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TÍTULO: MARCADORES TUMORAIS E A CONTRIBUIÇÃO DA NANOTECNOLOGIA NO TRATAMENTODA NEOPLASIA MAMÁRIATÍTULO:
CATEGORIA: EM ANDAMENTOCATEGORIA:
ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDEÁREA:
SUBÁREA: BIOMEDICINASUBÁREA:
INSTITUIÇÃO: FACULDADE INTEGRADA METROPOLITANA DE CAMPINASINSTITUIÇÃO:
AUTOR(ES): BRUNA LECY MATEUS NIROAUTOR(ES):
ORIENTADOR(ES): MARISTELLA CONTE ANAZETTIORIENTADOR(ES):
RESUMO
O câncer de mama é uma doença genética, sendo mais comum em mulheres e
ocorre devido a um crescimento desordenado de células com características
anormais. Estas podem gerar um carcinoma benigno, ou seja, são capazes de
invadirem outros tecidos, ou podem se tornar agressivo, neste caso havendo
disseminação para outros órgãos. A própria paciente através do autoexame nota-se
possíveis sinais da presença do câncer, que são: nódulos na mama ou axila, dor
mamária e alterações da pele que recobre a mama. Um em cada cinco cânceres de
mama possui um gene denominado receptor tipo 2 do fator de crescimento
epidérmico humano (HER2) que orienta as células proteicas que estão em excesso
a produzir HER2 indicando que se trata de um tumor agressivo. No caso onde há
uma suspeita da presença do câncer, são realizados os seguintes exames:
hemograma completo, exames de coagulação, entre outros. Estes exames permitem
a avaliação dos marcadores tumorais que são proteínas encontradas normalmente
em um indivíduo podendo estar presente no sangue, na urina e entre outros líquidos
biológicos. No câncer de mama os marcadores mais específicos são: CEA, p53,
HER2, entre outros. Os fármacos em geral são moléculas que conseguem
atravessar a membrana plasmática, chegando tanto às regiões afetadas quanto as
regiões não afetadas, causando os efeitos colaterais da droga. Em muitos casos,
entretanto, a eficácia do medicamento pode ser melhorada, reduzindo sua
toxicidade, os efeitos colaterais e possíveis problemas nas aplicações em humanos.
Neste trabalho, foram revisados artigos científicos, jornais nacionais e internacionais,
PubMed, Scielo, Instituto Nacional de Câncer (INCA) publicados a partir do ano de
2005 a 2017, que abordam como tema central estudar os marcadores tumorais
utilizados no diagnóstico e tratamentos do câncer da mama a partir de estudos
científicos. Sabe-se que o elevado número de mulheres na faixa de 40 anos são
afetadas por essas células cancerígenas, estudos são feitos para que a taxa de
mortalidade seja reduzida.
Palavras-chaves: Câncer de mama, marcadores tumorais, nanotecnologia.
SUMÁRIO
1. REVISÃO DA LITERATURA..........................................................................03 1.1 Marcadores tumorais................................................................................04
1.2 Desenvolvimento de medicamentos.........................................................07 1.3 Nanotecnologia.........................................................................................09
2. OBJETIVOS....................................................................................................11
2.1 Objetivos gerais.........................................................................................11
2.2 Objetivos específicos.................................................................................11
3. JUSTIFICATIVA..............................................................................................12
. 4. METODOLOGIA..............................................................................................13
5. BIBLIOGRAFIA................................................................................................14
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1. REVISÃO DA LITERATURA
O câncer de mama é uma doença genética, sendo mais comum em
mulheres, ele ocorre devido a um crescimento desordenado de células com
características anormais. Estas podem gerar um carcinoma benigno, ou seja, são
capazes de invadirem outros tecidos, ou podem se tornar agressivo, neste caso
havendo disseminação para outros órgãos (JOBIM et al., 2008; DANTAS et al.,
2009).
Existem diversas variedades de carcinomas divididas em subtipos e
subclasses. Dentre eles os dois mais comuns é o carcinoma ductal que origina-se
dos ductos mamários e o carcinoma lobular que origina-se nos lóbulos onde são
responsáveis pela produção do leite materno (INCA, GOBBI, 2012).
O câncer de mama se apresenta com predomínio em mulheres acima dos
40 anos de idade, porém isto não dispensa as chances de mulheres mais jovens
desenvolverem esta patologia (ROSA, RADÜNZ, 2012; MORAES et al., 2006).
A própria paciente através do autoexame nota-se os possíveis sinais da
presença do câncer de mama, que são: nódulos na mama ou axila, dor mamária e
alterações da pele que recobre a mama. (ROSA, RADÜNZ, 2012; INCA).
