tinjauan pustaka peran index proliferasi kanker …
TRANSCRIPT
1
TINJAUAN PUSTAKA
PERAN INDEX PROLIFERASI KANKER Ki67 PADA
TROMBOSIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN
KANKER
Ida Bagus Verry Kusumaningrat
NIM : 1771041002
Pembimbing:
dr. I Wayan Losen Adnyana, SpPD-KHOM
PROGRAM STUDI PENYAKIT DALAM
FK UNUD/ RSUP SANGLAH
DENPASAR
2018
2
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa atas
karunia-Nya sehingga tinjauan pustaka ini dapat diselesaikan tepat pada
waktunya. Tinjauan Pustaka ini berjudul Peran Index Proliferasi Kanker Ki-67
Pada Pasien Trombosis Yang Berhubungan Dengan Kanker, disusun sebagai salah
satu tugas ilmiah pada Program Studi Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP Sanglah.
Dalam penyusunan tinjauan pustaka ini, penulis banyak memperoleh
bimbingan dan petunjuk dari berbagai pihak, untuk itu penulis menyampaikan
banyak terimakasih kepada:
1. dr. I Wayan Losen Adnyana, SpPD-KHOM, selaku pembimbing.
2. Dr. dr. Yenny Kandarini, SpPD-KGH, selaku Koordinator Program Studi
Penyakit Dalam.
3. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian tinjauan pustaka ini yang
tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.
Semoga tinjauan pustaka ini dapat memberikan sumbangan ilmiah bagi ilmu
pengetahuan di bidang kesehatan dan memberi manfaat bagi berbagai pihak.
Penulis menyadari tinjauan pustaka ini masih jauh dari sempurna, sehingga kritik
dan saran yang bersifat membangun sangat penulis harapkan.
Denpasar, Mei 2018
Penulis
3
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ........................................................................................ i
KATA PENGANTAR ...................................................................................... ii
DAFTAR ISI ................................................................................................... iii
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1
BAB II ISI ...................................................................................................... 4
2.1 Venous tromboembolism (VTE) dan Aterial trombosis ...................... 4
2.2 Peran Protein Ki67 Pada Trombosis .................................................... 6
2.3 Mekanisme Trombosis pada kanker ..................................................... 8
2.4 Protein Ki67 sebagai alat diagnostik ………………………………… 11
2.5 Protein Ki67 sebagai alat prognostik ………………………….…….. 13
2.6 Pengobatan kanker berhubungan dengan trombosis ............................ 15
BAB III RINGKASAN ................................................................................ 17
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 18
4
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Fase Proliferasi Siklus Sel .......................................................... 7
Gambar 2. Faktor- Faktor pada trombosis ................................................... 10
Gambar 3. Mekanisme trombosis pada kanker ............................................ 11
Gambar 4. Skema diagram Ki-67................................................................. 12
5
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Trombosis adalah suatu proses koagulasi dalam pembuluh darah yang
berlebihan sehingga menghambat aliran darah, atau bahkan menghentikan aliran
tersebut. Trombosis dapat terjadi di mana saja dalam sirkulasi darah manusia.
Namun klasifikasi umum terbagi menjadi Venous Thrombolism (VTE) dan
Arterial Trombosis. Jenis trombosis VTE ini terjadi pada pembuluh vena sehingga
disebut trombosis vena atau deep vein trombosis yang sering terjadi di bagian otot
paha atau betis, tetapi dapat juga terjadi di bagian tubuh lainnya. Sedangkan
Arterial trombosis terjadi pada pembuluh darah nadi atau arteri yang
menimbulkan arteriosklerosis yang menyebabkan stenosis pada pembuluh nadi
yang vital seperti jantung dan otak sehingga dapat mengakibatkan terjadinya
serangan jantung koroner maupun stroke iskemik.1,2
Trombosis vena pada umumnya disebabkan oleh cedera lapisan vena atau
inflamasi, kanker yang memicu kecendrungan pembekuan darah, aliran sirkulasi
darah vena lambat, terjadinya varises yakni suatu kondisi yang bisa menyebabkan
pembuluh vena terganggu dan akan menyebabkan pembengkakkan dan memiliki
riwayat penyakit kolesterol maupun diabetes.2
Selain itu orang yang merokok dan obesitas juga menjadi faktor terjadinya
trombosis karena tidak memiliki kesehatan tubuh yang seimbang. Faktor lainnya
adalah orang yang pernah menderita kanker ganas, menderita penyakit kelainan
darah, penyakit jantung, menderita penyakit emboli, baru saja menjalani operasi,
kehilangan cairan tubuh, mengalami keadaan yang tidak bergerak dan menderita
varises vena. Semua itu dapat menjadi pemicu terjadinya trombosis pada
seseorang. Salah satu faktor resiko yang kejadiannya cukup tinggi memicu
trombosis adalah orang yang pernah menderita kanker ganas. Kejadian penyakit
