tỐi Ưu phÁc ĐỒ khÁng sinh trong ĐiỀu trỊ nhiỄm khuẨn...

Hội nghị Khoa học Tai-Mũi-Họng TP Hồ Chí Minh và các tỉnh phía Nam

năm 2019, Nha trang, tháng 01/2019

TỐI ƯU PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ

NHIỄM KHUẨN TAI MŨI HỌNG DỰA TRÊN

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)

Nguyễn Hoàng Anh

- Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR

- Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội

- Đơn vị Dược lâm sàng - Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai

Trung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

Thách thức với phác đồ kháng sinh trong NK Tai-Mũi-Họng

(1): gia tăng đề kháng của vi khuẩn gây bệnh

Gia tăng tỷ lệ VK kháng amoxicillin trong viêm tai giữa: dữ liệu từ Legacy

Pediatrics, Rochester, NewYork, 2011-2012


Van PH et al. J. Antimicrob. Chemother 2016; 71 (Suppl 1): i93-i102

Phân bố MIC của kháng sinh với S. pneumoniae (289 chủng) và H.

influenzae (195 chủng) trong NKHH cộng đồng tại Việt nam, nghiên cứu

SOAR 2009-2011




Musher DM et al. NEJM 2002; 346: 680-681.

Ảnh hưởng của MIC tăng

với penicillin và macrolid

đến hiệu quả vi sinh khi

sử dụng amoxicillin/acid

clavulanic (trắng) và

azithromycin (đen) trong

điều trị viêm tai giữa






Palmer J. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010; 43: 521-530

P. aeruginosa tạo biofilm trên niêm mạc mũi xoang (trên), H. influenzae

tại biofilm trong viêm tai giữa (dưới)

Né tránh tác dụng của kháng sinh

Điều biến miễn dịch, kích hoạt phản ứng viêm

Gây chết tế bào: hoại tử, apoptosis


Harrison CJ and Welch DF. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 17:657-658.


(2): khả năng thấm vào mô kém và có sự biến thiên giữa

các cá thể

Nồng độ amoxicillin trong dịch tai trong ở trẻ 3 tháng-5 tuổi có viêm tai giữa cấp sử dụng

liều 13 hoặc 30 mg/kg. Tình trạng NK cấp làm tăng tưới máu, tăng khả năng thấm. Mủ,

thiếu máu hoạt tử ở 1 số vùng tổn thương giảm khả năng thấm của KS.


Phạm Hùng Vân, Nguyễn Văn Thành, Trần Văn Ngọc và cộng sự. http://hoihohaptphcm.org

So sánh kết quả giữa real-time PCR và nuôi cấy phát hiện tác nhân vi sinh

trong mẫu đờm từ 157 bệnh nhân NKHH dưới cấp tính không cần nhập viện:

nghiên cứu EACRI

Khó khăn của vi sinh thường quy trong phân lập căn nguyên

gây bệnh


Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để tránh chọn

lọc đề kháng thích nghi và mắc phải


Mối liên quan giữa hiệu quả lâm sàng và thất bại vi khuẩn học sau 3-5

ngày điều trị viêm tai giữa bằng kháng sinh: quan sát trên 66 bệnh nhi

Chọn lọc đề kháng trong quá trình điều trị: viêm tai giữa

Garau J. Int. J. Infect. Dis 2000; 7: S5-S12


Mục tiêu của điều trị NK TMH: làm sạch khuẩn để đảm bảo

hiệu quả lâm sàng

Rosenfeld RM, Bluestone CD (editors).

Evidence-based Otitis Media. 2nd

edition. BC Dekker Inc. 2003


Pea F, Viale P. Crit. Care 2009; 13: 214

Tiêu chí cân nhắc trong lựa chọn và sử dụng kháng sinh

Vi khuẩn

- Độ nhạy cảm với kháng sinh

- Tần suất đề kháng

Kháng sinh

- PK: xâm nhập của KS vào vị trí nhiễm

khuẩn

- Liên quan PK/PD

- Độc tính, tương tác thuốc

- Giá thành

Người bệnh

- Sinh lý: trẻ em, người già, PN có thai, cho con bú

- Bệnh lý: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch, tiền sử dị ứng…

- Tình trạng nhiễm khuẩn


"HIT HARD & HIT FAST ?"