O diagnóstico conclusivo para o câncer de mama somente pode ser
estabelecido mediante uma biópsia de área suspeita, seja no exame físico, na
mamografia, ultrassom das mamas ou ressonância magnética (INCA).
Além da biópsia outros exames complementares são solicitados para
auxiliar no diagnóstico e no tratamento do câncer de mama: A mamografia é um
exame por imagem capaz de identificar nódulos mesmo antes de serem palpáveis
(INCA). Já o ultrassom das mamas avalia a forma e consistência das mamas,
ajudando diferenciar os nódulos sólidos dos cistos, podendo também servir como
complemento à mamografia (INCA). A ressonância magnética utiliza um campo
magnético para produção de imagens do corpo humano, sem a utilização de
radiação, é recomendada para o rastreamento apenas em populações de alto risco,
como pacientes com histórias familiares confirmadas ou com suspeita, pacientes
sabidamente predispostas geneticamente ao câncer ou pacientes que já tiveram um
primeiro câncer de mama (Instituto Oncoguia, 2014; INCA).
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Quando diagnosticado nos estágios iniciais da doença, há uma grande
chance de melhora. Os fatores importantes a serem verificados são o tamanho do
tumor, o grau histológico, a posição dos linfonodos e a idade (MORAES et al., 2006).
Alguns fatores como sobrepeso, alcoolismo, alterações hormonais
aumentam o risco de desenvolver a doença (DANTAS et al., 2009).
Mulheres com mutações no gene BRCA1, localizado no marcador
cromossômico 17q21, possuem chance de desenvolver carcinoma de mama e
ovário durante toda a vida. Já em mulheres com mutação no gene BRCA2,
localizado no marcador cromossômico 13q12-13, tem chance de desenvolverem um
carcinoma de mama ao longo de sua vida, existindo não somente esses genes, mas
sim muitos outros (DANTAS et al., 2009).
Um em cada cinco cânceres de mama possui um gene chamado receptor
tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que orienta as células
proteicas que estão em excesso a produzir HER2 indicando que se trata de um
tumor mais agressivo. Os tumores com os níveis de HER2 elevados são citados
como HER2 positivo (HER2+). Esses cânceres tendem a crescer e se espalhar de
forma mais agressiva do que outros tipos de câncer de mama (Instituto Oncoguia,
2014).
No caso onde há uma suspeição da presença do câncer de mama, são
realizados inicialmente os seguintes exames: Hemograma completo, exames de
coagulação, hemossedimentação, proteína C reativa, perfil lipídico, perfil hepático,
perfil hormonal, entre outros. Estes exames permitem a avaliação de vários perfis,
dentre eles a dos marcadores tumorais (Instituto Oncoguia, 2014).
1.1 Marcadores tumorais
Os marcadores tumorais são proteínas encontradas normalmente em um
indivíduo podendo estar presente no sangue, na urina e entre outros líquidos
biológicos. A detecção clínica destas proteínas é utilizada para diagnosticar e
acompanhar tratamentos de tumores. Quando presentes em níveis elevados pode
indicar a suspeita da presença de um tumor, já que comumente o próprio tumor ou o
sistema imunológico gera este aumento como resposta a presença do câncer. Desta
forma, através da produção destes marcadores obtêm-se informações sobre o tumor
e como ele poderá reagir aos diferentes tipos de tratamento. Esses marcadores
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podem ajudar na detecção em estágios variados, desde estágios iniciais até estágios
avançados (ALMEIDA et al., 2007).
Existem diversos tipos de marcadores tumorais, porém cada marcador
apresenta uma sensibilidade diferente para cada tipo de tumor. No caso do câncer
de mama os marcadores mais específicos são: CEA, p53, C-erbB-2 ou HER2, MMP-
9, Catepsina D, CA27.29 e CA15-3 (ALMEIDA et al., 2007).
O Antígeno Carcinoembrionário (CEA) é uma proteína normalmente
encontrada em pequenas quantidades no sangue de pessoas saudáveis, porém
acaba se tornando elevada em algumas pessoas que possuem o câncer. Muitas
vezes, o aumento dos níveis de CEA pode sugerir que o tratamento atual não está
funcionando (ALMEIDA et al., 2007).
A proteína p53 foi encontrada no cromossomo 17 que exerce uma
importante função controlando o ciclo celular e prevenindo mutações do genoma.
Esta proteína p53 tem o papel de bloquear a duplicação celular nas células que
sofreram danos no DNA, havendo tempo para reparação (ALMEIDA et al., 2007;
ARRUDA et al., 2008; Centro de Ciência Junior, 2017).