trombosis dengan kanker sangat sering terjadi. Trombosis terkait kanker dikaitkan
6
dengan prognosis yang buruk, dan ini adalah penyebab utama kematian kedua
pada pasien kanker.2,3
Beberapa faktor resiko terjadinya VTE pada orang yang menderita
kanker adalah pemakaian kateter sentral pada orang penderita kanker prostat,
kemoterapi yang rutin dilakukan, munculnya sel tumor akan menginduksi keadaan
hiperkoagulasi. Disamping itu faktor resiko tinggi timbulnya VTE pada pasien
kanker adalah jumlah trombosit dan leukosit yang tinggi dan faktor jaringan.2
Faktor resiko tersebut memperparah penderitaan pasien. Dilaporkan bahwa
prognosis penderita VTE terkait kanker sangat buruk, sehingga merupakan
penyebab kematian utama kedua pada pasien kanker.3
Dewasa ini, perawatan kanker merupakan faktor risiko terjadinya
Tromboemboli vena (VTE). Resiko ini tergantung dari jenis tumor yang diderita,
stadium kanker, dan pengobatan dengan obat - obatan antineoplasti. 1 Adapun
wujud trombosis vena yang terkait dengan kanker antara lain : deep vein
trombosis (DVT) dan pulmonary embolism (PE), serta trombosis vena visceral,
yang juga digambarkan sebagai VTE. Selain VTE, oklusi arteri dengan gejala
stroke dan angina relatif umum terjadi pada pasien kanker, dan mungkin terkait
dengan predisposisi genetik.2 Disamping itu pada orang yang menderita kanker
expresi protein Ki-67 selalu tinggi, sehingga protein ini berpeluang sebagai
penanda terjadinya kanker.6
Penggunaan Ki-67 sebagai penanda prediktif dan prognostik pada kanker
payudara telah banyak diteliti. Data terbaru menunjukkan bahwa ekpresi Ki-67 di
atas 10% - 14% sel positif kanker mengindikasikan kelompok berisiko tinggi, atau
prognosisnya buruk.6 Konsensus St Gallen tahun 2009 mempertimbangkan indeks
pelabelan Ki-67 penting untuk memilih penambahan kemoterapi pada terapi
endokrin pada kanker payudara reseptor positif hormon. Selain itu indeks
pelabelan Ki-67 dapat mengklasifikasikan tumor pada berbagai stadium tumor.
Indeks pelabelan Ki-67 banyak juga digunakan untuk mendeteksi aktivitas
proliferatif pada meningioma. 15,16,24
7
Oleh karena itu dalam tinjauan pustaka ini akan diuraikan peran protein
Ki-67 sebagai penanda atau marker untuk proliferasi berbagai sel tumor, alat
diagnosis dan indikator prognosik dalam terapi kanker.
8
BAB II
ISI
2.1 Venous thromboembolism (VTE) dan Aterial trombosis
Sejarah menunjukkan bahwa, pada tahun 1823, Jean-Baptiste Bouillaud
seorang dokter kelahiran Perancis melaporkan pertama kali hubungan antara
kanker dengan trombosis. Pada tahun 1865, seorang dokter Perancis lainnya yaitu
Armand Trousseau melaporkan adanya hubungan antara kanker lambung dan
trombosis vena. Laporan ini dianggap awal perhatian bahwa penyakit keganasan
dan hemostasis berinteraksi bersama.1
Saat ini, kanker dan perawatannya merupakan faktor risiko tromboemboli
vena (VTE) yang dikenal dengan baik. Venous thromboembolism (VTE) atau
penyakit tromboemboli vena merupakan komplikasi yang sangat serius pada
penderita kanker. Meski kejadiannya belum diketahui, tetapi hubungan antara
penyakit tromboemboli dan kanker sering terjadi dan biasanya prognosisnya
buruk. Apabila ada gejala thromboemboli vena maka harus ditelusuri adanya
tumor atau kanker yang terjadi pada penderita.1,4
Manifestasi vena trombosis terkait kanker meliputi deep vein trombosis
(DVT) dan pulmonary embolism (PE), serta trombosis vena visceral atau
splankhnik, yang juga digambarkan sebagai VTE. Selain VTE, oklusi arteri
dengan gejala stroke dan angina relatif umum terjadi pada pasien kanker, dan
mungkin terkait dengan predisposisi genetik.2,3
Jenis trombosis VTE terjadi pada vena atau pembuluh balik yaitu
trombosis vena atau deep vein trombosis yang pada umumnya bermula dari pada
pembuluh darah di paru - paru, dengan kejadian penyakit dimulai dari lepasnya
bebarapa emboli (embolus) kemudian beredar akhirnya mencapai pembuluh vena
yang sebagian besar berada di kaki, dibagian otot paha atau betis atau divena yang
lain nya di seluruh tubuh.3,5
Gejala penyakit VTE berupa rasa nyeri yang sangat hebat dan akibat
penggumpalan darah atau blood clot pada tromboemboli vena ini
dapat menyumbat sirkulasi darah, apabila mengendap pada dinding pembuluh
4
9
darah yang vital akan sangat berbahaya.4 Misalnya bila menyumbat di pembuluh
darah jantung akan mengakibatkan penyakit jantung koroner, bila menyumbat di
pembuluh darah otak akan memimbulkan stroke iskemik.
Penyebab VTE ada banyak faktor, namun yang umum ditemukan antara
lain cedera lapisan pembuluh darah vena atau karena peradangan, penyakit kanker
yang memicu kecenderungan terjadi VTE atau pembekuan darah, terlambatnya
sirkulasi darah vena, terapi menggunakan hormon seperti penggunaan hormon
untuk mengatasi gejala manupause dan pada orang yang mempunyai penyakit
keturunan yang rentan terhadap penggumpalan darah.
Sebagai faktor resiko timbulnya VTE terjadi pada pasien penderita kanker.
