toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional torácica ......capacidade de difusão pulmonar...
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UNIVERSIDADE DE SAtildeO PAULO FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRAtildeO PRETO
ADRIANA ASSIS MIRANDA CHAVES
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas
sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Ribeiratildeo Preto 2013
ADRIANA ASSIS MIRANDA CHAVES
Versatildeo Corrigida
A versatildeo original encontra-se disponiacutevel no Departamento de Cliacutenica Meacutedica da FMRP-USP
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com
cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Tese que seraacute apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo de titulo de Doutor em Ciecircncias Meacutedicas Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica Orientador Professor Doutor Joatildeo Terra Filho
Ribeiratildeo Preto 2013
Autorizo a reproduccedilatildeo e divulgaccedilatildeo total ou parcial deste trabalho por qualquer meio
convencional ou eletrocircnico para fins de estudo e pesquisa desde que citada a fonte
FICHA CATALOGRAacuteFICA
Miranda-Chaves Adriana Assis
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida Ribeiratildeo Preto 2013
183p il 30cm
Tese de Doutorado apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo PretoUSP Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Orientador Professor Doutor Joatildeo Terra Filho
1 Radioterapia toraacutecica 2 Tomografia 3 Qualidade de vida 4 IL-1β 5 IL-6 6 TNF- α 7 Funccedilatildeo Pulmonar
FOLHA DE APROVACcedilAtildeO
Adriana Assis Miranda Chaves
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo de tiacutetulo de Doutora em Ciecircncias Meacutedicas
Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Aprovado em
Banca Examinadora
Prof Dr Joatildeo Terra Filho
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Harley Francisco de Oliveira
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Helio Humberto Angotti Carrara
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Joseacute Roberto de Brito Jardim
Instituiccedilatildeo Unifesp Assinatura___________________
Prof Dr Manuel Lopes dos Santos
Instituiccedilatildeo Uninove Assinatura___________________
Dedicatoacuteria
A Deus por ser tatildeo bom comigo Deu-me uma famiacutelia muito abenccediloada e que
amo muito um marido melhor do que pedi a ELE e pelo privileacutegio de ter feito um
doutorado na USP um das melhores universidades do paiacutes
Aos meus amados pais Joseacute Sebastiatildeo Miranda e Terezinha Assis Miranda que
sempre foram exemplos de feacute em Deus caraacuteter bondade honestidade carinho para
comigo e meu irmatildeo Pai obrigada por ser e sempre ter sido essa pessoa abenccediloada
em nossas vidas Matildee obrigada por ser e sempre ter sido a minha melhor amiga
Ao meu irmatildeo Alberto Alexandre Assis Miranda que sempre foi e continua
sendo brilhante tanto que aos 27 anos jaacute tinha feito mestrado e doutorado UNICAMP
Sempre o admirei muito e tentei seguir seus passos apesar dele ser o irmatildeo mais
novo Beto obrigada por ser e sempre ter sido o meu melhor amigo
Ao meu amado marido Faacutebio Chaves pelo amor carinho compreensatildeo e
principalmente por ser uma pessoa maravilhosa esforccedilada inteligente carinhosa e
bondosa Eu agradeccedilo agrave Deus todos os dias por ter me dado vocecirc como meu
companheiro
Agradecimentos
A Deus por ter possibilitado a imensa honra de fazer doutorado na USP uma
das melhores universidades do paiacutes
Ao Prof Dr Joatildeo Terra Filho exemplo de profissional e sabedoria por ter me
dado a honra de ser sua orientada por todo o tempo dispendido comigo natildeo soacute nas
orientaccedilotildees do doutorado que ocorreram ateacute nos finais de semana mas por todos os
conselhos que me ajudaram a realizar o meu sonhoobjetivo de vida profissional ser
professora universitaacuteria
Agraves voluntaacuterias que participaram do meu protocolo de pesquisa mesmo estando
enfrentando uma das mais temidas doenccedilas e que ainda tiveram a disponibilidade de
colaborar
Agraves voluntaacuterias do Centro de Sauacutede Escola que ofereceram-se para doar sangue
para minha pesquisa ao ficarem sabendo das dificuldades que encontrava para
conseguir mulheres saudaacuteveis e dispostas a colaborar na populaccedilatildeo atendida no CSE
Um agradecimento muito especial agrave enfermeira Maria Cristina Jordatildeo Ferrari principal
colaboradora neste processo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Radioterapia do HCRP pela viabilizaccedilatildeo desta
pesquisa De um modo especial ao Prof Dr Harley Francisco de Oliveira agrave meacutedica
Viviane Bighetti agrave teacutecnica de enfermagem Irene Batista agraves oficiais administrativas
Ninervina Maria dos Reis Fontana Beatriz Chiapini Fernandes Braga Elaine Aparecida
Querino e Vera Lucia Valadares por todo o empenho em ajudar no recrutamento das
pacientes
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
54
pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
55
3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
56
realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
57
53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
58
residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
59
dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
60
55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
61
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
63
563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
64
moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
65
Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
66
protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
67
O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
126
- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
127
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and basic fibroblast growth factor in tumor necrosis factor alpha-dependent
angiogenesis Mol Cell Biol v 17 p 4015-4023 1997
YU H KORTYLEWSKI M PARDOLL D Crosstalk between cancer and immune
cells role of STAT3 in the tumour microenvironment Nature Ver Immunol v 7 p
41ndash51 2007
ZHAO W ROBBINS M E Inflammation and chronic oxidative stress in radiation-
induced late normal tissue injury Therapeutic implications Curr Med Chem v 16 p
130ndash43 2009
152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007
ADRIANA ASSIS MIRANDA CHAVES
Versatildeo Corrigida
A versatildeo original encontra-se disponiacutevel no Departamento de Cliacutenica Meacutedica da FMRP-USP
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com
cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Tese que seraacute apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo de titulo de Doutor em Ciecircncias Meacutedicas Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica Orientador Professor Doutor Joatildeo Terra Filho
Ribeiratildeo Preto 2013
Autorizo a reproduccedilatildeo e divulgaccedilatildeo total ou parcial deste trabalho por qualquer meio
convencional ou eletrocircnico para fins de estudo e pesquisa desde que citada a fonte
FICHA CATALOGRAacuteFICA
Miranda-Chaves Adriana Assis
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida Ribeiratildeo Preto 2013
183p il 30cm
Tese de Doutorado apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo PretoUSP Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Orientador Professor Doutor Joatildeo Terra Filho
1 Radioterapia toraacutecica 2 Tomografia 3 Qualidade de vida 4 IL-1β 5 IL-6 6 TNF- α 7 Funccedilatildeo Pulmonar
FOLHA DE APROVACcedilAtildeO
Adriana Assis Miranda Chaves
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo de tiacutetulo de Doutora em Ciecircncias Meacutedicas
Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Aprovado em
Banca Examinadora
Prof Dr Joatildeo Terra Filho
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Harley Francisco de Oliveira
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Helio Humberto Angotti Carrara
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Joseacute Roberto de Brito Jardim
Instituiccedilatildeo Unifesp Assinatura___________________
Prof Dr Manuel Lopes dos Santos
Instituiccedilatildeo Uninove Assinatura___________________
Dedicatoacuteria
A Deus por ser tatildeo bom comigo Deu-me uma famiacutelia muito abenccediloada e que
amo muito um marido melhor do que pedi a ELE e pelo privileacutegio de ter feito um
doutorado na USP um das melhores universidades do paiacutes
Aos meus amados pais Joseacute Sebastiatildeo Miranda e Terezinha Assis Miranda que
sempre foram exemplos de feacute em Deus caraacuteter bondade honestidade carinho para
comigo e meu irmatildeo Pai obrigada por ser e sempre ter sido essa pessoa abenccediloada
em nossas vidas Matildee obrigada por ser e sempre ter sido a minha melhor amiga
Ao meu irmatildeo Alberto Alexandre Assis Miranda que sempre foi e continua
sendo brilhante tanto que aos 27 anos jaacute tinha feito mestrado e doutorado UNICAMP
Sempre o admirei muito e tentei seguir seus passos apesar dele ser o irmatildeo mais
novo Beto obrigada por ser e sempre ter sido o meu melhor amigo
Ao meu amado marido Faacutebio Chaves pelo amor carinho compreensatildeo e
principalmente por ser uma pessoa maravilhosa esforccedilada inteligente carinhosa e
bondosa Eu agradeccedilo agrave Deus todos os dias por ter me dado vocecirc como meu
companheiro
Agradecimentos
A Deus por ter possibilitado a imensa honra de fazer doutorado na USP uma
das melhores universidades do paiacutes
Ao Prof Dr Joatildeo Terra Filho exemplo de profissional e sabedoria por ter me
dado a honra de ser sua orientada por todo o tempo dispendido comigo natildeo soacute nas
orientaccedilotildees do doutorado que ocorreram ateacute nos finais de semana mas por todos os
conselhos que me ajudaram a realizar o meu sonhoobjetivo de vida profissional ser
professora universitaacuteria
Agraves voluntaacuterias que participaram do meu protocolo de pesquisa mesmo estando
enfrentando uma das mais temidas doenccedilas e que ainda tiveram a disponibilidade de
colaborar
Agraves voluntaacuterias do Centro de Sauacutede Escola que ofereceram-se para doar sangue
para minha pesquisa ao ficarem sabendo das dificuldades que encontrava para
conseguir mulheres saudaacuteveis e dispostas a colaborar na populaccedilatildeo atendida no CSE
Um agradecimento muito especial agrave enfermeira Maria Cristina Jordatildeo Ferrari principal
colaboradora neste processo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Radioterapia do HCRP pela viabilizaccedilatildeo desta
pesquisa De um modo especial ao Prof Dr Harley Francisco de Oliveira agrave meacutedica
Viviane Bighetti agrave teacutecnica de enfermagem Irene Batista agraves oficiais administrativas
Ninervina Maria dos Reis Fontana Beatriz Chiapini Fernandes Braga Elaine Aparecida
Querino e Vera Lucia Valadares por todo o empenho em ajudar no recrutamento das
pacientes
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
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pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
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3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
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realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
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53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
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residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
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dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
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55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
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56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
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563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
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moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
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Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
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protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
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O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
126
- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
127
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152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007
Autorizo a reproduccedilatildeo e divulgaccedilatildeo total ou parcial deste trabalho por qualquer meio
convencional ou eletrocircnico para fins de estudo e pesquisa desde que citada a fonte
FICHA CATALOGRAacuteFICA
Miranda-Chaves Adriana Assis
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida Ribeiratildeo Preto 2013
183p il 30cm
Tese de Doutorado apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo PretoUSP Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Orientador Professor Doutor Joatildeo Terra Filho
1 Radioterapia toraacutecica 2 Tomografia 3 Qualidade de vida 4 IL-1β 5 IL-6 6 TNF- α 7 Funccedilatildeo Pulmonar
FOLHA DE APROVACcedilAtildeO
Adriana Assis Miranda Chaves
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo de tiacutetulo de Doutora em Ciecircncias Meacutedicas
Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Aprovado em
Banca Examinadora
Prof Dr Joatildeo Terra Filho
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Harley Francisco de Oliveira
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Helio Humberto Angotti Carrara
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Joseacute Roberto de Brito Jardim
Instituiccedilatildeo Unifesp Assinatura___________________
Prof Dr Manuel Lopes dos Santos
Instituiccedilatildeo Uninove Assinatura___________________
Dedicatoacuteria
A Deus por ser tatildeo bom comigo Deu-me uma famiacutelia muito abenccediloada e que
amo muito um marido melhor do que pedi a ELE e pelo privileacutegio de ter feito um
doutorado na USP um das melhores universidades do paiacutes
Aos meus amados pais Joseacute Sebastiatildeo Miranda e Terezinha Assis Miranda que
sempre foram exemplos de feacute em Deus caraacuteter bondade honestidade carinho para
comigo e meu irmatildeo Pai obrigada por ser e sempre ter sido essa pessoa abenccediloada
em nossas vidas Matildee obrigada por ser e sempre ter sido a minha melhor amiga
Ao meu irmatildeo Alberto Alexandre Assis Miranda que sempre foi e continua
sendo brilhante tanto que aos 27 anos jaacute tinha feito mestrado e doutorado UNICAMP
Sempre o admirei muito e tentei seguir seus passos apesar dele ser o irmatildeo mais
novo Beto obrigada por ser e sempre ter sido o meu melhor amigo
Ao meu amado marido Faacutebio Chaves pelo amor carinho compreensatildeo e
principalmente por ser uma pessoa maravilhosa esforccedilada inteligente carinhosa e
bondosa Eu agradeccedilo agrave Deus todos os dias por ter me dado vocecirc como meu
companheiro
Agradecimentos
A Deus por ter possibilitado a imensa honra de fazer doutorado na USP uma
das melhores universidades do paiacutes
Ao Prof Dr Joatildeo Terra Filho exemplo de profissional e sabedoria por ter me
dado a honra de ser sua orientada por todo o tempo dispendido comigo natildeo soacute nas
orientaccedilotildees do doutorado que ocorreram ateacute nos finais de semana mas por todos os
conselhos que me ajudaram a realizar o meu sonhoobjetivo de vida profissional ser
professora universitaacuteria
Agraves voluntaacuterias que participaram do meu protocolo de pesquisa mesmo estando
enfrentando uma das mais temidas doenccedilas e que ainda tiveram a disponibilidade de
colaborar
Agraves voluntaacuterias do Centro de Sauacutede Escola que ofereceram-se para doar sangue
para minha pesquisa ao ficarem sabendo das dificuldades que encontrava para
conseguir mulheres saudaacuteveis e dispostas a colaborar na populaccedilatildeo atendida no CSE
Um agradecimento muito especial agrave enfermeira Maria Cristina Jordatildeo Ferrari principal
colaboradora neste processo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Radioterapia do HCRP pela viabilizaccedilatildeo desta
pesquisa De um modo especial ao Prof Dr Harley Francisco de Oliveira agrave meacutedica
Viviane Bighetti agrave teacutecnica de enfermagem Irene Batista agraves oficiais administrativas
Ninervina Maria dos Reis Fontana Beatriz Chiapini Fernandes Braga Elaine Aparecida
Querino e Vera Lucia Valadares por todo o empenho em ajudar no recrutamento das
pacientes
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
54
pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
55
3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
56
realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
57
53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
58
residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
59
dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
60
55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
61
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
63
563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
64
moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
65
Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
66
protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
67
O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
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- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
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152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007
FOLHA DE APROVACcedilAtildeO
Adriana Assis Miranda Chaves
Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida
Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo para obtenccedilatildeo de tiacutetulo de Doutora em Ciecircncias Meacutedicas
Aacuterea de Concentraccedilatildeo Cliacutenica Meacutedica
Aprovado em
Banca Examinadora
Prof Dr Joatildeo Terra Filho
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Harley Francisco de Oliveira
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Helio Humberto Angotti Carrara
Instituiccedilatildeo USP Assinatura___________________
Prof Dr Joseacute Roberto de Brito Jardim
Instituiccedilatildeo Unifesp Assinatura___________________
Prof Dr Manuel Lopes dos Santos
Instituiccedilatildeo Uninove Assinatura___________________
Dedicatoacuteria
A Deus por ser tatildeo bom comigo Deu-me uma famiacutelia muito abenccediloada e que
amo muito um marido melhor do que pedi a ELE e pelo privileacutegio de ter feito um
doutorado na USP um das melhores universidades do paiacutes
Aos meus amados pais Joseacute Sebastiatildeo Miranda e Terezinha Assis Miranda que
sempre foram exemplos de feacute em Deus caraacuteter bondade honestidade carinho para
comigo e meu irmatildeo Pai obrigada por ser e sempre ter sido essa pessoa abenccediloada
em nossas vidas Matildee obrigada por ser e sempre ter sido a minha melhor amiga
Ao meu irmatildeo Alberto Alexandre Assis Miranda que sempre foi e continua
sendo brilhante tanto que aos 27 anos jaacute tinha feito mestrado e doutorado UNICAMP
Sempre o admirei muito e tentei seguir seus passos apesar dele ser o irmatildeo mais
novo Beto obrigada por ser e sempre ter sido o meu melhor amigo
Ao meu amado marido Faacutebio Chaves pelo amor carinho compreensatildeo e
principalmente por ser uma pessoa maravilhosa esforccedilada inteligente carinhosa e
bondosa Eu agradeccedilo agrave Deus todos os dias por ter me dado vocecirc como meu
companheiro
Agradecimentos
A Deus por ter possibilitado a imensa honra de fazer doutorado na USP uma
das melhores universidades do paiacutes
Ao Prof Dr Joatildeo Terra Filho exemplo de profissional e sabedoria por ter me
dado a honra de ser sua orientada por todo o tempo dispendido comigo natildeo soacute nas
orientaccedilotildees do doutorado que ocorreram ateacute nos finais de semana mas por todos os
conselhos que me ajudaram a realizar o meu sonhoobjetivo de vida profissional ser
professora universitaacuteria
Agraves voluntaacuterias que participaram do meu protocolo de pesquisa mesmo estando
enfrentando uma das mais temidas doenccedilas e que ainda tiveram a disponibilidade de
colaborar
Agraves voluntaacuterias do Centro de Sauacutede Escola que ofereceram-se para doar sangue
para minha pesquisa ao ficarem sabendo das dificuldades que encontrava para
conseguir mulheres saudaacuteveis e dispostas a colaborar na populaccedilatildeo atendida no CSE
Um agradecimento muito especial agrave enfermeira Maria Cristina Jordatildeo Ferrari principal
colaboradora neste processo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Radioterapia do HCRP pela viabilizaccedilatildeo desta
pesquisa De um modo especial ao Prof Dr Harley Francisco de Oliveira agrave meacutedica
Viviane Bighetti agrave teacutecnica de enfermagem Irene Batista agraves oficiais administrativas
Ninervina Maria dos Reis Fontana Beatriz Chiapini Fernandes Braga Elaine Aparecida
Querino e Vera Lucia Valadares por todo o empenho em ajudar no recrutamento das
pacientes
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
54
pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
55
3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
56
realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
57
53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
58
residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
59
dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
60
55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
61
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
63
563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
64
moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
65
Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
66
protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
67
O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
126
- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
127
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152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007
Dedicatoacuteria
A Deus por ser tatildeo bom comigo Deu-me uma famiacutelia muito abenccediloada e que
amo muito um marido melhor do que pedi a ELE e pelo privileacutegio de ter feito um
doutorado na USP um das melhores universidades do paiacutes
Aos meus amados pais Joseacute Sebastiatildeo Miranda e Terezinha Assis Miranda que
sempre foram exemplos de feacute em Deus caraacuteter bondade honestidade carinho para
comigo e meu irmatildeo Pai obrigada por ser e sempre ter sido essa pessoa abenccediloada
em nossas vidas Matildee obrigada por ser e sempre ter sido a minha melhor amiga
Ao meu irmatildeo Alberto Alexandre Assis Miranda que sempre foi e continua
sendo brilhante tanto que aos 27 anos jaacute tinha feito mestrado e doutorado UNICAMP
Sempre o admirei muito e tentei seguir seus passos apesar dele ser o irmatildeo mais
novo Beto obrigada por ser e sempre ter sido o meu melhor amigo
Ao meu amado marido Faacutebio Chaves pelo amor carinho compreensatildeo e
principalmente por ser uma pessoa maravilhosa esforccedilada inteligente carinhosa e
bondosa Eu agradeccedilo agrave Deus todos os dias por ter me dado vocecirc como meu
companheiro
Agradecimentos
A Deus por ter possibilitado a imensa honra de fazer doutorado na USP uma
das melhores universidades do paiacutes
Ao Prof Dr Joatildeo Terra Filho exemplo de profissional e sabedoria por ter me
dado a honra de ser sua orientada por todo o tempo dispendido comigo natildeo soacute nas
orientaccedilotildees do doutorado que ocorreram ateacute nos finais de semana mas por todos os
conselhos que me ajudaram a realizar o meu sonhoobjetivo de vida profissional ser
professora universitaacuteria
Agraves voluntaacuterias que participaram do meu protocolo de pesquisa mesmo estando
enfrentando uma das mais temidas doenccedilas e que ainda tiveram a disponibilidade de
colaborar
Agraves voluntaacuterias do Centro de Sauacutede Escola que ofereceram-se para doar sangue
para minha pesquisa ao ficarem sabendo das dificuldades que encontrava para
conseguir mulheres saudaacuteveis e dispostas a colaborar na populaccedilatildeo atendida no CSE
Um agradecimento muito especial agrave enfermeira Maria Cristina Jordatildeo Ferrari principal
colaboradora neste processo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Radioterapia do HCRP pela viabilizaccedilatildeo desta
pesquisa De um modo especial ao Prof Dr Harley Francisco de Oliveira agrave meacutedica
Viviane Bighetti agrave teacutecnica de enfermagem Irene Batista agraves oficiais administrativas
Ninervina Maria dos Reis Fontana Beatriz Chiapini Fernandes Braga Elaine Aparecida
Querino e Vera Lucia Valadares por todo o empenho em ajudar no recrutamento das
pacientes
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
54
pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
55
3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
56
realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
57
53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
58
residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
59
dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
60
55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
61
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
63
563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
64
moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
65
Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
66
protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
67
O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
126
- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
127
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152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007
Agradecimentos
A Deus por ter possibilitado a imensa honra de fazer doutorado na USP uma
das melhores universidades do paiacutes
Ao Prof Dr Joatildeo Terra Filho exemplo de profissional e sabedoria por ter me
dado a honra de ser sua orientada por todo o tempo dispendido comigo natildeo soacute nas
orientaccedilotildees do doutorado que ocorreram ateacute nos finais de semana mas por todos os
conselhos que me ajudaram a realizar o meu sonhoobjetivo de vida profissional ser
professora universitaacuteria
Agraves voluntaacuterias que participaram do meu protocolo de pesquisa mesmo estando
enfrentando uma das mais temidas doenccedilas e que ainda tiveram a disponibilidade de
colaborar
Agraves voluntaacuterias do Centro de Sauacutede Escola que ofereceram-se para doar sangue
para minha pesquisa ao ficarem sabendo das dificuldades que encontrava para
conseguir mulheres saudaacuteveis e dispostas a colaborar na populaccedilatildeo atendida no CSE
Um agradecimento muito especial agrave enfermeira Maria Cristina Jordatildeo Ferrari principal
colaboradora neste processo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Radioterapia do HCRP pela viabilizaccedilatildeo desta
pesquisa De um modo especial ao Prof Dr Harley Francisco de Oliveira agrave meacutedica
Viviane Bighetti agrave teacutecnica de enfermagem Irene Batista agraves oficiais administrativas
Ninervina Maria dos Reis Fontana Beatriz Chiapini Fernandes Braga Elaine Aparecida
Querino e Vera Lucia Valadares por todo o empenho em ajudar no recrutamento das
pacientes
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
54
pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
55
3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
56
realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
57
53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
58
residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
59
dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
60
55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
61
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
63
563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
64
moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
65
Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
66
protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
67
O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
126
- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
127
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152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Imaginologia do HCRP de um modo especial