Um marcador tumoral chamado C-erbB-2 ou HER2 apresenta uma
expressão aumentada indicando prognóstico ruim, com o tratamento correto pode ter
maior beneficio com a quimioterapia (ALMEIDA et al., 2007).
Outro marcador tumoral importante é o MMP-9 (metaloproteinases da
matriz 9) que contribui para a digestão dos componentes da estrutura de proteção da
membrana. Para avaliar a expressão da MMP-9, foi utilizado o anticorpo monoclonal
de rato. MMPs são produzidas por diversos tipos de células, incluindo os macrófagos
e neutrófilos (JOBIM et al., 2008).
Outro marcador bastante conhecido e estudado é a Catepsina D, que é
uma endoprotease lisossomal ácida, está ligada a estimulação da síntese de DNA e
mitose durante a regeneração tecidual (ALMEIDA et al., 2007).
O marcador tumoral CA27-29 é encontrado no sangue dos pacientes que
possuem câncer de mama, é um pouco parecido com a CA15-3 a diferença está na
localização precoce da doença, possibilitando mais tempo para medidas
terapêuticas corretas (ALMEIDA et al., 2007).
O CA15-3 é um marcador tumoral mais conhecido, é sensível e
específico, de acordo com a localização e a extensão do câncer de mama indicando
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o estágio em que se encontra. A sensibilidade varia de acordo com o tamanho
tumoral e a localização do câncer. É usado para diagnóstico prematuro, precedendo
os sinais clínicos em até 13 meses (ALMEIDA et al., 2007).
Já para determinar o fenótipo e estabelecer um diagnóstico e prognóstico
do câncer utiliza-se normalmente os testes: imuno-histoquímico (IHQ), hibridização
fluorescente in situ (FISH) e hibridização cromogênica in situ (CISH) (NIIKURA et al.,
2012).
Atualmente é influenciada por vários fatores, desde a fase pré-analítica
que é a fixação e processamento dos tecidos, passando pela fase analítica, escolha
de anticorpos primários e sistema de visualização, até a fase pós-analítica,
interpretação de dados. O teste imuno-histoquímico é utilizado em diferentes
acontecimentos do câncer mama, no qual analisam os fatores preditivos e
prognósticos do câncer (SALLES et al., 2009; CINTRA et al., 2011).
O teste imuno-histoquímico avalia se o tumor tem os receptores
hormonais, assim como o estrógeno, a progesterona e o HER2, esses receptores
selecionam um hormônio especifico que é levado até o tumor, logo se liga ao
receptor fazendo com que essa célula se multiplique intensificando a doença.
Estrógeno e progesterona são hormônios que temos circulando normalmente pelo
nosso corpo, já o gene HER2 é capaz de ser encontrado em todas as células do
organismo, ajudando as células a se dividirem (SALLES et al., 2009; CINTRA et al.,
2011).
A hibridização fluorescente in situ (FISH) é o mais moderno método para
detectar alterações genéticas em associação com a morfologia celular, tais como
amplificações, fusões e translocações, que podem ser importantes para o
diagnóstico, prognóstico e orientação terapêutica de um grande número de tumores,
permitindo a identificação, visualização do produtor da reação por substâncias
fluorescentes, através de sondas, utilizando microscópios óticos (CASSALI et al.,
2008; NEVES, GUEDES, 2012; Fonte Medicina Diagnostica).
As vantagens de FISH sobre o teste imuno-histoquímico é a facilidade de
criar sondas especificas em vez de produzir anticorpos monoclonais. Sendo também
mais específica e sensível entre os anticorpos disponíveis, no qual no imuno-
histoquímico pode haver erros de fixação e processamento do tecido, gerando falso-
negativos (NEVES, GUEDES, 2012).
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A hibridização cromogênica in situ (CISH), é um exame que detecta
alterações genéticas em associação com a morfologia celular, detectando o genoma
dos vírus, podendo ser importantes para diagnóstico e prognóstico. O CISH funciona
de forma semelhante ao FISH, usando pequenas sondas de DNA para determinar o
número de genes HER2 nas células neoplásicas (Fonte Medicina Diagnóstica;
Instituto Oncoguia, 2014).
1.2 Desenvolvimento de medicamentos
O desenvolvimento de medicamentos demonstra grandes avanços
tecnológicos, portanto o conhecimento em relação aos genes humanos responsáveis
pelo crescimento das células cancerígenas envolve no tratamento terapêutico o uso
de anticorpos monoclonais (SANTOS et al., 2006; VIEIRA, GAMARRA, 2016).