Phối hợp kháng sinh hợp lý

Chế độ liều kháng sinh hợp lý

theo Dược động học/Dược lực

học (PK/PD)

Lựa chọn kháng sinh hợp lý:

phổ tác dụng, vị trí nhiễm khuẩn


Jager NG et al. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2016; 9: 961-979

"HIT HARD & HIT FAST”: tối ưu hóa sử dụng

kháng sinh dựa trên PK/PD


TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA KHÁNG SINH THEO

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)


"HIT HARD & HIT FAST ?"

"Inadequate dosing of antibiotics is probably an

important reason for misuse and subsequent risk

of resistance.

A recommendation on proper dosing regimens

for different infections would be an important

part of a comprehensive strategy.


Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

β-LACTAM: DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC THỜI GIANTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

Andes & Craig Pediatr. Infect. Dis. J 1996

Dữ liệu PK/PD của -lactam: tương quan giữa T>MIC

và tỷ lệ khỏi vi sinh ở bệnh nhi viêm tai giữa


Làm cách nào để tối ưu T > MIC ?

Thời gian (h)

1. Tăng liều dùng 1 lần?N

ồn

g đ

ộ

MIC

Liều = 1


Thời gian (h)

Nồ

ng

độ

Nhưng tạo ra peak

cao không cần

thiết !!

Liều = 1

Liều = 2

Thêm được T> MIC

MIC


1. Tăng liều dùng 1 lần?


2. Tăng số lần đưa thuốc?

Thời gian (h)

Nồ

ng

độ

MIC

Có vẻ logic hơn …



Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong

viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Dagan R. Pediatr. Drugs 2010; 12 (Suppl 1): 3-9

Điểm gãy PK/PD của phác đồ

amoxcillin/acid clavulanic

(45 mg/kg q 12h)

So sánh thất bại vi khuẩn học

giữa 2 chế độ liều 45 mg/kg/ngày

và 90 mg/kg/ngày của amoxiclav

trong điều trị viêm tai giữa


Chế độ liều cao của amoxicillin/acid clavulanic trong

viêm tai giữa dựa trên PK/PD

Seikel K et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998; 16: 969-970.

Nồng độ amoxicillin trong dịch

tai trong ở trẻ (tuổi trung bình 34

tháng) sau khi sử dụng liều cao

amoxicillin/acid clavulanic


Hướng dẫn của hội nhi khoa Hoa

kỳ (2013)

Hướng dẫn xử trí kháng sinh trong viêm tai giữa

của Hội Nhi khoa Hoa kỳ (2013)


Tăng liều và tăng số lần dùng thuốc để tăng hiệu quả điều

trị NKHH dựa trên PK/PD: amoxicillin/acid clavulanic

Calbo E, Garau J. Respiration 2005; 72: 561-571.


Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa

trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc

Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: thời gian T>MIC tương đương

với 2 chế độ liều 500 mg q8h và 875 mg q12 h

Bax R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S118-S121


Tăng hiệu quả điều trị của amoxicillin/acid clavulanic dựa

trên PK/PD: giảm số lần đưa thuốc

Cơ sở lý thuyết của chế độ liều 2 lần/ngày: tạo ra ít cửa sổ chọn lọc đề kháng

của VK gây bệnh hơn

Bax R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S118-S121


peak

T>MIC

International Journal of Antimicrobial Agents 30S (2007) S131–S134

Dạng bào chế phóng thích biến đổi của amoxicillin/acid

clavulanic dựa trên PK/PD


Macrolid là kháng sinh phụ thuộc thời gian, AUC/MIC quyết định hiệu quả

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLIDTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLIDTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU MACROLID

Blandizzi C et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 1594-1596.

Nồng độ azithromycin trong mô amiđan sau khi dùng liều 10 mg/kg và

20 mg/kg azithromycin 3 ngày ở bệnh nhi có phẫu thuật cắt amiđan


TĂNG LIỀU?


Cohen R et al. Pediatr. Infect. Dis. J. 2002; 21: 297-303.