ao Prof Dr Jorge Elias Junior e ao Prof Dr Marcel Koenigkam Santos por ter
possibilitado e realizada as tomografias computadorizadas de alta resoluccedilatildeo
A toda equipe do Ambulatoacuterio de Mastologia do HCRP pela indispensaacutevel
colaboraccedilatildeo nesta pesquisa de um modo especial ao Prof Dr Heacutelio Humberto Angotti
Carrara
Ao Prof Dr Fernando de Queiroacutez Cunha pela disponibilizaccedilatildeo do meacutetodo e
dosagem das citocinas e a teacutecnica de laboratoacuterio Giuliana Bertozi Francisco pela sua
excussatildeo
Agrave bioacuteloga Flaacutevia Carneiro Bueno de Castro por ter realizado todos os teste de
espirometria com difusatildeo e pela sua amizade
Agrave biomeacutedica Elizabeth Sobrani por ter coletado o sangue das voluntaacuterias da
pesquisa
A estatiacutestica Mayara Piani ao Prof Dr Omero Benedito Poli Neto e ao Prof e
colega Anderson Joseacute por toda a ajuda para realizaccedilatildeo das estatiacutestica do presente
trabalho
No fim tudo daacute certo se natildeo deu certo ainda eacute
porque natildeo chegou ao final
(Fernando Sabino)
Resumo
MIRANDA-CHAVES A A Toxicidade pulmonar da radioterapia conformacional toraacutecica em mulheres com cacircncer de mama Repercussotildees funcionais tomograacuteficas sistecircmicas e seus reflexos na qualidade de vida 2013 183 f Tese (Doutorado) ndash Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
O tratamento radioteraacutepico continua aperfeiccediloando-se poreacutem ainda pode estar
associado com toxicidade pulmonar Objetivo Estudar os efeitos locais e sistecircmicos
provocados pela radioterapia conformacional toraacutecica adjuvante em mulheres
portadoras de cacircncer de mama sem fatores de riscos preacutevios para desenvolvimento de
alteraccedilotildees pulmonares Por meio da tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo
identificar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas no parecircnquima pulmonar Se presentes
correlacionaacute-las com paracircmetros obtidos da exploraccedilatildeo funcional dos pulmotildees com os
efeitos sistecircmicos pela dosagem de mediadores inflamatoacuterios IL-1β IL-6 e TNF- α e
suas repercussotildees sobre a qualidade de vida Material e Meacutetodos Em 25 pacientes
saudaacuteveis foram coletadas amostras de sangue para serem utilizadas apenas como
referecircncia de normalidade da IL-1β IL-6 e TNF- α Em decorrecircncia dos riacutegidos criteacuterios
de inclusatildeo e exclusatildeo estabelecidos das 157 pacientes entrevistadas apenas 24
foram selecionadas para o estudo A avaliaccedilatildeo funcional pulmonar foi abrangente e
constou de medida dos volumes e capacidade dos pulmotildees sendo o volume residual
obtido pelo meacutetodo de diluiccedilatildeo do heacutelio em circuito fechado estudo dos fluxos
expiratoacuterios maacuteximos (curva fluxo x volume e curva volume x tempo) e medida da
capacidade de difusatildeo pulmonar pela teacutecnica de respiraccedilatildeo uacutenica do CO A tomografia
computadorizada de alta resoluccedilatildeo (16 detectores) foi realizada no preacute-planejamento
da radioterapia conformacional do toacuterax esta com dose total de 45-50 Gy em 25
fraccedilotildees Para as dosagens de citocinas plasmaacuteticas foram empregadas as teacutecnicas de
imunoabsorccedilatildeo enzimaacuteticas (ELISA) Na avaliaccedilatildeo da qualidade de vida foi aplicado o
questionaacuterio Saint Georgeacutes Respiratory Questionnary traduzido e adaptado
culturalmente ao Brasil Todos estes procedimentos foram obtidos na fase preacute e
repedidos 3 meses apoacutes a radioterapia Os resultados das duas fases foram
comparados utilizando-se a versatildeo exata do teste Wilcoxon e o teste de Correlaccedilatildeo de
Spearman niacutevel de significacircncia p le 005 Resultados Entre paracircmetros funcionais
houve queda significativa apenas na difusatildeo e no fluxo expiratoacuterio a 50 da
capacidade vital forccedilada Mesmo comportamento observou-se para citocina IL-6 jaacute que
os mesmos encontravam-se aumentados preacute-RT Natildeo ocorreram mudanccedilas
significativas em nenhum dos domiacutenios do questionaacuterio de qualidade de vida As
alteraccedilotildees tomograacuteficas ocorreram 6087 das pacientes na fase poacutes-radioterapia em
sua maioria de graus leves a moderados e natildeo correlacionaram-se com as alteraccedilotildees
observadas em outros paracircmetros estudados Conclusatildeo O aumento observado na
IL-6 durante a fase preacute-RT parece ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilatildeo pulmonar
A capacidade de difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na DLCO concorra uma combinaccedilatildeo de fatores ao niacutevel da
membrana alveacuteolo-capilar No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia
conformacional nas pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para
influenciar aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
Palavras-chave Radioterapia toraacutecica Tomografia Qualidade de vida IL-1β IL-6 TNF-α Funccedilatildeo Pulmonar
Abstract
MIRANDA-CHAVES A A Pulmonary toxicity of thoracic conformal radiotherapy in women with breast cancer Functional tomographic and systemic impacts and its effects on quality of life 2013 183 leaves Thesis (PhD) - Faculdade de Medicina Universidade de Satildeo Paulo Ribeiratildeo Preto - SP 2013
Radiotherapy continues to improve itself but it may still be associated with pulmonary
toxicity Objective To study the effects caused by local and systemic adjuvant thoracic
conformal radiotherapy in women with breast cancer without risk factors prior to the
development of pulmonary alterations Through high-resolution computed tomography
to identify the possible radiological alterations in the lung parenchyma If positive
identification occurs correlates it with pulmonary functional parameters its systemic
effects the dosage of inflammatory mediators IL-1β IL-6 and TNF-α and their impact
on quality of life Material and Methods Blood samples were collected from 25 healthy
patients to be used as a normal reference for IL-1β IL-6 and TNF-α mediators Due to
the established strict inclusion and exclusion criteria only 24 from the initial 157
interviewed patients were selected for this study The evaluation of pulmonary function
was comprehensive and included Lung volume and capacity measurement through
closed loop helium residual volume dilution methodPeak expiratory flow study (flow
curve x volume and volume vs time curve) and CO diffusing capacity measurement
through single breath technique High-resolution computerized tomography (16
detectors) was performed in the pre-planning phase of thoracic conformal radiotherapy
where 45-50 Gy total dose was applied in 25 fractions For cytokines plasma
measurement the enzymatic immunosorbent techniques (ELISA) were used For
quality of life assessment the Brazilacutes validated Saint Georges Respiratory
Questionnary was used All these procedures were applied in the pre-phase and
repeated three months later after radiotherapy sessions The results of the two phases
were compared using the exact version of the Wilcoxon test and Spearman correlation
test with p le 005 significance level Results Among the functional parameters there
were a significant decrease in dissemination and expiratory flow at 50 of forced vital
capacity The same behavior was observed for cytokine IL-6 since they were already
high at pre-RT There were no significant changes in any of the aspects of quality of life
questionnaire The tomographic alterations occurred in 6087 of patients in the post
radiotherapy phase mostly having low to moderate degree and not correlated with the
observed changes in other parameters Conclusion The IL-6 increase in the pre-RT
phase appears to be a reasonable predictive index of pulmonary alterations The
diffusing capacity alterations were the most evident and seem to be the index that best
reflects the pulmonary alterations that affect these patients Given the discrete
tomographic and functional abnormalities observed after RT it is likely that for the
observed reduction in DLCO compete a combination of factors occurring at alveolar-
capillary membrane level Overall the conformal radiotherapy induced changes in the
studied patients were not expressive insufficient to influence the pulmonary functional
aspects and the quality of life of the patients
Keywords Thoracic Radiotherapy Tomography Quality of life IL-1β IL-6 TNF-α
Pulmonary Function
LISTA DE ILUSTRACcedilOtildeES
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos tempos de avaliaccedilatildeo77
Figura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo78 Figura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo79 Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas
fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo82 Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo83 Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nos tempos
de avaliaccedilatildeo84 Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo85 Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo87 Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1 em litros de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo88 Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VEF1CVF em porcentagem de cada paciente
nos tempos de avaliaccedilatildeo89 Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF50 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo90 Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da FEF75 de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo91 Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo92 Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo93 Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo94
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da VR de cada paciente nos tempos de
avaliaccedilatildeo95 Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) de cada paciente nos
tempos de avaliaccedilatildeo96 Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo em
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ100
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT da Difusatildeo
mlminmmHg e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ100
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo71 Tabela 2 ndash Pacientes excluiacutedas do estudo72 Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo
no estudo73 Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo a fase preacute-RT76 Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores
inflamatoacuterios sistecircmicos76 Tabela 6 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou80
Tabela 7 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas no Saint Georgersquos
Respiratory Questionnaire81 Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo
pulmonar86 Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das
variaacuteveis estudadas que apresentaram p-valor significante99
LISTA DE ABREVIATURAS
ATS American Thoracic Society
BSA Albumin from bovine serum
CM Campo mediastinal
CO Monoacutexido de carbono
CPT Capacidade pulmonar total
CSC Campo supraclavicular
CSE Centro de Sauacutede Escola
CTM Campo tangencial da mama
CV Capacidade vital
CVF Capacidade vital forccedilada
DLCO Capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono
EBCTCG Early breast cancer trialistsrsquo collaborative group
EORTC Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cacircncer
FEF50 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF
FEF75 Fluxo expiratoacuterio forccedilado 75 da CVF
FMRP Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto
FSC Fossa supraclavicular
GC Grupo controle
IL-1β Interleucina 1β
IL-6 Interleucina 6
INCA Instituto Nacional de Cacircncer
PBS Soluccedilatildeo salina tamponada
PFP Prova de funccedilatildeo pulmonar
QLQ-BR23 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes de mama com cacircncer da mama da EORTC
QLQ-C30 Questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede para pacientes com cacircncer da
EORTC QT Quimioterapia
QV Qualidade de vida
RT Radioterapia
Rx Raio-x
SGRQ Saint Georgeacutes Respiratory Questionnaire
TC Tomografia computadorizada
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
TGF-β Fator-β de crescimento
TNF-α Fator-α de necrose tumoral
USP Universidade de Satildeo Paulo
VEF1 Volume expiratoacuterio forccedilado no primeiro segundo
VR Volume residual
LISTA DE ANEXOS ANEXO A Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo152 ANEXO B Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo 153 ANEXO C Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia154 ANEXO D Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle159 ANEXO E Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)162 ANEXO F Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente169 ANEXO G Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada paciente171 Anexo H Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes-RT172 ANEXO I Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar175 ANEXO J Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)178 ANEXO L Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos179 ANEXO M Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)180 ANEXO N Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo181 ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo182 ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo183
SUMAacuteRIO
1 INTRODUCcedilAtildeO19
11 Tratamentos20
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios
Sistecircmicos28
13 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Qualidade de vida31
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x FPP41
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TC x PFP46
2 JUSTIFICATIVA50
3 OBJETIVOS51
4 ASPECTOS EacuteTICOS52
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS53
51 Populaccedilatildeo53
52 Protocolo do Estudo53
53 Protocolo de Tratamento Radioteraacutepico57
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios58
55 Qualidade de Vida60
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar61
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo65
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA68
7 RESULTADOS70
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada70
72 Dosagens de Citocinas por ELISA75
73 Qualidade de Vida80
74 Funccedilatildeo Pulmonar86
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo97
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees98
8 DISCUSSAtildeO101
9 CONCLUSOtildeES125
REFEREcircNCIA BIBLIOGRAacuteFICA127
ANEXOS152
19
1 INTRODUCcedilAtildeO
O cacircncer de mama representa cerca 23 de todos os tipos de cacircncer sendo
o tipo que mais acomete as mulheres em todo o mundo (JEMAL et al 2004) O
Instituto Nacional de Cacircncer (INCA) apresenta estimativa de incidecircncia para o ano
de 2012 em 52680 novos casos de cacircncer de mama no Brasil apresentando um
risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres (INCA 2012a)
Como existem vaacuterios fatores de riscos e caracteriacutesticas geneacuteticas que estatildeo
envolvidos na etiologia do cacircncer de mama o diagnoacutestico precoce se faz atraveacutes de
estrateacutegias de rastreamento No Brasil eacute empregado programas de divulgaccedilatildeo do
autoexame mensal das mamas exame cliacutenico anual das mamas a partir dos 40 anos
e um exame monograacutefico a cada dois anos para mulheres de 40 a 69 anos No caso
das mulheres que fazem parte do grupo de risco elevado para desenvolvimento de
cacircncer de mama o exame cliacutenico e a mamografia devem ser anuais a partir dos 35
anos Satildeo considerados como riscos elevados parentes de primeiro grau com
histoacuteria de cacircncer de mama antes dos 50 anos de idade histoacuteria familiar em
parentes de primeiro grau com cacircncer de mama bilateral ou de ovaacuterio em qualquer
idade caso de cacircncer de mama masculina na famiacutelia ou mulheres com neoplasia
lobular in situ ou lesatildeo mamaacuteria proliferativa atiacutepica (INCA 2004)
Se diagnosticado e tratado precocemente apresenta bom prognostico poreacutem
as taxas de mortalidade no Brasil ainda satildeo elevadas possivelmente devido aos
diagnoacutesticos tardios Apresentando apoacutes cinco anos sobrevida meacutedia de cerca de
20
60 sendo que em paiacuteses desenvolvidos a taxa estaacute em torno de 85 (INCA
2012a)
11 Tratamentos
A abordagem terapecircutica do cacircncer de mama visa um tratamento integral da
paciente Este pode ser dividido em local incluindo a cirurgia e a radioterapia (RT) e
sistecircmico incluindo a quimioterapia (QT) hormonioterapia e terapia bioloacutegica (INCA
2012b)
111 Cirurgia
A teacutecnica ciruacutergica depende das caracteriacutesticas da doenccedila como tipo
histoloacutegico tamanho do tumor em relaccedilatildeo agrave mama estadiamento e das
caracteriacutesticas da paciente Os tratamentos ciruacutergicos podem ser divididos em
conservadores (tumorectomia tumorectomia alargada e a quadrantectomia com
retirada ou natildeo dos gacircnglios axilares ou linfonodo sentinela) e natildeo conservadora
como a mastectomia (INCA 2004)
21
Quando indicada adequadamente as cirurgias conservadoras principalmente
quando associadas agrave outra teacutecnica de tratamento como QT RT hormonioterapia e
terapia bioloacutegica obtecircm os mesmos resultados que as cirurgias mais agressivas e
por isso eacute sempre a terapia de escolha em casos de cacircncer de mama de estaacutegio natildeo
avanccedilado a recidiva local e regional eacute um evento muito raro (BOTTERI et al 2010)
Durantes as cirurgias muito frequentemente satildeo utilizadas a bioacutepsia de
linfonodos axilares objetivando determinar o estadiamento avaliar o prognoacutestico no
que se refere agrave recidiva local e agrave distacircncia e orientar a terapecircutica complementar
(INCA 2012b PAZ et al 2001)
112 Quimioterapia
A QT tem por objetivo proporcionar agrave paciente aumento da sobrevida livre da
doenccedila atraveacutes do controle da progressatildeo da doenccedila e de metaacutestases (BERGH et
al 2001)
A terapia neoadjuvante eacute indicada em pacientes com tumores de mama
localmente avanccedilados inicialmente inoperaacuteveis (ESTEVA HORTOBAGYI 1999)
Poreacutem ultimamente vecircm sendo muito empregada como alternativa de QT adjuvante
em tumores inicialmente jaacute operaacuteveis tornando a cirurgia mais conservadora e com
taxas de eficaacutecia semelhantes (GIANNI et al 2009) Diversos especialistas como
os da Sociedade Brasileira de Mastologia defendem que a QT neoadjuvante eacute muito
efetiva devido ao melhor acesso das drogas agraves ceacutelulas tumorais pela ausecircncia de
22
fibrose e pela integridade do sistema vascular e linfaacutetico da mama e da axila E
destacam como principal desvantagem retardar o tratamento o que possibilita o
crescimento tumoral local (SAMPAIO 2011)
A QT adjuvante tem se mostrado muito importante para aumento da sobrevida
livre de recidivas (SIMES COATES 2001) Estas variam de acordo com o risco
preacutevio da paciente a histologia do tumor e a presenccedila de metaacutestases (DURIC
STOCKLER 2001)
Existem diversos esquemas quimioteraacutepicos para auxiliar a melhor escolha
da combinaccedilatildeo de drogas incluindo a recomendaccedilatildeo do Consenso para Controle do
Cacircncer de Mama de dois programas obtidos pela internet
httpwwwadjuvantonlinecom e httpwwwmayocliniccomcalcs (INCA 2004)
Atualmente os quimioteraacutepicos mais utilizados para cacircncer de mama satildeo
Epirrubicina ou Doxorrubicina Ciclofosfamida Fluorouracil e Docetaxel podendo
estar essas drogas associadas tambeacutem a um agente de bioterapia no caso o
anticorpo monoclonal anti-HER2 o Trastuzumab
Diversos estudos como os de Crivellari et al (2003) e Sartor et al (2005)
demostraram que a QT isoladamente natildeo apresenta um bom controle local ou
locorregional fazendo-se necessaacuterio tratamento local RT
23
113 Terapia Bioloacutegica
Devido agrave grande importacircncia do cacircncer de mama existem constantes
pesquisas buscando o aprimoramento dos tratamentos Vem-se obtendo melhoria
das teacutecnicas ciruacutergicas otimizaccedilatildeo de QT RT hormocircnio terapia e mais
recentemente o emprego do anticorpo monoclonal anti-HER-2 trastuzumab
(Herceptinreg Genentech Satildeo Francisco Estados Unidos da Ameacuterica) tambeacutem
conhecida como terapia bioloacutegica (INCA 2012b)
HER-2 eacute o fator de crescimento epideacutermico humano receptor-2 pertence agrave
famiacutelia de receptores transmembracircnicos envolvidos nas vias de transduccedilatildeo de sinais
que regulam o crescimento e diferenciaccedilatildeo celular Portanto mulheres com cacircncer
de mama que apresentem superexpressatildeo amplificaccedilatildeo de HER2 tecircm pior
prognoacutestico Diminuindo a concentraccedilatildeo de HER2 da superfiacutecie da ceacutelula ou inibindo
a sua atividade enzimaacutetica intriacutenseca pode reduzir oncogecircnese (YARDEN 2001) Os
testes de HER2 e receptores hormonais satildeo partes essenciais da avaliaccedilatildeo cliacutenica
das pacientes com carcinoma de mama resultados precisos satildeo fundamentais na
identificaccedilatildeo de pacientes que podem ser beneficiadas por terapias especiacuteficas
(WLUDARSKI 2010) No entanto eacute muito importante se considerar o elevado custo
do tratamento (MARTINS YAMAMOTO 2008) e o fato de ter-se observado a
ocorrecircncia de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumab (SANCHES SILVA 2010)
24
114 Hormonioterapia
Os benefiacutecios da hormonioterapia adjuvante com tamoxifeno em pacientes
com cacircncer de mama estatildeo bem estabelecidos em estudos randomizados (EARLY
BREAST CANCER TRIALISTSrsquo COLLABORATIVE GROUP - EBCTCG 1992
OVERGAARD et al 1988)
O mecanismo de accedilatildeo se daacute devido ao tamoxifeno ser modulador do receptor
seletivo de estrogecircnio com accedilatildeo tanto agonista quanto antagonista do estrogecircnio e
por isso soacute eacute indicado no tratamento de mulheres com tumor de mama que tenham
receptores de estrogecircnio e progesterona o que ocorre em torno 60 dos casos
(OSBORNE 1998)
Overgaard et al (1999) observaram que o tratamento do cacircncer de mama em
mulheres com alto risco de recidiva eacute mais efetivo se haacute a combinaccedilatildeo de terapia
locorregional e sistecircmica A RT adjuvante associada ao tamoxifeno eacute de extrema
importacircncia neste controle locorregional e aumenta a sobrevida livre do cacircncer
nestas mulheres
115 Radioterapia
A RT eacute uma radiaccedilatildeo ionizante capaz de destruir ceacutelulas tumorais Para cada
paciente eacute calculada a dose o tempo o volume do tecido irradiado visando erradicar
25
todas as ceacutelulas tumorais locais com o menor dano possiacutevel agraves ceacutelulas normais
circunvizinhas A eficaacutecia depende da sensibilidade do tumor da sua localizaccedilatildeo da
qualidade e da quantidade da radiaccedilatildeo aplicada Ela poderaacute ser a uacutenica forma de
tratamento ou estar associada a outros meacutetodos de tratamento como cirurgia QT
hormonioterapia terapia bioloacutegica A RT seraacute fracionada em doses diaacuterias visando
atingir maior nuacutemero de ceacutelulas neoplaacutesicas e o menor de ceacutelulas sadias dos tecidos
circunvizinhos e respeitar a toleracircncia destes Assim os efeitos colaterais satildeo
miacutenimos e bem tolerados Os efeitos imediatos satildeo mais evidentes em tecidos que
apresentam maior capacidade proliferativa como a epiderme as gocircnadas as
mucosas dos tratos digestivo urinaacuterio e genital e a medula oacutessea e devem ser
tratados sintomaticamente pois geralmente satildeo bem tolerados e reversiacuteveis Jaacute os
efeitos tardios soacute ocorrem quando satildeo ultrapassadas as doses de toleracircncia dos
tecidos normais causando atrofias e fibroses (PRO-ONCO 1 1993 apud INCA
2012c)
As teacutecnicas de RT estatildeo evoluindo muito buscando realizar melhores
distribuiccedilotildees de dose isto eacute a capacidade de reduzir o volume de tratamento em
relaccedilatildeo ao volume alvo e ainda garantir uma cobertura do volume alvo em todas as
dimensotildees Quando a RT eacute guiada por imagem a radiaccedilatildeo eacute entregue para a aacuterea
mais especiacutefica e este fato tornou-se possiacutevel devido agraves melhorias recentes na
tecnologia de informaacutetica novas teacutecnicas de RT e melhor compreensatildeo morfoloacutegica
1 Pro-Onco Controle do Cacircncer uma proposta de integraccedilatildeo ensino-serviccedilo Rev Atual Rio de
Janeiro 2 ed 1993
26
e das informaccedilotildees funcionais do organismo do paciente (VERELLEN DE RIDDER
STORME 2008)
1151 Radioterapia para o Cacircncer de Mama
Para muitas mulheres com cacircncer de mama em estaacutegio inicial acirurgia
conservadora da mama pode remover a doenccedila macroscoacutepica no entanto alguns
focos de tumor microscoacutepico podem permanecer e se natildeo tratados levar agrave recidiva
locorregional ou metaacutestases distantes ou ambos daiacute a imensa importacircncia da RT
(EBCTCG 1995 2000 2005) Existem riscos de recidivas mesmo em cirurgias
conservadoras associadas agrave linfonodos sentinelas negativos para a doenccedila sendo
tambeacutem nestes casos muito importante a RT adjuvante pois a mesma diminui
significativamente as taxas de recidivas (EBCTCG 2000 FISHER et al 2002)
A RT eacute tambeacutem muito importante no controle dos casos de mastectomia
associada ao esvaziamento axilar mesmo com todos os linfonodos explorados
negativos para a doenccedila haacute um risco consideraacutevel de recorrecircncia locorregional por
exemplo na parede toraacutecica se houver envolvimento de algum linfonodo e
consequentemente mais clara a indicaccedilatildeo de RT (OVERGAARD et al 1999
RAGAZ et al 2005)
Outras importantes indicaccedilotildees da RT satildeo as doenccedilas locorregionalmente
avanccediladas muitas vezes tornando-as operaacuteveis - RT neoadjuvante (KLEFSTROM et
al 1987 OLSON et al 1997) ou utilizaacute-la como uacutenico tratamento objetivando
melhorar a qualidade de vida (QV) - RT paliativa (FARIA LEITE 1999) O controle
da doenccedila pela RT foi observado ateacute mesmo em estudos mais antigos eacutepoca que os
27
recursos teacutecnicos eram inadequados em relaccedilatildeo aos atuais (FOWBLE GLICK
GOODMAN 1988 PIERCE LICHTER 1996)
Em EBCTCG (2005) observaram que a RT adjuvante em cirurgia
conservadora apresentaram alto controle local e pouca influecircncia sobre a
mortalidade nos primeiros anos mas moderado controle nas taxas de mortalidade
em 15 anos O mesmo grupo de pesquisadores em 2000 jaacute havia constatado por
metanaacutelise um importante controle na recidiva locorregional e uma significativa
reduccedilatildeo da mortalidade por cacircncer de mama mas tambeacutem observaram um aumento
significativo do nuacutemero de mortes por outras causas principalmente de origem
vascular Quando analisaram a sobrevida global observaram uma reduccedilatildeo de 39
na taxa de morte anual
11511 Campos Irradiados
A escolha dos campos de RT eacute geralmente baseada nos padrotildees da recidiva
locorregional (STROM MCNEESE 1999) A indicaccedilatildeo de radiaccedilatildeo axilar ou fossa
supraclavicular vem da anaacutelise da invasatildeo dos linfonodos axilares Quando haacute
ausecircncia de comprometimento axilar ou a presenccedila de um ou dois linfonodos
comprometidos com esvaziamento axilar completo natildeo haacute indicaccedilatildeo de irradiar
esse(s) campo(s) caso natildeo seja possiacutevel esvaziamento axilar completo haacute a
necessidade de irradiar estes campos Outros casos em que haacute essa indicaccedilatildeo satildeo
na presenccedila de trecircs ou mais linfonodos ou quando haacute a invasatildeo de estruturas
vizinhas Em cacircncer de mama quase nunca eacute irradiada a cadeia da mamaacuteria interna
pois metaacutestases para essa aacuterea satildeo raras e haacute grande possibilidade de dano aos
28
tecidos mediastinais como o coraccedilatildeo e o pulmatildeo Soacute estatildeo indicados quando
tambeacutem haacute tumores mediais maiores que trecircs centiacutemetros ou tumores mediais ou
centrais com axila comprometida Jaacute a RT em plastatildeo mamaacuterio estaacute indicada em
tumores com alto risco de recidiva local (MIZIARA PINTO 2001)
Os efeitos colaterais mais comumente encontrados satildeo linfedema de membro