Telah dilaporkan bahwa pasien penderita kanker sering mengalami penyakit
tromboemboli vena (VTE).19,20
Pasien kanker memiliki risiko terkena VTE empat
kali lebih tinggi daripada pasien tanpa kanker, serta bila dikemoterapi akan
meningkatkan risiko timbulnya VTE enam kali lipat.3 Pada umumnya bahwa
pasien kanker berada pada peningkatan risiko tromboemboli vena (VTE). Dimana,
keganasan dapat meningkatkan risiko VTE dengan faktor empat sampai enam,
dan penelitian berbasis populasi yang besar menunjukkan bahwa kejadian VTE
meningkat. Secara keseluruhan, pasien kanker merupakan 15% - 20% pasien yang
didiagnosis dengan VTE, dan tergantung pada jenis tumor, tingkat keganasan,
jenis pengobatan kanker, dan adanya faktor risiko lainnya, 1% - 25% pasien
dengan keganasan atau kanker akan mengalami trombosis. VTE pada pasien
dengan kanker dapat terjadi sebagai rangkaian komplikasi trombotik yang
signifikan secara klinis termasuk DVT, PE, trombosis arteri, endokarditis
trombotik nonbakterial, tromboflebitis superfisial, kateter - trombosis terkait, dan
penyakit hati veno-occlusive.1,4
Aterial trombosis juga sering terjadi pada pasien kanker, berupa
pembekuan darah dalam pembuluh darah arteri yang disebabkan oleh peradangan
pada pembuluh darah tersebut (arteriosklerosis), akibat terjadinya penumpukan
plak yang menyumbat pembuluh darah arteri. Trombosis arteri juga dapat
menimbulkan penyakit jantung koroner maupun stroke iskemik serta pembuluh
darah perifer.5
10
2.2 Peran Protein Ki-67 Pada Trombosis
Protein Ki-67 berperan secara tidak langsung dalam proses timbulnya
trombosis pada pasien kanker. Protein Ki-67 berperan dalam proses proliferasi
dan pertumbuhan sel kanker dimana protein Ki-67 berperan dalam fase aktif
siklus sel baik siklus G1, S, G2 dan mitosis yang pada akhirnya terbentuk sel sel
tumor yang semakin banyak dan invasi ke dalam pembuluh darah.
Kanker adalah salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia.
Karsinoma kolorektal dilaporkan penyebab utama keempat kematian terkait
kanker di seluruh dunia. Beberapa biomarker untuk mendeteksi kanker lebih dini,
memantau perkembangan penyakit atau berfungsi sebagai penanda pengganti
prognosis dan prediksi penggunaan obat-obatan dan memperbaiki perawatan
pasien kanker adalah reseptor estrogen (ER), reseptor progesterone dan Ki-67.
Sampai saat ini, parameter utama yang menentukan rekomendasi
pengobatan pada awal kanker payudara adalah reseptor estrogen (ER), reseptor
progesteron, dan status faktor pertumbuhan epidermal manusia. Belakangan ini,
studi analisis ekspresi gen global telah menunjukkan peran utama adanya
proliferasi dalam prognosis kanker payudara dan prediksi hasil pengobatan.6,7
Hal
ini juga dapat ditunjukkan dalam sebuah meta-analisis baru - baru ini mengenai
studi ekspresi gen BC yang tersedia untuk umum yang mengungkapkan bahwa
penggerak biologis kunci dalam sembilan patokan prognostik adalah gen yang
terkait proliferasi, selain sinyal estrogen receptor (ER) dan amplifikasi Her 2 /
neu.5 Meta-analisis ini menyatukan berbagai hasil studi ekspresi gen sebelumnya
pada kanker payudara. Ini mengungkapkan hubungan antara faktor prognostik
tradisional, subtipe berbasis ekspresi, dan signature prognostik, yang mengamati
peran penting proliferasi dalam prognosis kanker payudara.12,14
Dengan menggunakan informasi yang diberikan oleh data ekspresi, tes
multigen yang tersedia secara komersial seperti uji gen Oncotype DX
dikembangkan di mana 5 dari 16 gen, yang digunakan dalam teks, mencerminkan
status proliferatif tumor. Gen spesifik ini, termasuk Ki-67.5,13
Ki-67 adalah penanda yang sangat baik untuk menentukan fraksi
pertumbuhan populasi sel tertentu. Fraksi tumor tumor Ki-67 positif (indeks
11
pelabelan Ki-67) sering berkorelasi dengan perjalanan klinis kanker. Contoh yang
paling banyak dipelajari dalam konteks ini adalah karsinoma prostat, otak dan
tumor nefroblastoma dan neuroendokrin. Untuk jenis tumor ini, nilai prognostik
untuk bertahan hidup dan kekambuhan tumor telah berulang kali terbukti dalam
analisis uni-multivariat. Disamping itu Ki-67 sangat cocok digunakan untuk
menghitung nilai tes kekambuhan.8
Penamaan Ki-67 menurut lokasi peneliti, yaitu Ki for Kiel University,
Jerman, dengan label 67 yang mengacu pada nomor kloning di piring 96-sumur.21
Protein Ki-67 atau antigen Ki-67 adalah protein inti sel yang non-histone yang
hanya diekspresikan dalam fase proliferatif siklus sel yang mengalami proliferasi
seluler pada tahap transkripsi RNA ribosom, kemudian diekpresikan pada fase
aktif siklus sel yaitu fase G, fase S, fase G2 dan fase M, (Gambar 1) akan tetapi
tidak diekpresikan pada fase istirahat (fase G0) serta memiliki waktu paruh hanya
1-1,5 jam.10,24
Gambar 1. Fase Proliferasi Siklus Sel24
Studi telah mengidentifikasi keterlibatan Ki-67 pada tahap awal sintesis
RNA ribosomase yang bergantung pada polimerase. Inaktivasi antigen KI-67
menyebabkan penghambatan sintesis RNA ribosom. sehingga Ki-67 digunakan
untuk penanda agrevitas atau pertumbuhan sel tumor atau penanda proliferasi.
