toksyczne uszkodzenia wątroby_druk
TRANSCRIPT
Toksyczne uszkodzenia wątroby
ŻYŁA WROTNA
ŻYŁA CENTRALNA
TĘTNICA WĄTROBOWA
PRZEWÓD ŻÓŁCIOWY
STREFA 1
STREFA 2
STREFA 3
10 rodzajów CYTOCHROMU P-450
Ponad 100 genów kodujących syntezę cytochromu P-
450
Różna „populacja” izoform cytochromu P-450 u różnych
ludzi i wynikająca stąd odmienna reakcja na
ksenobiotyki
Znajomość znaczenia różnych cytochromów pozwala
często przewidzieć skutki interakcji leków i odpowiedź
pacjenta na daną terapię
Ksenobiotyk
I faza (15 układów enzymatycznych): Utlenianie, redukcja, hydroliza,
kombinacje tych trzech typów reakcji
II faza (17 układów enzymatycznych): Sprzęganie z kwasem glukuronowym,
siarkowym, octowym, siarkowym, aminokwasami
MetabolitWydalanie z
moczem i/lub żółcią
Metabolit sprzężony
Wiązanie kowalencyjne aktywnego metabolitu do makromolekuł tkanki wątroby (uszkodzenie bezpośrednie lub
idiosynkratyczne – pośrednie)
Mała dawka preferowany szlak metaboliczny o
wysokim powinowactwie a niskiej pojemności aż do nasycenia szlaku lub
wyczerpania (siarczanów, glutationu)
drugorzędny szlak metaboliczny o niskim powinowactwie a wysokiej pojemności enzymatycznej stężenie leku zbyt niskie do
wysycenia szlaku o wysokiej pojemności (glukuronidy)
Wysoka dawka szlak metaboliczny o wysokim
powinowactwie, niskiej pojemności enzymatycznej jest wysycony lub wyczerpany
preferowany szlak o niskim powinowactwie a wysokiej pojemności enzymatycznej
oba szlaki mogą zostać wysycone i wyczerpane przy bardzo wysokich dawkach
detoksykacja metaboliczna zostaje wyczerpana
GSH
CYP 2E1 toxic
CYP 2A6nontoxic
GSH
Sprzęganie
Przeważa utlenianie przez CYP 2A6
nad utlenianiem przez CYP 2E1
brak niedoborów GSH, który
neutralizuje NABQI
brak kowalencyjnego wiązania się
NABQI z komórkowymi
makromlekułami
brak efektu hepatotoksycznego
CYP 2E1 toxic
Sprzęganie
Przeważa utlenianie przez CYP2E1-
powstają duże ilości NABQI-
sprzęgane z GSH
Zużycie zapasów GSH
Elektrofilny atak NABQI na
makrocząsteczki błony
komórkowej- tworzenie wiązań
kowalencyjnych, inaktywacja
białek, uszkodzenie komórki
Leczenie: podawanie N-
acetylcysteiny (dawca grup -SH,
właściwości neutrophilne)
CYP 2A6non- toxic
N-acetylcysteine
(NAC)
powszechnie stosowany lek przeciwbólowy
wiele generyków: często “ukryty”składnik wielu leków
p/przeziębieniowych /Robitussin, Alka-Seltzer Plus, Vick's Nyquil, /Robitussin, Alka-Seltzer Plus, Vick's Nyquil,
Gripex,Gripex, Groppostad C, Groppostad C, Sudafed, Zydone, Efferalgan Sudafed, Zydone, Efferalgan-Codeine, -Codeine,
Coldrex, Panadol ExtraColdrex, Panadol Extra//
bezrecepturowy
bezpieczeństwo stosowania utrwalane w świadomości pacjentów
w reklamach
droga wchłaniania: przewód pokarmowy
first-pass metabolism: wątroba
zatrucie: ostre, przewlekłe stosowanie dawek terapeutycznych
hepatotoksyczność, nefrotoksyczność
ParacetamolObjawy i przebieg zatrucia
Faza I – występuje po ok. ½ godz. po spożyciu i trwa 24 godziny
brak łaknieniazłe samopoczucieobfite pocenie siębladość skóry
Faza II – 24 do 48 godzinbóle w okolicy podżebrza prawegowzrost aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubinyobniżenie wskaźnika protrombinymoże rozpocząć się ostra niewydolność nerek (oliguria początkowo z prawidłowym poziomem mocznika, ze względu na brak jego syntezy w uszkodzonej wątrobie)
ParacetamolObjawy i przebieg zatrucia Faza III – od 72 do 96 godzin
postępujące uszkodzenie wątroby biochemiczne (wzrost aktywności transaminaz, wzrost stężenia bilirubiny, obniżenie stężenia protrombiny) i kliniczne (wymioty, zażółcenie powłok skórnych, bóle okolicy podżebrza prawego, splątanie, drżenia rąk, zaburzenia świadomości)encefalopatia wątrobowa, śpiączka wątrobowauszkodzenie cewek nerkowych, niewydolność nerekzaburzenia metaboliczne (hipoglikemia, kwasica metaboliczna)niedotlenienie, uszkodzenie mięśnia sercowego, wzrost CPK, frakcji mBkrwotoczne zapalenie trzustki (zwłaszcza przy współistniejącym uzależnieniu od alkoholu)zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DICwstrząs
ParacetamolObjawy i przebieg zatrucia
Faza IV – faza zdrowienia – od 4 dnia do 2 tygodniJeżeli w ciągu 4 pierwszych dni ostrego zatrucia nie dojdzie do martwicy wątroby, to objawy występujące w trzecim etapie powoli cofają się i dochodzi do całkowitego wyzdrowienia pacjenta Do zgonu dochodzi zwykle między 4 a 6 dniem od zatruciaUszkodzenie wątroby cofa się w czasie do kilku tygodni. Dochodzi do całkowitej odbudowy struktury wątroby.Stosunkowo rzadko dochodzi do powstania zmian zwłóknieniowych w wątrobie.