superior pneumonitefibrose pulmonar e toxicidade cardiacuteaca crocircnica doenccedilas
isquecircmicas cardiacuteacas eritema telangiectasia e ulceraccedilotildees de pele e necrose oacutessea
em costelas e esterno (LANDBERG 1995) Sendo que os efeitos colaterais satildeo
menos frequentes e com menor intensidade na RT conformacional por esta ser mais
dirigida ao tecido acometido (BONAN et al 2005)
12 Radioterapia para Cacircncer de Mama x Mediadores Inflamatoacuterios Sistecircmicos
Chen et al (2001) sugeriam que o valor da interleucina 6 (IL-6) preacute-RT eacute um
bom iacutendice preditivo de pneumonite induzida pela radiaccedilatildeo Estes autores
mensuraram as citocinas em 24 pacientes que realizaram RT por cacircncer de mama
de pulmatildeo em linfomas e outras neoplasias do toacuterax e fizeram o acompanhamento
cliacutenico por mais de 12 meses Foram analisadas pelo teste ELISA a IL-6 e fator-α de
necrose tumoral (TNF-α) antes da RT durante e apoacutes a RT a lesatildeo por radiaccedilatildeo
pulmonar foi definida utilizando criteacuterios do National Cancer Institute Common
Toxicity (TROTTI et al 2000) Natildeo ocorreram casos de pneumonite grau 3 ou 4
observou-se 13 casos de pacientes que apresentaram grau 2 e 6 pacientes
29
desenvolveram grau 1 essas alteraccedilotildees foram observadas de 8 a 12 semanas apoacutes
a RT O valor da IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi significativamente maior nas pacientes
que desenvolveram pneumonite em todos os tempos avaliados jaacute os niacuteveis de TNF-
α natildeo apresentaram correlaccedilatildeo com a ocorrecircncia de pneumonite por radiaccedilatildeo
Por outro lado Geinitz et al (2001) natildeo observaram alteraccedilotildees dos niacuteveis de
IL-1β IL-6 e TNF-α induzidos pela RT Analisando outros paracircmetros os autores natildeo
consideraram as interleucinas como bons iacutendices preditivos para a sensaccedilatildeo de
fadiga manifestada pelas pacientes durante as avaliaccedilotildees do estudo Assim como
tambeacutem natildeo observaram correlaccedilatildeo da fadiga com a ansiedade a depressatildeo ou
decliacutenio dos niacuteveis de hemoglobina Essa fadiga que ocorreu durante a RT voltou a
niacuteveis normais na avaliaccedilatildeo dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Para chegar a
essas conclusotildees estes autores realizaram um estudo prospectivo em 41 mulheres
que receberam RT adjuvante apoacutes a cirurgia conservadora da mama por cacircncer
nenhuma realizou QT concomitante Foram realizadas avaliaccedilotildees preacute-RT 1 2 3 4 e
5 semanas durante a RT e dois meses apoacutes o teacutermino da mesma Foram utilizados
os questionaacuterios de auto avaliaccedilatildeo padronizado e de avaliaccedilatildeo da fadiga uma
escala visual analoacutegica para dimensionar a intensidade de fadiga e a do Hospital de
Ansiedade e Depressatildeo (GLAUS 1998) Para mensurar os mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foi utilizado o meacutetodo ELISA
A grande maioria dos estudos realizados com mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos foram com pacientes com cacircncer de pulmatildeo como o trabalho de Rube et
al (2008) estudaram 52 pacientes no qual mensuraram os niacuteveis de IL-6 e fator de
crescimento (TGF)-β1 nas bioacutepsias tumorais que foram realizadas antes da RT e os
niacuteveis plasmaacuteticos de citocinas (TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1) medidos antes e
30
semanalmente durante a RT e 1 3 6 e 9 meses poacutes-RT e no iniacutecio dos sintomas
cliacutenico de pneumonite por radiaccedilatildeo As lesotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo
ocorreram em 21 pacientes Natildeo houve correlaccedilatildeo dos niacuteveis de citocinas
plasmaacuteticos antes durante e apoacutes a RT com a incidecircncia de lesotildees induzidas pela
radiaccedilatildeo assim sendo os autores concluiacuteram que a TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 natildeo
seriam bons iacutendices preditivos de risco para pneumonite por radiaccedilatildeo Estes autores
acreditam que o tumor era a principal fonte produtora de IL-6 e TGF-β1 circulantes
nas pacientes que fizeram RT chegaram a essa conclusatildeo apoacutes analisarem a
resposta individual do tumor
ARPIN et al (2005) estudaram os niacuteveis de IL-6 TNF-α e IL-10 em 96
pacientes com diversos tipos de canceres que realizaram RT conformacional
tridimensional Avaliaram dosagem destes mediadores antes de iniciar a RT e
semanalmente durante a RT 8 semanas apoacutes teacutermino da mesma Apresentaram
aumento de IL-6 com pico em duas semanas apoacutes a RT estiveram associadas com o
risco de pneumonia actiacutenica (p = 0047) assim como as que natildeo apresentaram
esse pico em 2 semanas estiveram associados com a sua ausecircncia Foram
encontradas associaccedilotildees entre aumento dos niacuteveis IL-10 e menor risco de
pneumonite por radiaccedilatildeo e natildeo houve correlaccedilatildeo entre TNF-α e a incidecircncia de
pneumonia actiacutenica
Estudo realizado por Rube et al (2004) do qual irradiaram com 12 Gy o toacuterax
de camundongos do grupo tratados nestes e no grupo controle foram avaliados a
expressatildeo de TNF-α IL-1α e IL-6 no tecido pulmonar 30 minutos 1 3 6 12 24 48
72 horas e 1 2 4 8 16 e 24 semanas apoacutes a radiaccedilatildeo A anaacutelise permitiu observar
que existem duas ondas de expressotildees das citocinas na fase precoce da resposta agrave
31
radiaccedilatildeo a primeira onda ocorre nas primeiras horas apoacutes o a RT e volta aos niacuteveis
basais ateacute 2 dias apoacutes a RT a segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT
Essa segunda onda de aumento de citocinas correlacionou-se com a pneumonite por
radiaccedilatildeo
13 Cacircncer de Mama x Qualidade de Vida
Mulheres com cacircncer de mama satildeo naturalmente expostas agrave tensatildeo
relacionada ao diagnoacutestico tratamento e prognoacutestico da doenccedila fatos que
influenciam muito a QV destas pacientes (BJOumlRNEKLETT et al 2012 SVENSK et
al 2009) Essa piora na QV pode-se apresentar como piora fiacutesica fadiga disfunccedilatildeo
sexual devido agrave alteraccedilatildeo da imagem corporal e baixa autoestima que tambeacutem eacute um
dos efeitos psicologicos de quem sofre tratamento para cacircncer de mama (CULOS-
REED et al 2006 CARPENTER et al 2004 SAVARD et al 2004)
Diversos autores estudaram a influecircncia dos diferentes tratamentos para
cacircncer de mama sobre a QV das pacientes submetidas a eles como Arndt et al
(2008) que avaliaram a QV de 315 mulheres em estaacutegios inicias de cacircncer de
mama durante cinco anos apoacutes a primeira cirurgia oncoloacutegica e compararam os
resultados entre o grupo de mulheres que fizeram a cirurgia conservadora 72 e as
que fizeram mastectomia 28 Utilizaram o questionaacuterio de QV para pacientes com
cacircncer (QLQ-C30) da Organizaccedilatildeo Europeia para Pesquisa e Tratamento do Cancer
32
(EORTC) (AARONSON et al 1993) e o especifico para pacientes com cacircncer de
mama (QLQ-BR23) (SPRANGERS et al 1996) essas avaliaccedilotildees foram realizadas 1
3 e 5 anos apoacutes a primeira cirurgia O grupo que realizou cirurgia conservadora
apresentou melhor atividade fiacutesica e psicologica eram sexualmente mais ativas e
mais satisfeitas com sua imagem corporal jaacute na avaliaccedilatildeo um ano (p lt 005 em todas
as variaacuteveis avaliadas) Jaacute a avaliaccedilatildeo global da QV foi aumentando gradualmente
ao longo do tempo e tornou-se estatisticamente significativa apenas em cinco anos
Penttinen et al (2011) observaram que a QV das pacientes logo apoacutes
tratamentos adjuvantes para cacircncer de mama foi prejudicada assim como o
desempenho fiacutesico em comparaccedilatildeo com a populaccedilatildeo geral Em particular a
depressatildeo e fadiga foram relacionadas com prejuiacutezo na QV Desempenho fiacutesico e
niacutevel de atividade foram os uacutenicos fatores que se correlacionaram positivamente a
QV Assim o exerciacutecio fiacutesico pode ser uacutetil na reabilitaccedilatildeo de sobreviventes de
cacircncer especialmente para pacientes com depressatildeo e fadiga
QV das pacientes a logo prazo apoacutes tratamento por cacircncer de mama eacute
comparaacutevel agrave da populaccedilatildeo geral mesmo quando sofrem de substancial fadiga
durante o tratamento Poreacutem algumas pacientes apresentam fadiga persistente poacutes-
tratamento que pode levar a perda da QV em longo prazo (SCHMIDT et al 2012)
Outros autores tambeacutem observaram que a QT apresenta maior impacto sobre a
fadiga do que a RT diversas pacientes relatam que a QT altera a QV atraveacutes da
induccedilatildeo de vaacuterios sintomas comportamentais e existem estudos que relatam essa
sensaccedilatildeo das pacientes (DAGNELIE et al 2007 STONE et al 2000)
Tambeacutem existem muitos relatos de fadiga e diminuiccedilatildeo da QV durante ou
apoacutes a RT em pacientes que fazem tratamento para cacircncer de mama Poreacutem muitas
33
destas tambeacutem foram submetidas agrave QT adjuvante na tentativa de esclarecer se a
piora da QV foi influenciada mais pela QT ou pela RT Noal et al (2011) estudaram
a QV e fadiga de 161 pacientes que realizaram QT adjuvante e RT e 141 que
realizaram somente RT e compararam os resultados Estes autores observaram que
na avaliaccedilatildeo antes do iniacutecio da RT o grupo de pacientes que realizaram a QT
adjuvante ocorreu fadiga em 60 destas pacientes versus 33 do grupo as quais
natildeo se submeteram a QT (p lt 0001) Jaacute os valores apoacutes o teacutermino da RT foram
estatisticamente semelhantes entre os grupos 61 e 53 respectivamente Apoacutes
um ano do teacutermino de RT cerca de 40 das pacientes continuavam apresentando
fadiga em ambos os grupos Jaacute a depressatildeo na avaliaccedilatildeo preacute-RT foi
significantemente menor no grupo que realizou somente a RT (p = 001) Ao final da
RT ambos os grupos apresentavam sinais de depressatildeo em 25 das pacientes
Apoacutes anaacutelise destes dados os autores concluiacuteram que a fadiga eacute um dos sintomas
mais frequente e que mais influencia a QV durante RT E que apoacutes o teacutermino da RT
a QV natildeo eacute influenciada pela QT adjuvante ou seja a QT soacute influencia a QV logo
apoacutes sua administraccedilatildeo antes do iniacutecio da RT A fadiga estaacute altamente relacionada
com o estado psicoloacutegico de modo que devem ser rastreados para detectar
pacientes que necessitam de apoio Estes autores tambeacutem dosaram IL-6 TNF-α e
valores de proteiacutena C reativa e natildeo encontram correlaccedilatildeo com a fadiga ou QV em
nenhum dos tempos avaliados
Reidunsdatter et al (2013) avaliaram a fadiga de 250 mulheres que fizeram
RT utilizando o questionaacuterio da EORTC e o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) As
avaliaccedilotildees foram realizadas antes da RT 3 6 e 12 meses apoacutes o teacutermino da mesma
e tambeacutem compararam com dados de 652 pessoas que foram o grupo controle
34
composto da populaccedilatildeo geral ou seja sem cacircncer Estes autores concluiacuteram que as
comorbidades satildeo determinantes mais importantes para o niacutevel de fadiga que os
tratamentos para o cacircncer Em Karakoyun-Celik et al (2010) observaram que a
piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema em
membro superior
Munshi et al (2010) realizaram avaliaccedilatildeo da QV em 255 mulheres
submetidas a RT para tratamento de cacircncer de mama todas estas jaacute haviam se
submetido agrave cirurgia para tratamento Estes autores dividiram as pacientes em dois
grupos segundo a cirurgia a qual foram submetidas Grupo de mastectomizadas
composto por 113 pacientes e o grupo com as outras 142 pacientes no qual foi
realizada cirurgia conservadora compararam a QV destes grupos As pacientes
submetidas agrave mastectomia foram tratados com 45 Gray em 20 sessotildees durante
quatro semanas Pacientes que realizaram cirurgia conservadora foram tratados com
dose de 45-50 Gray em 25 sessotildees durante cinco semanas e realizaram reforccedilo no
leito tumoral de mais 15 Gray em seis sessotildees diaacuterias As avaliaccedilotildees de QV foram
realizadas antes durante e apoacutes a RT utilizando os questionaacuterios da EORTC os
QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996)
especiacutefico cacircncer de mama A QV global observada antes do iniacutecio da RT foi
semelhante em ambos os grupos e natildeo houve piora durante ou apoacutes o teacutermino da
RT Poreacutem houve diferenccedila em alguns domiacutenios como no domiacutenio funccedilatildeo social
onde as pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram melhor
funccedilatildeo social (p = 0018) que as que fizeram cirurgia conservadora jaacute nos domiacutenios
prazer sexual e perspectiva de futuro as pacientes submetidas agrave cirurgia
conservadora apresentaram-se melhor que as pacientes mastectomizadas (p =
35
0006) e (p = 0036) respectivamente Jaacute outros domiacutenios que avaliaram os efeitos
colaterais na regiatildeo da mama e do braccedilo assim como efeitos colaterais sistecircmicos
natildeo apresentaram diferenccedila entre os grupos
Arraras et al (2008) avaliaram a QV antes do iniacutecio da RT ao final e seis
semanas apoacutes o teacutermino da mesma utilizando os questionaacuterios QLQ-C30
(AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) ambos da
EORTC Dividiram as pacientes em dois grupos de mulheres com cacircncer de mama
grupo de 65 a 84 anos de idade com 48 pacientes e o outro de 40 a 64 anos com 50
pacientes Na avaliaccedilatildeo logo apoacutes o teacutermino da RT ocorreram limitaccedilotildees leves e
moderadas em algumas aacutereas emocionais sexuais Estas foram relacionadas com o
tratamento com a toxicidade mas foram recuperadas durante o periacuteodo de
acompanhamento ou seja a RT natildeo causou piora da QV na sexta semana apoacutes o
seu teacutermino Natildeo houve diferenccedila estatiacutestica na QV entre os grupos portanto
concluiu que a idade era um paracircmetro influente
Versmessen et al (2012) avaliaram 121 mulheres com cacircncer de mama
estaacutegio I-II e que se jaacute haviam se submetido agrave cirurgia estas foram randomizadas em
dois grupos um recebeu RT convencional e o outro recebeu tomoterapia
hipofracionada Realizaram avaliaccedilatildeo antes da RT logo apoacutes o teacutermino da mesma
trecircs meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT aplicando os questionaacuterios da EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) especifico
para cacircncer de mama Houve uma piora temporaacuteria no uacuteltimo dia da RT nos escores
de fadiga e global da sauacutede em ambos os grupos de tratamento e apresentou
melhora durante o periacuteodo de acompanhamento do estudo
36
Hopwood et al (2010) observaram que as pacientes que receberam regimes
de RT hipofracionada tiveram menos efeitos adversos que as pacientes receberam a
RT tradicional para cacircncer de mama em estaacutegios iniciais Para estes autores
chegarem a essa conclusatildeo os mesmos estudaram 4451 mulheres submetidas a RT
por cacircncer de mama e avaliaram a QV atraveacutes dos questionaacuterios EORTC o QLQ-
C30 (AARONSON et al 1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) Tambeacutem
observaram que uma importante parcela de mulheres relataram alteraccedilatildeo moderada
da funccedilatildeo braccedilo ombro ao longo de cinco anos apoacutes a RT
A QV das pacientes submetidas ao tratamento por cacircncer de mama eacute
influenciada pelos procedimentos aos quais satildeo submetidas por isso diversos
estudos foram realizados tentando avaliaacute-los eou mensuraacute-los e assim melhorar a
QV destas pacientes (BANERJEE et al 2007 DAGNELIE et al 2007 MATTHEW et
al 2013 NUNES et al 2007 HOFFMAN et al 2012 REIDUNSDATTER et al
2013 STONE et al 2000 SVENSK et al 2009)
O trabalho realizado por Vadiraja et al (2009) avaliou a eficaacutecia da ioga na
melhora ou manutenccedilatildeo da QV das pacientes submetidas agrave RT adjuvante para
tratamento de cacircncer de mama Para isso dividiram 88 pacientes aleatoriamente
para receber ioga (n= 44) ou terapia de suporte breve (n= 44) durante o tratamento
radioteraacutepico O grupo intervenccedilatildeo realizou 18 sessotildees de ioga com duraccedilatildeo de 60
minutos por dia enquanto o grupo controle foi instituiacuteda a terapia de suporte breve
constituiacuteda de aconselhamento com assistente social uma vez a cada 10 dias
portanto trecircs ou quatro sessotildees durante a RT As avaliaccedilotildees da QV foram realizadas
utilizando o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) da EORTC e a escala funcional
Escala de Afeto Positivo e Negativo (WATSON CLARK TELLEGEN 1988) Estas
37
foram realizadas no iniacutecio do estudo e apoacutes seis semanas de tratamento com RT
Houve melhora significativa no grupo ioga em relaccedilatildeo ao grupo controle nos
quesitos efeitos positivos (p = 0007) funccedilatildeo emocional (p = 0001) e funccedilatildeo
cognitiva (p = 003) e queda em efeitos negativos (p lt 0001) ou seja o grupo que
realizou ioga apresentou melhora significante na QV em relaccedilatildeo ao grupo controle
Chandwani et al (2010) tambeacutem observaram que programas de ioga estatildeo
associados agrave significativa melhora na QV em mulheres com cacircncer de mama
submetidas agrave RT Estes autores compararam mulheres que fizeram RT e ioga e as
que fizeram somente RT e observaram que apoacutes a RT que as pacientes do grupo de
ioga relataram percepccedilatildeo de significativa melhora da sauacutede (p = 0005) que o grupo
que fez soacute RT
Banerjee et al (2007) avaliaram a QV de 68 pacientes nas fases preacute e apoacutes o
teacutermino da RT Foram aplicados dois testes psicoloacutegicos a Escala de Ansiedade e
Depressatildeo (AZIGMOND SNAITH 1983) e a Escala de Estresse Percebido (COHEN
WILLIAMSON1988) As pacientes foram divididas em dois grupos o grupo controle
soacute realizou a RT e o grupo estudo realizou RT e ioga Os autores observaram uma
diminuiccedilatildeo significativa nos escores na Escala de Ansiedade e Depressatildeo no grupo
que tambeacutem realizou ioga enquanto o grupo controle mostrou aumento destas
pontuaccedilotildees Jaacute na Escala de Estresse Percebido houve diminuiccedilatildeo no grupo que
realizou ioga enquanto o grupo controle manteve-se inalterado apoacutes a RT
Hoffman et al (2012) realizaram um estudo randomizado e controlado em 229
mulheres apoacutes a cirurgia QT e RT para cacircncer de mama Observaram que houve
uma melhora estatisticamente significante na QV do grupo que realizou psicoterapia
cognitiva comportamental em relaccedilatildeo ao grupo controle que natildeo a realizou
38
Matthew et al (2013) avaliaram a QV em estudo randomizado controlado em
117 pacientes com cacircncer avanccedilado que receberam RT Estas pacientes foram
divididas em dois grupos o grupo intervenccedilatildeo realizou seis sessotildees de psicoterapia
e o outro natildeo realizou grupo controle Observaram que participar desta intervenccedilatildeo
foi eficaz na manutenccedilatildeo da QV destas pacientes
Estudos realizados com terapias alternativas como a arteterapia empregada
no estudo de Svensk et al (2009) no qual avaliaram a QV de 41 pacientes com
cacircncer de mama submetidas a RT e compararam o grupo intervenccedilatildeo 20 pacientes
que fizeram arteterapia por 1 hora por semana durante a RT e grupo controle no que
soacute fizeram a RT Aplicaram os questionaacuterios da EORTC o QLQ-BR23 (SPRANGERS
et al 1996) e o da World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al 1995)
antes do inicio da RT dois e seis meses apoacutes o teacutermino da mesma Estes autores
concluiram que este estudo forneceu um forte apoio para o uso de terapia de arte
para melhorar a QV de mulheres submetidas a tratamento de RT para cacircncer de
mama
Nunes et al (2007) estudaram 34 pacientes submetidas a RT por cacircncer de
mama estas foram divididas aleatoriamente em dois grupos O grupo controle que
soacute realizou a RT e foi composto por 14 pacientes e o grupo experimental que realizou
a RT e terapia de relaxamento visual A QV destas pacientes atraveacutes da mensuraccedilatildeo
do estresse ansiedade e depressatildeo por testes psicoloacutegicos com pontuaccedilatildeo
realizados atraveacutes avaliaccedilatildeo cliacutenica estruturada antes da RT e apoacutes o teacutermino da
mesma Observaram que houve uma melhora nos escores da QV no grupo
experimental em relaccedilatildeo ao grupo controle (p lt 005) ou seja o grupo que realizou
somente RT apresentou piora nos escores avaliados
39
Em 2011 Duijts et al (2011) realizaram metanaacutelise para avaliar os efeitos de
intervenccedilotildees psico-comportamentais e exerciacutecios sobre a fadiga depressatildeo
ansiedade imagem corporal estresse e QV em pacientes submetidas a tratamento
por cacircncer de mama Foram incluiacutedos um total 56 estudos As anaacutelises dos estudos
de utilizando teacutecnicas psico-comportamentais sobre a fadiga apresentaram melhora
significante (p lt 0001) assim como sobre a depressatildeo (p lt 0001) sobre a
ansiedade (p lt 0001) e sobre o estresse (p = 0038) Jaacute na anaacutelise dos efeitos de
exerciacutecios fiacutesicos tambeacutem foram estatisticamente significativos em relaccedilatildeo agrave fadiga
(p = 0004) a depressatildeo (p = 0016) a imagem corporal (p = 0007) e a QV geral (p =
0001) em relaccedilatildeo ao grupo controle
Na tentativa de mensurar a QV diversos questionaacuterios foram criados haacute dois
tipos de questionaacuterios para avaliar a QV os geneacutericos e os especiacuteficos Os
instrumentos geneacutericos buscam avaliar de forma holiacutestica todos os aspectos
importantes relacionados agrave QV Como exemplos destacam-se o Medical Out comes
Study 36-item Short-Form Health Survey (WARE-Jr SHERBOURNE 1992)
Nottingham Health Profile (HUNT et al1981) Quality of Well-being (KAPLAN
BUSH BERRY 1979) World Health Organization Quality of Life (KUYKEN et al
1995) e o da EORTC o QLQ-C30 (AARONSON et al 1993) Jaacute os especiacuteficos satildeo
capazes de avaliar com maior acuraacutecia alguns aspectos especiacuteficos da QV sendo
mais sensiacuteveis na detecccedilatildeo de alteraccedilotildees apoacutes uma intervenccedilatildeo (WIEBE et al
2003) Os questionaacuterios especiacuteficos podem ser direcionados para avaliar a influecircncia
que determinada funccedilatildeo tem sobre a QV Por exemplo a avaliar a influecircncia da
qualidade do sono vida sexual aspectos sociais alteraccedilotildees pulmonares entre
muitos outros (GUYATT FEENEY PATRICK 1993)
40
Entre esses instrumentos especiacuteficos que avaliam a influecircncia dos aspectos
respiratoacuterios na QV encontra-se o questionaacuterio proposto por St Georges Hospital
Medical School conhecido com Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire (SGRQ)
que tem sido traduzido e validado em vaacuterios idiomas (JONES QUIRK
BAVEYSTOCK 1991)
No Brasil o SGRQ foi traduzido e validado por Sousa Jardim Jones (2000)
Este questionaacuterio apresentado no Anexo C avalia domiacutenios como sintomas
(frequecircncia e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades
diaacuterias limitadas ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os
seus impactos nos aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos
indiviacuteduos (Parte 2 seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo
maacutexima possiacutevel Os pontos de cada resposta satildeo somados e o total eacute referido como
uma porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma QV alterada
naquele domiacutenio Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo em
qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila significativa na QV
dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma QV melhor
Devido agrave falta de um questionaacuterio validado especiacutefico para mensurar a
influecircncia do pulmatildeo sobre a QV em mulheres submetidas a RT toraacutecica foi optado
pelo SGRQ pois este atende as necessidades do presente estudo por ser um
questionaacuterio especifico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo na QV e tambeacutem devido
ao mesmo jaacute ser validado aqui no Brasil
41
14 Radioterapia para Cacircncer de Mama x PFP
As alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo toraacutecica continuam sendo
estudas por diversos autores pois ainda natildeo estatildeo bem caracterizadas
possivelmente por envolver muacuteltiplos mecanismos adicionam-se a esses fatos que
estes trabalhos utilizam diversos meacutetodos para tentar mensurar essas alteraccedilotildees e
encontrar um bom iacutendice preditivo sendo que uns dos mais estudados satildeo a prova
de funccedilatildeo (PFP) e tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo (TCAR) Marks et
al (2000) destacam a PFP como um dos promissores iacutendices preditivos para
alteraccedilatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Estas alteraccedilotildees pulmonares podem ser
divididas em danos agudos e tardios os danos agudos caracterizam-se por ocorrer
quatro semanas agrave trecircs meses apoacutes a RT periacuteodo no qual a paciente apresenta
frequentemente tosse e dispneacuteia Quando leve a moderado costuma apresentar
evoluccedilatildeo favoraacutevel enquanto o dano mais intenso resulta em fibrose da aacuterea
irradiada iniciando entre seis a doze meses depois de tratamento - dano tardio
(GROSS 1981)
Theuws et al (1998) avaliaram 81 pacientes com cacircncer de mama e linfoma
toraacutecico e observaram que haacute reduccedilatildeo significativa no volume alveolar capacidade
vital (CV) volume expiratoacuterio forccedilada no primeiro segundo (VEF1) volume residual
(VR) e capacidade de difusatildeo do monoacutexido de carbono (DLCO) no 3ordm ao 4ordm mecircs
apoacutes a RT quando comparado ao preacute-RT e que este dano pode ser estimado
previamente ao iniacutecio do tratamento baseado na dose individual de cada paciente O
tabagismo e haacutebitos das pacientes podem tornar mais evidentes a diminuiccedilatildeo destes
paracircmetros
42
Haacute diversos fatores que parecem influenciar as alteraccedilotildees pulmonares
causadas pela RT Para tentar entender melhor algumas das variaacuteveis Erven et al
(2012) avaliaram 75 mulheres submetidas a RT adjuvante e realizaram uma
avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 3 6 e 12 meses e 8 a 10 anos poacutes-RT Realizaram
comparaccedilotildees destes tempos com o exame da fase preacute-RT Todos os paracircmetros da
PFP estudados nesta pesquisa CV capacidade vital forccedilada (CVF) VEF1
capacidade pulmonar total (CPT) e DLCO apresentaram significante piora nos trecircs e
seis meses apoacutes a RT (p lt 005) Jaacute na avaliaccedilatildeo com 12 meses CVF CV VEF1
apresentaram recuperaccedilatildeo quase aos valores basais enquanto a CPT e a DLCO
apresentaram discreta recuperaccedilatildeo ainda apresentavam uma diminuiccedilatildeo significante
(p lt 005) em relaccedilatildeo agrave linha de base A anaacutelise dos resultados obtidos na PFP
realizada em 8 a 10 anos poacutes-RT apresentavam reduccedilotildees meacutedias VEF1 de 4 (p =
003) e em CV DLCO e CPT de 5 9 e 11 respectivamente todos
apresentaram p lt 00001 Os autores tambeacutem observaram uma correlaccedilatildeo do uso do
tamoxifeno com uma reduccedilatildeo da CPT na avaliaccedilatildeo de 8 a 10 anos apoacutes a RT (p =
0033) Estes autores relatam que um bom iacutendice preditivo para alteraccedilatildeo tardia do
VEF1 e DLCO foi a alteraccedilatildeo na fase aguda destes paracircmetros (p = 0003 e p =
00009 respectivamente)
Outra variaacutevel que apresenta grande influecircncia nestas alteraccedilotildees pulmonares
poacutes-RT eacute a o uso de QT neoadjuvante composta de doxorrubicina-ciclofosfamida
paclitaxel (Taxol) segundo a pesquisa realizada por Saacutenchez-Nieto et al (2012)
Para chegar a essa conclusatildeo os autores estudaram 66 mulheres com cacircncer de
mama ou linfoma toraacutecico submetidas a RT e analisaram a correlaccedilatildeo significante
dos paracircmetros dosimeacutetricos (dose meacutedia de pulmatildeo e a porcentagem do volume de
43
pulmatildeo irradiado) e alteraccedilotildees da PFP Tambeacutem foram consideradas como variaacuteveis
