tipos de transplantes autólogo – mesmo indivíduo; isogênico – gêmeos idênticos; alogênico...
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Tipos de transplantes
• Autólogo – mesmo indivíduo;
• Isogênico – gêmeos idênticos;
• Alogênico – mesma espécie indivíduos geneticamente diferentes. Resposta contra antígenos polimórficos;
• Xenogênico – espécie e indivíduos diferentes.
• Hiperaguda – rejeição extremamente
rápida (horas pós cirurgia), causada por
oclusão das artérias do enxerto.
• Aguda – de dias a semanas pós
transplante, mediada por resposta imune
celular
• Crônica – de meses a anos pós
transplante, mediada por doença vascular
no enxerto.
Tipos de rejeição
Rejeição hiperagudaAnticorpos naturais
Rejeição dependente de hipersensibilidade do tipo II, mediada por anticorpos pré-formados(ou anticorpos de memória). Ocorre por incompatibilidade do ABO (também pode ocorrer contra antígenos de MHC polimórficos).
Pode ser evitada por compatibilidade de ABO e/ou testes de reação cruzada.
Principal problema dos transplantes xenogeneicos,
Possibilidade: desensibilização com gama globulina
Rejeição agudaReação mediada por linfócitos T
Principal acometimento em transplante não MHC idêntico – resposta alogênica
Rejeição agudaResposta contra o MHC - aloreatividade
Nas respostas alogênicas, o antígeno imunogênico são as
proteinas codificadas pelo MHC. Estas proteínas podem ser
utilizadas de duas maneiras para induzir resposta produtiva.
Nat Rev Immunol. 2007 Dec;7(12):942-53.
Rejeição agudaResposta contra o MHC - aloreatividade
Rejeição agudaResposta contra o MHC - sobrevida
Rejeição aguda
1ª fase – primingAtivação de linfócitos T no órgão linfóide secundário do recipiente. Resposta alogenêica (mais intensa)
1ª fase – efetoraReações de hipersensibilidade tipo IV – destruição do órgão transplantado
Rejeição aguda
O paradoxo da aloreatividade
• De 10-30% de nossos linfócitos T são alorreativos (reconhecem antígenos do MHC e antígenos minor);• 90% destes reconhecem o MHC pela via direta (apresentação de qualquer antígeno por MHC polimórfico do doador);• No entanto o número de linfócitos T que reconhecem um único peptídeo é 100x menor;• Porque os linfócitos alorreativos são tão abundantes?• Reatividade cruzada contra antígenos polimórficos
Reatividade cruzada intrínseca de linfócitos T – seleção positiva
Linfócito T CD8+ de um camundongo H-2Kb reconhece:
alopeptidio QL9/H-2Ld
alopeptidio dEV8/H-2Kbm3
alopeptidio QL9/H-2Dd
alopeptidio dEV8/H-2Kd
a seleção positiva explica porque as reações aloreativas são tão intensas. As células aloreativas tem fenótipo de memória.
• Reatividade cruzada:
Mimetismo molecular entre variantes polimórficas do MHC;
Flexibilidade da porção CDR3 do TCR para se moldar ao complexo MHC:peptídeo
Rejeição crônica
Rejeição crônicaAntígenos “minor”
Rejeição crônica
A rejeição crônica é similar a uma doença autoimune. Frequentemente tem participação de resposta de linfócitos B
J Clin Invest. 2010; 120(4):1036–1039
Análise de compatibilidade
para transplantes
Transplante de medula óssea
Procedimento terapêutico indicado para uma série de condições patológicas
• Aplasias medulares (genética e imunológica)• Imunodeficiências congênitas • Mielodisplasias• Linfomas• Leucemias
Objetivo: reconstituir a hematopoiese do paciente após tratamento mieloablativo, através da transferência de células tronco-hematopoiéticas.
Transplante de medula óssea
O transplante de medula óssea também pode ser classificado em isogeneico, alogeneico ou autólogo.
CTH
Sangue de CordãoUmbilical
MedulaÓssea Sangue (Doador
Tratado c/ G-CSF)
Transplante de medula ósseaFontes de obtenção de CTH
Todos as fontes atuais de CTH contém uma grande variedade de outros tipos celulares.
Transplante de medula ósseaFunções dos linfócitos T
•“Pega” – adaptação do enxerto, gerando medula óssea produtiva. Determinada pela eritro e megacariopoiese. Completa com a produção de linfócitos B. Os linfócitos T presentes do doador se alojam na medula óssea e produzem citocinas importantes para a pega e.g. GM-CSF e IL3; além disso os linfócitos do doador atacam linfócitos residuais do receptor, que poderiam fazer respostas alogeneicas.
•Efeito enxerto contra o tumor. No caso de uma doença maligna, os linfócitos T do doador são capazes de montar respostas específicas contra o tumor residual. A ausência de linfócitos T facilita recidivas da doença de base.
ECT
No entanto, o principal acometimento dos pacientes após o TMO é a doença enxerto contra o hospedeiro (GVHD ou DECH). Ocorre através da resposta alogeneica dos linfócitos T contra os tecidos do hospedeiro.
Doença enxerto contra o hospedeiro
3 fases:- Condicionamento: dano em tecidos com atividade proliferativa (epitélios) e transmigração bacteriana;
- chegada dos linfócitos do doador; resposta alogeneica e estímulo inflamatório por células apresentadoras;
- dano tecidual inflamatório e celular.
Doença enxerto contra o hospedeiro
Ataca principalmente intestino, pele, fígado e pulmão. Òrgãos colonizados ou que tem contato íntimo com produtos bacterianos.
Relato de caso
• Paciente do sexo masculino, 43 anos, foi submetido a um transplante de medula óssea em decorrência de uma leucemia mielóide crônica com translocação BCR-Abl.• O paciente foi submetido a TBI (950cGy/750cGy) e quimioterapia com vincristina e ciclofosfamida.• As células transplantadas foram obtidas de um banco público de células de cordão umbilical, tendo como referência a compatibilidade total no locus MHC classe II• O paciente apresentou boa resposta ao regime de condicionamento (Qt+ Rt) e teve seu estado inalterado nos primeiros quatro dias pós-transplante. O acompanhamento de hemograma indicou sucesso do transplante com quimerismo em torno de 20 dias, comprovado por eritropoiese.• No segundo mês após o transplante, o paciente começou a apresentar diarreia extensa, seguida rash cutâneo, que progrediu para lesões puriginosas.• A sorologia indica dano hepático, com aumento dos níveis de ALT, AST e ALP, assim como albunia e bilurrubina séricas. Não foram observadas alterações no hemograma.
Incidência Mediana: 60%
Quadro Clínico
• Febre• Rash Cutâneo• Náusea• Diarréia• Alteração da Função Hepática• Endotelite e Microangiopatia Trombótica• Trombocitopenia e Aplasia da Medula
Mortalidade 35%
Doença Enxerto-contra-Hospedeiro aguda