINE Fg
P P
P-Selectine
Plaquettes
P P P
P P
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Thrombine, participe à angiogénèse
tumorale
• favorise adhésion CT aux CE
• facilite invasion tumorale en participant à la
dégradation de la matrice extra cellulaire (
héparanase)
• les CT qui fixent la thrombine ( récepteurs PAR) ont
un pouvoir métastasiant
• active les plaquettes et facilite adhésion CT (P-
Selectine) :favorise la survenue de métastase
• stimule la synthèse de fibrine: dépôt dans le stoma
tumoral, développement de néo Vx tumoraux
G Meyer 2008, Pathologie Biologie
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Effet de l’héparine
1- Prolifération: H inhibe prolifération des CT et diminue expression d’oncogènes (c-myc,c-fos, …). Angiogénèse ou croissance tumorale: H augmente taux plasmatique de TFPI : inhibe l’action du complexe FT-FVIIa sur l’angiogénèse
2- Métastases et Migration :
- rôle de GG à la surface des CT qui permettent adhésion aux plaquettes et CE , par l’intermédiaire de la P selectine : H (constituée de GG) est un ligant pour la P-sélectine, bloque son interaction avec la CT et réduit les métastases
- Migration de la CT au sein de la matrice EC au delà de la mb basale: H inhibe l’activité héparanase des CT
HBPM, et non le fondaparinux, partage ces activités avec l’héparine
Certains mécanismes sont indépendants de l’activité anticoagulante des Héparines.
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TIH
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Conclusion
• Thrombose: évènements fréquents dans la pris en charge des cancers quelque soit l’âge
• Elaboration de recommandations sans tenir compte de l’âge
• Les AVK doivent être limités en prise en charge
• Les HBPM peuvent être utilisés avec une stabilité même en cas d’insuffisance rénale modérée, la tinzaparine a des données de stabilité démontrées en cas d’insuffisance rénale
• Précaution d’emploi pour le fondaparinux
• Pas de consensus pour les NACO de façon général