ParacetamolFarmakokinetykamechanizm hepatotoksyczności
U noworodków, niemowląt i dzieci do 12 r.ż. z uwagi na niedojrzałość układów enzymatycznych wątroby w zakresie sprzęgania z kwasem glukuronowym, paracetamol sprzęga się głównie z kwasem siarkowymU dzieci wykazano również mniejszą zawartość cytochromu P-450 i małą aktywność reduktazy cytochromu P-450Dzieci nie metabolizują, lub prawie nie metabolizują paracetamolu do toksycznych związkówU dzieci istnieje 6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia wątroby
wydalanieOkoło 5% leku wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej, 95% w postaci zmetabolizowanejPochodne glukuronowe i siarkowe paracetamolu, jak również merkaptan, wydalane są z moczem w ciągu pierwszych 24 godz.
Paracetamol a używanie alkoholu
Etanol zwiększa hepatotoksyczność paracetamolu u osób stale nadużywających alkohol (jest to wynik wysokiej aktywności układu moonoksygenaz wątrobowych już wcześniej indukowanych przez etanol).
U osób ostro zatrutych etanolem dochodzi do zwolnienia i obniżenia metabolizmu paracetamolu w wątrobie, a co za tym idzie obniżenia działania hepatotoksycznego paracetamolu.
częściej zapadają mężczyźni (alkoholizm) bezgorączkowy przebieg spożycie małych dawek dobowych
paracetamolu w wywiadzie (nawet przez 1 dobę)
leukocytoza < 10 000/mm3
uderzający wzrost transaminaz, (AST>10 000U/L)
znaczące wydłużenie INR narastająca hiperbilirubinemia w biopsji gruboigłowej- nekroza strefy 3
Paracetamol
Postępowanie leczniczeopóźnienie wchłaniania
prowokowanie wymiotówpłukanie żołądka i podanie środka przeczyszcającego (do 2 godzin od zażycia)podawanie węgla aktywowanego
podawanie specyficznej odtrutkiN-acetylocysteina jest specyficzną odtrutką jej podawanie powinno być rozpoczęte jak najszybciej, najkorzystniej jest podać NAC w 4 - 8 godz. od zatrucia lub wcześniej
Najważniejszy endogenny kosubstrat: zredukowany GSH
syntezowany z cysteiny (endogennej) lub N-acetylcysteiny (egzogennnej), magazynowany w komórkach wątroby, eksportowany do płuc i nerek
komórkowa obrona sprzęganie GSH z aktywnymi metabolitami CYP 450 przy
udziale S-transferazy glutationu (GST) antyoksydacja nukleofilne właściwości
inne endogenne substraty siarczany GSH jest źródłęm organicznej siarki dla siarczanów (SO4- -) kwas glukuronowy
Glicyna Cysteina- SH Kwas glutaminowy
Paracetamol
Postępowanie lecznicze (cd)podawanie specyficznej odtrutki
DAWKI
Doustnie: dawka początkowa 140 mg/kg m.c.,
następnie:
70 mg/kg m. c. co 4 godziny do 68 godzin od
momentu zatrucia (w sumie 17 dawek)
Dożylnie: 150 mg/kg m.c. w 200 ml 5% glukozy
przez 15 min., następnie 50 mg/kg m.c. w 500ml
5% glukozy w ciągu 4 godzin oraz ostatnia dawka
- 100 mg/kg m.c. w 1 L 5% glukozy przez 16
godzin
Paracetamol
Postępowanie lecznicze (cd)Przyspieszenie eliminacji
hemodializa wskazana tylko do kilku godzin po spożyciu lekuhemoperfuzja jest zalecana w zatruciach dużymi dawkami paracetamolu w celu zmniejszenia powstawania toksycznych produktów przemiany materii; zalecana także w rozpoczynającej się encefalopatii wątrobowejdializa otrzewnowa- nieskuteczna
Leczenie objawoweuzupełnianie i korygowanie zaburzeń elektrolitowychzwalczanie hipoglikemiiwitamina K1, osocze mrożone, przetaczanie krwiblokery H2
leczenie obrzęku mózguPrzeszczep wątroby
Objawy chorobowe występujące po spożyciu potrawy grzybowej mogą być spowodowane: niestrawnością (błąd dietetyczny). Pektyny i żywice działają
drażniąco na błonę śluzową żołądka i jelit.▪ Wieruszka ciemna Entoloma virida▪ Gąski Tricholoma▪ Tęgoskór pospolity Scleroderma vulgar▪ Mleczaj wełnianka Lactarius torminosus▪ Mleczaj płowy Lactarius helvus▪ Gołąbek wymiotny Russula emetica
infekcją bakteryjną potrawy grzybowe zanieczyszczone bakteriami lub ich toksynami
toksynami grzybów▪ Zespół sromotnikowy▪ Zespół piestrzenicowy▪ Zespół zasłonaka rudego▪ Zespół atropinowy
Przyczyny: Muchomor sromotnikowy Amanita phalloides Muchomor wiosenny Amanita verna Muchomor jadowity Amanita virosa
Morfologia: Muchomor sromotnikowy ma hymenofor blaszkowaty, blaszki
kredowobiałe, na trzonie ma biały pierścień, a u podstawy trzonu resztki osłonki całkowitej w postaci pochwy.
Cechy organoleptyczne nie pozwalają na odróżnienie od grzybów jadalnych.
Nie ma możliwości botanicznego różnicowania młodych owocników.
Toksyny: 2 grupy toksyn (polipeptydy): amanitotoksyny i falotoksyny.