individuais a QT idade tabagismo por anaacutelise multivariada Nenhum dos
paracircmetros de dose-volume foi um perfeito preditor de alteraccedilotildees na PFP A lesatildeo
aguda e tardia apresentaram as maiores correlaccedilotildees com volumes irradiados acima
de 20 Gy (R2 maacutexima = 028) e 40 Gy (R2 maacutexima = 021) respectivamente RT
isoladamente induziu uma pequena alteraccedilatildeo pulmonar restritiva e transitoacuteria (p =
0013) sendo que a variaacutevel que mais influenciou na presenccedila de restriccedilatildeo pulmonar
foi QT neoadjuvante com uso de doxorrubicina-ciclofosfamida paclitaxel (Taxol)
independente de RT (p = 0031)
Por outro lado autores como Theuws et al (1999) observaram que a RT natildeo
gera uma diminuiccedilatildeo significativa na CV VEF1 e volume alveolar (VA) em pacientes
com cacircncer de mama poreacutem gera na DLCO na fase inicial e reverte
espontaneamente na fase tardia independente do regime QT adotado Para chegar
a essa conclusatildeo avaliaram 69 pacientes com cacircncer de mama e 41 com linfoma
toraacutecico Realizaram PFP preacute-RT 3 18 e 48 meses poacutes-RT isolada ou em
combinaccedilatildeo com a QT (mecloretamina vincristina procarbazina prednisona
doxorrubicina bleomicina vinblastina ciclofosfamida epidoxorubicina fluorouracil
ciclofosfamida tiotepa carboplatina ciclofosfamida metotrexato fluorouracilo) Foi
observado nos pacientes com linfoma uma reduccedilatildeo na ventilaccedilatildeo alveolar CV e
VEF1 aos 3 meses houve uma recuperaccedilatildeo significativa em 18 meses para todos os
pacientes Poreacutem nenhuma recuperaccedilatildeo adicional foi observada na avaliaccedilatildeo
realizada com 48 meses Jaacute nas pacientes com cacircncer de mama natildeo houve
alteraccedilatildeo significativa nestes paracircmetros A DLCO apresentou uma reduccedilatildeo
significativa no 3o e 18o mecircs e recuperou-se espontaneamente ateacute o 48o mecircs apoacutes o
44
teacutermino de RT tanto nos pacientes com cacircncer de mama como nos com linfoma
toraacutecico Este paracircmetro comportou-se da mesma forma independente do regimes
de QT aplicado Poreacutem foi importante o momento de aplicaccedilatildeo da QT a realizada
antes RT reduz os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou durante a
RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada 3 meses apoacutes o
tratamento
A modalidade e a teacutecnica de RT empregada parece interferir na ocorrecircncia e
intensidade destas alteraccedilotildees pulmonares Haacute fortes indiacutecios de que a lesatildeo
pulmonar estaacute associada agrave maior aacuterea pulmonar irradiada (OOI et al 2000)
Verbanck et al (2012) realizaram avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo das pequenas vias
aeacutereas e os efeitos agudos da RT em pacientes com cacircncer de mama sem doenccedila
respiratoacuteria ou histoacuterico de tabagismo pesado poreacutem a populaccedilatildeo do estudo foi
composta por mulheres com histoacuterico de tabagismo insignificante segundo o
conceito destes autores menor que 10 maccedilosano Avaliaram 60 pacientes com
PFP preacute-RT e trecircs meses apoacutes a avaliaccedilatildeo inicial sendo que 26 mulheres
receberam RT convencional e 34 RT hipofracionada Todas estas mulheres
apresentavam PFP normal na fase preacute-RT Na fase poacutes-RT houve significativa
diminuiccedilatildeo da DLCO e dos fluxos tele-expiratoacuterios e heterogeneidade da ventilaccedilatildeo
alveolar no grupo que realizou RT tradicional poreacutem natildeo foi observado no grupo que
realizou RT hipofracionada
Lind et al (1998) consideraram consenso que a RT adjuvante em cacircncer de
mama estaacute associada agraves complicaccedilotildees nos pulmotildees poreacutem a frequecircncia e o grau
desses efeitos colaterais satildeo no entanto ainda debatidos
45
O tipo de cirurgia parece interferir nos valores da PFP pois no estudo de Jaeacuten
et al (2012) as mulheres mastectomizadas apresentaram valores basais da PFP
menor do que as mulheres tratadas com cirurgia conservadora Neste estudo os
autores realizaram avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT 6 meses 1 ano 2 anos e 7 anos apoacutes
teacutermino da RT em 41 mulheres com cacircncer de mama e idade meacutedia de 55 anos os
valores basais da avaliaccedilatildeo da PFP preacute-RT natildeo apresentaram diferenccedilas
significativas para os paracircmetros idade tabagismo e QT preacutevia soacute apresentaram
diferenccedilas em relaccedilatildeo ao tipo ciruacutergico Mulheres com mastectomia apresentaram
menores valores em relaccedilatildeo agraves tratadas com cirurgia conservadora A dose de RT
poacutes-operatoacuteria foi de 50 Gy sendo fracionada em 2 Gydia 5 dias semana Todos
os valores estudados da PFP (CVF VEF1 DLCO ventilaccedilatildeo e perfusatildeo) mostraram
reduccedilatildeo aos 6 meses A partir de entatildeo a CVF e VFE1 comeccedilaram sua recuperaccedilatildeo
ateacute atingir e mesmo ultrapassar os valores de referecircncia de 7 anos A DLCO a
ventilaccedilatildeo e a perfusatildeo comeccedilaram a diminuir durante 24 meses e em seguida
recuperaram parcialmente os respectivos valores da linha de base (-35 -38 e -
55 respectivamente) Apenas uma paciente teve pneumonia sintomaacutetica Houve
correlaccedilatildeo entre paracircmetros somente para o iacutendice ventilaccedilatildeo apenas na avaliaccedilatildeo
de 7 anos Outras variaacuteveis como idade tabagismo QT e tamoxifeno natildeo
mostraram relaccedilatildeo significativa com as mudanccedilas nos valores da PFP em nenhuma
das avaliaccedilotildees em 7 anos A extensatildeo da reduccedilatildeo nos valores de PFP foi pequena
e natildeo houve associaccedilatildeo clara com vaacuterios paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos Os
autores relatam que natildeo temos sido capazes de encontrar um modelo claramente
preditivo para estas reduccedilotildees mesmo levando-se em consideraccedilatildeo a longa seacuterie de
paracircmetros dosimeacutetricos e cliacutenicos jaacute analisados Estes dados datildeo ideia da sua
46
complexidade fisiopatoloacutegica provavelmente com o envolvimento de outros fatores
tais como mediadores bioquiacutemicos
Por outro lado outros autores como Ozturk et al (2004) jaacute estatildeo estudando
tratamentos para a prevenccedilatildeo da radiotoxicidade Estes autores realizaram um
estudo duplo cego e aleatoacuterio para avaliar o uso profilaacutetico de pentoxifilina para
impedir os danos agudos e crocircnicos causados ao tecido normal do pulmatildeo
Avaliaram 40 pacientes com cacircncer de mama ou de pulmatildeo antes de iniciarem a RT
3 e 6 meses apoacutes a RT para isso utilizaram exames de cintilografia Raio-x (Rx) e
TCAR de toacuterax e PFP Na PFP foram analisados CVF VEF1 CV CPT VR DLCO
Foi observada uma diminuiccedilatildeo estatisticamente significativa entre os grupos de 3 e 6
meses na DLCO e nos resultados da perfusatildeo das regiotildees irradiada Fundamentado
nestas observaccedilotildees os autores acreditaram no efeito protetor da pentoxifilina contra
radiotoxicidade pulmonar precoce e tardia e recomendam o uso profilaacutetico
considerando o mesmo seguro e eficaz
15 Radioterapia para Cacircncer de Mama x TCAR x PFP
Para melhor compreensatildeo do mecanismo de accedilatildeo da RT sobre o pulmatildeo
diversos autores estatildeo estudando a PFP e a TCAR como Tokatli et al (2005) que
avaliaram 20 pacientes com cacircncer de mama sendo que em 10 irradiaram o lado
direito e as outras 10 o esquerdo Realizaram a PFP TCAR teste de depuraccedilatildeo
pulmonar com aacutecido dietilenotriamina pentaceacutetico e cintilografia pulmonar preacute-RT 6
47
16 52 semanas apoacutes a RT Os paracircmetros VEF1 e volume corrente (VC)
apresentaram reduccedilatildeo significativa em todas as avaliaccedilotildees jaacute CVF e a DLCO foram
significativamente reduzidas apenas nas avaliaccedilotildees de 6 e 16 semanas apoacutes a RT
natildeo surgiram diferenccedilas estatisticamente significativas em relaccedilatildeo agrave lateralidade da
radiaccedilatildeo Poreacutem no teste de depuraccedilatildeo pulmonar houve uma significativa diferenccedila
em relaccedilatildeo agrave lateralidade da radiaccedilatildeo durante o periacuteodo avaliado houve diminuiccedilatildeo
estatisticamente significativa nas pacientes irradiadas agrave esquerda mas a direita a
diminuiccedilatildeo natildeo foi significativa As alteraccedilotildees pulmonares nas TCAR foram mais
evidentes na avaliaccedilatildeo de 16 semanas e apresentaram uma recuperaccedilatildeo parcial na
avaliaccedilatildeo realizada em 52 semanas poacutes-RT Estes autores concluiacuteram que a RT por
cacircncer de mama pode causar uma diminuiccedilatildeo irreversiacutevel na TCAR na cintilografia
e na PFP mesmo sem sintomas cliacutenicos associados
Jaacute Marks et al (2000) avaliaram 175 pacientes que tiveram o toacuterax irradiado
devido a qualquer tipo de cacircncer investigaram alteraccedilotildees na TCAR incluindo as de
perfusatildeo sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo e alteraccedilatildeo na PFP Das
pacientes avaliadas 34 apresentaram sintomas pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo
em ateacute 6 meses apoacutes a RT Natildeo houve associaccedilatildeo entre a presenccedila ou ausecircncia de
sintomas pulmonares induzidos radiaccedilatildeo e alteraccedilotildees na TCAR (p = 053) ou na
curva de dose-resposta da perfusatildeo regional A avaliaccedilatildeo 6 meses apoacutes a RT
apresentou diminuiccedilatildeo da DLCO em 81 das pacientes e do VEF1 reduccedilatildeo em 73
das pacientes a diminuiccedilatildeo foi mais importante no DLCO que no VEF1 Estes
autores concluiacuteram que a TCAR no estudo da densidade do tecido pulmonar ou na
avaliaccedilatildeo da perfusatildeo tecidual natildeo satildeo bons preditores de alteraccedilotildees pulmonares
induzidas pela radiaccedilatildeo uma vez os sintomas pulmonares satildeo semelhantes em
48
pacientes com e sem alteraccedilotildees RT induzidas Este autores consideraram a PFP o
melhor preditor de alteraccedilotildees pulmonares induzidos pela radiaccedilatildeo um vez que
houve maior decliacutenio dos paracircmetros da PFP nas pacientes sintomaacuteticas e estas jaacute
apresentavam valores menores que o esperado na fase preacute-RT
Em estudo realizado por Krengli et al (2008) foram avaliadas 41 mulheres
que haviam se submetido agrave cirurgia conservadora para ressecccedilatildeo do cacircncer de
mama avaliaram preacute-RT 3 e 9 meses apoacutes a RT a PFP TCAR e a correlaccedilatildeo
destas com a dose de RT Houve uma diminuiccedilatildeo significativa em trecircs meses da
CVF VEF1 CPT fluxo expiratoacuterio forccedilado 50 da CVF (FEF50) fluxo expiratoacuterio
forccedilado 75 da CVF (FEF75) e DLCO com recuperaccedilatildeo parcial em 9 meses Natildeo
houve diferenccedila na espirometria das pacientes que receberam hormonioterapia e as
que natildeo a receberam As alteraccedilotildees tomograacuteficas tambeacutem foram maiores na
avaliaccedilatildeo apoacutes 3 meses que a de 9 meses Segundo esses autores essas
alteraccedilotildees estatildeo relacionadas principalmente aos danos agrave barreira alveacuteolo-capilar e
ramificaccedilotildees das vias aeacutereas menores e que minimizando-se o volume pulmonar
irradiado e dose le 25 Gy poder-se-ia reduzir a toxicidade pulmonar
Ooi et al (2001) realizaram PFP Rx e TCAR preacute-RT 1 3 6 e 12 meses apoacutes
a RT em 30 pacientes com cacircncer de mama Sessenta e trecircs por cento
apresentaram sintomas respiratoacuterios (dispneacuteia tosse seca ou produtiva e diminuiccedilatildeo
da capacidade aeroacutebia) no primeiro mecircs resolvendo-se completamente no sexto
mecircs No terceiro mecircs 80 das pacientes apresentaram alteraccedilatildeo no Rx e 100 nas
TCARs estas alteraccedilotildees permaneceram ateacute a uacuteltima avaliaccedilatildeo deste estudo Os
iacutendices da PFP como VEF1 CVF CPT e DLCO apresentaram decliacutenio no terceiro
49
mecircs apoacutes a RT e reversatildeo espontacircnea dentro de 12 meses Natildeo houve diferenccedila
entre as pacientes que realizam a QT e as que natildeo realizaram
Wennberg et al (2002) demonstraram que a teacutecnica de RT empregada altera
ou natildeo o pulmatildeo da paciente pois dependo da teacutecnica de RT houve ou natildeo a
alteraccedilatildeo na densidade meacutedia na TCAR para chegar a essa conclusatildeo avaliaram em
121 pacientes com cacircncer de mama tratadas com quatro diferentes teacutecnicas de RT
Estes autores natildeo encontraram associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees na densidade pulmonar
do poacutes-RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT ou preacute-RT em relaccedilatildeo agrave QT ou a ingestatildeo do
tamoxifeno ou ao tabagismo
50
2 JUSTIFICATIVA
A RT adjuvante como tratamento do cacircncer de mama envolve parte do
parecircnquima pulmonar com potencial efeito deleteacuterio sobre este tecido com reflexos
sobre a reserva funcional pulmonar Tal efeito merece ser estudado em
profundidade considerando-se a longa expectativa de vida dessas mulheres
(KRENGLI et al 2008)
As alteraccedilotildees agudas e tardias da RT sobre o parecircnquima pulmonar apesar
de terem sido exploradas por diversos autores continuam relativamente pouco
compreendidas Isso ocorre devido aos dados disponiacuteveis muitas vezes terem sido
obtidos de populaccedilotildees natildeo uniformes frequentemente sem informaccedilotildees a respeito
da funccedilatildeo pulmonar preacutevia ao tratamento aleacutem da natildeo padronizaccedilatildeo das teacutecnicas
de RT utilizadas (LIND et al 2001)
Na tentativa de amenizar esses vieses melhor controle dessas variaacuteveis
poderia favorecer o entendimento da complexidade desse processo aumentando a
confiabilidade dos resultados obtidos
O presente estudo justifica-se pela importacircncia e interesse do assunto face ao
papel da RT toraacutecica na abordagem de diversas doenccedilas A compreensatildeo das
alteraccedilotildees ocorridas em decorrecircncia deste tratamento eacute de fundamental importacircncia
para a terapia eou prevenccedilatildeo destas Tambeacutem eacute relevante a busca da correlaccedilatildeo
entre as possiacuteveis alteraccedilotildees pulmonares identificaacuteveis funcionalmente e
radiologicamente e as modificaccedilotildees em alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
e na QV identificaacuteveis pelo SGRQ
51
3 OBJETIVOS
Estudar os efeitos locais e sistecircmicos provocado pela RT conformacional
toraacutecica adjuvante em mulheres portadoras de cacircncer de mama sem fator de risco
preacutevio para desenvolvimento de alteraccedilotildees pulmonares
1) Por meio de TCAR identificar as alteraccedilotildees no parecircnquima pulmonar
2) Correlacionar as possiacuteveis alteraccedilotildees radioloacutegicas agravequelas observadas em
paracircmetros obtidas pela avaliaccedilatildeo da funccedilatildeo pulmonar
3) Identificar a presenccedila de efeitos sistecircmicos provocados pela RT
analisando as possiacuteveis alteraccedilotildees em medidores inflamatoacuterios sanguiacuteneos (IL-1β
IL-6 e TNF-α)
4) Avaliar atraveacutes do questionaacuterio de QVsintomas respiratoacuterios SGRQ se haacute
alteraccedilatildeo devido agrave RT
52
4 ASPECTOS EacuteTICOS
Este projeto e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foram
submetidos e aprovados pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina
de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 307a Reuniatildeo Ordinaacuteria
realizada em 10052010 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010
Ofiacutecio ndeg 14492010 CEPMGV coacutepia Anexo A Jaacute o anexo B eacute aprovaccedilatildeo do adendo
referente agrave inclusatildeo de Grupo Controle (GC) bem como o TCLE deste grupo Este foi
aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo
Preto da Universidade de Satildeo Paulo em sua 338a Reuniatildeo Ordinaacuteria realizada em
07122011 por estar de acordo com o Processo HCRP ndeg31162010 Ofiacutecio ndeg
45062011 CEPMGV
53
5 MATERIAIS E MEacuteTODOS
51 Populaccedilatildeo
As voluntaacuterias foram recrutadas da populaccedilatildeo de pacientes atendidas no
Ambulatoacuterio de Mastologia e Ambulatoacuterio de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas
da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto (FMRP) ndash Universidade de Satildeo Paulo
(USP) - com a autorizaccedilatildeo e colaboraccedilatildeo dos respectivos responsaacuteveis Natildeo houve
distinccedilatildeo de classe socioeconocircmica estatura etnia crenccedilas ou religiotildees
52 Protocolo do Estudo
Este estudo foi realizado pela pesquisadora com a colaboraccedilatildeo das equipes
dos Serviccedilos de Radioterapia Radiologia Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da Faculdade de Medicina da USP - Campus de Ribeiratildeo Preto A
pesquisadora comparecia quase diariamente no Serviccedilo de Radiologia para avaliar
os Pedidos de Interconsultas das pacientes que iriam submeter-se agrave avaliaccedilatildeo do
meacutedico radioterapeuta Nos Pedidos de Interconsultas das pacientes que envolviam
terapecircutica da mama a pesquisadora anexava um lembrete solicitando para que o
profissional meacutedico ao atendecirc-la abordasse a respeito da participaccedilatildeo na presente
54
pesquisa Esta raacutepida conversa destes profissionais aumentou a aceitabilidade das
paciente em relaccedilatildeo agrave pesquisa Apoacutes anuecircncia a pesquisadora checava os
criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo no estudo descritos abaixo
Criteacuterios de inclusatildeo
1) Mulheres entre 18 e 65 anos de idade portadoras de carcinoma mamaacuterio
primaacuterio com confirmaccedilatildeo histopatoloacutegica ou citoloacutegica
2) Jaacute submetidas a tratamento ciruacutergico para sua doenccedila de base (tumorectomia
quadrantectomia com axilectomia mastectomia radical e axilectomia)
3) Necessidade de ter complementaccedilatildeo do tratamento oncoloacutegico com RT
locorregional pelo protocolo de tratamento do referido Serviccedilo
4) Intervalo de tempo entre o uacuteltimo tratamento e iniacutecio de RT maior que quatro
semanas
5) Ser capaz de compreender e considerar-se capaz de realizar os procedimentos
do protocolo do estudo
6) Ter assinado o TCLE (Anexo C)
Criteacuterios de exclusatildeo
1) Pacientes que realizaram RT previamente
2) Pacientes que realizaram QT ou qualquer outro tratamento oncoloacutegico planejado
no intervalo entre as avaliaccedilotildees do estudo exceto hormonioterapia
55
3) Pacientes que apresentaram envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor
primaacuterio
4) Pacientes que ainda natildeo tenham se recuperado dos eventos adversos agudos de
tratamentos preacutevios (QT cirurgia ou outros)
5) Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos pneumotoacutexicos
importantes
6) Pacientes fumantes ou ex-fumantes
7) Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo agudas haacute menos de
dois meses
8) Pacientes cardiopatas
9) Pacientes graacutevidas
10) Pacientes que natildeo foram capazes de realizar os procedimentos de estudo
As pacientes que natildeo tinham nenhum dos criteacuterios de exclusatildeo e tinham
todos os de inclusatildeo formaram o Grupo da Radioterapia (GRT) Jaacute o GC foi
constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias da mesma faixa etaacuteria do GRT do qual foram
mensurados alguns mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e TNF-α Estes
resultados foram usados como paracircmetros de normalidade para comparaccedilatildeo da fase
preacute-RT do GRT
No GRT foram dosados os mesmos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos do
GC No GRT foram obtidos adicionalmente o questionaacuterio de QV relacionado a
sauacutede a TCAR e o estudo funcional pulmonar realizados antes do iniacutecio da RT e
trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o teacutermino da mesma Estes testes foram
56
realizados sempre seguindo a ordem questionaacuterio de QV coleta de sangue TCAR
e a PFP em um uacutenico dia e horaacuterio em cada fase da avaliaccedilatildeo a execatildeo foi o
questionaacuterio de QV na fase preacute-RT que foi aplicado logo apoacutes a anuecircncia da
paciente Cada paciente foi controle dela mesma e a uacutenica intervenccedilatildeo efetuada
entre as avaliaccedilotildees foi a RT toraacutecica adjuvante para o cacircncer de mama
Todas as pacientes do GRT realizaram a RT no Ambulatoacuterio de Radioterapia
do Hospital das Cliacutenicas de Ribeiratildeo Preto A TCAR foi realizada no tomoacutegrafo Big
Bore para o planejamento da RT conformacional a qual estas pacientes seriam
submetidas para tratamento de sua doenccedila de base o mesmo sistema e os mesmos
criteacuterios de obtenccedilatildeo de imagens foram utilizados nas fases preacute e poacutes-RT - Serviccedilo
de Imaginologia Hospital das Cliacutenicas da FMRP ndash USP Todas as TCAR foram
avaliadas pelo mesmo examinador meacutedico experiente e especialista na aacuterea Jaacute o
estudo funcional pulmonar questionaacuterio de QV relacionada a sauacutede e a coleta do
sangue do GRT para dosagem dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6
e TNF-α foram realizados no Laboratoacuterio de Funccedilatildeo Pulmonar do Hospital das
Cliacutenicas da FMRP ndash USP pelos mesmos examinadores A coleta do sangue do GC
voluntaacuterias sadias foi realizada no Centro de Sauacutede Escola (CSE) da mesma
Faculdade A mensuraccedilatildeo dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos estudados foi
realizada no Laboratoacuterio de Inflamaccedilatildeo e Dor do Departamento de Farmacologia da
FMRP ndash USP
57
53 Protocolo do Tratamento Radioteraacutepico
As pacientes realizaram radioterapia conformacional em mama residual ou
plastatildeo toraacutecico e fossa supraclavicular (FSC) quando indicado o tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Para este planejamento as imagens realizadas por
TCAR (Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) foram enviadas
via protocolo DICOM ao sistema de planejamento CMSXIO versatildeo 45102 (Elekta
Inc Stockholm Sweden) Quando necessaacuterio o co-registro de imagens com
ressonacircncia magneacutetica foram realizadas na mesma semana de planejamento em
ressonacircncia de trecircs tesla (Intera 3T Philips Medical Systems Best The
Netherlands) Foi realizada a segmentaccedilatildeo das estruturas anatocircmicas normais
proacuteximas denominadas oacutergatildeos de risco e os volumes alvo definida pelo volume
tumoral grosseiro e margens para o volume tumoral planejado
A RT foi planejada com teacutecnica de campos tangentes paralelos e opostos em
mama residual ou plastatildeo e campo direto em FSC quando indicado tratamento das
regiotildees de drenagem linfaacutetica Foi avaliada e escolhida aquela composiccedilatildeo que
apresentou melhor gradiente de dose respeitando-se os limites de doses em oacutergatildeos
de risco proacuteximos ao volume alvo
O fracionamento foi de 18 a 20 Gy fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias por semana)
utilizando doses totais na primeira fase de tratamento de 45 a 504 Gy em 25
fraccedilotildees prescritas a uma profundidade correspondente a linha media da mama
58
residual ou plastatildeo e na dose de maacuteximo para o campo da FSC No reforccedilo do leito
tumoral foi prescrito dose de 9 a 10 Gy em 5 fraccedilotildees tambeacutem com 18 a 20 Gy
fraccedilatildeo (1 fraccedilatildeo dia 5 dias em uma semana) envolvendo apenas o volume alvo ou
quadrante previamente acometido pelo tumor
Os controles de qualidade foram analisados individualmente por sistema de
arranjos de cacircmaras de ionizaccedilatildeo (MATRIXX MULTICube QA Software) (IBA
Dosimetry Bartlett EUA) O aceite do tratamento foi permitido quando a funccedilatildeo
gama estava abaixo de 3 Os tratamentos foram realizados em Acelerador Linear
(ONCOR ou PRIMUS Siemens Alemanha) energia 6 MV com multilacircminas de 1
cm de espessura (MLC) do Serviccedilo de Radioterapia do Hospital das Cliacutenicas da
FMRP-USP
54 Mensuraccedilatildeo dos Mediadores Inflamatoacuterios
As amostras de sangue foram obtidas juntamente com a coleta deste material
para exames de rotina vinculadas ao tratamento portanto natildeo acrescentou risco
adicional algum agrave paciente No GC o sangue foi coletado no CSE das proacuteprias
voluntaacuterias do setor O sangue foi coletado em tubos a vaacutecuo e imediatamente
transferido para a centriacutefuga refrigerada (BECKMAN ndash ALLEGRA TM 21R) As
amostras foram centrifugadas a uma velocidade de 5000 rotaccedilotildees por minuto por 5
minutos O plasma obtido foi colocado em tubos de Ependorff designados para
59
dosagens especiacuteficas sendo mantido estocados em freezer a -80ordmC ateacute o momento
da realizaccedilatildeo das medidas
No Departamento de Farmacologia da FMRP - USP foram as efetuadas as
dosagens dos valores plasmaacuteticos das citocinas IL-1β IL-6 e TNF-α Para a medida
desses fatores foram empregadas as teacutecnicas de imunoabsorccedilatildeo enzimaacutetica
(ELISA) sendo zero o limite inferior de detecccedilatildeo do meacutetodo (ABRAMS et al 1992)
As placas usadas de 96 poccedilos (NUNC) foram recobertas e incubadas com
anticorpos purificados anti-IL-1β anti-IL-6 e anti-TNF-α diluiacutedo em tampatildeo fosfato
de caacutelcio a 4ordmC durante toda a noite Apoacutes esse tempo de incubaccedilatildeo as placas
foram lavadas com soluccedilatildeo salina tamponada (PBS) contendo 5 de Tween 20 e
bloqueadas durante 2 horas em temperatura ambiente com uma soluccedilatildeo de PBS
contendo 1 de albumina seacuterica bovina (BSA) Apoacutes esse periacuteodo as placas foram
lavadas incubadas com plasma de sangue perifeacuterico das pacientes do GRT e do
GC e as curvas padrotildees das interleucinas recombinantes especiacuteficas foram feitas a
partir de diluiccedilotildees seriadas na concentraccedilatildeo de 2000pgml Apoacutes esse tempo de
incubaccedilatildeo as placas foram lavadas e novamente incubadas em temperatura
ambiente durante 1 horas com anticorpo anti-IL-1β anti-TNF- e anti-IL-6 biotinilado
diluiacutedo na concentraccedilatildeo final de 1 μgml em PBS contendo 1 de BSA e 05 de
Tween 20 A seguir as placas foram lavadas e incubadas por 30 minutos com
avidina peroxidase 15000 em PBS contendo 1 de BSA e 05 de Tween 20 em
temperatura ambiente Apoacutes nova lavagem as placas foram reveladas com
tetramethylbenzidine diluiacutedo em tampatildeo diluente proacuteprio A reaccedilatildeo foi bloqueada
com aacutecido sulfuacuterico e em seguida feita a leitura em 450nm
60
55 Qualidade de Vida
Apoacutes a assinatura do TCLE as pacientes foram convidadas a responder o
questionaacuterio de QV relacionado a sauacutede (SGRQ) em local calmo e privativo antes
de qualquer procedimento da pesquisa Na fase poacutes-RT esse questionaacuterio foi
respondido imediatamente antes dos procedimentos dessa etapa
No Brasil o SGRQ foi traduzido para o portuguecircs e validado por Sousa
Jardim Jones (2000) Este questionaacuterio avalia domiacutenios como sintomas (frequecircncia
e gravidade) atraveacutes de perguntas alocadas na Parte 1 atividades diaacuterias limitadas
ou abolidas pela doenccedila respiratoacuteria (Parte 2 seccedilotildees 2 e 6) e os seus impactos nos
aspectos profissionais familiares sociais e psicoloacutegicos dos indiviacuteduos (Parte 2
seccedilotildees 1 3 4 5 e 7) Esses domiacutenios possuem uma pontuaccedilatildeo maacutexima possiacutevel
Os pontos de cada resposta foram somados e o total foi referido como uma
porcentagem desse maacuteximo Valores acima de 10 refletem uma alteraccedilatildeo na QV
naquele domiacutenio ou no total Alteraccedilotildees iguais ou superiores a 4 apoacutes uma
intervenccedilatildeo em qualquer domiacutenio ou no total dos pontos indicam uma mudanccedila
significativa na QV dos pacientes Neste questionaacuterio escores menores refletem uma
QV melhor
61
56 Avaliaccedilatildeo Funcional Pulmonar
Durante a execuccedilatildeo das provas as pacientes permaneceram sentadas
mantendo o toacuterax ereto A temperatura da sala foi mantida estaacutevel por volta de 22ordmC
Durante todos os exames as pacientes usaram pinccedila nasal Os volumes foram
corrigidos pelo BTPS Todos os testes foram realizados pela mesma