Hiệu quả vi sinh cao hơn rõ rệt khi sử dụng liều 20 mg/kg so với liều 10

mg/kg ở bệnh nhi viêm họng. Tỷ lệ thất bại lâm sàng và gia tăng vi khuẩn

giảm nhạy cảm cũng thấp hơn với chế đô liều 20 mg/kg


TĂNG LIỀU?


Tổng kết 19 TNLS trên 4626 bệnh nhân.

Ở trẻ em,

• liều 60 mg/kg cho 1 đợt điều trị (tương đương 12 mg/kg/ngày cho

đợt điều trị 5 ngày) cho hiệu quả cao hơn về lâm sàng và vi sinh

so với kháng sinh đối chứng trong khi đó nhóm dùng liều 30

mg/kg/đợt điều trị có tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn.

• Nhóm dùng phác đồ 3 ngày có hiệu quả kém hơn phác đồ 5 ngày

Ở người lớn, nhóm dùng liều 500 mg/ngày (3 hoặc 5 ngày) có hiệu

quả cao hơn so với kháng sinh đối chứng


TĂNG LIỀU?


Amsden GW et al. J. Antimocrob. Chemother. 2001; 47: 61-66

Nồng độ azithromycin trong huyết thanh sau khi dùng liều

đơn 1500 mg vs liều 500 mg/ngày x 3 ngày


TĂNG LIỀU?


Tác dụng diệt khuẩn tăng lên với chế độ dùng liều cao đơn liều trên

mô hình viêm tai giữa thực nghiệm do H. influenzae trên thỏ


TĂNG LIỀU?


Và hiệu quả trong nghiên cứu lâm sàng


TĂNG LIỀU?


Chế độ liều đơn 30 mg/kg đã được FDA phê duyệt cho

viêm tai giữa ở trẻ em


Craig WA, Ebert SC.. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 74:63–70.

FQ: KHÁNG SINH DIỆT KHUẨN PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU: LIÊN QUAN VỚI MIC

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLONTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU CIPROFLOXACINTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

Graninger W, Zeitlinger M, Chemotherapy 2004; 50 (Suppl 1): 16-21

Chien SC et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 885-888

Tăng liều giúp tăng Cmax và AUC của

levofloxacin (dữ liệu trên người tình

nguyện khỏe mạnh)


TĂNG LIỀU?

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACIN

TNLS ngẫu nhiên, đối chứng so sánh levofloxacin 750 mg x 5 ngày

vs 500 mg x 10 ngày trong điều trị viêm mũi xoang cấp do vi khuẩn

ở BN người lớn

Hiệu quả vi sinh: 91,4% (139/152) vs 88,6% (132/149)

Hiệu quả vi sinh tương đương được ghi nhận với các căn nguyên

VK khác nhau (phế cầu, H. influenzae, M. catarrhalis)

Không có sự khác biệt về độ an toàn giữa 2 nhóm


LEVOFLOXACIN: chế độ liều ở bệnh nhân có chức năng

thận bình thường do FDA phê duyệt

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU LEVOFLOXACINTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

DƯỢC ĐỘNG HỌC LEVOFLOXACIN Ở TRẺ EM

PK/PD TỐI ƯU HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU FLUOROQUINOLON

85 trẻ, 6 tháng tuổi đến 16 tuổi dùng levofloxacin liều 7 mg/kg.

Trẻ < 5 tuổi có thanh thải levofloxacin nhanh gấp 2 lần so với người lớn

Khuyến cáo liều 10 mg/kg q24 h cho trẻ ≥ 5 tuổi, 10 mg/kg q12h cho trẻ

6 tháng-5 tuổi (tối đa 750 mg/ngày)

Chien S. J. Clin Pharmacol. 2005; 45: 153-160.

Levofloxacin được dự trữ trong

các trường hợp NK nặng không

đáp ứng với các KS thông thường

hoặc do VK kháng thuốc còn

nhạy cảm hoặc bệnh nhi dị ứng

với beta-lactam: viêm tai giữa,

viêm phổi-phế quản phổi, sốt mò,

nhiễm khuẩn do Chlamydia


LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH THEO DƯỢC ĐỘNG

HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD)


Kháng sinh lựa chọn trong NKHH cộng đồng: phổ tác dụng

Cân bằng việc sử dụng giữa các nhóm kháng sinh giúp

giảm áp lực kháng thuốc: lựa chọn kháng sinh trong

nhiễm khuẩn hô hấp (viêm họng, viêm tai giữa, viêm mũi

xoang cấp tính)