Toksyczność:
2 grupy toksyn (polipeptydy): amanitotoksyny i falotoksynyAmanitotoksyny: 60% substancji trujących grzyba
▪ są odpowiedzialne za dużą śmiertelność.▪ Dawka śmiertelna amanityny dla człowieka – 0.1mg/kg m.c. 100g
świeżego muchomora sromotnikowego zawiera 8mg alfa-amanityny, 5mg beta-amanityny, 0.5mg gamma-amanityny,
▪ Muchomor o masie 50g może spowodować śmiertelne zatrucie. ▪ Amanityny po połączeniu z albuminami zwiększają 10x swą
toksyczność dla wątroby.▪ Amanityna hamuje polimerazę RNA▪ Część nie związana z białkami wydala się przez nerki
doprowadzając do uszkodzenia kanalików proksymalnych.▪ Wolna amanityna wydalana jest z żółcią i zwrotnie wchłaniania z
jelit.Falotoksyny są odpowiedzialne za ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy. U
ludzi nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego.
Amanityna
Hamowanie polimerazy II RNA
Rodzaj spożytych grzybów (blaszkowce)
Czas od spożycia grzybów do wystąpienia pierwszych
objawów
Ile osób spożywało grzyby, ile choruje
Kto zbierał grzyby
Jak były zbierane i przechowywane grzyby
Czy potrawa z grzybami była ponownie spożyta
Długi okres utajenia objawów klinicznych (bóle brzucha, nudności wymioty, biegunka). Okres ten średnio wynosi 10-12h (6-24h).
Po 1-2 dobach od spożycia objawy ze strony przewodu pokarmowego zazwyczaj samoistnie łagodnieją. W okresie tym przeważnie stwierdza się już cechy biochemiczne uszkodzenia wątroby.
W 4-5 dobie od spożycia grzybów występują kliniczne cechy uszkodzenia wątroby, rzadziej pojawia się uszkodzenie nerek czy trzustki.
W przypadkach bardzo ciężkich (hepatitis fulminans) zgon może nastąpić w pierwszym tygodniu od spożycia grzyba – śpiączka wątrobowa, skaza krwotoczna (niska aktywność czynników krzepnięcia II, V, VII, IX, X, fibrynogen), uogólnione wykrzepianie, krwotoki z przewodu pokarmowego.
W przypadkach o pomyślnym przebiegu rekonwalescencja jest podobna do obserwowanej w WZW.
Najpewniejszym kryterium rozpoznawczym jest wykrycie alfa-amanityny we krwi. Badanie mykologiczne kału nie przesądza o rozpoznaniu.
objawy zatrucia:
faza 1 – Zaburzenia żołądkowo – jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, duże osłabienie, wtórne zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo – zasadowej )
faza 2 – toksyczne uszkodzenie wątroby (martwica hepatocytów – żółtaczka, skaza krwotoczna, upośledzenie czynności nerek (oliguria, anuria, białkomocz)
faza 3 – ostre niewydolność wątroby, nerek, MOF, zgon/ lub zdrowienie
Dekontaminacja przewodu pokarmowego
Płukanie żołądka (grzyby do 12 godzin od spożycia)
Sonda nosowo-żołądkowa (przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego amanityn)
prawidłowe nawodnienie korekcja elektrolitów, równowagi kwasowo-zasadowej,
glikemii Nifuroksazyd 600-800mg/d Penicyllina krystaliczna dawka – 1 milion jednostek/kg
m.c./dobę (kontrowersyjne) U dzieci nie przekraczać dawki 20 milionów
jednostek na dobę Silibinina i.v. w dawce 20 - 25 mg/kg m.c./dobę do
czwartego dnia od zatrucia; może być stosowana samodzielnie lub jednocześnie
z penicyliną
Obserwacja kliniczna pod kątem encefalopatii wątrobowej, skazy krwotocznej, hipotensji, wystąpienia oligurii, żółtaczki
Codzienne monitorowanie: ASPAT, ALAT, INR, cz. V, bilirubiny, kreatyniny, mleczanów, glikemii
W przypadku spełnienia kryteriów transplantologicznych kontakt z ośrodkiem transplantologicznym
Uzupełnianie osoczowych czynników krzepnięcia tylko w przypadku jawnego klinicznie krwawienia, w innym przypadku zakłócają ocenę postępu choroby i spełnienie kryterium transplantologicznego jakim jest INR
W przypadku ONW spowodowanej paracetamolem;
pH krwi tętniczej < 7.3
lub współobecność trzech następujących
czynników; kreatynina w osoczu > 300 umol/l czas protrombinowy > 100 sek. (wartość
Quicka <20sek) III lub IV stopień encephalopatii warobowej
W przypadku ONW o innej etiologii; czas protrombinowy < 100sek. lub współobecność trzech spośród
następujących czynników; czas protrombinowy > 50sek. czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a
pojawieniem się encephalopatii < 7 dni ONW spowodowana reakcją na leki lub
etiologii nieznanej wiek <10 lat lub >40 lat bilirubina > 300 mmol/l
Szybki rozwój III-IV st. Encefalopatii
Czas protrombiny > 25sek.
Konieczność użycia amin pressyjnych lub sztucznej wentylacji
Wrodzone zespoły zaburzeń metabolicznych, w których metabolity są toksyczne dla OUN (pediatra)
Dysfunkcja przeszczepionej wątroby
Oczekiwany czas przeżycia bez LTx < 7 dni
III lub IV stopień encephalopatii i czynnik V< 30%
lub
czynnik V< 20% i wiek < 30 r.ż.
lub
czynnik V < 30% i wiek > 30 r.ż.