Ki-67 Ki-67
Ki-67
12
Konsentrasi protein Ki-67 sangat rendah pada fase G1 dan S dan
memuncak pada awal mitosis. Pada fase mitosis selanjutnya (selama fase anafase
dan telofase) konsentrasinya mengalami penurunan yang tajam.5 Secara singkat
bahwa ekspresi Ki-67 dikaitkan dengan status sel proliferatif. Tingkat ekspresi Ki-
67 berbeda melalui fase siklus sel, Ki-67 tidak diekspresikan dalam fase istirahat
(G0), dan naik ke puncaknya dalam mitosis (M). Karakter ini juga terkait erat
dengan peran Ki-67 dalam memperkirakan radioresistance.18,25
Selama
interphase, antigen Ki-67 dapat dideteksi secara eksklusif di dalam inti sel,
sedangkan pada mitosis sebagian besar protein dipindahkan ke permukaan
kromosom.
Antigen Ki-67 mengkode dua protein isoform dengan berat molekul 345
dan 395 kDa,. Gen yang mengkode Ki-67 adalah urutan dari 29.965-bp length
yang terletak pada kromosom 10q25-ter dan terdiri dari 15 ekson dengan ukuran
berkisar antara 67 sampai 6845 bp dan 14 intron dengan ukuran mulai dari 87
sampai 3569 bp. Exon 13 berisi 16 segmen homolog 366 bp (pengulangan Ki67)
yang berada di pusat gen ini. Gen lengkap terdiri dari daerah 74 bp 5 'dan daerah
264 bp 3' pada protein Ki67.9,22.
Ekpresi protein Ki-67 sangat kuat berhubungan
dengan proliferasi dan pertumbuhan sel kanker, semakin ganas sel kanker makin
tinggi kadar protein Ki-67.21
Pada prinsipnya bahwa makin ganas suatu tumor maka semakin tinggi
pula ekspresi Ki-67, sehingga tumor yang memberikan gambaran ekspresi Ki67
yang lebih tinggi, akan mempunyai prognosis yang lebih buruk bila dibandingkan
dengan tumor yang memberikan gambaran ekspresi Ki-67 yang lebih rendah32
.
Simpulan, ternyata terdapat hubungan antara ekspresi dan intensitas Ki-67
terhadap grading liposarkoma. Ekspresi Ki-67 yang tinggi dengan intensitas yang
kuat hanya didapatkan pada high grade liposarkoma dan juga berhubungan
dengan progresivitas tumor, sehingga prognosis menjadi buruk.
2.3 Mekanisme Trombosis pada Kanker
Mekanisme sel kanker membentuk trombosis melalui tiga jalur yang saling
berhubungan yaitu (Gambar 2 dan gambar 3)29,30
13
1. Sel tumor atau sel kanker yang beredar dalam pembuluh darah akan
menimbulkan adhesi (Cells adhesion) dan terjadi interaksi (interaction)
dengan sel endotil pembuluh darah, sel monosit atau makrofag, sel limfosit
T dan limfosit B serta sel platelet mengalami hiperaktivasi dengan melepas
ADP dan trombin. Adhesi dan interaksi sel endotil, monosit atau
makrofag dan pletelite dengan sel kanker dapat menimbulkan dua
kejadian yaitu:
(a) Dapat menimbulkan inflamasi dan reaksi sitokinergik yang
melibatkan Tumor Nekrosis Factor α (TNF-α), Interleukin -1β (IL-
1β), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Factor VIII
(FVIII), von Willebrand Factor (vWF), Adenosine diphosphat (AD)
dan fibrinogen. Semua melekul ini merangsang atau mengaktivasi
tumor prokuagulan atau “cancer procoagulant” (CP) dan faktor
jaringan atau “Tissue factor” (TF).
(b) Interaksi antara sel pada pasien mengakibatkan teraktifasinya : sel
monosit, sel makrofag, trombosit dan sel endotel dengan sel tumor
(lihat Gambar 2). Hasilnya adalah monosit dalam pembuluh darah
dan makrofag akan mengeluarkan interleukin 1 (IL-1) dan interleukin
6 (IL-6) yang menyebabkan kerusakan endotel pembuluh darah dan
“sloughing” sel endotel pembuluh darah, sehingga bersifat
trombogenik. Khususnya interaksi dengan makrofag akan
mengaktifkan trombosit, faktor XIII dan faktor X, yang akan
meningkatkan pembentukan thrombin dan membentuk firin “clot”,
akhirnya membentuk thrombosis vaskular.
2. Sel kanker atau sel tumor di dalam pembuluh darah secara langsung juga
dapat menimbulkan inflamasi dan reaksi sitokinergik yang melibatkan
Tumor nekrosis factor α (TNF-α), Interleukin -1β (IL-1β),vascular
endothelial growth factor (VEGF), Factor VIII (FVIII), von Willebrand
Factor (vWF), Adenosine diphosphat (AD) dan fibrinogen,. Semua
melekul ini mengaktifkan “cancer procoagulant” (CP) dan “Tissue factor”
(TF) menjadi sifat yang memiliki sifat prokoagulan.