BioacutelogaTeacutecnica
561 Medidas dos Volumes e Capacidades Pulmonares
Os volumes e capacidades pulmonares foram obtidos em espirocircmetro de
deslocamento volumeacutetrico de nove litros - GS Plus da Collins Criteacuterios e valores
preditivos utilizados foram compilados de vaacuterios autores (CRAPO MORRIS 1981
KNUDSON et al 1983 MORRIS KOSKI JOHNSON 1971) Para medida da
capacidade residual funcional foi utilizado o meacutetodo da diluiccedilatildeo do heacutelio (He) em
circuito fechado (MENNELY KALTREIDER 1949)
62
562 Estudo da Capacidade Vital Forccedilada
O mesmo equipamento permitiu o registro simultacircneo das variaacuteveis fluxos
expiratoacuterios x volumes pulmonares (curva fluxo-volume) e volumes pulmonares x
tempo Apoacutes alguns ciclos ventilatoacuterios em VC era solicitado agrave paciente que
realizasse uma inspiraccedilatildeo maacutexima ateacute a CPT seguida de uma breve apneacuteia e ao
comando da Bioacuteloga iniciava a manobra expiratoacuteria forccedilada ateacute atingir o VR
seguindo o protocolo utilizado por Crapo Morris (1981) Knudson et al (1983)
Morris Koski Johnson (1971) Foram obtidas pelo menos trecircs medidas
tecnicamente corretas Para o caacutelculo foi utilizado o traccedilado correspondente ao
melhor desempenho em relaccedilatildeo agrave CVF e ao VEF1 (AMERICAN THORACIC
SOCIETY - ATS 1987) Os criteacuterios de reprodutibilidade e aceitabilidade utilizados
foram os preconizados pela ATS (1995) Foram determinados
Capacidade Vital Forccedilada (CVF)
Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo (VEF1)
Fluxos Expiratoacuterios Forccedilado entre 25-75 (FEF25-75) da CVF
Relaccedilatildeo VEF1CVF
Pico do Fluxo Expiratoacuterio (PFE)
Fluxo Instantacircneo Maacuteximo a 50 (Vmax 50) e a 75 (Vmax 75) da CVF
63
563 Medida da Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
A DLCO foi obtida pela teacutecnica da respiraccedilatildeo uacutenica de monoacutexido de carbono
(CO) A paciente inspirava a partir do VR uma mistura gasosa contendo muito
baixa concentraccedilatildeo de CO (03) e um gaacutes quimicamente inerte e insoluacutevel o heacutelio
ateacute atingir volume pulmonar proacuteximo a CPT Este volume era retido dentro dos
pulmotildees por aproximadamente 10 (dez) segundos intervalo suficiente para permitir
a difusatildeo com concentraccedilatildeo alveolar meacutedia de CO em niacuteveis adequados
relativamente ao tempo de exposiccedilatildeo (ATS 1995 CRAPO MORRIS 1981)
Ao teacutermino de 10 segundos a paciente expirava rapidamente ateacute o VR Do
gaacutes expirado a parte inicial era desprezada (lavagem do espaccedilo morto anatocircmico -
de 500 a 1000 ml) e parte era coletada para anaacutelise da composiccedilatildeo do gaacutes alveolar
(concentraccedilatildeo final de CO) Para caacutelculo da DLCO satildeo necessaacuterios trecircs valores
ml de CO transferido do gaacutes alveolarmin DLCO = ___________________________________________________
Pressatildeo alveolar meacutedia do CO ndash pressatildeo capilar meacutedia do CO
1 - O volume de CO transferido do gaacutes alveolar pode ser calculado a partir da
porcentagem de CO no gaacutes alveolar no iniacutecio e no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da
mistura inspirada isto se o volume do gaacutes alveolar for conhecido
2- A pressatildeo capilar meacutedia do CO eacute tatildeo pequena que pode ser negligenciada
3 - A pressatildeo alveolar meacutedia do CO pode ser conhecida pelo caacutelculo do volume
alveolar existente no iniacutecio da retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo (diluiccedilatildeo no gaacutes alveolar das
64
moleacuteculas de He inspirado) e pelo caacutelculo da concentraccedilatildeo do CO no volume
amostrado no final do periacuteodo de retenccedilatildeo da respiraccedilatildeo
Rearranjando e integrando a equaccedilatildeo para um determinado instante t
teremos
VA x 60 1 log n (COA) DLCO = ___ x _________ x ______ t (PB ndash 47) COE
VA = volume alveolar em niacutevel de inspiraccedilatildeo maacutexima mantida
VA = (CV + VR) x fator correccedilatildeo (STP)
t = tempo de retenccedilatildeo
PB = pressatildeo baromeacutetrica
47 = pressatildeo de saturaccedilatildeo de vapor de aacutegua
COA = concentraccedilatildeo alveolar de CO expressa em porcentagem do CO inspirado
COi = CO inspirado
[He] expirado
COA = COi x __________________
[He] inspirado
COE = concentraccedilatildeo de CO expirado expresso em porcentagem do CO inspirado
Este meacutetodo propicia resultados confiaacuteveis com a vantagem de ser de simples
execuccedilatildeo de requerer pouca colaboraccedilatildeo do paciente e de poder ser repetido ateacute
trecircs vezes (ATS 1995)
65
Os valores previstos de normalidade para a DLCO foram derivadas das
equaccedilotildees de regressatildeo de Bates Macklem Christie (1971) e McGrath Thomson
(1959) que leva em consideraccedilatildeo o sexo a altura a idade e o valor de hemoglobina
em g100ml (VAN-KESSEL 1984)
Natildeo existiram riscos para as pacientes pois a concentraccedilatildeo de CO eacute muito
baixa natildeo trazendo repercussotildees para as mesmas bem como a inalaccedilatildeo do gaacutes
He gaacutes quimicamente inerte Jaacute o benefiacutecio foi uma avaliaccedilatildeo adicional da funccedilatildeo
pulmonar da paciente possibilitando um melhor entendimento das possiacuteveis
alteraccedilotildees
57 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo ndash TCAR
As TCAR natildeo representaram riscos adicionais as pacientes uma vez que
seriam realizadas em decorrecircncia de suas inclusotildees no protocolo de rotina cliacutenica da
RT Esse protocolo segue as recomendaccedilotildees da National Comprehensive Cancer
Network - Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer versatildeo 32013
(THERIAULT et al 2013) O benefiacutecio foi a possibilidade de um melhor
entendimento das possiacuteveis alteraccedilotildees das imagens radioloacutegicas e futuramente
prevenccedilatildeo ou tratamento das mesmas
Todos os exames de TCAR foram realizados em aparelho de 16-detectores
(Brilliance Big Bore Philips Medical Systems Best Holanda) Foi utilizado o seguinte
66
protocolo de aquisiccedilatildeo de imagens paciente em posiccedilatildeo supina com os braccedilos
levantados e matildeos atraacutes da cabeccedila cortes obtidos em inspiraccedilatildeo profunda desde o
niacutevel dos aacutepices pulmonares ateacute o abdome superior infradiafragmaacutetico voltagem
padratildeo do tubo de 120 KvP valores de referecircncia para corrente do tubo de 180 a
250 mas espessura de corte de 3-5 mm intervalo de reconstruccedilatildeo de 3-5mm Pitch
1 e reconstruccedilatildeo com algoritmo padratildeo janelas de mediastino e de pulmatildeo Os
exames foram realizados somente sem a administraccedilatildeo endovenosa de meio de
contraste iodado
Foi realizada reconstruccedilatildeo tridimensional de cada pulmatildeo na estaccedilatildeo de
trabalho Extended Brilliance Workspace da marca Philips com obtenccedilatildeo de
renderizaccedilatildeo com algoritmo ldquoAirwaysrdquo e caacutelculo automaacutetico do volume de cada
pulmatildeo em ml
Obtido o coeficiente de atenuaccedilatildeo pulmonar (unidades Hounsfield) de cada
pulmatildeo utilizando regiatildeo de interesse oval entre 18 e 22 cmsup2 em corte ao niacutevel da
carina evitando-se incluir vasos hilares pulmonares ou estruturas de parede
toraacutecica Essa avaliaccedilatildeo foi realizada por um observador
As avaliaccedilotildees descritas foram realizadas em ambos os pulmotildees de cada
paciente antes do iniacutecio da RT e trecircs meses mais ou menos sete dias apoacutes o
teacutermino do tratamento radioteraacutepico para a neoplasia de mama Para a avaliaccedilatildeo do
volume pulmonar pela TCAR foi tambeacutem calculada a diferenccedila do obtido poacutes-RT do
preacute-RT para cada pulmatildeo a fim de se pesquisar eventuais diferenccedilas na expansatildeo
de cada pulmatildeo considerando o lado irradiado
67
O exame de TCAR preacute-RT foi utilizada como referecircncia para a avaliaccedilatildeo e
pontuaccedilatildeo das alteraccedilotildees induzidas pela radiaccedilatildeo no periacuteodo poacutes-RT As imagens
obtidas na TCAR apoacutes a RT foram co-registradas com as imagens do sistema de
planejamento de RT para correlacionar as alteraccedilotildees pulmonares com as curvas de
isodose usando um programa de software dedicado (Xio-CMS) A fusatildeo das
imagens foi realizada por um meacutetodo interativo com trecircs dimensotildees e a precisatildeo do
procedimento foi verificada por correspondecircncia das estruturas oacutesseas e tecidos
moles das imagens dos tomoacutegrafos nos diferentes tempos de anaacutelise
Aleacutem da anaacutelise objetiva de volumes e densidades foi realizada uma anaacutelise
subjetiva das alteraccedilotildees pulmonares relacionadas agrave RT Um meacutedico radiologista
toraacutecico com cinco anos de experiecircncia avaliou os exames de TCAR preacute e poacutes-RT
sem conhecimento dos resultados das PFP As alteraccedilotildees pulmonares foram
categorizadas de maneira similar a previamente descrita por Nishioka et al (1999) e
Ooi et al (2000) levando em consideraccedilatildeo a localizaccedilatildeo extensatildeo e tipo de
opacidades pulmonares identificaacuteveis As alteraccedilotildees foram definidas como Grau 0
se ausentes nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 quando presente apenas
espessamento pleural nos campos de radiaccedilatildeo Grau 2 quando presentes
opacidades pulmonares discretas predominantemente intersticiais em lt 50 de aacuterea
irradiada Grau 3 quando as opacidades pulmonares estiverem presentes em ge 50
e lt 75 de aacuterea de radiaccedilatildeo e Grau 4 quando da presenccedila de opacidades
pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive nos campos pulmonares
profundos em ge75 da aacuterea irradiada Os campos de radiaccedilatildeo considerados na
anaacutelise foram o Campo Tangencial a Mama (CTM) Campos Supraclaviculares
(CSC) e Campo Mediastinal (CM)
68
6 ANAacuteLISE ESTATIacuteSTICA
Para comparar os tempos (preacute e poacutes) em relaccedilatildeo agraves variaacuteveis de interesse
foi proposto o teste de Wilcoxon para amostras dependentes que eacute uma teacutecnica natildeo
parameacutetrica utilizada para comparar dois grupos pareados Sendo assim ela natildeo
requer suposiccedilotildees quanto agrave distribuiccedilatildeo dos dados Os resultados foram obtidos com
o auxiacutelio do software R
Jaacute para avaliar se houve correlaccedilatildeo das diferenccedila entre preacute-RT e poacutes-RT
entre as variaacuteveis foi proposto o coeficiente de correlaccedilatildeo de Spearman (rho = ρ)
que quantifica a associaccedilatildeo entre duas variaacuteveis quantitativas Este coeficiente varia
entre os valores -1 e 1 O valor 0 (zero) significa que natildeo haacute relaccedilatildeo o valor 1 indica
uma relaccedilatildeo perfeita e o valor -1 tambeacutem indica uma relaccedilatildeo perfeita mas inversa
ou seja quando uma das variaacuteveis aumenta a outra diminui Quanto mais proacuteximo
estiver de 1 ou -1 mais forte eacute a associaccedilatildeo entre as duas variaacuteveis Os resultados
foram obtidos com o auxiacutelio do software R
E para comparar os tempos em relaccedilatildeo agrave variaacutevel volume pulmonar foi
utilizado o modelo de regressatildeo linear com efeitos mistos (efeitos aleatoacuterios e fixos)
Os modelos lineares de efeitos mistos satildeo utilizados na anaacutelise de dados em que as
respostas estatildeo agrupadas (medidas repetidas para um mesmo indiviacuteduo) e a
suposiccedilatildeo de independecircncia entre as observaccedilotildees num mesmo grupo natildeo eacute
adequada (Schall 1991) Tal modelo tem como pressuposto que o resiacuteduo obtido
atraveacutes da diferenccedila entre os valores preditos pelo modelo e os valores observados
69
tenha distribuiccedilatildeo normal com meacutedia 0 e variacircncia constante Nas situaccedilotildees onde tal
pressuposto natildeo foi observado transformaccedilotildees logariacutetmicas na variaacutevel resposta
foram utilizadas O ajuste do modelo foi feito atraveacutes do software SAS versatildeo 92
Foram considerados significativos um valor de p lt 005
70
7 RESULTADOS
71 Caracteriacutesticas da Populaccedilatildeo Estudada
A idade das pacientes estudadas variaram de 25 a 65 anos (meacutedia de 527
anos) e eram pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas estaturas etnias
crenccedilas e religiotildees Estas pacientes foram oriundas do Ambulatoacuterio de Mastologia do
Departamento de Ginecologia e Obstetriacutecia da FMRP-USP Os criteacuterios de inclusatildeo
e exclusatildeo foram avaliados atraveacutes de entrevista com as pacientes e anaacutelises dos
prontuaacuterios meacutedicos imediatamente antes de iniciarem a RT
Entre Junho de 2009 e Setembro de 2011 foram entrevistadas 157 pacientes
com cacircncer de mama Apenas 33 pacientes (2102) preencheram os criteacuterios para
serem admitidas no estudo fato que natildeo ocorreu com as outras 124 (7898)
entrevistadas A distribuiccedilatildeo das 124 pacientes e os motivos que justificaram a natildeo
inclusatildeo estatildeo apresentada na Tabela 1 abaixo
71
Tabela 1 ndash Distribuiccedilatildeo e motivos da natildeo inclusatildeo das pacientes no estudo
Criteacuterios para natildeo inclusatildeo n de pacientes
natildeo inclusas
RT toraacutecica preacutevia 10 806
Mulheres com mais de 65 anos de idade 11 887
Envolvimento da parede toraacutecica pelo tumor primaacuterio ou
metaacutestase 8 645
Natildeo tinham se recuperado de efeitos adversos agudos de
tratamentos preacutevios 3 242
Uso de drogas (agentes citotoacutexico ou natildeo) com efeitos
pneumotoacutexicos 2 161
Tabagistas ou ex-tabagistas 41 3306
Portadoras de doenccedila de vias aeacutereas crocircnicas ou mesmo
agudas haacute menos de dois meses 6 484
Presenccedila de cardiopatias 11 887
Encaminhadas a outro serviccedilo de RT 3 242
Pacientes que natildeo foram capazes de compreender ou
natildeo consideraram-se capazes de realizar os
procedimentos do protocolo do estudo ou natildeo quiseram
participar ou natildeo quiseram assinar o TCLE
29 2339
Poreacutem das 33 pacientes incluiacutedas no estudo 2727 destas tiveram que ser
excluiacutedas do protocolo de pesquisa Na Tabela 2 apresenta-se a distribuiccedilatildeo das
pacientes excluiacutedas com os respectivos motivos
72
Tabela 2ndash Pacientes excluiacutedas do estudo
Motivo n
Dificuldades incontornaacuteveis para realizar os
procedimentos de estudo 5 5555
Necessidade de realizar QT entre as avaliaccedilotildees
(Descoberta de novo tumor primaacuterio) 1 1111
Natildeo comparecimento para a avaliaccedilatildeo inicial
mesmo apoacutes ter assinado TCLE 3 3333
Das 24 pacientes que terminaram o protocolo de pesquisa duas recusaram
doar sangue para a fase poacutes-RT e 1 recusou-se a fazer a PFP na mesma fase
Jaacute a coleta das amostras de sangue do GC foram realizadas no CSE da
FMRP- USP Estas 25 voluntaacuterias eram hiacutegidas com idade entre 25 e 64 anos
(meacutedia de 4936 anos) pertencentes a diferentes classes socioeconocircmicas
estaturas etnias crenccedilas e religiotildees
Metade da populaccedilatildeo estudada tinha cacircncer de mama agrave direita as outras 12
pacientes agrave esquerda Os tipos histoloacutegicos encontrados foram Carcinoma Lobular
Invasivo grau I em uma paciente (417) e Carcinoma Ductal em 23 pacientes
(9583) Sendo que duas destas pacientes (833) com Carcinoma Ductal in situ e
as outras 21 pacientes (875) com Carcinoma Ductal Invasivo uma paciente
(417) grau I 13 pacientes (5417) grau II e 7 pacientes (2917) grau III A
Tabela 3 apresenta a distribuiccedilatildeo das pacientes nos estadiamentos tumorais
73
Tabela 3 ndash Estadiamento dos tumores das pacientes que concluiacuteram a participaccedilatildeo no estudo
Estadiamento
TNM n
T1N0M0 7 2917
T1N1M0 1 417
T1N2M0 1 417
T2N0M0 5 2083
T2N1M0 2 833
T2N1M0 2 833
T3N1M0 1 417
T4N0M0 2 833
T4N2M0 3 1250
Jaacute os tratamentos ciruacutergicos realizados nestas pacientes foram em 833 a
tumorectomia em 25 a tumorectomia associada agrave bioacutepsia do linfonodo sentinela
em 4166 tumorectomia associada ao esvaziamento axilar e em 25 a
mastectomia associada ao esvaziamento axilar
Oito pacientes (3333) natildeo realizaram QT portanto 16 pacientes (6666)
a realizaram Das pacientes que realizaram QT 10 (625) realizaram QT
neoadjuvante e adjuvante e as outras 6 pacientes (375) realizaram soacute QT
74
adjuvante O esquema quimioteraacutepico adotado para as pacientes que realizaram
Neoadjuvacircncia e Adjuvacircncia foi quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida na
fase Neoadjuvante e quatro ciclos de Docetaxel na fase Adjuvante Cinquenta por
cento das pacientes que realizaram somente QT adjuvante ou seja trecircs pacientes
fizeram uso de quatro ciclos de Epirrubicina + Ciclofosfamida seguidos de outros
quatro ciclos de Docetaxel e as outras trecircs pacientes fizeram uso de seis ciclos de
Epirrubicina + Ciclofosfamida
Tambeacutem foi utilizado como tratamento complementar em 25 da populaccedilatildeo
estudada (6 pacientes) o Herceptin por apresentarem tumor com Her positivo e as
outras 18 pacientes (75) natildeo utilizaram pois apresentavam Her negativo Jaacute o
Tamoxifeno foi empregado no tratamento de 21 pacientes (8750) jaacute que os
tumores destas apresentavam receptores de estrogecircnio eou progesterona as
outras trecircs pacientes natildeo fizeram uso pois seus tumores natildeo apresentavam esses
receptores As caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico
quimioteraacutepico e tratamentos complementares de cada paciente estatildeo descritos no
Anexo F
A modalidade de RT utilizada doses e campos irradiados foi prescrita e
realizada pela equipe meacutedica do Setor de RT sendo que todas as pacientes
completaram o programa estabelecido A dose de 5040 cGy foi administrada em 28
sessotildees de 180 cGydia em 13 pacientes (5416) as outras 11 pacientes (4583)
receberam dose de 5000 cGy em 25 sessotildees de 200 cGydia Cinquenta por cento
da populaccedilatildeo fizeram radiaccedilatildeo tambeacutem da FSC por apresentarem linfonodo positivo
E o reforccedilo na cicatriz ciruacutergica foi utilizado em 22 mulheres (9166) com dose de
75
1000 cGy entregue em cinco sessotildees com 200 cGy cada A descriccedilatildeo das doses e
dos campos de radiaccedilatildeo para cada paciente encontra-se no Anexo G
72 Dosagens de Citocinas por ELISA
O GC constituiacutedo de 25 voluntaacuterias sadias na mesma faixa etaacuteria do GRT
Neste GC foram mensurados os mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos IL-1β IL-6 e
TNF-α usando-se o meacutetodo ELISA Estes resultados foram uacuteteis como paracircmetros
de normalidade na comparaccedilatildeo da fase preacute-RT do GRT No Anexo M estatildeo os
valores apresentados pelas voluntaacuteria do GC A meacutedia e o primeiro e o terceiro
quartil estatildeo descritos a seguir IL-1β 0 (0 0) IL-6 477(0 0) e o TNF-α 739 (0
142)
Das 24 pacientes do GRT que completaram o protocolo do estudo duas
negaram-se a coletar sangue para a pesquisa na fase poacutes-RT uma vez que as
mesmas natildeo precisavam de coletaacute-los para exames de rotina Portanto os
mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos foram analisados em 22 pacientes do GRT e os
resultados satildeo apresentados no Anexo L
Quando analisadas separadamente as pacientes que realizaram QT e as
que natildeo a realizaram observou-se uma distribuiccedilatildeo semelhante para IL-1β IL-6 e
TNF-α como demonstrado na Tabela 4 Devido a essa semelhanccedila na distribuiccedilatildeo
dos resultados e ao tamanho da amostra decidiu-se natildeo dividi-los em dois grupos
76
para fins de anaacutelise estatiacutestica decisatildeo calcada no conjunto de informaccedilotildees dados
que assim permitiram
Tabela 4 ndash Distribuiccedilatildeo das pacientes segundo o comportamento dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Grupo Natildeo Alterou Diminuiu Aumentou
IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α IL-1β IL-6 TNF-α
Sem QT 6 1 2 0 6 2 1 0 3
Com QT 10 2 3 2 9 6 3 4 6
Estudo 16 3 5 2 15 8 4 4 9
Os resultados medianos obtidos nesta avaliaccedilatildeo de mediadores inflamatoacuterios
sistecircmicos encontram-se descritos na Tabela 5
Tabela 5 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas nos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
Paracircmetros preacute-RT
mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
mediana (Q1 Q3) p-valor
IL-1β (pgml) 0 (0 0) 0 (0 0) 011
IL-6 (pgml) 4012 (952 6596) 123 (0 3068) 001
TNF-α (pgml) 1684 (0 4620) 0 (0 2904) 016
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
Natildeo houve alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros IL-1β e TNF-α Mas a IL-6
diminuiu significativamente da fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Nas figuras de
1 a 3 observam-se os resultados dos paracircmetros individuais das pacientes
estudadas
77
721 Interleucina 1β
Figura 1 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-1β em picograma por mililitro de cada paciente nos periacuteodos Preacute e Poacutes-RT 17 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 011)
Destaca-se o fato que 17 pacientes apresentavam valor de IL-1β de 0
picograma por mililitro tanto na fase preacute-RT como na fase poacutes-RT por isso soacute
aparece no graacutefico as 5 pacientes que se comportaram de forma diferente Uma
paciente apresentava 36 pgml na fase preacute-RT e apresentou 0 pgml na fase poacutes-RT
Outras 4 pacientes apresentaram niacutevel 0 na fase preacute-RT e aumentaram na fase poacutes-
RT poreacutem a anaacutelise do GRT natildeo demonstrou variaccedilatildeo significativa com o uso da
RT
78
722 Interleucina 6
F
igura 2 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da IL-6 em picograma por mililitro de cada paciente nas fases preacute e
poacutes-RT 3 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases (p = 001)
A maioria das pacientes (6363) apresentou queda mas 227 das
pacientes apresentaram aumento apoacutes a RT e 1363 a RT natildeo afetou o
comportamento da IL-6 O comportamento do GRT foi uma queda significativa deste
paracircmetro na fase poacutes-RT (p lt 005)
79
723 Fator de Necrose Tumoral - α
Fi
gura 3 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do TNF-α em picograma por mililitro de cada paciente nas fases em
que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo preacute e poacutes-RT 4 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as
fases (p = 016)
Houve discreta tendecircncia agrave queda do TNF-α na fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave
preacute-RT poreacutem essa alteraccedilatildeo natildeo atingiu significacircncia estatiacutestica (p = 016)
80
73 Qualidade de Vida
Na anaacutelise do GRT natildeo foram identificadas alteraccedilotildees na QV apoacutes a RT
atraveacutes do SGRQ independente da administraccedilatildeo preacutevia de QT Para ser
considerado alteraccedilatildeo significativa apoacutes algum evento teria que ter apresentado um
aumento superior ou igual a 4 neste caso apoacutes a RT segundo definiccedilatildeo do proacuteprio
questionaacuterio (SOUSA JARDIM JONES 2000) E para algum domiacutenio ser
considerado alterado tem de apresentar 10 ou mais portanto o Domiacutenio Atividade jaacute
encontrava-se alterado antes do iniacutecio da RT e manteve-se apoacutes como
demonstrado na Tabela 6 e 7 independente se analisado o grupo de pacientes que
fizeram QT e as que natildeo fizeram ou todas as pacientes do estudo
Tabela 6 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory
Questionnaire no grupo de pacientes que natildeo realizou QT e no grupo que realizou
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da meacutedia
poacutes-RT menos a
meacutedia Preacute-RT
Com
QT
Sintomas 443 0 (0 221) 449 0 (0 44) 006
Atividade 2431 1486 (0 5069) 2166 374 (0 4847) -265
Impacto 471 471 (0 605) 437 437 (0 153) -034
Total 1065 456 (0 1828) 963 318 (0 241) -102
Sem
QT
Sintomas 207 0 (0 221) 519 212 (0 115) 312
Atividade 1848 1164 (0 3843) 1743 0 (0 4470) -105
Impacto 322 306 (0 588) 239 0 (0 551) -083
Total 765 865 (0 1369) 742 108 (0 177) -023
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
81
Quando analisados separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT
com o grupo de pacientes que natildeo a fizeram observa-se que estas variaacuteveis
comportaram-se de forma semelhante assim sendo pode-se analisaacute-las como um
uacutenico grupo como apresentado na tabela 7
Tabela 7 ndash Resultados das variaacuteveis estudadas aplicando-se o Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Paracircmetros
preacute-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
poacutes-RT
meacutediamediana
(Q1 Q3)
Diferenccedila da
meacutedia poacutes-RT
menos a
meacutedia Preacute-RT
Sintomas 364 0 (0 221) 472 0 (0 668) 108
Atividade 2237 1486 (0 4454) 2026 0 (0 447) -211
Impacto 421 0 (0 597) 371 0 (0 306) -05
Total 965 508 (0 1411) 889 201 (0 1702) -076
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
A seguir nas figuras de 4 a 7 demonstram-se o comportamento dos
resultados obtidos de cada paciente em cada Domiacutenio e no Total do questionaacuterio do
SGRQ
82
731 Total do Saint Georgersquos Respiratory Questionnaire
Natildeo foram evidenciadas alteraccedilotildees significativas antes de iniciar a RT e nem
poacutes-RT pois a pontuaccedilatildeo meacutedia inicial era de 965 e manteve-se semelhante apoacutes
a RT 935 portanto o GRT natildeo apresentou alteraccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees Sendo
que 7 pacientes apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase preacute-RT e na fase poacutes-RT
Jaacute o comportamento individual apresentou-se com piora nas pacientes 4 5 6
16 17 e 21 (25) e as pacientes 9 10 12 18 19 e 20 (25) apresentaram
melhoras significativas e as outras 12 pacientes (50) natildeo demonstraram
modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 4 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do total de pontos no SGRQ de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 12 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
83
732 Domiacutenio Sintomas
Na anaacutelise do GRT pode-se observar que natildeo havia alteraccedilotildees preacute-RT e que
estas natildeo surgiram no poacutes-RT havendo pontuaccedilatildeo de 364 na fase preacute-RT com
alteraccedilatildeo inferior a 4 na fase poacutes-RT Destaca-se que 11 pacientes apresentaram
pontuaccedilatildeo 0 e a mantiveram na fase poacutes-RT
Entretanto tratando-se de sintomas eacute necessaacuterio que se faccedilam
consideraccedilotildees individuais Assim observou-se que as pacientes 1 2 4 5 6 15 16
e 17 (3333) tiveram piora neste domiacutenio por outro lado as pacientes 918 e 19
(1250) apresentaram melhora significativa e as outras 13 pacientes (5417) natildeo
modificaram seus sintomas
Figura 5 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Sintomas de cada paciente nas duas fases que foram submetidas agraves avaliaccedilotildees 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
84
733 Domiacutenio Atividades
Pacientes jaacute apresentavam alteraccedilatildeo neste domiacutenio antes da RT e natildeo houve
piora apoacutes ao contraacuterio apresentaram ateacute uma melhora poreacutem natildeo significativa
pois houve diminuiccedilatildeo na pontuaccedilatildeo apoacutes a RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT em 211
pontos Neste domiacutenio houve 10 pacientes que apresentaram pontuaccedilatildeo 0 na fase
preacute-RT e a mantiveram na fase poacutes-RT
Em anaacutelise do comportamento individual observou-se que as pacientes 5 9
16 e 21 (1666) apresentaram piora e as pacientes 1 2 10 18 19 e 20 (25)
apresentaram melhoras significativas e as outras 14 pacientes (5833) natildeo
apresentaram modificaccedilatildeo com RT
Figura 6 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Atividade de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo 10 pacientes apresentavam valor 0 em ambas as fases
85
734 Domiacutenio Impactos
Como no Domiacutenio Sintomas o Domiacutenio Impactos a anaacutelise do GRT tambeacutem
natildeo evidenciou alteraccedilotildees em ambas as fases das avaliaccedilotildees com meacutedia de 421