O Anticorpo monoclonal iniciou em meados de 1890 quando o
pesquisador Paul Ehrlich teve uma ideia no qual uma droga característica é ligada a
um transportador que atinge somente as células-alvos, tendo como resultado uma
diminuição dos efeitos colaterais e eficiência mesmo administrando doses menores.
Em 1975 foi descoberta pelos pesquisadores Georges J. F. Köhler e César Milstein a
técnica de hibridização celular (SANTOS et al., 2006).
Figura 1: Representação sobre a produção dos hibridomas.
Fonte: http://oportaldomundobiologico.blogspot.com.br/2011/04/
Os hibridomas são produtos da fusão in vitro de mielomas com linfócitos B
normais, que preservam a capacidade de se propagar em cultura e de secretar
anticorpos de interesse, características herdadas dos parentais mielomas e linfócitos
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B normais. Após a fusão ocorre a seleção e a clonagem dos hibridomas de
interesse, esta técnica permite a obtenção de quantidades ilimitadas de anticorpos
homogêneos e altamente específicos (SANTOS et al., 2006) (Figura 1).
A utilização terapêutica dos anticorpos monoclonais murinos está
associada com a produção de HAMA (anticorpos humanos anti-anticorpos de
camundongos) o que reduz a efetividade da terapia com anticorpos em longo prazo,
podendo limitar o seu uso para uma única dose minimizando os efeitos adversos
(SANTOS et al., 2006).
Os anticorpos monoclonais são proteínas produzidas pelo nosso
organismo que auxiliam no sistema imunológico, combatendo agentes virais,
microbiológicos. São originadas de um linfócito B, que é selecionado aleatoriamente
e replicadas inúmeras vezes, como um clone (CORDEIRO et al., 2014).
São capazes de reconhecer e de se ligar a antígenos tumorais
específicos, desencadeando respostas imunológicas. Existem mecanismos que
bloqueiam receptores de crescimento, induzem a apoptose, liga-se a células-alvo,
recrutam funções como citotoxicidade, entre outros. A recombinação gênica ajudou a
humanizar o anticorpo e reduzir a imunogenicidade dos anticorpos (DEL DEBBIO,
TONON, SECOLI, 2007).
As drogas que são constituídas de anticorpos pelos pesquisadores
possuem um método de tratamento mais característico as células doentes,
preservando as células saudáveis e minimizando os efeitos colaterais. Um dos
medicamentos utilizados é chamado de Pertuzumabe (Perjeta), junto com
Trastuzumab (Herceptin) em pessoas que tem câncer de mama e acabou se
espalhando para diferentes partes do corpo e que não receberam tratamento que
seria a quimioterapia (CORDEIRO et al., 2014).
O Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado, ele se liga ao
receptor HER2 que está presente nas células cancerígenas da mama, esse receptor
tem como objetivo retardar o crescimento e estimular o sistema imunológico a ter
uma reação maior sobre a celular, reduzindo cada vez mais a doença e melhorando
a resposta terapêutica (CORDEIRO et al., 2014).
Os efeitos colaterais do Trastuzumab são relativamente leves e raros,
podendo incluir febre, calafrios, fraqueza, náuseas, vômitos (SANTOS et al., 2006).
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O tratamento combinado de trastuzumab e quimioterapia geralmente funcionam
melhor do que a quimioterapia administrada isoladamente (CORDEIRO et al., 2014).
O Pertuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 que
inibe o receptor, tem um mecanismo de ação que é complementar ao anticorpo
trastuzumab. Os efeitos colaterais comuns incluem diarreia e diminuição dos
glóbulos brancos (BASELGA et al., 2012).
O tratamento ainda é bastante discutido, devido aos efeitos colaterais da
quimioterapia, no qual acaba afetando a qualidade de vida dos pacientes e também
dos altos custos hospitalares. Para impedir, temos a aplicação de um fármaco que
se liga diretamente nas células tumorais minimizando os efeitos colaterais, e temos
também a mastectomia preventiva, é uma cirurgia que remove as mamas mesmo
antes do câncer ser encontrado, reduzindo assim os riscos. Essas pessoas têm de
se ingressar em programas de seguimento e controle, participando de programas
educativos, que influenciem no autoexame mamário e aconselhamento genético,
visto que alguns casos o câncer pode retornar (OLIVEIRA et al., 2012; SANTOS,
SANTOS, VIEIRA, 2014; DANTAS et al., 2009).
As células se dividem originando a repetição de seu genoma, durante a
replicação, os genes podem ser modificados, alguns não tendo resultados, mas
produzem células cancerosas quando ocorrem em genes de classes especificas
(TEIXEIRA, 2007).