14
3. Substans dari sel tumor dalam pembuluh darah seperti sistein protease dan
faktor Jaringan/ “Tissue”factor (TF), memiliki sifat prokoagulan aktivasi
(“Activation of cancer proagulation”/CP). CP ini mengaktivasi secara
langsung faktor X (menjadi Xa) dan TF ini yang dapat menginduksi
aktivasi faktor VII (menjadi VIIa). Faktor Xa dan faktor VIIa
mengaktifkan protrombin menjadi thrombin. Selanjutnya thrombin ini
mengaktivasi fibrinogen menjadi fibrin “clot” yang akhirnya membentuk
thrombosis vaskular.
Gambar 2. Faktor-faktor yang terlibat pada thrombosis yang berhubungan
dengan kanker.29
15
Gambar 3. Mekanisme Trombosis Pada Kanker.20
2.4 Protein Ki-67 sebagai alat diagnostik
Panel Konsensus Pakar Internasional St Gallen tentang terapi primer
kanker payudara awal merekomendasikan penggunaan spidol proliferasi
(misalnya indeks Ki-67 dan mitosis) dan tes multigen saat memilih perawatan
sistemik yang sesuai disamping parameter tradisional, seperti tahap, grade, dan
status endokrin.5 Tingkat ekspresi Ki-67 diketahui berbeda secara signifikan
antara meningioma jinak, atipikal, dan anaplastik. nilai Ki-67 pada meningioma
kira-kira 3% untuk jinak dan 8% untuk meningioma atipikal.23,24
Nilai prognostik pKi67 telah diteliti dalam sejumlah penelitian dengan
potensinya sebagai penanda yang andal yang telah ditunjukkan pada kanker
payudara, jaringan lunak, paru-paru, prostat, serviks , meningioma, medan sistem
saraf pusat.25
Meskipun nampaknya protein ini memiliki fungsi penting dalam
pembelahan sel, peran pastinya masih belum jelas.5
Penggunaan Ki-67 sebagai penanda prediktif dan prognostik pada kanker
payudara telah banyak diteliti. Data terbaru menunjukkan bahwa ekpresi Ki-67 di
atas 10% -14% sel positif kanker mengindikasikan kelompok berisiko tinggi, atau
prognosisnya buruk.9,26
Konsensus St Gallen tahun 2009 mempertimbangkan
indeks pelabelan Ki-67 penting untuk memilih penambahan kemoterapi pada
terapi endokrin pada kanker payudara reseptor positif hormon. Selain itu indeks
16
pelabelan Ki-67 dapat mengklasifikasikan tumor pada stadium rendah, menengah,
dan sangat berkembang, masing-masing nilai indek pelabelan Ki-67 sebesar <15%
( tumor ringan ), 16% -30% (tumor sedang) dan > 30% (tumor berat). Indeks
pelabelan Ki-67 (L) banyak juga digunakan untuk mendeteksi aktivitas pro-
liferatif pada meningioma.25,26
Indeks proliferasi Ki-67 didefinisikan sebagai
persentase sel dengan imunostaining Ki-67 nuklear positif di bagian karsinoma
yang dikonfirmasi dengan menggunakan perangkat lunak penghitungan sel e-hit
(e-Path, Kanagawa, Jepang). Oleh karena itu protein ini digunakan sebagai
penanda atau marker untuk proliferasi berbagai sel tumor, alat diagnosis dan
indikator prognosik dalam terapi kanker (Gambar 4).
Gambar 4. Skema diagram Ki67 sebagai target molekuler yang menjanjikan
dalam diagnosis kanker.21
Ekspresi Ki-67 sangat terkait dengan proliferasi dan pertumbuhan sel tumor, dan
banyak digunakan dalam patologi rutin sebagai penanda proliferasi dan alat
diagnosis. Protein nuklir Ki-67 (pKi-67) adalah indikator prognostik dan prediktif
yang mapan untuk penilaian proliferasi sel dalam biopsi dari pasien kanker.21
17
Protein Ki-67 telah digunakan untuk alat diagnostik seperti sebagai
indikator sel yang mengalami proliferasi, metasis dan tahap klinik penyakit kanker
atau tumor, karena protein ini konsentrasinya secara signifikan lebih tinggi
diekspresikan oleh sel kanker ganas daripada pada jaringan normal. Aktivitas
proliferatif pada tumor dapat ditentukan dengan penghitungan mitosis, penentuan
kadar fraksi fotosintesis dan imunohistokimia dengan antibodi reaktif melawan
berbagai antigen seluler yang berkembang. Antibodi monoklonal Ki67 biasa
digunakan, dan reaktif terhadap antigen nuklear Ki-67 yang diekspresikan selama
fase siklus sel G1, S, G2 dan M, namun tidak ditemukan pada G0.26
Persentase
inti sel tumor imunoreaktif dinyatakan sebagai indeks label (LI) yang diberi nama
Ki-67 LI Indeks Ki-67 adalah bantuan diagnostik dan prognostik di beberapa
bidang patologi dan alat prediktif yang mapan pada manusia.7 Telah dilaporkan
bahwa terdapat hubungan positif antara Ki-67 LI dengan tingkat keganasan tumor
pada manusia.
Kanker memiliki patogenesis yang kompleks dan diagnosis dini yang
andal sulit dilakukan, karena gejala klinik biasanya tidak ada pada stadium awal.