na fase preacute-RT e na fase apoacutes a meacutedia foi 371 portanto uma alteraccedilatildeo inferior a
4 apoacutes a intervenccedilatildeo ou seja natildeo significante Neste domiacutenio 13 pacientes
apresentaram pontuaccedilatildeo 0 em ambas as fases das avaliaccedilotildees
Jaacute o comportamento individual observou-se que as pacientes 4 5 16 e 17
(1666) apresentaram piora e as pacientes 9 10 12 18 e 19 (2083)
apresentaram melhoras significativas e as outras 15 pacientes (6250) natildeo
demonstraram modificaccedilatildeo apoacutes a RT
Figura 7 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do Domiacutenio Impacto de cada paciente nas fases que foram submetidas agrave avaliaccedilatildeo
86
74 Funccedilatildeo Pulmonar
Do total de pacientes que completaram o protocolo do estudo uma negou-se
a realizar a PFP na fase poacutes-RT por ter achado o teste desagradaacutevel No Anexo F
satildeo apresentados os valores individualizados observados na PFP As medianas
primeiro e terceiro quartil e o p-valor estatildeo na Tabela 8
Tabela 8 ndash Estatiacutestica descritiva das variaacuteveis estudadas na prova de funccedilatildeo pulmonar
Paracircmetros preacute-RT
Mediana (Q1 Q3)
poacutes-RT
Mediana (Q1 Q3) p-valor
CVF (litros) 291 (248 338) 299 (25 337) 057
VEF1 (litros) 233 (192 276) 241 (195 263) 014
VEF1CVF () 80 (80 84) 80 (80 83) 017
FEF50 (lseg) 334 (292 50) 316 (236 407) 004
FEF75 (lseg) 076 (055 123) 097 (037 118) 097
CPT (litros) 489 (424 557) 483 (446 515) 026
CRF (litros) 254 (201 303) 238 (202 302) 032
CV (litros) 295 (239 321) 288 (257 324) 086
VR (litros) 179 (158 247) 182 (148 192) 014
DLCO (mlminmmHg)
1950 (1712 2237) 1748 (1471 2128) 001
Q1 eacute o primeiro quartil Q3 eacute o terceiro quartil
As uacutenicas variaacuteveis que apresentaram diminuiccedilatildeo significativa da fase poacutes-RT
em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT foi a DLCO e FEF50 Jaacute a CVF VEF1 CPT FEF75
CRF CV e VR natildeo apresentaram alteraccedilatildeo significativa dos paracircmetros entre as
avaliaccedilotildees Nas figuras de 8 a 17 observam-se os resultados dos paracircmetros
individuais das mulheres estudadas
87
7411 Capacidade Vital Forccedilada
Figura 8 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CVF em litros de cada paciente nas fases Preacute e Poacutes-RT (p =
057)
Destaca-se a paciente nuacutemero 21 que apresentou na fase preacute-RT 48 litros
(112 do previsto para ela) e na fase apoacutes a RT 457 litros (108) Das 23
pacientes que completaram o protocolo da PFP 52 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo
da CVF apoacutes a RT 304 apresentaram uma diminuiccedilatildeo e 174 um aumento ou
seja natildeo houve tendecircncia clara no comportamento deste paracircmetro (p = 057)
88
7412 Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo
Figura 9 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VEF1 (litros) das pacientes estudadas nas fases Preacute e Poacutes-RT
(p = 014)
Natildeo houve diferenccedila significativa apoacutes a RT (p = 014) Sendo que 565 das
pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees 261 tiveram diminuiccedilatildeo e 174
aumento
89
7413 Relaccedilatildeo do Volume Expiratoacuterio Forccedilado no Primeiro Segundo e a
Capacidade Vital Forccedilada
Figura 10 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da relaccedilatildeo VEF1CVF (porcentagem) das pacientes estudadas na fase Preacute e Poacutes-RT (p = 017)
Destaca-se a paciente nuacutemero 13 pelo baixo valor da relaccedilatildeo que apresentou
tanto na fase preacute-RT 65 como na fase poacutes-RT 63 poreacutem se comportou de forma
semelhante ao GRT ou seja natildeo apresentou alteraccedilatildeo importante apoacutes a RT
variando de 1 a 5 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT tambeacutem destaca-se a paciente
nuacutemero 8 que apresentou a relaccedilatildeo na fase preacute-RT 97 e na fase poacutes-RT 89
variaccedilatildeo um pouco maior que as demais (8) Assim sendo natildeo houve diferenccedila
significativa apoacutes a RT (p = 017)
90
7414 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado a 50 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 11 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF50 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 004)
Aqui tambeacutem destaca-se a paciente nuacutemero 13 que apresentou na fase preacute-
RT 095 ls e na fase poacutes-RT 110 ls sugerindo existecircncia preacutevia de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo O comportamento desta paciente assemelha-se a de outras
cino pacientes ou seja 261 da populaccedilatildeo estudada apresentaram aumento da
FEF50 Entretanto este comportamento foi destoante do comportamento do GRT
5652 das pacientes apresentaram queda significativa deste paramento na fase
poacutes-RT (p lt 005) Cerca de 174 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes
a RT
91
7415 Fluxo Expiratoacuterio Forccedilado nos 75 da Capacidade Vital Forccedilada
Figura 12 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do FEF75 das pacientes que participaram do estudo nas fases
Preacute e Poacutes-RT (p = 097)
Destaca-se a paciente nuacutemero 8 que apresentou na fase preacute-RT 179 ls
e na fase poacutes-RT apresentou 299 ls valores que representam 86 e 141 do
previsto para esta paciente respectivamente Outras sete pacientes tambeacutem
apresentaram aumento apoacutes a RT ou seja 3478 do GRT outras 3913
apresentaram diminuiccedilatildeo apoacutes a RT e 2609 natildeo alteraram Na anaacutelise do
comportamento do GRT foi observado que natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT (p = 097)
92
7416 Capacidade Pulmonar Total
Figura 13 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CPT das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 026)
Na medida da CPT houve uma paciente que se tambeacutem destacou das
demais paciente 21 apresentando um aumento significativo da CPT apoacutes a RT
assim como outras sete pacientes ou seja 347 das pacientes estudadas 131
natildeo apresentaram alteraccedilotildees e 522 apresentaram diminuiccedilatildeo Apesar de a
reduccedilatildeo ser a tendecircncia da maioria das pacientes natildeo houve diferenccedila significativa
entre as fases preacute-RT e apoacutes a RT (p = 026)
93
7417 Capacidade Residual Funcional
Figura 14 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CRF das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute
e Poacutes-RT (p = 032)
Na medida da CRF houve flutuaccedilatildeo dos resultados diminuiccedilatildeo na fase apoacutes
a RT em 478 das pacientes ausecircncia de modificaccedilotildees em 304 e aumento em
217 natildeo apresentando alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT (p = 032)
94
7418 Capacidade Vital
Figura 15 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da CV das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 086)
Destaque para a paciente nuacutemero 21 que apresentou CV na fase preacute-RT de
477 litros (112) e na apoacutes a RT de 455 litros (107) valores maiores que as
demais pacientes mas comportou-se de forma semelhante ao GRT apoacutes a
intervenccedilatildeo com RT Na anaacutelise do GRT natildeo houve diferenccedila significante apoacutes a RT
(p = 086)
95
7419 Volume Residual
Figura 16ndash Distribuiccedilatildeo dos valores do VR das pacientes que participaram do estudo nas fases Preacute e
Poacutes-RT (p = 014)
Apoacutes a RT 565 das pacientes apresentaram reduccedilatildeo do valor de VR
entretanto esta tendecircncia natildeo apresentou queda suficiente para atingir significacircncia
estatiacutestica (p = 014) Ainda 87 das pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo na
fase poacutes-RT em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT e 347 tiveram um aumento
96
74110 Capacidade de Difusatildeo Pulmonar
Figura 17 ndash Distribuiccedilatildeo dos valores da DLCO (mlminmmHg) das pacientes que participaram do
estudo nas fases Preacute e Poacutes-RT (p = 001)
Houve queda significativa da DLCO poacutes-RT (p = 001) sendo que 652 das
pacientes apresentaram essa queda que foi o comportamento caracteriacutestico do
GRT Poreacutem 131 natildeo apresentaram alteraccedilatildeo e 217 tiveram aumento
97
75 Tomografia Computadorizada de Alta Resoluccedilatildeo
Todas as 24 pacientes realizaram TCAR preacute-RT e apoacutes a RT poreacutem os
exames de trecircs pacientes na fase poacutes-RT natildeo foram passiacuteveis de avaliaccedilatildeo A
TCAR da paciente nuacutemero 7 perdeu o registro imaginoloacutegico e as TCARs das
pacientes nuacutemero 8 e 9 natildeo apresentaram qualidade teacutecnica para a mensuraccedilatildeo
volumeacutetrica quantitativa mas apresentaram para a anaacutelise qualitativa A anaacutelise
quantitativa dos volumes pulmonares das pacientes do presente estudo foi realizada
em 21 pacientes as quais natildeo apresentaram alteraccedilotildees significativas na fase poacutes-
RT em relaccedilatildeo ao preacute-RT (p = 099) independentemente se a anaacutelise foi realizado
no pulmatildeo esquerdo ou direito Tambeacutem natildeo houve alteraccedilatildeo significativa na fase
poacutes-RT em relaccedilatildeo ao fase preacute-RT do volume pulmonar do lado irradiado (p = 013)
e do lado natildeo irradiado (p = 065)
Jaacute a anaacutelise qualitativa foi realizada em 23 pacientes por um meacutedico
experiente e especialista em Imaginologia cujas descriccedilotildees satildeo apresentadas no
Anexo H Em 6087 das pacientes apareceram alteraccedilotildees apoacutes a RT e destas
pacientes 7143 apresentaram opacidade pulmonar Este meacutedico tambeacutem utilizou
a escala de Nishioka et al (1999) que apresenta a seguinte classificaccedilatildeo Grau 0
sem alteraccedilotildees nos campos de radiaccedilatildeo Grau 1 espessamento pleural nos campos
de radiaccedilatildeo Grau 2 opacidades pulmonares discretas predominantemente
intersticiais menor que 50 de aacuterea irradiada Grau 3 opacidades pulmonares
estiverem presentes em mais que 50 e menos que 75 da aacuterea de radiaccedilatildeo e
Grau 4 as opacidades pulmonares grosseiras ou alveolares identificadas inclusive
nos campos pulmonares profundos maior que 75 da aacuterea irradiada Os campos de
98
radiaccedilatildeo considerados na anaacutelise foram o CTM CSC e CM Nas anaacutelises por
campos foram descritas no CTM ou seja o lobo superior e meacutedioliacutengula observou-
se somente alteraccedilatildeo grau 3 na paciente nuacutemero 3 cinco apresentaram grau 2 trecircs
pacientes apresentaram grau 1 e outras 14 natildeo apresentaram alteraccedilotildees No CSC
ou seja aacutepices pulmonares natildeo houve alteraccedilatildeo em nenhuma das 12 pacientes que
natildeo tiveram a FSC irradiada das outras 11 pacientes que tiveram a FSC irradiada
somente uma paciente apresentou alteraccedilatildeo grau 3 seis pacientes apresentaram
grau 2 e quatro pacientes natildeo apresentaram alteraccedilatildeo em aacutepice pulmonar apesar de
ter sofrido radiaccedilatildeo neste campo Na anaacutelise da regiatildeo central CM regiatildeo central
para hilar somente a paciente nuacutemero 10 apresentou alteraccedilatildeo caracterizada como
grau 2 possivelmente devido agrave localizaccedilatildeo do seu tumor primaacuterio
76 Anaacutelise de Correlaccedilotildees
Foram avaliadas as possiacuteveis correlaccedilotildees entre as diferenccedilas das variaacuteveis
que apresentaram alteraccedilotildees estatisticamente significante entre as duas fases do
estudo DLCO FEF50 e IL-6 e delas com as diferenccedilas de todas as variaacuteveis
estudadas Nos Anexos N O P estatildeo expostos todos os resultados das Correlaccedilotildees
de Sperman A Tabela 9 apresenta os resultados das Correlaccedilotildees de Sperman que
atingiram niacuteveis de significacircncia estatiacutestica Observa-se que mesmo nestes casos as
correlaccedilotildees natildeo foram muito fortes pois valores de rho mais proacuteximos de um
refletem as correlaccedilotildees mais fortes que natildeo foram observados na presente anaacutelise
99
Tabela 9 ndash Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT das variaacuteveis
estudadas que apresentaram p-valor significante
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x Sintomas +046 003
DLCO x Impacto +045 003
761 Correlaccedilatildeo da Alteraccedilatildeo apoacutes a RT na DLCO
A DLCO foi uma das principais variaacuteveis estudadas que se correlacionaram
com alteraccedilotildees no questinaacuterio de QV atingindo significacircncia estatiacutestica em dois
domiacutenios Sintomas e Impacto (Figura 18 e 19) Na soma total dos pontos do SGRQ
o resultado da correlaccedilatildeo (p = 011) aproximou-se da significacircncia estatiacutestica dado
que sugere que a alteraccedilatildeo na DLCO apoacutes a RT foi o principal fator influenciador na
piora da QV das pacientes
100
Figura 18 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e as diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Sintoma do SGRQ (p = 003
e rho = 046)
Figura 19 ndash Correlaccedilatildeo das diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT das medidas de Difusatildeo
(mlminmmHg) e a diferenccedilas das fases preacute-RT e poacutes-RT do Domiacutenio Impacto do SGRQ (p = 003 e
rho = 045)
101
8 DISCUSSAtildeO
Diversos autores como Lind et al (1998) consideraram consensual que a RT
em cacircncer de mama estava associada agraves complicaccedilotildees pulmonares poreacutem a
frequecircncia e o grau desses efeitos colaterais satildeo temas ainda em debate A
magnitude das alteraccedilotildees tomograacuteficas dos mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
dos questionaacuterios de QV e quais paracircmetros das PFP satildeo alterados eacute um assunto
complexo pois existem muitas variaacuteveis que influenciam essas alteraccedilotildees entre
elas o perfil das pacientes estudadas haacutebitos como tabagismo doenccedilas
pulmonares preacutevias tratamento realizado como qual quimioteraacutepico utilizado e em
qual momento foi realizado (THEUWS et al 1999) teacutecnica ciruacutergica empregada
(JAEacuteN et al 2012) teacutecnica de RT utilizada (VERBANCK et al 2012) e campos
irradiados (LIND et al 1998) Tal diversidade de condiccedilotildees proporcionam o
aparecimento de trabalhos que aparentemente apresentam resultados divergentes
Jaeacuten et al (2012) relatam que ateacute hoje natildeo foi possiacutevel encontrar um modelo
claramente preditivo para a reduccedilatildeo observada de alguns paracircmetros na PFP
mesmo levando-se em consideraccedilatildeo uma longa seacuterie de criteacuterios dosimeacutetricos e
cliacutenicos Tal consideraccedilatildeo permite imaginar a complexidade fisiopatoloacutegica do
processo em pauta com envolvimento de muitos outros fatores tais como diversos
mediadores bioquiacutemicos Existe uma ampla aacuterea de pesquisa envolvendo todas
essas variaacuteveis que necessitam ser melhor exploradas para um melhor
entendimento destas alteraccedilotildees induzidas em pacientes submetidas a tratamento
radioteraacutepico por cacircncer de mama
102
O presente estudo foi realizado na tentativa de enriquecer a compreensatildeo das
alteraccedilotildees pulmonares sofridas por pacientes submetidas a RT por cacircncer de mama
por isso foram adotados riacutegidos criteacuterios de inclusatildeo e exclusatildeo a fim de evitar a
inclusatildeo de pacientes que jaacute tivessem fatores de risco preacutevios para alteraccedilotildees
pulmonares situaccedilatildeo indesejaacutevel considerando-se a complexidade do assunto
A literatura relata que em algumas pacientes a radiaccedilatildeo causa pneumonite
actiacutenica Apoacutes a RT parece ocorrer uma sequecircncia temporal e de progressatildeo
continua de eventos moleculares que resultam na lesatildeo pulmonar induzida pela
radiaccedilatildeo Poreacutem ainda eacute incerto se esta resposta eacute normal ou patoloacutegica Uma
hipoacutetese e mais aceita por diversos pesquisadores eacute a de que a lesatildeo pulmonar
induzida pela radiaccedilatildeo seja resultado de uma resposta de cicatrizaccedilatildeo anormal seja
pelo grau eou pela duraccedilatildeo (ZHAO ROBBINS 2009 GRAVES et al 2010)
A primeira fase da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo parece ser a
ativaccedilatildeo de neutroacutefilos que geram espeacutecies reativas de oxigecircnio e ou de nitrogecircnio
que podem induzir danos oxidativos no DNA resultando em morte celular (ISRAEL
PEEK 2001) Outra caracteriacutestica da lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a
perda da funccedilatildeo de barreira devido agrave lise de ceacutelulas do epiteacutelio ou endoteacutelio Estas
lesotildees estimulam o recrutamento de uma variedade de ceacutelulas inflamatoacuterias para
iniciar os processos de reparaccedilatildeo e tambeacutem reduz a densidade microvascular e
perfusatildeo pulmonar promovendo hipoacutexia (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN
2007) E essas ceacutelulas inflamatoacuterias por sua vez secretam mais quimiocinas
citocinas e fatores de crescimento que ativam ceacutelulas de reparaccedilatildeo tecidual (TROTT
HERRMANN KASPER 2004 RUBE RODEMANN RUBE 2004 TSOUTSOU
103
KOUKOURAKIS 2006) O processo de inflamaccedilatildeo tambeacutem controla a proliferaccedilatildeo
celular excessiva (WYNN 2008)
Segundo Rube et al (2004) existem duas ondas de expressatildeo das citocinas
na fase precoce da resposta agrave radiaccedilatildeo a onda inicial ocorre nas primeiras horas
apoacutes a RT e que retorna aos niacuteveis basais ateacute aos dois dias subsequentes a
segunda onda ocorre de 8 ateacute 16 semanas poacutes-RT Essa segunda onda de aumento
de citocinas correlaciona-se com a lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo Poreacutem
deve-se considerar que estas observaccedilotildees foram feitas de avaliaccedilotildees realizadas em
ratos Apoacutes essa fase inicial haacute a fase tardia fase de reparaccedilatildeo na qual pode ocorre
a fibrose e que eacute observada entre 24 a 32 semanas apoacutes a RT Uma discussatildeo
aprofundada sobre as alteraccedilotildees observadas na fase tardia foge do objetivo do
presente estudo
Diversas pacientes podem natildeo apresentar nenhum sintoma cliacutenico de lesatildeo
pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo poreacutem a manifestaccedilatildeo clinica mais comumente
observada na lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo eacute a dispneacuteia de intensidade
leve agrave acentuada a tosse eacute observada em 40 dos casos febres baixas e
transitoacuterias ocorrem em menos de 10 Poreacutem em alguns casos graves as
pacientes podem apresentar ateacute insuficiecircncia respiratoacuteria com hipoxemia grave
levando agrave hipertensatildeo pulmonar e cor pulmonale agudo (GRAVES et al 2010)
Diversos estudos tentam entender os mecanismos envolvidos na lesatildeo
induzida pela RT (FLECKENSTEIN ZGONJANIN CHEN 2007 ISRAEL PEEK
2001 RUBE et al 2004) Os autores acreditam que ceacutelulas inflamatoacuterias possam
estar envolvidas neste processo sendo que as citocinas mais estudadas satildeo IL-1β
IL-6 e TNF-α (CHEN et al 2001 2005 GEINITZ et al 2001 RUBE et al 2004
104
2008 ARPIN et al 2005) por isso estes mediadores foram escolhidos para serem
avaliados no presente estudo
Poreacutem eacute importante ressaltar que as citocinas e fatores de crescimento tecircm
uma ampla gama de atividades estando presente em qualquer tipo de lesatildeo tecidual
(ROBBINS COTRAN 2007) e portanto natildeo satildeo especiacuteficas para as lesotildees
causadas pela radiaccedilatildeo As mediccedilotildees dos niacuteveis de citocinas podem
eventualmente serem uacuteteis em predizer o risco de complicaccedilotildees induzidas pela RT
(CHEN et al 2001 2005) No entanto as citocinas tambeacutem podem ser derivadas do
tumor e assim confundirem os resultados quando se investiga um marcador para
lesatildeo induzida pela RT (TSOUTSOU KOUKOURAKIS 2006 RUBE RODEMANN
RUBE 2004 VUJASKOVIC GROEN 2000)
Diversos trabalhos descrevem as moleacuteculas envolvidas na inflamaccedilatildeo
relacionada ao cacircncer sendo que as principais citocinas inflamatoacuterias envolvidas
satildeo a IL-1 IL-6 IL-23 e TNF-α (GRIVENNIKOV KARIN 2008 KARIN 2006
LANGOWSKI et al 2006 SZLOSAREK BALKWILL 2003 VORONOV et al 2003
YU KORTYLEWSKI PARDOLL 2007) Outros autores afirmam que haacute correlaccedilatildeo
positiva entre a capacidade invasiva das ceacutelulas malignas com a presenccedila de
citocinas inflamatoacuterias tais como TNF-α IL-1β IL-6 e TGF-β1 (AUGUSTE et al
2007 BALKWILL MANTOVANI 2001 BALKWIL CHARLES MANTOVANI 2005
CALIGIURI LOTZE 2007 DRANOFF 2004 MANTOVANI et al 2008 RUBE et al
2008)
As citocinas aparentemente desempenham um papel importante na
promoccedilatildeo do crescimento de ceacutelulas tumorais atenuando a apoptose facilitando a
invasatildeo a angiogecircnese e a metaacutestase o aumento da produccedilatildeo destas em tecidos
105
de tumor e que satildeo introduzidas na circulaccedilatildeo sanguiacutenea sugere a possibilidade de
se utilizar os niacuteveis plasmaacuteticos destas citocinas como marcadores tumorais visando
monitorizar o curso da doenccedila Diversos estudos fazem uso de mediccedilotildees regulares
destas citocinas no plasma para monitorar os efeitos terapecircuticos da RT (KONG et
al 1996 1999)
O TNF-α eacute um importante mediador inflamatoacuterio (BEUTLER 1999 HUSSAIN
HOFSETH HARRIS 2003) Poreacutem nos estudos de Balkwill (2002) Leek et al
(1998) Relf et al (1997) Ryuto et al (1996) Samaniego et al (1997) Yoshida et al
(1997) foi observado que o TNF-α endoacutegeno eacute cronicamente produzido no
microambiente tumoral e aumenta o crescimento e invasatildeo tumoral atraveacutes da
induccedilatildeo de outras citocinas quimiocinas envolvidas na progressatildeo do cacircncer tal
como a IL-6
No presente trabalho o GRT englobava aquelas que fizeram ou natildeo a QT
por outro lado na literatura existem evidecircncias de que esta natildeo apresenta influecircncia
significativa nos mediadores inflamatoacuterios estudados (MAZUR et al 2004
MENDONCcedilA CUNHA 2006) Para chegar a essas conclusotildees Mendonccedila e Cunha
(2006) avaliaram os niacuteveis seacutericos de oacutexido niacutetrico TNF-α IL-6 IL-8 e IL-10 em
mulheres com cacircncer de mama durante o periacuteodo de QT (5-fluoruracil adriamicina e
ciclofosfamida) e natildeo observaram alteraccedilatildeo significante destes nos niacuteveis seacutericos Jaacute
no estudo de Mazur et al (2004) que avaliaram mediadores inflamatoacuterios sistecircmicos
em pacientes submetidas agrave QT em relaccedilatildeo ao GC natildeo observaram alteraccedilotildees
significativas nos niacuteveis seacutericos de IL-6 e IL-10 induzidas por quimioteraacutepico em
relaccedilatildeo ao GC no periacuteodo da pesquisa que foi 1 3 6 9 12 meses apoacutes QT mas
106
observaram aumento na IL-2 e uma diminuiccedilatildeo da TNF-α e IL-8 em relaccedilatildeo ao GC
controle
No presente estudo foi observado que os valores basais de IL-1β natildeo eram
estatisticamente diferentes do GC grupo constituiacutedo de mulheres saudaacuteveis sem
nenhum processo infeccioso vigente e da mesma faixa etaacuteria O valor basal foi
baixo meacutedia da fase preacute-RT de foi 164 pgml Na fase poacutes-RT natildeo foi observada
nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT portanto a concentraccedilatildeo
inicial e a variaccedilatildeo deste paracircmetro natildeo podem ser consideradas iacutendices preditivos
de lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com aqueles
observados por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Em relaccedilatildeo aos niacuteveis basais de TNF-α tambeacutem eles natildeo foram
estatisticamente diferentes do GC Eacute importante destacar que o GRT apresentou
uma tendecircncia a ser maior que no GC mas a diferenccedila natildeo foi estatisticamente
significante (p = 006) sendo o valor meacutedio basal de 2555 pgml Na fase poacutes-RT
natildeo foi observada nenhuma alteraccedilatildeo significativa em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
(p=016) ou seja a variaccedilatildeo destes natildeo pode ser considerada iacutendices preditivos de
lesatildeo induzida pela radiaccedilatildeo estes resultados satildeo sineacutergicos com dados observados
por Geinitz et al (2001) e Rube et al (2008)
Bates e Mercurio (2003) sugeriram que o TNF-α tambeacutem eacute um potente
estimulador da transiccedilatildeo epitelial-mesenquimal do cacircncer de mama Apesar de
discreta a tendecircncia de diminuiccedilatildeo do TNF-α na fase apoacutes a RT observada no
presente estudo meacutedia preacute-RT 2555 pgml e da fase apoacutes a RT 127 pgml talvez
possa ser interpretada como um sinal de que as ceacutelulas do cacircncer de mama estejam
fazendo menor transcriccedilatildeo epitelial-mesenquimal ou seja controle tumoral Esse
107
raciociacutenio vem de encontro com outra observaccedilatildeo realizada no presente estudo a
tendecircncia de maior niacutevel do TNF-α observado na fase preacute-RT no GRT (p = 006)
Tambeacutem a IL-6 do GRT apresentou na fase preacute-RT maior niacutevel que o GC
sendo essa diferenccedila estatisticamente significante (p lt 001) sugerindo que niacuteveis
elevados da IL-6 preacute-RT parecem ser um bom iacutendice preditivo para repercussotildees
pulmonares a serem induzidas pela radiaccedilatildeo um vez que este grupo tambeacutem
apresentou alteraccedilotildees mais frequentes apoacutes a RT na TCAR na DLCO e no
FEF50 Em uma anaacutelise mais detalhada observa-se que 77 do GRT (17
pacientes) apresentaram aumento da IL-6 na fase preacute-RT Como descrito nos
resultados 6087 (14 pacientes) do GRT apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
destas pacientes 7857 (11 pacientes) tambeacutem apresentaram IL-6 aumentada ou
seja maior que zero na avaliaccedilatildeo inicial Jaacute a DLCO diminuiu em 652 das
pacientes avaliaacuteveis (15 voluntaacuterias) e destas 5333 (8 pacientes) apresentavam
aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT Em relaccedilatildeo ao FEF50 5652 das pacientes
avaliaacuteveis (13 voluntaacuterias) apresentaram reduccedilatildeo entre as avaliaccedilotildees e destas 77
(10 pacientes) tambeacutem apresentavam aumento IL-6 na avaliaccedilatildeo preacute-RT portanto
observa-se que as pacientes com alteraccedilotildees pulmonares apresentavam em sua
grande maioria aumento IL-6 na fase preacute-RT Esse comportamento da IL-6 tambeacutem
foi observado por Chen et al (2001) que apesar heterogeneidade da populaccedilatildeo
estudada por estes autores diversos tipos de cacircncer poreacutem todas tiveram o toraacutex
irradiado ainda assim apresentaram resultados semelhantes aos do presente
estudo Em 2005 estes mesmos autores observaram que as pacientes que
apresentavam maiores niacuteveis plasmaacuteticos de IL-1α e IL-6 antes e durante a primeira
108
semana da RT tiveram maior incidecircncia de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela
RT (CHEN et al 2005)
Das 17 pacientes que apresentaram niacuteveis de IL-6 maior que zero na fase
preacute-RT 14 pacientes (8335) apresentaram diminuiccedilatildeo na avaliaccedilatildeo poacutes-RT
Destas pacientes que apresentaram esse comportamento da IL-6 6428 (9
pacientes) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO 6428 (9 pacientes) apresentaram
diminuiccedilatildeo do FEF50 6428 (9 pacientes) apresentaram alteraccedilotildees tomograacuteficas
apoacutes a RT Se ocorreu queda da IL-6 apoacutes a RT para pouco razoaacutevel considerar
que a concentraccedilatildeo da IL-6 durante as fases das avaliaccedilotildees provocou influenciou a
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 ou provocou alteraccedilotildees pulmonares observadas na
TCAR
Entretanto esse comportamento observado nos niacuteveis da IL-6 neste e em
outros estudos aparentemente deixou de ser observado por outros autores (ARPIN
et al 2005) Poreacutem quando o estudo destes autores eacute avaliado com mais detalhes
observa-se que a populaccedilatildeo da pesquisa foi muito heterogecircnea diversos tipos de
cacircncer com diferentes aacutereas do corpo irradiada (toacuterax ou qualquer outra parte)
homens e mulheres pacientes que realizaram cirurgia preacutevia a RT e os que natildeo a
realizaram pacientes fumantes e natildeo fumantes condiccedilotildees dificultam a comparaccedilatildeo