W USA 2000-2500 zgonów rocznie z powodu FHF
śmiertelność 50-90% głównie z powodu obrzęku mózgu, sepsy, wielonarządowej niewydolności
etiologia najczęściej wirusowa, hepatotoksyczne leki, subst. chemiczne
Ostra niewydolność (Fulminant liver failure)
- objawy encephalopatii w ciągu pierwszych 8 tygodni od początku choroby (żółtaczki)
Podostra niewydolność (Subfulminant liver failure)
-objawy encephalopatii po 8 tygodniach od początku choroby (żółtaczki))
Każdy pacjent z podejrzeniem ONW powinień być leczony w ramach iintensywnej terapii
Unikać niepotrzebnego transportu, zmian pozycji ciała
Ocena pod kątem kwalifikacji do LTx- powiadomić ośrodek transplantologiczny
Wstępna ocena stanu chorego
Identyfikacja czynników inicjujących
Rozpoznanie objawów zaostrzenia
niewydolności
Rozpoznanie objawów uszkodzenia innych
narządów
Podjęcie decyzji o zakresie i intensywności leczenia
w przypadku encehalopathi III/IV0 intubacja i sztuczna wentylacja
do intubacji i sedacji: krótko działające benzodiazepiny
do zwiotczenia: preferowana sukcynylocholina 1mg/kg
anestezja: pentobarbital 2-4mg/kg, opiaty tylko wprzypadku bólu
dostęp naczyniowy: u niezaintubowanych (linia tętnicza, dwa duże wkłucia obwodowe lub wkłucie centralne) dla zaintubowanych (linia tętnicza, wkłucie centralne- najlepiej cewnik dwukanałowy
pełny monitoring; parametrów biochemicznych, gazometrycznych, OCŻ, diurezy, EKG, CTK, ICP
stabilizacja hemodynamiczna, neurologiczna
profilaktyka i kontrola krwawienia z przewodu pokarmowego ( H2-bloker, sonda N-Ż, kontrola pH)
Środki obniżające wchłanianie amoniaku mniej skuteczne niż w CLF; Lactulosa p.o. lub dorectalne wlewki 1ml/kg m.c. 3-6 x dobę, aby uzyskać luźne stolce i/lub neomycyna 2g/dobę
Koagulopathia; trombocytopenia, subkliniczny DIC. Przy wzroście ICP ryzyko krwawienia śródczaszkowego (oceniać cz. V, VII, Akt. Protrombiny, fibrynogen). W razie potrzeby osocze świeżo mrożone, Vit. K
Przy podejrzeniu DIC-u najlepiej unikać heparyny- zamiast niej EACA, krioprecypitat
Obrzęk mózgu częściej w ostrej
niewydolności wątroby
szybkie narastanie zaburzeń metabolicznych
krótki czas od początku wystąpienia żółtaczki do objawów HE wskazuje na większe ryzyko obrzęku mózgu
Encephalopatia; wieloczynnikowa
patogeneza stopniowe
narastanie i odwracalność zaburzeń metabolicznych
częściej występuje w przewlekłej niewydolności wątroby
W przebiegu FLF u 75% przypadków z encephalopatią IV0 równocześnie współistnieje obrzęk mózgu
Obawy sugerujące wzrost ICP; nadciśnienie tętnicze, bradykardia, wzrost napięcia mięśni, sztywność i postawa odkorowania, zaburzenia odruchów rzęskowych, zaburzenia oddychania obrzęk tarczy n. wzrokowego są zazwyczaj nieobecne
badanie CT często fałszywie ujemne, lecz wskazane celem różnicowania z krwotokiem śródczaszkowym
Korygowanie czynników podwyższających ICP:
gorączkahipoksemiahiperkapnianadciśnienie tętniczepobudzenie psychoruchowe
Uniesienie głowy o 15-300
poprawa odpływu żylnego z głowy > 600 może obniżać index sercowy z obniżeniem
mózgowego ciśnienia perfuzji (CPP) utrzymywać głowę w neutralnej pozycji z odchyleniami na
boki do 15-300, aby nie dochodziło do ucisku żył szyjnych
hiperwentylacja
mózgowy przepływ krwi- CBF
mózgowa objętość krwi- CBV
hipokapnia alkaloza śródmózgowa
W warunkach fizjologii;
Skurcz tętniczekmózgowych
Mózgowy opór naczyniowy- CVR
Ciśnienie śródczaszkowe
Profilaktyczna, którkotrwała hiperwentylacja nie zabezpiecza przed wzrostem ICP
Nadmierna wentylacja grozi skurczem tt. mózgowych i niedokrwieniem mózgu
Zalecane utrzymywanie pCO2 25-30 mmHg
Środki osmotycznie czynne Mannitol 0.25-2.0g/kg m.c. Dawka
inicjująca 0.25g/kg m.c. monitorowanie elektrolitów i
osmolarności osocza- zalecana 300-310 mosm/l (nie >niż 320 mosm/l)
działanie uboczne; hiperosmolarność, hemoliza, rhabdomioliza, niewydolność nerek, możliwy wzrost ICP z odbicia
Glicerol 0.5- 1.0g/kg m.c. co 4-6 godzin zalecane równoczesne podawanie z
śr.odmotycznymi diuretyków pętlowych;
Furosemid 0.5-1.0mg/kg m.c/dawkę
Edecrin w tej samej dawce co
Furosemid
W przypadku wzrostu ICP (zwykle 25-60mmHg- bolus mannitolu, ale pod kontrolą osmolarności < 310mosm/l (można powtarzać kilkakrotnie
Następny krok- wywołanie śpiączki barbituranowej
Wskazania; szybkie narastanie encephalopathi III0 lub
na początku IV0
Transducery nadtwardówkowe bezpieczniejsze od podtwardówkowych i parenchymalnych, lecz mają mniejszą czułość
Przed założeniem konieczne wyrównanie INR,
płytek krwi
Kontrola CT po założeniu
CPP = MAP- ICPMAP- średnie ciśnienie tętniczeICP- ciśnienie śródczaszkowe
Zalecane CPP > 50mmHg, jako zabezpieczające przed niedokrwieniem mózgu
Phenols
Indoles
Mercaptans
Middle chain fatty acids
Aromatic amino acids
Bilirubin
Diazepam-like substances
Digoxin-like immune reactive substances
Bile acids
Furan carboxylic acids
Others
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Stę
żeni
e am
onia
ku w
krw
i tę
tnic
zej (u
mol
/l)
Zdrowy
Marskość
TIPSS
AoCHF
AHF
ICP>25mmHg
Stężenie amoniaku w krwi tętniczej
koreluje; ciężkością uszkodzenia wątroby