Gejala klinik baru muncul apabila penyakitnya terjadi pada stadium lanjut. Oleh
karena itu penelitian lebih lanjut mengenai penanda diagnostik dan prognostik
menggunakan Ki-67 perlu dilakukan untuk dapat membantu diagnosis dini. Hal
yang menarik dari ekspresi Ki-67 mencerminkan tingkat proliferasi tumor dan
berkorelasi dengan inisiasi, perkembangan tumor, metastasis dan prognosis dari
sejumlah jenis tumor.6 Penelitian yang telah dilakukan adalah konsentrasi Ki67
tampaknya berkorelasi erat dengan tingkat keparahan tumor pankreas.26
2.5 Protein Ki-67 sebagai alat prognostik
Prognosa dari pasien dinyatakan posta, inposta atau dobius. Untuk
membuat prognosa dapat dilakukan berdasarkan pemeriksaan gejala klinik dan
pemeriksaan dilaboratorium. Pada penyakit kanker prognosa dapat dibuat
berdasarkan pemeriksaan Ki-67. Penggunaan protein tersebut erat hubungannya
dengan adanya kadar Ki-67 pada semua fase siklus sel (G1, S,G2 dan M) kecuali
pada fase istirahat (G0), dengan kata lain kadar Ki-67 ditermukan pada fase
18
mitosis, hanya saja konsenrasinya berbeda - beda. Atas dasar adanya Ki-67 pada
fase mitosis maka Ki-67 dapat digunakan sebagai penanda prognostik tingkat
mitosis.6 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara
marker proliferatif (Ki-67) dengan grade tumor.8 Dilaporkan bahwa indeks
pelabelan Ki67 adalah faktor prognostik independen untuk tingkat kelangsungan
hidup pasien kanker, termasuk semua kategori kelas dan grade kanker bahwa Ki-
67 LI memprediksi hasil klinis untuk pasien dengan atipikal meningioma.24,27
Dalam penelitian mereka, 52 tumor dengan LI <10 tidak kambuh dalam waktu 10
tahun. Sebaliknya, 97% terulang (71% dalam 5 tahun) dari 31 tumor dengan nilai
Ki-67 LIZ=10. Namun, masih belum cukup penelitian tentang pentingnya
prognostik Ki-67 pada meningioma grade II menurut WHO.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat korelasi positif antara
rasio sel kanker dengan Ki67 positif dan kelangsungan hidup pasien. Ki-67LI
dapat direkomdasikan sebagai indikator prognostik pada kanker, karena Ki-67
menunjukkan hubungan positif dengan ukuran tumor primer, metastase, invasi
limfatik, dan aktivitas proliferasi kanker. Dengan pewarnaan imunohistokimia
ditemukan bahwa Ki-67 pada pasien kanker berhubungan positif dengan
prognostik buruk pada kanker ganas.28
Penelitian lain melaporkan bahwa Ki-67 sebesar < 40% berkorelasi
dengan prognosis baik pada melanoma ganas anorektal. Penelitian lain
melaporkan bahwa skor ≤ 20% untuk Ki67 berkorelasi dengan prognosis yang
baik pada melanoma ganas kulit.27
Studi ini menunjukkan bahwa Ki67 berkorelasi
negatif dengan prognosis yang lebih menguntungkan, yang mengindikasikan
bahwa antigen Ki67 mungkin berguna sebagai faktor diagnostik dan prognostik
untuk melanoma maligna mukosa.17
Ki-67 banyak digunakan sebagai cara untuk memperkirakan prognosis
pada kanker tertentu, seperti kanker payudara, kanker kepala dan leher, sarkoma,
kanker paru-paru, melanoma, dan kanker prostat Nilai 13% Ki-67 LI tampaknya
memiliki daya prediksi sangat tinggi. Demikian pula, sebelumnya mengusulkan
bahwa nilai cut-off sebesar 9,9% LI dapat digunakan untuk memperkirakan
kekambuhan dan kelangsungan hidup pada meningioma grade II-III menurut
19
WHO. Ki-67 LI bukan hanya merupakan penanda prognostik yang secara klinis
tapi juga bermanfaat secara histologis pada meningioma grade II WHO. Ki- 67 LI
adalah penanda yang cukup efektif untuk memprediksi hasil pengobatan lokal
pada meningioma, dan terlebih lagi, postoperative radiotherapy (PORT) harus
direkomendasikan pada pasien meningioma kelas II di WHO dengan Ki-67 LIs >
13%.24
Dari beberapa hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa Ki-67 Li dapat
digunakan sebagai penanda sel proliferatif, alat diagnostic dan prognosis untuk
berbagai jenis kanker.
2.6 Pengobatan kanker berhubungan dengan trombosis
Bila memiliki kecurigaan tinggi terhadap penyakit tromboemboli vena,
pengobatan harus segera dimulai tanpa menunggu konfirmasi hasil diagnostik.
Pengobatan pada pasien kanker serupa dengan pasien non-kanker, namun
perhatian yang lebih besar harus diberikan pada komplikasi yang berasal dari
pengobatan, seperti perdarahan, karena ini dapat memperburuk prognosis pasien.
Oleh karena itu, upaya harus diarahkan pada profilaksis antitrombotik yang baik.