C2G: cefuroxim Amoxicillin (amoxiclav) Macrolid: azithromycin


Liên quan giữa T>MIC và tỷ lệ sạch khuẩn (trên phế cầu nhạy cảm, trung gian

hay đề kháng penicillin, PSSP, PISP, PRSP và H. influenzae) sau 3-5 ngày điều

trị viêm tai giữa ở trẻ em: so sánh cefaclor và cefuroxim

Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: C2G

Dagan R, Leibovitz E. Lancet Infect. Dis 2002; 2: 593-604


Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: macrolid

Liên quan giữa PK/PD và khả năng sạch khuẩn trong điều trị viêm tai giữa ở trẻ em.

Sạch khuẩn khó đạt được với nồng độ azi trong dịch ngoại bào (0,5 mg/L) với phế cầu

kháng macrolid (MIC=2 - ≥ 32 mg/L) hay H. influenzae (MIC: 0,5 -4 mg/L)

Dagan R, Leibovitz E. Lancet Infect. Dis 2002; 2: 593-604


Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD: C3G uống?

Fallon RM et al. Pediatr Drugs 2010; 10: 329-335

So sánh xác suất đạt PK/PD mục tiêu của các kháng sinh đường uống

trong phác đồ kinh nghiệm điều trị viêm tai giữa ở trẻ em


Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD

Dagan R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S127-S130

So sánh tỷ lệ nhạy cảm của phế cầu (nhạy cảm, kháng trung gian và đề

kháng peni) với các kháng sinh sử dụng trong điều trị viêm tai giữa


Lựa chọn kháng sinh dựa trên hoạt tính PK/PD

Dagan R. Int. J. Antimicrob. Agents 2007; 30S: S127-S130

So sánh tỷ lệ không sạch khuẩn sau 3-5 ngày điều trị với các kháng sinh

sử dụng trong điều trị viêm tai giữa


Pichichero M. Pediatr. Clin. N. Am. 2013; 60: 391-407

Kháng sinh lựa chọn trong NK Tai-Mũi-Họng: so sánh

hoạt tính dựa trên PK/PD


Xây dựng phác đồ kháng sinh dựa trên PK/PDTrung tâm DI&ADR Quốc gia Tài liệu được chia sẻ miễn phí tại CANHGIACDUOC.ORG.VN

Sử dụng PK/PD để xây dựng hướng dẫn điều trị

viêm mũi xoang nhiễm khuẩn

Mô hình “kết cuộc điều trị” được xây dựng dựa trên:

Tần suất vi khuẩn gây bệnh chính trong viêm mũi xoang cấp

Tỷ lệ tự “thoái lui” với mỗi loại vi khuẩn gây bệnh

Khả năng sạch khuẩn với mỗi loại vi khuẩn gây bệnh dựa trên độ nhạy

cảm tại giá trị điểm gãy xác định theo PK/PD


Mô hình “kết cuộc điều trị” trong viêm mũi xoang


viêm mũi xoang nhiễm khuẩn

Người lớn Trẻ em



viêm mũi xoang nhiễm khuẩn: người lớn



viêm mũi xoang nhiễm khuẩn: trẻ em


Tối ưu hóa lựa chọn và sử dụng kháng sinh trong NKHH ở cộng

đồng theo nguyên tắc của Ball và cộng sự:

Chẩn đoán đúng, sớm nhiễm khuẩn

Đánh giá mức độ nặng của nhiễm trùng để lựa chọn kháng sinh

Thu thập định kỳ dữ liệu vi sinh và tổng kết độ nhạy cảm với

kháng sinh

Hướng tới điều trị sạch khuẩn: liều cao, kết hợp dẫn lưu.

Sử dụng PK/PD để lựa chọn và chế độ liều kháng sinh

Đánh giá thành công, thất bại hoặc phát sinh đề kháng trong quá

trình điều trị để điều chỉnh phác đồ kháng sinh

Thay cho lời kết…

Ball P et al. The Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract

Infection. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 49: 31-40


tỐi Ưu phÁc ĐỒ khÁng sinh trong ĐiỀu trỊ nhiỄm khuẨn...

Documents