stopniem ciężkości HE
Stężenie amoniaku > 200µg/dL w pierwszych 24
godzinach trwania objawów HE III/IVo wskazuje na
możliwość wgłobienia mózgu
Hiperammonemia
Bariera krew-mózg
Akumulacja amoniaku, aromatycznych aminokwasów w neuronach i astrocytach
Wzrost omolarnościObrzęk komórek
Akumulacja kwasu glutaminowego
w płynie M-R
Poszerzenie mózgowego łożyska naczyniowego
Obrzęk mózgu
Obrzęk astrocytów
Wzrost stężenia kwasu glutaminowego w przestrzeni
pozakomórkowej
Gln- glutamina, Glu- kwas glutaminowy, Glnase- glutaminaza,
A- Na zależny system A, N- Na zależny system N, G- Na zależny układ transportujący kw. glutaminowy
ASTROCYT- glutamina z astrocyta przechodzi do zakończeń presynaptycznych neuronów i ulega konwersji do kwasu glutaminowego (glutaminaza) który w postaci pęcherzyków wydzielniczych jest wydalany do szczeliny synaptycznej i działa na odpowiednie receptory postsynaptyczne wywołując pobudzenie ukladu nerwowego
Z przestrzeni synaptycznej kw. glutaminowy jest ponownie wychwytywany zwrotnie przez astrocyty przez układ trensportujący GLT-1
Stwierdza się; Uwalnianie z astrocytów do przestrzeni
pozakomórkowej kw. glutaminowego Zmiejszona aktywność układu
transportującego GLT-1 Zmniejszony wychwyt kw. glutaminowego
przez komórki glejuEFEKT; wzrost pozakomórkowego stężenia kw.
glutamionowego; nasilenie drgawek (subklinicznych)
niedobór kw. glutaminowego w komórkach nerwowych powoduje brak ich pobudzenia- nasilenie HE
Dotychczasowe metody leczenia obrzęku mózgu są objawowe i nie uwzględniają mechanizmów prowadzących do obrzęku.
Pośmiertnie wykonane badania biopsyjne mózgu, zaraz po zgonie potwierdzają obrzęk astrocytów
Obserwowany obrzęk astrocytów wskazuje na inny patomechanizm- uszkodzenie bariery krew-mózg.
Hiperwentylacja- krótkotrwałe opanowanie
ICP, nie dopuszczać do znacznej hipokapnii.
PEEP tylko wtedy gdy konieczność utrzymania
utlenowania
Kortykosteroidy- nie odgrywają roli
Obniżenie ciepłoty ciała- (fizykalne,
śpiączka barbituranowa)
MARS
LTx
Pierwsze dni bez protein, potem podaż protein 0.5g/kg mc./dobę, następnie 1-1.5kgmc./dobę
Ograniczenia dietetyczne jak najkrócej, z maksymalnie tolerowaną podażą protein tj; 1.2g białka/kg.mc./dobę
Nie dopuszczać do niedożywienia, wzrostu katabolizmu
Utrzymanie dodatniego bilansu białkowego wpływa na poprawę regeneracji wątroby oraz wzrost detoksyfikacji amoniaku w tkance mięśniowej
Białko roślinne preferowane z uwagi na niewchłanialne w przewodzie pokarmowym włókna będące substratem dla bakterii jelitowych, utrzymujących prawidłowe, kwaśne środowisko wewnątrzjelitowe
= istotnie lepsze, =/+ dobre jak kontrola, ± niejasne wyniki, - brak efektu, NA brak danych
Badania kontrolowane
Cel leczenia Vs. lactulose Vs. placebo
Ograniczenie substratów amoniogenezy
Dieta- białko roślinne (ograniczony czas)
Lactulosa±
+
Hamowanie produkcji amoniaku
Neomycyna
Vancomycyna
Metronidazol
Lactobacillus
=
=/+
=
=
NA
NA
NA
Hamowanie wchłaniania i produkcji amoniaku
Lactulosa
Lactitol =
?
NA
= istotnie lepsze, =/+ dobre jak kontrola, ± niejasne wyniki, - brak efektu, NA brak danych
Badania kontrolowane
Cel leczenia Vs. lactulose Vs. placebo
Zwiększenie usuwania amoniaku
Ornityna-asparginian =
GABA hipoteza
Flumazenil ±
Hipoteza fałszywych neurotransmiterów
BCAA (Leucyna, Izoleucyna, Walina)
L-dopa, Bromkryptyna
= ±
-
Inne
Cynk ±
nie rozkładana przez jelitowe disacharydazy
dociera do okrężnicy gdzie bakterie rozkładają ją do kwasu mlekowego i octowego
zakwaszenie treści jelitowej per se ma efekt przeczyszczający oraz sprzyja rozwojowi bakterii metabolizujących amoniak, dzięki temu obniża się stężenie amoniaku w krwi wrotnej
działanie uboczne lactulozy; hypertoniczne odwodnienie z hypernatremią- może pogorszyć stopień encephalopatii
DAWKOWANIE; w ostrej encephalopatii; 45ml.p.o. co
godzinę do momentu wywołania biegunki, następnie dawkę obniża się do uzyskania 2 luźnych stolców na dobę (zwykle 15-45ml co 8-12h)
lactuloza we wlewce dorektalnej (300ml w 1l. wody) utrzymanej przez 1 godzinę
w przewlekłej encephalopatii; nie stosuje się podawania co godzinę
NEOMYCYNA- wywiera efekt na bakterie okrężnicy oraz zmniejsza aktywność śluzówkowej glutaminazy jelita cienkiego
DAWKOWANIE; ostra encephalopatia; 3-6g/d przez 1-2
tygodnie, przewlekła encephalopatia; 1-2g/d z
okresową kontrolą audiograficzną oraz funkcji nerek
można kojarzyć z laktulozą
działania uboczne (przy długotrwałym stosowaniu); uszkodzenie słuchu i nerek, objawy podobne do sprue (ZZW), superinfekcja gronkowcowa
Stanowi substrat w cyklu mocznikowym oraz do syntezy glutaminy
dawkowanie; p.o. lub i.v. w ostrej i przewlekłej encephalopatii
FLUMAZENIL; powstawania endogennych benzodiazepin hamujących OUN za pośrednictwem receptorów układu GABA
dawkowanie; 1mg iv.w bolusie tylko w ostrej encephalopatii i w przedawkowaniu benzodiazepin
BROMKRYPTYNA; objawy pozapiramidowe u chorych z marskością,
akumulacja manganu w jądrach podstawnych z uszkodzeniem dopaminergicznej neurotransmisji,
dawkowanie; w przewlekłej encephalopatii 2x30 mg p.o.