com os resultados do presente estudo
Jaacute Geinitz et al (2001) avaliaram uma populaccedilatildeo mais proacutexima agrave da presente
pesquisa e tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees nos niacuteveis de IL-1β IL-6 e TNF-
α durante a RT e ateacute mesmo 2 meses apoacutes seu teacutermino natildeo eram bons iacutendices
preditivos de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela RT Assim como Rube et al
(2008) tambeacutem consideraram que as alteraccedilotildees dos niacuteveis do TNF-α IL-1β IL-6 e
109
TGF-β1 durante e apoacutes a RT natildeo eram bons iacutendices preditivos de risco para
alteraccedilotildees pulmonares entretanto eacute necessaacuterio considerar que a populaccedilatildeo
estudada por Rube et al (2008) foi de pacientes com cacircncer de pulmatildeo condiccedilatildeo
essa ainda imponderaacutevel como influencia para divergecircncia de resultados apoacutes
analisarem a resposta individual dos tumores estes autores aventaram a hipoacutetese de
que o tumor era a principal fonte produtora de interleucinas circulantes em pacientes
que fizeram RT Usar a mediccedilatildeo das citocinas no plasma para monitorar o efeito
terapecircutico da RT eacute sugerida fortemente por diversos autores desde o seacuteculo XX
(KONG et al 1996 1999)
Assim sendo eacute plausiacutevel presumir que as diferenccedilas preacute-RT e poacutes-RT nas
concentraccedilotildees de TNF-α IL-1β e IL-6 natildeo podem ser consideradas bons iacutendices
preditivos de lesatildeo pulmonar induzida pela radiaccedilatildeo resultados coincidentes com as
observaccedilotildees de outros autores (DE JAEGER et al 2004 RUBE et al 2008
NOVAKOVA-JIRESOVA et al 2004) Poreacutem niacutevel elevado preacute-RT da IL-6 parece
ser um bom iacutendice preditivo de alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo de
acordo com os resultados de Chen et al (2001 2005) e aos observados no presente
estudo
A grande importacircncia de ser capaz de selecionar as pacientes com risco de
lesatildeo induzida pela RT seria a entrega com maior seguranccedila de doses mais
elevadas de radiaccedilatildeo em pacientes com baixo risco o que acarretaria para melhor
controle local e a sobrevida Na tentativa de elucidar o mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo
induzida pela RT diversos autores estudaram o comportamento das citocinas
circulantes e poreacutem ainda o assunto ainda permanece controverso estudos
110
adicionais ainda satildeo necessaacuterios para esclarececirc-los (ANSCHER et al 1997 1998
2001 2003 ARPIN et al 2005 CHEN et al 2001 2005 FU et al 2001)
Mesmo natildeo estando claro o quanto as citocinas estatildeo envolvidas ou natildeo no
mecanismo de accedilatildeo da lesatildeo induzida pela RT suas funccedilotildees continuam sendo
exploradas por diversos autores muitos dos quais continuam a relacionaacute-las mais ao
cacircncer que agraves lesotildees induzidas pela RT (AUGUSTE et al 2007 BALKWILL
MANTOVANI 2001 BALKWILL CHARLES MANTOVANI 2005 CALIGIURI
LOTZE 2007 DRANOFF 2004 KONG et al 1996 1999 MANTOVANI et al 2008)
E jaacute existem diversos estudos de drogas tentando controlar as citocinas inflamatoacuterias
do cacircncer na tentativa de inibir a proliferaccedilatildeo celular canceriacutegena Ensaios cliacutenicos
com antagonistas TNF-α tecircm demonstrado uma estabilizaccedilatildeo da doenccedila (BROWN
et al 2008 HARRISON et al 2007 MADHUSUDAN et al 2005)
Ferreira (2008) demonstrou uma correlaccedilatildeo positiva entre aumento das
citocinas proacute-inflamatoacuterias IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α e o aumento da dor e com piora
na QV Os resultados deste estudo sugerem que tratamento com antagonistas
inibidores das citocinas IL-6 IL-8 IL-1β e TNF-α pode contribuir para o aliacutevio da dor
em pacientes com cacircncer
O proacuteprio diagnoacutestico de cacircncer jaacute altera a QV pois os pacientes passam a
temer pela vida e pelos efeitos colaterais de seus tratamentos (BJOumlRNEKLETT et
al 2012 SVENSK et al 2009) A QV destas pacientes tem sido muito valorizada
principalmente apoacutes 1985 como reflexo da declaraccedilatildeo do Food and Drug
Admininstration (FDA) dos Estados Unidos de que este seria um dos criteacuterios para a
aprovaccedilatildeo de novas drogas anticacircncer (JOHNSON TEMPLE 1985) Tornando-se
um aspecto ainda mais importante desde 1999 quando Velikova Stark Selby
111
(1999) propuseram que este aspecto seja considerado nos programas de avaliaccedilatildeo
para a alocaccedilatildeo de recursos
O cacircncer de mama tem uma particularidade ele eacute muito prejudicial agrave imagem
corporal e agrave autoestima da mulher aleacutem de influenciar fortemente e de forma
negativa a sua vida sexual (CARPENTER et al 2004 CULOS-REED et al 2006
SAVARD et al 2004) Tais estiacutemulos proporcionaram o aparecimento de inuacutemeros
estudos que avaliaram a QV destas mulheres e a influecircncia dos diferentes
tratamentos para cacircncer de mama sobre a QV das pacientes a eles submetidas
(ARNDT et al 2008 MUNSHI et al 2010 PENTTINEN et al 2011
REIDUNSDATTER et al 2013)
Diversos estudos demonstraram que a QV apresenta piora durante e apoacutes os
tratamentos para o cacircncer de mama e esta piora pode persistir por muitos anos
(ARNDT et al 2008) e estaacute associada ao desempenho fiacutesico niacutevel de atividade da
paciente e fadiga (PENTTINEN et al 2011 SCHMIDT et al 2012)
O presente trabalho avaliou influecircncia da RT no pulmatildeo e suas repercussotildees
na QV aplicando o questionaacuterio do SGRQ antes do iniacutecio da RT e apoacutes trecircs meses
do teacutermino da mesma Existem na literatura diversos estudos que relatam que a QT
prejudica de forma importante a QV destas pacientes principalmente em aspectos
relacionados agrave atividade fiacutesica devido agrave fadiga (DAGNELIE et al 2007 NOAL et al
2011 SCHMIDT et al 2012 STONE et al 2000) O presente estudo analisou
separadamente o grupo de pacientes que fizeram QT temporalmente dissociada da
RT e comparou com o grupo que natildeo a fizeram foi observado que as variaacuteveis de
ambos os grupos comportaram-se de forma semelhante (Tabela 7) portanto a QT
natildeo representou piora na QV quando avaliado pela SGRQ questionaacuterio voltado para
112
exploraccedilatildeo do sistema respiratoacuterio e suas consequecircncias Estes resultados diferem
daqueles encontrados por Dagnelie et al (2007) Noal et al (2011) Schmidt et al
(2012) Stone et al (2000) Esta aparente divergecircncia de resultados pode estar
vinculada agrave utilizaccedilatildeo de questionaacuterios de QV geneacutericos pois os outros autores
queriam avaliar a QV holiacutestica jaacute o presente estudo quis avaliar a influecircncia
pulmonar sobre a QV e por isso utilizou um instrumento especiacutefico
A anaacutelise dos resultados de todas as pacientes avaliadas no presente estudo
evidenciou que o uacutenico domiacutenio alterado foi o Domiacutenio Atividade importante
ressaltar que o mesmo jaacute se encontrava alterado na fase preacute-RT pontuaccedilatildeo meacutedia
de 2237 e manteve-se alterado na fase apoacutes a RT com pontuaccedilatildeo meacutedia de
2026 Por definiccedilatildeo segundo os autores Sousa Jardim Jones (2000) valores
acima de 10 refletem alteraccedilatildeo na QV do domiacutenio e alteraccedilotildees iguais ou superiores
a 4 apoacutes uma intervenccedilatildeo indicam uma mudanccedila significativa na QV das pacientes
Apoacutes a RT natildeo houve alteraccedilatildeo significativa pois a diferenccedila da meacutedia poacutes-RT
menos preacute-RT no Domiacutenio Atividade foi de -211 ou seja houve ateacute melhora pois
diminuiu a porcentagem da meacutedia apoacutes a RT mas esta melhora natildeo foi significativa
pois a alteraccedilatildeo foi menor que 4 Os demais domiacutenios avaliados natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo pois o Domiacutenio Sintomas apresentou meacutedia preacute-RT e poacutes-RT de 364 e
752 o Domiacutenio Impactos apresentou 421 e 371 e no total de pontos do SGRQ foi
965 e 935 e natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a RT pois a diferenccedila apoacutes a
RT menos preacute-RT foi de 389 no Domiacutenio Sintomas de -05 no Domiacutenio Impacto e a
Total foi -029
O Domiacutenio Atividade do SGRQ avalia as condiccedilotildees para desempenho das
atividades fiacutesicas destas pacientes que ficaram muito reduzidas devido agrave fadiga
113
apresentada apoacutes iniciarem o tratamento oncoloacutegico Os resultados do presente
estudo veem de encontro com os de Penttinen et al (2011) e Schmidt et al (2012)
que tambeacutem observaram que haacute uma piora da QV das pacientes submetidas a
tratamentos para cacircncer de mama destacando a piora no desempenho fiacutesico
Noal et al (2011) observaram que haacute uma piora importante em relaccedilatildeo agrave
intensidade da fadiga apoacutes a RT resultados divergentes aos observados no presente
estudo no qual nenhum dos domiacutenios ou o total de pontos do SGRQ foram alterados
pela RT Essa diferenccedila pode ser justificada pois o SGRQ natildeo eacute especiacutefico para
avaliar a fadiga Diversos autores destacam que as comorbidades satildeo determinantes
mais importantes para o niacutevel de fadiga que a proacutepria RT realizada para o tratamento
do cacircncer (REIDUNSDATTER et al 2013) Karakoyun-Celik et al (2010) sugeriram
que a piora na QV apoacutes a RT estava correlacionada com a incidecircncia de linfedema
em membro superior
A ausecircncia de piora na QV apoacutes a RT observada no presente estudo tambeacutem
foi observada na estudo de Munshi et al (2010) estes autores compararam as
pacientes que fizeram cirurgia conservadora e as que fizeram mastectomia e
observaram atraveacutes dos questionaacuterios da EORTC os QLQ-C30 (AARONSON et al
1993) e o QLQ-BR23 (SPRANGERS et al 1996) que na QV global natildeo houve
diferenccedila entre os grupos e nem piora durante as avaliaccedilotildees que foram realizadas
preacute-RT durante e apoacutes o teacutermino da mesma o que vem de encontro com os
resultados obtidos no presente trabalho Comparando os grupos de pacientes que
foram submetidas agrave mastectomia 6 pacientes com as que foram submetidas agrave
cirurgia conservadora as outras 18 pacientes do presente estudo observa-se que
natildeo houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT em nenhum dos domiacutenios e em nenhum dos
114
grupos O grupo das pacientes que foram submetidas agrave mastectomia apresentaram
diferenccedilas das meacutedias da poacutes-RT menos a meacutedia da preacute-RT nos Domiacutenios Sintomas
de -203 no Domiacutenio Atividade foi 282 no Domiacutenio Impacto foi -07 e o Total do
SGRQ foi 014 jaacute no grupo de pacientes submetidas a cirurgia conservadora no
Domiacutenio Sintomas foi 249 Domiacutenio Atividade foi -375 e no Domiacutenio Impacto foi -
044 e o Total do SGRQ foi -106 Portanto natildeo houve alteraccedilatildeo significativa apoacutes a
RT pois a diferenccedila entre as fases das avaliaccedilotildees natildeo foram maiores que 4 como
definido por Sousa Jardim Jones (2000)
A afirmaccedilatildeo do presente estudo que a RT natildeo piora a QV apoacutes 3 meses do
teacutermino da mesma vem de encontro com os resultados observados por Arraras et al
(2008) que soacute observaram alteraccedilatildeo da QV imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e
que apoacutes 6 semanas natildeo havia mais essa alteraccedilatildeo e tambeacutem com os resultados de
Versmessen et al (2012) no qual compararam RT convencional com campos de
radiaccedilatildeo tangenciais e a tomoterapia hipofracionada e observaram a piora
significativa da QV e aumento da fadiga em ambos os grupos na avaliaccedilatildeo no dia
que terminou a RT apresentando recuperaccedilatildeo espontacircnea nas demais avaliaccedilotildees
ou seja na avaliaccedilatildeo de 3 meses e 1 2 e 3 anos poacutes-RT Diversos autores tambeacutem
encontraram piora na QV em avaliaccedilotildees imediatamente apoacutes o teacutermino da RT e com
melhora espontacircnea ao logo do tempo (GRAYDON 1994 LEE et al 2008
WENGSTROM et al 2000 WHELAN et al 2000)
A fadiga eacute considerada por diversos autores como um dos fatores que
causam a diminuiccedilatildeo da QV (VERSMESSEN et al 2012) Em decorrecircncia desta
observaccedilatildeo busca-se o desenvolvimento de exerciacutecios fisicos para ajudar as
pacientes a aumentar a toleracircncia agrave fadiga durante a RT os resultados sugerem que
115
as pacientes que se exercitaram durante a RT tiveram melhora no desempenho
fiacutesico e menos fadiga ansiedade e insocircnia do que as pacientes que natildeo se
exercitaram (DROUIN et al 2005 DUIJTS et al 2011 WALKER et al 1996) Estes
benenfiacutecios tambeacutem foram observados quando as pacientes realizaram ioga
(BANERJEE et al 2007 CHANDWANI et al 2010 VADIRAJA et al 2009) ou
psicoterapia comportamental (DUIJTS et al 2011 MATTHEW et al 2013
HOFFMAN et al 2012)
As alteraccedilotildees pulmonares induzidas pela radiaccedilatildeo ainda natildeo satildeo claras
estiacutemulo bastante suficiente para o desenvolvimento de diversos estudos na tentativa
de melhor entendecirc-las paracircmetros oriundos da funccedilatildeo pulmonar podem ser
promissores iacutendices preditivos destas alteraccedilotildees (MARKS et al 2000)
No presente estudo foi realizada avaliaccedilatildeo antes de iniciar a RT e trecircs meses
apoacutes o teacutermino da mesma pois eacute neste periacuteodo onde se detectam os maiores efeitos
precoces da radiaccedilatildeo sobre a funccedilatildeo pulmonar segundo diversos trabalhos na
literatura (KRENGLI et al 2008 LUND et al 1991 OOI et al 2000 2001) No
presente estudo natildeo se observou alteraccedilotildees significantes na CVF VEF1 na relaccedilatildeo
VEF1CVF FEF75 CPT CRF CV e VR soacute ocorreram alteraccedilotildees significativas
nas medidas do FEF50 e da DLCO A diminuiccedilatildeo da DLCO tambeacutem foi observada
por Theuws et al (1998) mas estes autores tambeacutem encontraram uma diminuiccedilatildeo
significativa da CV VEF1 VR o possiacutevel motivo para essa aparente diferenccedila seja
que estes autores natildeo tiveram o cuidado de natildeo incluiacuterem pacientes com fatores de
risco para alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia como as tabagistas Vaacuterios autores
demonstraram as alteraccedilotildees anatocircmicas pulmonares relacionadas ao tabagismo
destacando-se as inflamatoacuterias (BEHR NOWAK 2002 KUSCHNER et al 1996) Do
116
ponto de vista funcional reforccedilam estes relatos o trabalho desenvolvido por Theuws
et al (1998) que demonstrou diminuiccedilatildeo mais evidente destes paracircmetros quando
as pacientes eram tabagistas Devido aos inuacutemeros estudos na literatura que
demonstraram as alteraccedilotildees pulmonares causadas pelo tabagismo o presente
estudo tomou o cuidado de natildeo incluir fumantes uma vez que o objetivo era avaliar
apenas os efeitos da RT (HANSEN SUN WASSERMAN 2007)
Na PFP identificam-se algumas pacientes que se destacaram das demais
como a paciente nuacutemero 21 que apresentou valores maiores que o GRT em
diversos paracircmetros como apresentado nos resultados Poreacutem eacute importante
destacar que os valores apresentados por essa paciente satildeo reais pois a soma de
CV e VR que eacute a CPT na fase preacute-RT foi de 477 litros e 162 litros respectivamente
que resultou 639 litros que foi a CPT desta paciente nesta fase de avaliaccedilatildeo e na
fase apoacutes a RT apresentou CV de 455 litros e no VR de 182 litros que somados
resultam em 637 litros que foi o valor da CPT na fase poacutes-RT valores que satildeo
muito proacuteximos Fatores que justificam que esta paciente tenha apresentado maiores
valores de alguns paracircmetros em relaccedilatildeo ao restante do GRT eacute a estatura pois esta
paciente eacute mais alta do que as demais a meacutedia de altura do GRT foi de 157
centiacutemetros e a paciente nuacutemero 21 tem 180 centiacutemetros de altura e a idade pois a
paciente tinha 43 anos de idade e a meacutedia do GRT foi 54 anos Como relatado no
artigo ldquoForccedila-tarefa da ATS ERS para padronizaccedilatildeo dos testes de funccedilatildeo
pulmonar editado por Brusasco Crapo Viegi Padronizaccedilatildeo de Espirometria
publicado na revista Eur Respir J por Miller et al (2005) a altura e a idade
influenciam fortemente os paracircmetros funcionais do pulmatildeo
117
Outra paciente a destacar foi a nuacutemero 13 com 43 anos de idade que
apresentou valores do VEF1 reduzidos nas fases preacute (75) e poacutes-RT (78 do
predito) Como as CVF permaneceram dentro da faixa de normalidade aquelas
reduccedilotildees influenciaram os valores das relaccedilotildees VEF1CVF preacute (65) e poacutes (63)
ambos os valores abaixo do predito compatiacuteveis com a presenccedila de distuacuterbio
ventilatoacuterio obstrutivo Cabe salientar que esta alteraccedilatildeo funcional esteve associada
a alteraccedilotildees tomograacuteficas dos pulmotildees imagens estas compatiacuteveis com a presenccedila
de bronquiectasia estas jaacute presentes na fase preacute-RT apesar de na eacutepoca da
avaliaccedilatildeo a mesma natildeo ter este diagnoacutestico cliacutenico Cogitou-se excluir esta paciente
por apresentar alteraccedilatildeo pulmonar preacutevia mesmo sem repercussotildees clinicas que a
paciente ou os meacutedicos da mesma tivessem evidenciado identificado poreacutem
optou-se pela natildeo exclusatildeo escudado na observaccedilatildeo de que comportou-se
funcionalmente como o restante do GRT ou seja alteraccedilotildees pouco relevantes com
a RT Chama atenccedilatildeo o fato que mesmo os pulmotildees apresentando alteraccedilotildees
funcionais e radioloacutegicas preacutevias a RT natildeo provocou alteraccedilotildees mais acentuada
nesta paciente
Erven et al (2012) encontraram significativa piora na PFP nos seguintes
paracircmetros CV CVF VEF1 CPT e DLCO na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Estes autores natildeo avaliam o FEF50 e FEF75 A aparente
divergecircncia entre os resultados observados por Erven et al (2012) e o presente
trabalho justifica-se pois estes autores soacute natildeo incluiacuteram no estudo as pacientes que
tiveram cacircncer anterior ou doenccedila respiratoacuteria crocircnica grave poreacutem incluiacuteram
pacientes tabagistas e ex-tabagistas e outro fator que pode ter influenciado
fortemente para aparecimento de alteraccedilotildees em todos os paracircmetros acima citados
118
foi o fato que 25 da populaccedilatildeo por ele estudada realizou QT concomitante a RT
assim sendo natildeo eacute possiacutevel concluir que estas alteraccedilotildees foram decorrentes da RT
Essa consideraccedilatildeo vem de encontro com os achados de Theuws et al (1999) que
observaram em seu estudo que o momento de aplicaccedilatildeo da QT influi
significantemente na alteraccedilatildeo dos valores dos paracircmetros da PFP se realizada
antes RT podem reduzir os valores da linha de base enquanto que a QT apoacutes ou
durante a RT eacute responsaacutevel por uma reduccedilatildeo extra na avaliaccedilatildeo realizada trecircs
meses apoacutes o tratamento
Nos estudos que tiveram o cuidado de natildeo incluir pacientes com histoacuterico de
tabagismo ou de doenccedila respiratoacuteria como o de Miranda (2009) encontraram
diminuiccedilatildeo da DLCO FEF50 e FE75 na avaliaccedilatildeo apoacutes trecircs meses do teacutermino
da RT e natildeo encontraram alteraccedilotildees nos demais paracircmetros avaliados CVF VEF1
VEF1 CVF CPT CRF CV e VR O presente trabalho tambeacutem natildeo observou
alteraccedilatildeo nestes paramentos e nem no FEF75 e observou diminuiccedilatildeo na DLCO e
no FEF50 Importante destacar que em Miranda (2009) as pacientes realizaram RT
tradicional que irradia uma maior aacuterea pulmonar que a RT conformacional esta eacute
capaz de fazer melhor delineamento dos contornos da aacuterea alvo escolher acircngulos
de feixe e determinar distribuiccedilotildees de dose com maior precisatildeo do que a RT
tradicional (BRADLEY et al 2002) portanto produzindo menos efeitos colaterais e
de menor intensidade (BONAN et al 2005) tanto que em Miranda (2009) as
pacientes apresentaram uma piora significativa na QV e no presente trabalho natildeo
houve alteraccedilatildeo na QV apoacutes a RT portanto pode-se concluir que houve menor
repercussatildeo pulmonar devido a RT Tais observaccedilotildees permitiram inferir que
119
aparentemente ocorreram menores repercussotildees funcionais nos pulmotildees com a RT
conformacional observaccedilatildeo coincidente com a de Bonan et al (2005)
Eacute importante lembrar que FEF25-75 mede o fluxo expiratoacuterio forccedilado meacutedio
na faixa intermediaacuteria da CVF isto eacute entre 25 e 75 da curva de CVF (TERRA-
FILHO 1998) que inclui o fluxo de vias aeacutereas de meacutedio e pequeno calibre
(DIRKSEN GROTH 1986) e eacute sensiacutevel para detecccedilatildeo de obstruccedilatildeo (MCFADDEN
LINDEN 1972 VALENCcedilA MORAES 1976) A reduccedilatildeo do FEF25-75 correlaciona-
se bem com o FEF50 e em distuacuterbios obstrutivos a alteraccedilatildeo destes eacute uma
observaccedilatildeo frequente e precoce em muitas doenccedilas obstrutivas (TERRA-FILHO
1998) Em 2003 Bar-Yishay Amirav Goldberg (2003) realizaram um estudo para
investigar se o FEF50 e o FEF25-75 tinham correlaccedilatildeo ou se a diferenccedila entre
ambos refletia o grau de obstruccedilatildeo ao fluxo aeacutereo Estes autores concluiacuteram que os
dois iacutendices apesar de natildeo serem idecircnticos FEF50 apresenta valor maior que
FEF25-75 satildeo altamente correlacionados e a razatildeo entre eles eacute razoavelmente
constante dessa forma a praacutetica de se descrever os dois em uma espirometria eacute
desnecessaacuteria Recomendou-se ainda nesse estudo que se prefira o FEF50 Uma
caracteriacutestica importante eacute que o FEF50 pode ser anormal isoladamente nas fases
iniciais de distuacuterbios obstrutivos (BECKLAKE PERMUTT 1979 FERRIS 1978)
A explicaccedilatildeo para que o FEF50 apresente-se com valor anormal
isoladamente nas fases iniciais de distuacuterbios obstrutivos eacute que a curva com
obstruccedilatildeo das vias aeacutereas eacute cocircncava (WEST 2000) ou seja eacute esta a diferenccedila para
a curva normal que eacute maior no meio que nas extremidades portanto eacute possiacutevel
inferir que a reduccedilatildeo isolada do FEF50 represente um sinal de obstruccedilatildeo precoce e
leve das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres Possivelmente esse
120
mecanismo foi o que ocorreu no presente trabalho Uma vez que observou-se uma
diminuiccedilatildeo no FEF50 sem alteraccedilatildeo no valor de FEF75 que leva a acreditar que
seja uma obstruccedilatildeo inicial e leve das vias aeacutereas Corrobora para essa conclusatildeo o
fato desta alteraccedilatildeo natildeo ter prejudicado a QV destas pacientes
Outro paracircmetro alterado no presente trabalho foi a DLCO sendo importante
destacar a reduccedilatildeo deste paracircmetro era o achado mais consensual apoacutes a RT
tradicional prevalente pela extensatildeo do envolvimento da aacuterea perifeacuterica agrave aacuterea
irradiada (BONAN et al 2005 BRADLEY et al 2002) extensatildeo estaacute marcada pela
presenccedila de infiltrado mais intenso e grosseiro frequentemente visualizado no
exame radioloacutegico (VERELLEN DE RIDDER STORME 2008) Com a radioterapia
conformacional a extensatildeo da aacuterea comprometida eacute aparentemente menor e os
infiltrados mais delicados e menos intensos como observou-se em 6087 das
pacientes que participaram do estudo e que apresentaram exames de TCAR
passiacutevies de avaliaccedilatildeo ou seja 23 pacientes
A DLCO em condiccedilotildees normais depende diretamente de aacuterea ventilatoacuteria e
simultaneamente perfundida considerando-se normal o comportamento da
hemoglobina Neste caso a constataccedilatildeo de reduccedilatildeo no valor da DLCO comporta
algumas consideraccedilotildees envolvendo os fatores que influenciam o transporte dos
gases atraveacutes da membrana alveacuteolo-capilar
1 Eacute possiacutevel que as repercussotildees da RT conformacional comprometam
aacutereas mais extensas dos pulmotildees do que aquelas reveladas pela TCAR do toacuterax A
alteraccedilatildeo funcional observada na espirometria (FEF50) sugere envolvimento difuso
das vias aeacutereas de meacutedios e pequenos calibres (WEST 2000) uma vez que seu
121
valor foi significantemente reduzido pela RT Apenas se ocorrer bloqueio da
ventilaccedilatildeo alveolar em aacutereas mais extensas dos pulmotildees ocorreria queda da DLCO
Podemos considerar essa hipoacutetese fundamentada em premissas apenas teoacutericas
uma vez que a hipoventilaccedilatildeo pulmonar observada em portadores de bronquite
crocircnica e asma brocircnquica natildeo estaacute frequentemente associada agrave queda na DLCO a
natildeo ser quando associada a outras alteraccedilotildees no parecircnquima (TERRA-FILHO
1998)
2 A presenccedila simultacircnea de obstruccedilatildeo das vias aeacutereas com aacutereas dispersas
de atelectasia pode levar agrave reduccedilatildeo significativa da ventilaccedilatildeo alveolar com reflexos
sobre a DLCO (TERRA-FILHO 1998) Neste estudo demonstrou-se obstruccedilatildeo das
vias aeacutereas associada agrave descriccedilatildeo na TCAR de discretas aacutereas de atelectasias Se a
hipoacutetese for consistente neste caso a lesatildeo dominante responsaacutevel pela reduccedilatildeo da
DLCO seria o decreacutescimo efetivo da aacuterea disponiacutevel para troca gasosa
3 Alteraccedilotildees nas carateriacutesticas fiacutesicas da membrana alveacuteolo-capilar como
presenccedila de liacutequido (edema) fibrina inflamaccedilatildeo podem alterar os coeficientes de
solubilidade e de difusatildeo dos gases comprometendo a sua migraccedilatildeo pela
membrana Ademais os alveacuteolos tambeacutem podem ser invadidos pelo exsudato
aumentando a distacircncia para difusatildeo (TERRA-FILHO 1998)
4 Condiccedilotildees cliacutenicas que reduzam ou afetem o volume de sangue ou o leito
capilar pulmonar como as micro tromboses distorccedilotildees retraccedilotildees ou estiramento
dos vasos que comprometam o tracircnsito das hemaacutecias mesmo com a hemoglobina
normal pode ocorrer queda da DLCO (TERRA-FILHO 1998)
122
Diversos estiacutemulos principalmente os lesivos podem permitir que algum fator
ou fatores presentes no plasma penetrem e se acumulem no subendoteacutelio vascular
causando alteraccedilotildees estruturais e funcionais deste endoteacutelio por alterar alguns
componentes da matriz extracelular aleacutem de causar aumento dos fatores de
crescimento e outras moleacuteculas sinalizadoras na gecircnese do remodelamento vascular
pulmonar (RABINOVITCH 1998) causando espessamento vascular pulmonar que
aumenta a distacircncia para a DLCO a RT pode ser este estiacutemulo
Pelos relatos radioloacutegicos e histopatoloacutegicos disponiacuteveis na literatura (ARPIN
et al 2005 KRENGLI et al 2008) eacute presumiacutevel que estas alteraccedilotildees estejam
presentes em maior ou menor extensatildeo em pulmotildees de pacientes submetidas agrave RT
mesmo a conformacional
A anaacutelise destas consideraccedilotildees permite sugerir que mesmo natildeo sendo
extensas na RT conformacional eacute provaacutevel que para a reduccedilatildeo observada na DLCO
concorram devido a uma combinaccedilatildeo destes fatores daiacute ser este um achado
frequente nesta condiccedilatildeo cliacutenica
Este possiacutevel edema inflamaccedilatildeo ocorrendo em niacuteveis perifeacutericos das vias
aeacutereas e na membrana-alveacuteolo-capilar tambeacutem podem concorrer para a presenccedila
das alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 das pacientes estudadas
poreacutem alteraccedilotildees tomograacuteficas observadas em 6087 para causar as alteraccedilotildees da
TCAR uma vez que natildeo houve clara associaccedilatildeo entre alteraccedilotildees tomograacuteficas
pulmonares e a DLCO Mesmas consideraccedilotildees satildeo pertinentes para a correlaccedilatildeo
entre a reduccedilatildeo do FEF50 e as alteraccedilotildees na TCAR Esta conclusatildeo impotildee-se
quando analisadas as 22 pacientes das quais todas as variaacuteveis estatildeo disponiacuteveis