Profilaksis VTE yang efektif dan pengobatan VTE akan mengurangi angka
morbiditas dan mortalitas, serta meningkatkan kualitas hidup pasien. Heparin
dengan berat molekul rendah LMWH (low moleculer weight heparin) lebih
disukai sebagai cara yang efektif dan aman untuk profilaksis dan pengobatan
VTE. Ini sebagian besar menggantikan antagonis heparin Unfractionated Heparin
(UFH) dan antagonis vitamin K yang tidak terfragmentasi.1
Dalam hal pencegahan dan pengobatan VTE National Cancer
Comprehensive Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology
(ASCO), dan American College of Chest Physicians (ACCP) telah menerbitkan
panduan untuk pencegahan dan pengobatan VTE pada pasien kanker.Pedoman ini
merekomendasikan penggunaan heparin tak terfragmentasi UFH (Unfractionated
Heparin), heparins dengan berat molekul rendah (LMWH), dan penghambat
faktor Xa langsung untuk pencegahan VTE pada pasien kanker yang dirawat di
rumah sakit (National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice in
20
Oncology, 2010 ) Antikoagulan spesifik faktor telah terbukti aman dan efektif,
dan baru-baru ini, faktor penghambat Xa telah muncul sebagai terapi alternatif
untuk VTE pada pasien kanker. Profilaksis rutin tidak dianjurkan pada pasien
rawat jalan,25
karena hasil penelitian pasien kanker payudara metastatik, kanker
paru non-sel kecil, dan kadar dan glioma ganas III dan IV warat jalan yang
diberikan LMWH secara rutin dengan yang diberi placebo tidak berbeda nyata.
Tidak ada perbedaan bermakna pada VTE atau perdarahan mayor yang diamati
antara kelompok yang menerima LMWH dan plasebo.
Pengobatan VTE dapat diberikan warfarin, aspirin, heparin tak
terfragmentasi atau LMWH. Terapi warfarin jangka panjang pada pasien kanker
menimbulkan efek buruk, terutama saat kemoterapi, efek sampingnya gangguan
gastrointestinal dan kelainan hematologis seperti pasien mengalami perdarahan
terkait pengobatan VTE.25
Dianjurkan untuk memberikan heparin tak
terfragmentasi atau LMWH, karena lebih unggul dari warfarin ditinjau dari
kenyamanan dan kemanjuran serta LMWH tidak memerlukan pemantauan
laboratorium secara rutin, hanya sedikit interaksi obat, dan tidak bergantung pada
penyerapan gastrointestinal. Cara pemberian heparin tidak terfragmentasi adalah
obat disuntikan subkutan sekali sehari. Dilaporkan juga bahwa saat ini hanya
dalteparin yang telah mendapat persetujuan untuk pengobatan VTE simptomatik
jangka panjang pada pasien kanker. Disamping itu dianjurkan bahwa pengobatan
pada tahap awal VTE pada penderita kanker adalah LMWH minimal 3-6 bulan.
Anjuran ini didukung oleh ACCP, ASCO, AIOM, dan National Comprehensive
Cancer Network lama pemberian optimum tidak diketahui, namun pengobatan
biasanya dilanjutkan selama kanker berlanjut.
21
BAB III
RINGKASAN
Trombosis adalah suatu proses koagulasi dalam pembuluh darah yang
berlebihan sehingga menghambat aliran darah, atau bahkan menghentikan aliran
tersebut. Adapun klasifikasi umum trombosis terbagi menjadi Venous
Thrombolism (VTE) dan Arterial Trombosis. Untuk mengetahui apakah kejadian
thrombosis pada pasien kanker dapat dideteksi dengan pemeriksaan protein K1-67
sebagai marker atau penanda proliferatif kanker.
17
22
DAFTAR PUSTAKA
1. Elyamany G, Ali Mattar Alzahrani, and Eman Bukhary. Cancer-Associated
Thrombosis: An Overview. Clin Med Insights Oncol. 2014; 8:129-137.
2. Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: updates and
controversies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 626–630.
3. Bergqvist D. Risk of venous thromboembolism in patients undergoing cancer
surgery and options for thromboprophylaxis,” Journal of Surgical Oncology.
2007; 95 (2):167–174.
4. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice in Oncology.
Venous thromboembolic disease. 2010. Available at http://www.nccn.org/.
Diakses tanggal 20 Desember 2017.
5. Editorial. Is the Ki-67 labelling index ready for clinical use? Annals of
Oncology 22: 500-502,Published by Oxford University Press on behalf of the
European Society for Medical Oncology. 2010.All rights reserved. For
permissions, please email: [email protected]
6. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in
breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol. 2010;
11(2):174-83.
7. Tvedskov TF. Staging of women with breast cancer after introduction of
sentinel node guided axillary dissection. Dan Med Journal.
2012;59(7):B4475.
8. Tadbir AA, Pardis S, Ashkavandi ZJ, Najvani AD, Ashraf MJ, Taheri
A, Zadeh MASardari Y. Expression of Ki67 and CD105 as proliferation and
angiogenesis markers in salivary gland tumors. Asian Pac J Cancer
Prev.2012;13(10):5155-9.
9. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in
breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet
Oncol.2010;1(2):174-83.
23
10. Machowska M, Wachowicz K, Sopel M, Rzepecki R. Nuclear location of
tumor suppressor protein maspin inhibits proliferation of breast cancer cells
without affecting proliferation of normal epithelial cells. BMC
Cancer. 2014;14:142.
11. Niikura N, Sakatani T, Arima N, Ohi Y, Honma N, Kanomata N, Yoshida K,
Kadoya T, Tamaki K, Kumaki N, Iwamoto T, Sugie T, Moriya T. .