DEFINICJA; rozwój niewydolności nerek u pacjentów z ciężkim
uszkodzeniem wątroby (ostrym lub przewlekłym), przy braku innych, zidentyfikowanych przyczyn prowadzących do patologii nerkowej.
DIAGNOSTYKA; wykluczenie innych przyczyn prowadzących do
niewydolności nerek jak; hipowolemia, leki/środki nefrotoksyczne, sepsa, stany zapalne nerek
Efektywna objętość krwi tętniczej
Poszerzenie łożyska trzewnego i systemowegoNadciśnienie wrotneDysfunkcja wątroby
Przedawkowanie diuretyków
Parecenteza
SBP
Leki nefrotoksyczne
ŻółtaczkaCholestaza
Krwawienie
TYP 1 ostra forma, szybko
postępująca niewydolność nerek
wzrost poziomu kreatyniny > 225µmol/l
50% obniżenie klirensu kreatyniny <20ml/min. w ciągu 2 tygodni
złe rokowanie (80% śmiertelność w ciągu 2 tygodni)
możliwa spontaniczna poprawa wydolność nerek w przypadku poprawy funkcji wątroby
TYP 2 bardziej przewlekła
postać- narastanie niewydolności nerek w ciągu miesięcy
występuje u pacjentów z opornym na leczenie wodobrzuszem
złe rokowanie, ale przeżycie pacjentów dłuższe niż w przypadku typu 1.
1. przewlekła lub ostra choroba wątroby z zaawansowaną niewydolnością i nadciśnieniem wrotnym
2. niski GFR (kreatynina > 225µmol/l, klirens kreatyniny <40ml/min
3. nieobecność wstrząsu, hipowolemi, infekcji, leczenia środkami nefrotoksycznymi
4. brak poprawy wydolności nerek po przetoczeniu 1.5 l. soli fizjologicznej
5. proteinuria <0.5g/dobę, brak patologii układu moczowego w USG
diureza <500 ml/dobę
Na+ w moczu< 10 mmol/l
Osmolarność moczu > Osmolarność osocza
Krwinkomocz < 50 w p.w.
Na+ w surowicy <130 mmol/l
Prewencja; profilaktyka antybiotykowa polecana
zwłaszcza w przypadku wystąpienia krwawienia do światła przewodu pokarmowego (żylaki przełyku),obecność opornego wodobrzusza, przebytego SBP
prawidłowe wypełnienie łożyska naczyniowego; w przypadku SBP podaż 20% albumin (1-1.5g/kg m.c. przez 1-3 dni), po paracentezie 8g/ 1 litr usuniętego płynu
ostrożne, indywidualne stosowanie diuretyków aby nie dochodziło do hipowolemii
unikanie podaży nefrotoksycznych leków(aminoglikozydy, NSAID’s)
Główna zasada; decyzja o leczeniu powinna być uzależniona od tego czy pacjent rokuje poprawę w zakresie funkcji wątroby i czy jest kandydatem do przeszczepu wątroby
Optymalizacja ciśnienia tętniczego-MAP=85-90mmHg
infuzje dożylne; olipressyny, terlipressyny,noradrenaliny przez 2 tygodnie
Paracenteza napiętego wodobrzusza obniża żylne ciśnienie nerkowe, ale też może
dochodzić do obniżenia nerkowego ciśnienia tętniczego doprowadzając do obniżenia GFR
Leczenie podwyższające RBF leki obkurczające łożysko trzewne (brak leków
działających wybiórczo) leki bezpośrednio rozszerzające tętniczki
nerkowe
Zwiększanie objętościkrwi/plazmy
przetoczeniem albumin
Środki naczyniozwężająceTerlipresyna
Eliminacja infekcji TIPS
Przez 1-2 tygodnie
Vasodilatatory Vasoconstrictory Vasodilatatory+Vasoconstrictory
Zwiększanieobjętości krwi
Dopamina Norepinephryna Wlewyosocza/albumin
AnalogiProstaglandyn
Metaraminol Zakładanie cewnikaotrzewnowo-żylnego
Inhibitory syntezyTromboksanów
Vasopressin
ACEi Ornipressin
Phentolamina
Dopamina; brak przekonywujących danych o skuteczności
podawania w dawkach naczyniorozszerzających propozycja 12 godzinnego wlewu- w przypadku
braku wzrostu diurezy zakończenie leczeniaOrnipressyna; 6 IU/h przez 2h powoduje obkurczanie łożyska trzewnego w
efekcie wzrost ciśnienia systemowego i nerkowego przepływu
obniżenie reninemii i poziomy angiotensyny poprawa klirensu kreatyniny i wydalania
nerkowego sodu
Terlipressyna metabolizowana in vivo do wazopressyny dłuższy od wazopressyny T1/2 dawkowanie 4 x 1 godzinne wlewy lub
2mg/dobę przez 2 dni brak istotnych działań ubocznychOctreotyd długodziałający analog somatostatyny
Misoprostol syntetyczny analog PGE1 dawkowanie 4 x 0.4mg p.o. lub we wlewie
5ng/kg/min.Brak efektów w postaci wzrostu GFR,
wydalania sodu, wzrostu diurezyN-Acetylcysteina podawana I dawka 150mg/kg/ 30min.