1.3 Nanotecnologia
Os fármacos em geral são moléculas que conseguem atravessar a
membrana plasmática, chegando tanto às regiões afetadas quanto as regiões não
afetadas, causando os efeitos colaterais do medicamento (VIEIRA, GAMARRA,
2016). Basicamente, com o avanço da engenharia genética, as nanopartículas ou
nanocarreadores estão sendo implantados nos vasos sanguíneos para ajudar no
tratamento de células cancerígenas e também possuir uma eficácia terapêutica dos
quimioterápicos (VIEIRA, GAMARRA, 2016).
Baseada nas técnicas de diagnósticos as nanopartículas oferecem uma
grande sensibilidade para células cancerígenas em estágios iniciais, havendo uma
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chance de cura aos pacientes, evitando claramente atingir os outros estágios da
doença (CANCINO, MARANGONI, ZUCOLOTTO, 2014).
Relativamente são estruturas pequenas associadas a uma substância
ativa que é capaz de transportar o medicamento a um alvo específico matando as
células doentes. Minimizando possíveis problemas nas aplicações em humanos,
sem sobrecarregar o organismo (VIEIRA, GAMARRA, 2016).
Em muitos casos, entretanto, a eficácia do medicamento pode ser
melhorada, reduzindo sua toxicidade e também os efeitos colaterais, associado a
algum tipo de nanoparticulas, mantendo sua concentração no sítio de ação por
tempo suficiente para ação terapêutica (VIEIRA, GAMARRA, 2016; ARAÚJO,
ANDRADE, ROLIM, 2014).
As nanoparticulas são excelentes devido a sua semelhança e a
capacidade de se modificar, além de não serem toxicas e não imunogênicas. Uma
das principais nanoparticulas descritas são óxidos metálicos, eles se ligam
seletivamente a células cancerígenas, ficando clara no scanner, essa nanoparticula
libera um sinal de alto contraste em imagens de ressonância magnética ou também
tomografia computadorizada. Outra nanoparticula é a de ouro que é usada para
aumentar a distribuição de luz nas endoscopias. Outra nanoparticula é os pontos
quânticos, que emitem de variadas cores dependendo do seu tamanho, detectando
marcadores múltiplos, entre outras (VIEIRA, GAMARRA, 2016; OLIVEIRA, GARG,
SANTANA, 2015; VASCONCELOS, 2011).
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2. OBJETIVOS
2.1 Objetivos gerais
O objetivo geral é estudar os marcadores tumorais utilizados no
diagnóstico e tratamentos do câncer da mama a partir de estudos científicos e
nanotecnológicos.
2.2 Objetivos específicos
a) Identificar o histórico dos anticorpos monoclonais utilizados para
terapia do câncer;
b) Identificar os marcadores tumorais do câncer de mama;
c) Abordar aspectos do câncer de mama e tratamento;
d) Identificar mecanismos de tratamento através da nanotecnologia;
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3. JUSTIFICATIVA
A utilização de marcadores tumorais tem crescido ao longo do tempo, e
atualmente existe mais de cinco marcadores diferentes, cada um deles apresenta
uma sensibilidade diferente para cada tipo de tumor que por sua vez se torna útil
para estabelecer um prognostico ao pacientes (ALMEIDA et al., 2007; SANTOS et
al., 2006).
Sabe-se que o elevado número de mulheres na faixa de 40 anos são afetadas
por essas células cancerígenas, estudos são feitos para que a taxa de mortalidade
seja reduzida (ROSA, RADÜNZ, 2012).
Deste modo o surgimento de novos tratamentos através da nanotecnologia
vem se tornado um grande avanço tecnológico especialmente no carregamento e
liberação de fármacos para melhoria da eficácia terapêutica (VIEIRA, GAMARRA,
2016; OLIVEIRA, GARG, SANTANA, 2015).
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4. METODOLOGIA
Neste trabalho, serão revisados artigos científicos, revistas, jornais
nacionais e internacionais, publicados a partir do ano de 2005 a 2017, que abordam
como tema principal a neoplasia mamária e seus marcadores tumorais onde todas
as possíveis causas e fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de mama
estejam descrita. Será realizada uma pesquisa nos principais bancos de dados:
PubMed, Scielo, Instituto Nacional de Câncer (INCA). Também será realizada uma
busca pelo Google Acadêmico além de outras publicações encontradas diretamente
na internet. Serão utilizadas as seguintes palavras-chaves: Câncer de mama,
marcadores tumorais, anticopos monoclonais, diagnóstico e prognóstico do câncer,
biofármacos e nanocarreadores.
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5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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