Assessment of the Ki67 labeling index: a Japanese validation ring
study.. Breast Cancer. 2016;23:92–100.
12. Wirapati P1, Sotiriou C, Kunkel S, Farmer P, Pradervand S, Haibe-Kains
B, Desmedt C, Ignatiadis M, Sengstag T, Schütz F, Goldstein DR, Piccart
M, Delorenzi M. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer:
toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis
signatures. Breast Cancer Res.2008 ;10(4):R65.
13. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonal
antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell
proliferation. Int J Cancer.1983;15:13-20.
14. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO
Classification of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. 2015. Lyon:
IARC Press
15. De Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Jr, Colozza M, Mano MS, Durbecq
V, Sotiriou C, Larsimont D, Piccart- Gebhart MJ, Paesmans M. Ki-67 as
prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies
involving 12,155 patients. Br J Cancer.2007;96:1504-1513.
16. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ.
Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights
of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of
Early Breast Cancer Ann Oncol 2011;22:1736-1747.
17. Martin B, Paesmans M, Mascaux C, Berghmans T, Lothaire P, Meert AP,
Lafitte JJ, Sculier JP. Ki-67 expression and patients survival in lung cancer:
systematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer.
2004;91:2018-2025.
18
24
18. Ciancio N, Galasso MG, Campisi R, Bivona L, Migliore M, Di Maria GU.
Prognostic value of p53 and Ki67 expression in fiberoptic bronchial biopsies
of patients with non small cell lung cancer. Multidiscip Respir
Med.2012;7:29 https://id.wikipedia.org/wiki/Trombosis. Thrombosis. Diakses
tanggal 11 Desember 2017
19. Khorana AA. Cancer and thrombosis: implications of published guidelines
for clinical practice. Ann Oncol.2009;20(10):1619-1630.
20. Varki. A. Trousseau's syndrome: multiple definitions and multiple
mechanisms,”. Blood, 2007; 110 (6) :1723-1729,
21. Tao Li Lian, Guang Jiang,Qian Chen and Jun Nian Zheng. Ki67 is a
promising molecular target in the diagnosis of cancer (Review. Meleculer
Medicine Reports. 2015;11 :1566-1572.
22. Arima N.· Nishimura R. Osako T. Nishiyama Y. Fujisue M. Okumura
Y. Nakano M.Tashima R. Toyozumi Y. A Comparison of the Hot Spot and
the Average Cancer Cell Counting Methods and the Optimal Cutoff Point of
the Ki-67 Index for Luminal Type Breast Cancer. Oncology. 2016;90:43-50.
Available From https://doi.org/10.1159/000441525
23. Martine J, Piccart-Gebhart. New Developments in Hormone Receptor–
Positive Disease. The Oncologist 2010 ;15(suppl 5):18 –28 Available From
www.TheOncologist.com
24. Choi Y, MD, w Do Hoon Lim, MD, , Jeong Il Yu, MD, Kyungil Jo, MD,z Do-Hyun
Nam, MD, z Ho Jun Seol, MD, z Jung-Il Lee, MD, ,z Doo-Sik Kong, MD, ,z
Yeon-Lim Suh, MD, ,y and Heerim Nam, MD, . Prognostic Value of Ki-67
Labeling Index and Postoperative Radiotherapy in WHO Grade II
Meningioma. Am J Clin Oncol. 2015;00 No.00.
25. Brose, K.M.J. MD and A.Y.Y. Lee. Cancer-associated thrombosis:
prevention and treatment. Curr Oncol.2008;15 (1): S58-S67.
26. Sorbye SW,Thomas K. Kilvaer,Andrej Valkov,Tom Donnem,Eivind
Smeland, Khalid Al-Shibli,Roy M. Bremnes, and Lill-Tove Busund...
25
Prognostic Impact of Jab1, p16, p21, p62, Ki67 and Skp2 in Soft Tissue
Sarcomas. PLoS One. 2012;7(10): e47068.
27. Nagao K., Yoshiaki Yamamoto, Tomohiko Hara, Hirotaka Komatsu, Ryo
Inoue , Kenji Matsuda, Hiroaki Matsumoto, Takahiko Hara, Shigeru Sakano,
Yoshikazu Baba and Hideyasu Matsuyama. Ki67 and BUBR1 May
Discriminate Clinically Insignificant Prostate Cancer in the PSA Range <4
ng/ml. Jpn J Clin Oncol.2011; 41(4):555– 564
28. Nielsen PS, Riber-Hansen R, Raundahl J, Steiniche T. Automated
quantification of MART1-verified Ki67 indices by digital image analysis in
melanocytic lesions.Arch Pathol Lab Med. 2012;136(6):627-34.
29. Elyamany G,Ali Mattar Alzahrani, and Eman Bukhary.Cancer-Associated
Thrombosis: An Overview. Clin Med Insights Oncol.2014; 8: 129–137.
30. Aron Pase M. Trombosis pada Kanker.Referat. Departemen Ilmu Penyakit
dalam 2011. Fak. Kedokteran Universitas Sumatra Utara.RSUP. H. Adam
Malik.
31. Isharmanto Gonzaga. Biologi Gonzaga. 2009 Available from :
https://biologigonz.blogspot.co.id/2009/11/teori-reproduksi-sel.html. diakses
tgl 13 Mei 2018.
32. Afiati, Bethy S. Hernowo. Hubungan Ekspresi Ki-67 dengan Grading
Histopatologi Liposarkoma. Majalah kedokteran Bandung, 2013; 45(3).