Następnie 150mg/kg/24h iv przez 5 dni z infuzją albumin
poprawa obwodowego wykorzystania tlenu, wzrost rzutu m. sercowego
istotna poprawa diurezy, wydalana sodu, klirensu kreatyny
Wzrasta zainteresowanie pozaustrojowymi systemami podtrzymywania funkcji wątroby, zwłaszcza w pomostowaniu do przeszczepu wątroby
Skrócenie czasu oczekiwania na przeszczep wątroby- obecnie ok. 1/3 pacjentów oczekujących umiera z powodu braku dawcy
Wydłużenie przeżycia chorych po LTx- 60%/ 1 rok
Istnieją dwie teorie w podejściu do rozwijania metod pozaustrojowego wspomagania wątroby
I Hipoteza o wiązaniu toksyn wątrobowych z albuminami (MARS)
II Hipoteza metabolicznego podtrzymywania
(Xenografty, ELAD, BAL)
Hemodializa i hemofiltracja usuwanie amoniaku, poprawa stopnia
encephalopatii, brak poprawy przeżycia
wyrównywanie zaburzeń metabolicznych, elektrolitowych, przewodnienia
Plazmafereza poprawa stanu neurologicznego, eliminacja
toksyn zawartych w osoczu, poprawa hemostazy-zmniejszenie ryzyka krwawień, poprawa hemodynamiczna w tym CBF
w kontrolowanych badaniach brak wyższości w porównaniu z leczeniem zachowawczym
ryzyko przenoszenia infekcji, hamowanie regeneracji wątrobowej, odczyny alergiczne, anafilaktyczne, niewydolność krążenia
Hodowle lini allogenicznych komórek wątrobowych, replikujących, nawet z wybiórczymi zdolnościami syntezy i ich implantowanie (do wątroby, śledziony)
konieczność oszacowania minimalnej masy hepatocytów potrzebnej do zastąpienia biochemicznych funkcji wątroby
Metoda leczenia polegająca na równoczesnym usuwaniu toksyn związanych z albuminami jak i rozpuszczalnych w wodzie
1999 dopuszczenie Marsa do leczenia klinicznego i jego handlowa dostępność
od 06.2000 prowadzony jest elektroniczny rejestr wszystkich pacjentów leczonych Marsem
Ostatni raport z 08.2003 obejmuje 3000 zabiegów MARS u 487pacjentów
SCHEMAT ZABIEGU MARS
Układ krwi Układ albumin
Zestaw MARS
Kolumny adsorpcyjne
low-flux
dializator
Pompa albuminowa
pompa krwiPłyndializacyjny
600 ml 20% albumin
Kolumna węglowaWymiennik jonowy
Brak odpowiedzi immunologicznej pacjenta na zawarte elementy biologiczne systemu wspomagającego
Brak napływu niepożądanych biologicznych czynników z układu do krwi pacjenta (obco gatunkowych białek, czynników pro-nowotworowych, inhibitorów czynników wzrostowych)
Nie przepuszcza cząstek protein większych niż 50.000 Daltonów (albuminy- 68.000D) oraz substancji związanych z proteinami innymi niż albuminy (czynniki wzrostu, hormony)
Przepuszczalna dla glukozy, elektrolitów, aminokwasów
Przepuszczalna dla toksyn rozpuszczalnych w wodzie (amoniak, mocznik, kreatynina)
Przepuszczalna dla toksyn kumulowanych w niewydolności wątroby związanych z albuminami
Stabilizacja i poprawa wskaźników hemodynamicznych w grupie leczonych MARS
Brak ryzyka transferu białek obcogatunkowych i infekcji
Podobna częstość objawów ubocznych leczenia w porównaniu z HD /CVVH
Umiarkowana trombocytopenia (10-15%) i spadek hemoglobiny (5-10%) chorych
Podtrzymanie i stabilizacja funkcji wątroby Przygotowuje do przeprowadzenia skutecznej
transplantacji, wydłużając czas oczekiwania na nowy organ
W licznych przypadkach pozwala uniknąć przeszszepu nowego organu
Wspomaga czynność przeszczepionej wątroby po zabiegu transplantacji
Podtrzymuje funkcje wątroby po częściowej resekcji; np. w wyniku nowotworu
Efektywna eliminacja związanych z białkami i
rozpuszczalnych w wodzie substancji
Imitacja procesu detoksyfikacji w komórkach
wątroby
Możliwość kontroli równowagi kwasowo-
zasadowej oraz bilansu płynów i elektrolitów
Wysoka selektywność i kompatybilność
biologiczna
Kompatybilność ze standardowym sprzętem
Średnia wieku 47.0 +/-_11.5Etiologia;77.8% alkoholowa choroba wątroby14.1% przewlekłe zapalenie wątroby B8.1% przewlekłe zapalenie wątroby C5.1% autoimmunologiczne zapalenie wątoby1% kryptogenna marskośćCzynniki wyzwalające i wikłające niewydolności
wątroby;100% hiperbilirubinemia, 67.7% HE, 49.5% HRS, 48.6% Ascites,
40.4% SepsaPrzeciętna liczba wykonywanych zabiegów na
pacjenta; 4.3 +/- 2.6Średni czas pojedynczego zabiegu; 8.2 +/- 5.4 hWyniki; 56.5% wyrównanie niewydolności z wypisem ze
szpitala (89.3%- bez przeszczepu, 10.7%- po LTx) Klinicznie istotne statystycznie; obniżenie stopnia HE, MELD, wzrost MAP, obniżenie
bilirubinemii, nie istotne statystycznie obniżenie mocznika, kreatyniny, amoniaku
Średni wiek 42.2 +/- 12.0Etiologia 61% leki i hepatotoksyny 11% choroba. Wilsona 8% ostre wzw B 8% niedokrwienie 11% nieznana przyczyna Wyniki; 50% wyleczeń w tym 7.8% LTx Przeciętna liczba zabiegów ; 3.97 +/_
2.68 Średni czas zabiegu; 10.8 +/- 7.3 h Klinicznie obserwowano istotne
statystycznie obniżenie; stopnia encephalopatii, hiperbilirubinemii. Nie istotne statystycznie zmiany w MAP, poziomie kreatyniny, mocznika
Leki; paracetamol inne NSAID; indometacyna, fenylbutazon,
sole złota leki używane do znieczulenia ogólnego;
halotan (przy powtórnym podaniu), izofluran psychotropowe; inhibitory MAO,
p/padaczkowe; fenytoina, kwas walproinowy p/gruźlicze; izoniazyd, ryfampicyna, kwas p-
aminomasłowy antybiotyki i chemioterapeutyki;
tetracykliny, kotrimoksazol, ketokonazol inne; labetalol, metyldopa, disulfiram,
androgeny
Toksyny; amanityny czterochlorek węgla, fluorowane
pochodne wodorowęglanów, związki fosforoorganiczne; herbicydy, insektycydy
alkohole
Poziom bilirubiny w surowicy
Aktywność transaminaz
Aktywnośc protrombiny
Poziom albumin w surowicy
Wydolność nerek (poziom kreatyniny)
Zachowana funkcja mózgu
Wielonarządowa niewydolność
Stopień encephalopatii II-III0 encephalopatii śmiertelność 30-60% IV0 encephalopatii śmiertelność >80%Poziom czynnika VCzynnik etiologiczny
APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)
SOFA (Seqential Organ Failure Assessment lub Sepsis-related Organ Failure Assessment)
MELD (Mayo End-Stage Liver Disease)
System ciągłej oceny wydolności wątroby
Uwzględnia wydolność nerek
Stosowany w transplantologii do ustalenia wskazań do LTx
W niewyrównanej marskości wątroby - śmiertelność w ciągu 3 miesięcy 27%- przy wyniku <20 pkt, 76%- > 20pkt
DF - Discriminant function
DF= 4.6 (czas protrombinowy (sek.) - kontrola) + stężenie bilirubiny (µmol/l)
obiektywne kryterium szacujące ciężkość choroby
DF> 32 wskazuje na ciężki przebieg schorzenia
w oparciu o ten wskaźnik można oceniać efektywność
leczenia i identyfikować niezależne czynniki
prognostyczne.
W przypadku ONW spowodowanej
paracetamolem; pH krwi tętniczej < 7.3 lub współobecność trzech następujących
czynników kreatynina w osoczu > 300 umol/l czas protrombinowy > 100 sek. (wartość
Quicka <20sek) III lub IV stopień encephalopatii warobowej
DZIEŃ 2 DZIEŃ 3 DZIEŃ 4
pH tętnicze <7.3 pH < 7.3 -
INR> 3 INR > 4.5 Każde wydłużenie INR
Obecność objawów encephalopatii
Obecność objawów encephalopatii
-
Kreatynina > 200mol/l
Kreatynina > 200mol/l
Kreatynina > 250mol/l
Hypoglikemia -
Wydłużenie INR
7% przeżycie
Skrócenie INR
79% przeżycie
W przypadku ONW o innej etiologii; czas protrombinowy < 100sek. lub współobecność trzech spośród następujących
czynników; czas protrombinowy > 50sek. czas pomiędzy wystąpieniem żółtaczki a
pojawieniem się encephalopatii > 7 dni ONW spowodowana reakcją na leki lub
etiologii nieznanej wiek <10 lat lub >40 lat bilirubina > 300 mmol/l
W przypadku CLF o zaostrzeniu niewydolności wątroby może świadczyć wynik 9-10pkt. w skali SOFA i 20-22pkt. w skali APACHE
Jako uniwersalne czynniki (bez względu na etiologię uszkodzenia) prognostyczne wymienia się poziom bilirubinemii oraz zachowaną czynność mózgu i nerek
Znacze problemy z klasyfikacją Pacjentów z przewlekłą, zaawansowaną chorobą wątroby z krańcową wielonarządową niewydolnością, lecz bez objawów ostrej dekompensacji
bilirubina osocza >15mg/dl
[250µmol/l]
śpiączka wątrobowa
zespół nerkowo-wątrobowy
MAP <55 mmHg pomimo stosowania
leków podwyższających ciśnienie
krwawienie zewnętrzne lub
wewnętrzne
ciężkie koagulopatie, niska liczba
płytek krwi, DIC, itp.
Obniżenie MAP <40mmHg
Zakrzepy krwi w systemie
Uszkodzenie zestawu
TMP >600mmHg
Ciężkie krwawienie
Przerywane leczenie hemodynamicznie
stabilny pacjent bez konieczności wspomagania czynności życiowych
czas pojedynczego zabiegu 6-8h
przez pierwsze 3 dni leczenia 1 zabieg dziennie
od 4 dnia w zależności od poziomu bilirubiny (kontynuacja leczenie gdy wzrost >1.5mg/dl/24 lub wzrost powyżej 15mg/dl)
w przypadku gdy bilirubinemia nie wzrasta > 3mg/dl/48h, leczenie zachowawcze
Ciągłe leczenie pacjent wymagający
wspomagania czynności życiowych, wielonarządowa niewydolność, niestabilny hemoadynamicznie, na presorach
wymiana filtrów minimum co 24h