14 pacientes (6363) apresentaram alteraccedilatildeo tomograacutefica na fase apoacutes a RT sete
123
destas pacientes (50) natildeo alteraram a DLCO em valores que superassem 10 em
relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT somente uma paciente (714) apresentou aumento da
DLCO e as outras seis (4285) apresentaram diminuiccedilatildeo da DLCO Das oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR seis destas pacientes (75)
apresentaram diminuiccedilatildeo significativa na DLCO e as outras duas pacientes (25)
natildeo apresentaram alteraccedilotildees na DLCO
Quando o mesmo procedimento foi aplicado para comparar alteraccedilotildees
tomograacuteficas com as alteraccedilotildees no FEF50 tambeacutem natildeo observou-se correlaccedilatildeo
clara entre elas das 14 pacientes que apresentaram alteraccedilatildeo na TCAR metade
delas natildeo apresentaram alteraccedilotildees importantes no valor do FEF50 (superior a
10 da linha de base) e as outras sete pacientes apresentaram diminuiccedilatildeo do
FEF50 maior que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT Por outro lado nas oito
pacientes que natildeo apresentaram alteraccedilotildees na TCAR duas destas pacientes (25)
tiveram diminuiccedilatildeo da FEF50 trecircs (3750) tiveram aumento e as outras trecircs
pacientes (3750) natildeo alteraram mais que 10 em relaccedilatildeo agrave fase preacute-RT
Resultados semelhantes foram observados por Marks et al (2000) em estudo
envolvendo 175 pacientes da mesma forma tambeacutem natildeo observaram associaccedilatildeo
entre alteraccedilotildees na TCAR com as alteraccedilotildees nos paracircmetros da PFP
Para tornar a situaccedilatildeo ainda mais complexa outras observaccedilotildees discordantes
ocorreram apesar da maioria das pacientes terem apresentado alteraccedilotildees
tomograacuteficas essas alteraccedilotildees natildeo estatildeo associadas a significativas alteraccedilotildees na
QV destas pacientes Senatildeo vejamos das 23 pacientes que realizaram questionaacuterio
de QV e TCAR em ambas as fases do estudo 14 pacientes apresentaram TCAR
alterada na fase poacutes-RT cinco destas pacientes natildeo alteraram a QV (2174 das
124
pacientes avaliaacuteveis) quatro pioraram a QV (1739) e as outras cinco pacientes
(2174) apresentaram melhora da QV na fase apoacutes a RT jaacute das nove pacientes
que natildeo tiveram alteraccedilatildeo da TCAR apoacutes a RT duas (869) apresentaram piora
uma (435) melhorou e as outras seis pacientes (2609) natildeo apresentaram
alteraccedilatildeo da QV ou seja os dados satildeo dispersos e aleatoacuterios natildeo apresentando
tendecircncia para nenhum padratildeo de comportamento Haacute de considerar-se que esta
constataccedilatildeo ocorreu mesmo utilizando-se o SGRQ que eacute um questionaacuterio especiacutefico
que avalia as repercussotildees das alteraccedilotildees pulmonares na QV Achados desta
natureza permitem sugerir que as alteraccedilotildees estruturais funcionais do pulmatildeo
provocadas pela RT embora identificaacuteveis e ou mensuraacuteveis devam ter sido de
pequena monta frente a grande reserva funcional do pulmatildeo insuficientes para
influenciar a QV da maioria da pacientes
Outra evidecircncia indireta que reforccedilaria as consideraccedilotildees acima foi fornecida
pelas imagens tomograacuteficas As medidas dos volumes pulmonares realizados
atraveacutes das TCAR natildeo apresentaram alteraccedilotildees apoacutes a RT (p = 099) quando
analisados todos os dados da TCAR disponiacuteveis ou seja natildeo incluindas as
pacientes nuacutemero 6 por teacutecnica inadequada para leitura volumeacutetrica e a paciente
nuacutemero 7 por perda da imagem tomograacutefica Essa natildeo alteraccedilatildeo do volume
pulmonar preacute-RT e poacutes-RT tambeacutem foi observada na anaacutelise dos lados irradiados e
natildeo irradiados (p = 013 e p = 065) respectivamente
125
9 CONCLUSOtildeES
Os resultados observados no presente trabalho sugerem que a RT
- Causou obstruccedilatildeo inicial leve de meacutedias e pequenas vias aeacutereas constatada
pela reduccedilatildeo significativa do fluxo expiratoacuterio a 50 da capacidade vital forccedilada
- A difusatildeo foi a alteraccedilatildeo mais evidente e parece ser o iacutendice que melhor
reflete as alteraccedilotildees pulmonares que afetam essas pacientes Diante das discretas
alteraccedilotildees tomograacuteficas e funcionais observadas apoacutes a RT eacute provaacutevel que para a
reduccedilatildeo observada na difusatildeo concorram uma combinaccedilatildeo de fatores ocorrendo ao
niacutevel da membrana alveacuteolo-capilar
- O comportamento das interleucinas IL-1β IL-6 e TNF-α durante as
avaliaccedilotildees natildeo sugerem a presenccedila de significativo processo inflamatoacuterio pulmonar
provocado pela radioterapia
- A tomografia computadorizada de alta resoluccedilatildeo alterou-se na maioria das
pacientes (6087) apoacutes a radioterapia entretanto as alteraccedilotildees natildeo apresentaram
clara correlaccedilatildeo com a piora na qualidade de vida com os paracircmetros alterados da
prova de funccedilatildeo pulmonar ou com os mediadores inflamatoacuterios mensurados
- A radioterapia natildeo alterou a qualidade de vida mesmo quando utilizando
questionaacuterio especiacutefico para avaliar a influecircncia do pulmatildeo nesta
126
- No conjunto as alteraccedilotildees induzidas pela radioterapia conformacional nas
pacientes estudadas foram de pequena monta insuficientes para influenciar
aspectos funcionais do pulmatildeo e a qualidade de vida
127
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152
ANEXOS
ANEXO A ndash Termo aprovado pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
153
ANEXO B ndash Termo aprovado do adendo de inclusatildeo do grupo controle pelo Comitecirc de Eacutetica e Pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeiratildeo Preto da Universidade de Satildeo Paulo
154
ANEXO C ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Radioterapia
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Este eacute um estudo prospectivo para avaliar o pulmatildeo em com pacientes submetidas agrave
radioterapia toraacutecica
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de
mamardquo As informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel
participante Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui
este nome pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este
folheto e soacute depende de sua vontade em participar podendo retirar seu
consentimento em qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem
prejuiacutezo ao seu tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que
vocecirc possa ter sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o
estudo Portanto leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que
considere necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidada a participar desse estudo porque deveraacute se submeter agrave
radioterapia no toacuterax O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc passaraacute antes de iniciar a radioterapia por
quarto testes
Teste de funccedilatildeo pulmonar esse teste serve para medirmos a sua capacidade
respiratoacuteria Vocecirc permaneceraacute sentada frente a um aparelho que possui um tubo
155
por onde vocecirc iraacute soprar quando lhe for solicitado Somente se este teste for
normal vocecirc iraacute realizar os testes seguintes
Exame de sangue quando for realizada a coleta do seu sangue para o
hemograma de rotina de seu tratamento seraacute coletado trecircs ml para a pesquisa
Este serviraacute para avaliar se ocorreraacute alteraccedilatildeo de alguma enzima inflamatoacuteria
estudada
Tomografia computadorizada tambeacutem realizada na rotina de seu tratamento
Seraacute utilizada para ver se haacute alteraccedilatildeo de imagem do pulmatildeo
Teste de qualidade de vida eacute um questionaacuterio Esse serve para avaliar o quanto agrave
funccedilatildeo de respirar estaacute influenciando no seu dia-a-dia
Esses testes seratildeo realizados antes de iniciar a radioterapia (que serviraacute de
controle) e trecircs meses apoacutes a mesma (para vermos o efeito da radioterapia)
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos durante esses testes Se ocorrer desconforto eacute cansaccedilo por ter que
soprar cumprindo poreacutem esse desconforto eacute passageiro
Benefiacutecios
Caso comprove-se uma queda na capacidade funcional pulmonar (capacidade de
vocecirc respirar) outros pacientes que necessitem se submeter ao mesmo tratamento
poderatildeo no futuro se beneficiar de possiacuteveis tratamentos propostos
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
156
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Em caso de danos associados ao estudo de pesquisa
Assinando este documento vocecirc natildeo perderaacute nenhum direito legal incluindo o direito
de procurar obter indenizaccedilatildeo por algum dano decorrente pela participaccedilatildeo na
pesquisa
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de benefiacutecio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
157
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
___________________________ _______________
Assinatura do paciente Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
___________________________ _______________
Assinatura do representante legal Data
158
___________________________ ________________
Nome do representante legal em letra de forma Grau de parentesco
___________________________ _______________
Assinatura da testemunha imparcial Data
(Se o paciente eacute fisicamente incapaz de assinar e datar o termo de consentimento livre e esclarecido como analfabetos cegos
poreacutem eacute capaz de consentir oralmente em participar)
___________________________
Nome da testemunha imparcial em letra de forma
___________________________ _______________
Assinatura da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento Data
___________________________
Nome da pessoa autorizada que explicou e obteve consentimento
159
ANEXO D ndash Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ndash Grupo Controle
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
Nome do investigador Adriana Assis Miranda
Nuacutemero do telefone (16) 8182-1022
Vocecirc estaacute sendo convidada para participar de um estudo intitulado ldquoToxicidade
pulmonar na radioterapia toraacutecica adjuvante em mulheres com cacircncer de mamardquo As
informaccedilotildees a seguir descrevem o estudo e seu papel como possiacutevel participante
Este documento Termo de Consentimento Livre e Esclarecido possui este nome
pois vocecirc soacute deve decidir a participar depois de ler e entender este folheto e soacute
depende de sua vontade em participar podendo retirar seu consentimento em
qualquer fase da pesquisa sem penalizaccedilatildeo alguma e sem prejuiacutezo ao seu
tratamento A pesquisadora iraacute responder a todas as perguntas que vocecirc possa ter
sobre este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e sobre o estudo Portanto
leia essas informaccedilotildees com cuidado e faccedila qualquer pergunta que considere
necessaacuteria
Objetivos
Vocecirc estaacute sendo convidado a participar desse estudo porque vocecirc natildeo tem cacircncer
ou processo inflamatoacuterio O objetivo deste estudo eacute avaliar se a radioterapia pode
alterar de alguma forma a sua capacidade de respirar ou se a mesma causa
alguma inflamaccedilatildeo no sangue
Procedimentos do estudo
Se vocecirc concordar em participar do estudo e tiver assinado o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido vocecirc iraacute doar cerca de trecircs ml de seu sangue
quando for colher algum exame de sangue para seu tratamento de rotina
Este exame seraacute realizado somente uma uacutenica vez
Riscos e desconfortos
Natildeo haacute riscos ou desconforto pois o sangue jaacute seria colhido
160
Benefiacutecios
Vocecirc iraacute contribuir com paracircmetros de normalidade para comparar com as pacientes
com cacircncer
Alternativa
Se vocecirc optar por natildeo participar deste estudo vocecirc continuaraacute seu tratamento
normalmente
Custos e reembolsos
Vocecirc natildeo receberaacute qualquer pagamento pela sua participaccedilatildeo neste estudo mas
tambeacutem natildeo precisaraacute pagar por qualquer dos testes do mesmo
Mais informaccedilotildees quem contatar
Caso vocecirc tenha qualquer duacutevida sobre o estudo ou natildeo queira mais participar
vocecirc poderaacute contatar a pesquisadora Adriana Assis Miranda pelo (16) 8281-1022
Este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e este estudo foram aprovados
pelo comitecirc de eacutetica em pesquisa do HCRP-USP - Hospital das Cliacutenicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de Satildeo Paulo - Campus de Ribeiratildeo Preto
que eacute um grupo de pessoas - cientistas e natildeo cientistas - que analisam e aprovam
ou desaprovam estudos de pesquisa envolvendo seres humanos de acordo com as
regras estabelecidas pela Comissatildeo Nacional de Eacutetica em Pesquisa (CONEP) Pelas
regras da CONEP o Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP tambeacutem eacute
obrigado a fazer revisotildees perioacutedicas dos estudos em andamento As perguntas
sobre eacutetica e seus direitos podem ser encaminhadas ao Comitecirc de Eacutetica de
Pesquisa do HCRP-USP Avenida Bandeirantes 3900 ndash Campus Universitaacuterio ndash
Monte Alegre ndash 14048-900 ndash Ribeiratildeo Preto ndash SP
161
Participaccedilatildeo voluntaacuteria
Sua participaccedilatildeo eacute voluntaacuteria ou seja soacute depende de sua vontade de participar ou
natildeo Vocecirc poderaacute se recusar a participar ou sair do estudo a qualquer momento
sem risco de sofrer penalidade ou perda de beneficio a que vocecirc teria direito Se
vocecirc sair do estudo natildeo sofreraacute qualquer preconceito em termos de cuidados
meacutedicos ou participaccedilatildeo em estudo de pesquisa no futuro
Confidencialidade
Comitecirc de Eacutetica em Pesquisa do HCRP-USP e a CONEP tambeacutem poderatildeo
analisar seus registros Os resultados deste estudo poderatildeo ser publicados sejam
eles favoraacuteveis ou natildeo mas seu nome natildeo seraacute mencionado
Autorizando o uso de material bioloacutegico
Eacute importante ressaltar que as amostra de sangue coletadas neste estudo seratildeo
usados apenas para os objetivos explicados neste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido Caso haja sobra deste material bioloacutegico este seraacute apropriadamente
descartado (jogado fora)
Autorizaccedilatildeo do sujeito (voluntaacuterio) ao Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que li este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que minhas
perguntas sobre este e sobre o estudo foram respondidas para minha satisfaccedilatildeo Fui
informando que eu ou meu representante legal receberaacute uma coacutepia deste Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido assinada e datada e que o termo original ficaraacute
arquivado com a pesquisadora Eu natildeo estou abrindo matildeo de nenhum direito legal
ao assinar este termo Eu consinto voluntariamente minha participaccedilatildeo neste estudo
________________________ _____________
Assinatura da voluntaacuteria Data
_________________________________________
Nome do paciente em letras de forma
162
ANEXO E ndash Questionaacuterio do Hospital Saint George na Doenccedila Respiratoacuteria (SGRQ)
Esse apresentado foi traduzido e validado no Brasil por Thais Costa se Souza Joseacute Roberto Jardim e Paul Jones Este questionaacuterio ajuda a compreender ateacute que ponto a sua dificuldade respiratoacuteria a perturba e afeta a sua vida Noacutes o utilizamos para descobrir quais os aspectos da sua doenccedila que causam mais problemas Estamos interessados em saber o que vocecirc sente e natildeo o que os meacutedicos enfermeiros e fisioterapeutas acham que vocecirc sente Leia atentamente as instruccedilotildees Esclareccedila as duacutevidas que tiver Natildeo perca tempo nas suas respostas
PARTE 1
Nas perguntas abaixo assinale que melhor identifica seus problemas respiratoacuterios nos uacuteltimos trecircs meses
Obs Assinale um soacute para as questotildees de 1 a 8
Maioria dos dias da semana
(5-7 dias)
Vaacuterios dias na semana
(2-4 dias)
Alguns dias no
mecircs
Soacute com
Infecccedilotildees
respiratoacuterias
Nunca
1) Durante os uacuteltimos 3 meses tossi
2) Durante os uacuteltimos 3 meses tive catarro
3) Durante os uacuteltimos 3 meses tive falta de ar
4) Durante os uacuteltimos 3 meses tive ldquochiado no peitordquo
163
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
5) Durante os uacuteltimos 3 meses quantas vezes vocecirc teve crises graves de problemas respiratoacuterios
1 semana ou mais
3 ou mais
1 ou 2
Menos de 1 dia
6) Quanto tempo durou a pior dessas crises
Passe para a 7 se natildeo teve crises graves
Mais de 3
3 2 1 Nenhuma
7) Durante os uacuteltimos 3 meses em uma semana considerada habitual quantas dias bons (com poucos problemas respiratoacuterios) vocecirc teve
Sim Natildeo
8) Se vocecirc tem ldquochiado no peitordquo ele piora pela manhatilde
164
Parte 2
Seccedilatildeo 1
A) Assinale um soacute quadro p descrever a sua doenccedila respiratoacuteria
Eacute o meu maior problema
Me causa muitos problemas
Me causa alguns problemas
Natildeo me causa nenhum problema
B) Se vocecirc jaacute teve um trabalho pago assinale um dos quadros
Passe para Seccedilatildeo 2 se vocecirc natildeo trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria me obrigou a parar de trabalhar
Minha doenccedila respiratoacuteria interferiu muito com o meu trabalho normal ou jaacute me obrigou a mudar de trabalho
Minha doenccedila respiratoacuteria natildeo afeta (ou natildeo afetou) o meu trabalho
Seccedilatildeo 2 As perguntas a baixo referem-se agraves atividades que normalmente tecircm provocado falta de ar em vocecirc nos uacuteltimos dias Assinale com ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Sentada ou deitada
Tomando banho ou vestido
Caminhando dentro de casa
Caminhando em terreno plano
Subindo um lance de escada
Subindo ladeiras
Praticando esportes ou jogos que impliquem esforccedilos fiacutesicos
165
Seccedilatildeo 3
Mais algumas perguntas sobre sua tosse e sua falta de ar nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse me causa dor
Minha tosse me cansa
Tenho falta de ar quando falo
Tenho falta de ar quando dobro o corpo para frente
Minha tosse ou falta de ar perturba meu sono
Fico exausta com facilidade
Seccedilatildeo 4
Perguntas sobre os efeitos causados pela sua doenccedila respiratoacuteria nos uacuteltimos dias Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Sim Natildeo
Minha tosse ou falta de ar me deixam envergonhada em puacuteblico
Minha doenccedila respiratoacuteria eacute inconveniente para minha famiacutelia amigos e vizinhos
Tenho medo ou pacircnico quando natildeo consigo respirar
Sinto que minha doenccedila respiratoacuteria escapa ao meu controle
Eu natildeo espero nenhuma melhora da minha doenccedila respiratoacuteria
Minha doenccedila me debilitou fisicamente o que faz com que eu precise da ajuda de algueacutem
166
Fazer exerciacutecio eacute arriscado para mim
Tudo o que faccedilo parece ser um esforccedilo muito grande para mim
Seccedilatildeo 5
A) Perguntas sobre sua medicaccedilatildeo Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo de acordo com o seu caso
Passe para seccedilatildeo 6 se natildeo toma medicaccedilatildeo
Sim Natildeo
Minha medicaccedilatildeo estaacute me ajudando muito
Fico envergonhada ao tomar medicamentos em publico
Minha medicaccedilatildeo provoca efeitos colaterais desagradaacuteveis
Minha medicaccedilatildeo interfere muito em meu dia-a-dia
Seccedilatildeo 6
As perguntas seguintes se referem agraves atividades que podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim se pelo menos uma parte da frase corresponde ao seu caso se natildeo assinale Natildeo
Sim Natildeo
Levo muito tempo para me lavar ou me vestir
Demoro muito tempo ou natildeo consigo tomar banho de chuveiro ou de banheira
167
Ando mais devagar que outras pessoas ou tenho que parar para descansar
Demoro muito tempo para realizar as tarefas como trabalho de casa ou tenho que parar para descansar
Quando subo um lance de escada vou muito devagar ou tenho que parar para descansar
Se estiver apressada ou caminho mais depressa tenho que parar para descansar ou ir mais devagar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como subir ladeiras carregar objetos subindo escadas danccedilar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como carregar grandes pesos fazer ldquocooperrdquo andar muito raacutepido ou nadar
Por causa da minha doenccedila respiratoacuteria tenho dificuldade para fazer atividades como trabalho manual pesado correr nadar raacutepido ou praticar esportes muito cansativos
Seccedilatildeo 7
Assinale com um ldquoxrdquo no quadrado de cada pergunta abaixo indicando a resposta Sim ou Natildeo para indicar outras atividades que geralmente podem ser afetadas pela sua doenccedila respiratoacuteria no seu dia-a-dia
(Natildeo se esqueccedila de que o SIM soacute se aplica ao seu caso quando natildeo puder fazer essa atividade devido agrave sua doenccedila respiratoacuteria)
Sim Natildeo
Praticar esportes ou jogos que impliquem em esforccedilo fiacutesico
Sair de casa para me divertir
Sair de casa para fazer compras
Fazer o trabalho de casa
168
Sair da cama ou da cadeira
B) A lista seguinte descreve uma seacuterie de outras atividades que seu problema respiratoacuterio pode impedir vocecirc de realizar (vocecirc natildeo tem que assinalar nenhuma das atividades pretendemos apenas lembraacute-la das atividades que podem ser afetadas pela sua falta de ar)
Passear a peacute ou passear com seu cachorro
Fazer trabalho domeacutestico ou jardinagem
Ter relaccedilotildees sexuais
Ir agrave igreja bar ou locais de diversatildeo
Sair com mau tempo ou permanecer em locais com fumaccedila
Visitar parentes e os amigos ou brincar com as crianccedilas
Por favor escreva qualquer atividade importante que sua doenccedila respiratoacuteria pode impedir vocecirc de fazer
__________________________________________________________________
___________________________________________________________________
_________________________________________________________________
C) Assinale com um ldquoxrdquo somente a resposta que melhor define a forma como vocecirc eacute afetada pela sua doenccedila respiratoacuteria
Natildeo me impede de fazer nenhuma das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer um ou duas das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer a maioria das coisas que eu gostaria de fazer
Me impede de fazer tudo que eu gostaria de fazer
Obrigada por ter respondido o questionaacuterio Antes de terminar verifique se vocecirc respondeu todas as questotildees
169
ANEXO F ndash Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
1 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
2 52 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
3 65 T1N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
4 65 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
5 60 T2 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau llI
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
6 56 T1N0M0 Carcinoma Lobular
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
7 55 T3N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
8 46 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
9 54 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
10 50 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Sim
11 55 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
12 63 T1 N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau l
Tumorectomia a
D + BLS
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
170
ANEXO F ndash Continuaccedilatildeo - Caracteriacutesticas da neoplasia mamaacuteria tratamento ciruacutergico quimioteraacutepico e complementares de cada paciente
EA esvasiamente axilar BLS bioacutepsia de linfonodo sentinela Epi+Ciclo epirrubicina + ciclofosfamida
Idade Estaacutedio Tipo Histoloacutegico Cirurgia Quimioterapia
Neoadjuvante
Quimioterapia
Adjuvante
Tamoxifeno Herceptin
13 42 T1N1M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Sim Natildeo
14 60 T2N1M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau ll
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
15 25 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau Ill
Tumorectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
16 58 T1N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Natildeo Sim
17 63 T2N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
E + EA
Natildeo realizou 4 x Epi+Ciclo
e 4 x Docetaxel
Sim Natildeo
18 37 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
19 48 T1N0M0 Carcinoma Ductal
in situs
Tumorectomia a
E
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
20 54 T2N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Tumorectomia a
D + EA
Natildeo realizou 6 x Epi+Ciclo Natildeo Natildeo
21 43 T4N2M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau III
Mastectomia a
D + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Sim
22 63 T1N0M0 Carcinona Ductal
in situs
Tumorectomia a
D
Natildeo realizou Natildeo realizou Sim Natildeo
23 36 T4N2M0 Carcinoma Ductal
invasivo grau II
Mastectomia D
+ EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
24 50 T4N0M0 Carcinoma Ductal
Invasivo grau II
Mastectomia a
E + EA
4 x Epi+Ciclo 4 x Docetaxel Sim Natildeo
171
ANEXO G - Caracteriacutesticas do tratamento radioteraacutepico realizado em cada
paciente
Nuacutemero
da
paciente
Aacuterea irradiada
Nuacutemero
de
sessotildees
Dose diaria
total (cGy)
Boost
nuacutemero de
sessotildees
Dose diaria
total
(cGy)
1 Mama D 28 1805040 5 2001000
2 Mama D 28 1805040 5 2001000
3 Mama E 28 1805040 5 2001000
4 Mama D 28 1805040 5 2001000
5 Mama E 28 1805040 5 2001000
6 Mama D 25 2005000 5 2001000
7 Mama E + FSC 25 2005000 5 2001000
8 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
9 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
10 Mama D +FSC 28 1805040 5 2001000
11 Mama E 28 1805040 5 2001000
12 Mama D 25 2005000 5 2001000
13 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
14 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
15 Mama E 25 2005000 5 2001000
16 Mama D + FSC 28 1805040 0 0
17 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
18 Mama E + FSC 28 1805040 5 2001000
19 Mama E 25 2005000 5 2001000
20 Mama D 25 2005040 5 2001000
21 Mama D +FSC 25 2005000 0 0
22 Mama D 25 2005000 5 2001000
23 Mama D + FSC 25 2005000 5 2001000
24 Mama E +FSC 25 2005000 5 2001000
FSC Fossa Supraclavicular
172
Anexo H - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
1 Mama D Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural atelectasias discretas a D
1 0 0 11888 12593 8298 8506
2 Mama D Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1077 10764 8439 8825
3 Mama E Noacutedulo de 1 cm em pulmatildeo E Manteacutem noacutedulo de 1cm em pulmatildeo em E
0 0 0 11198 10342 12288 12793
4 Mama D Cardiomegalia Reticulaccedilotildees e opacidades focais a D 2 0 0 13342 13044 10678 9755
5 Mama E Granulomas a D atelectasia laminares em LI E
Manteve atelectasias em faixa no LI E
0 0 0 9509 866 10872 10232
6 Mama D Cardiomegalia noacutedulo de 36 cm em adrenal E
Diminuiccedilatildeo da aacuterea cardiacuteaca + natildeo alteraccedilatildeo noacutedulo de adrenal E
0 0 0 ND
ND
ND
ND
7 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
8 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado aacutepice em E
0 2 0 10622 8694 12799 10649
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
173
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
9 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade discreta e reticulado LS E
2 2 0 11011 9492 1305 11925
10 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades discretas e reticulado em aacutepice D e mediastino
0 2 2 11671 20825 8129 18417
11 Mama E Sem alteraccedilotildees Espessamento pleural liacutengula 1 0 0 10904 9541 13421 1291
12 Mama D Linfono axilar D suspeito Sem alteraccedilotildees 0 0 0 16982 15589 11109 10602
13 Mama D + FSC
Bronquiectasia em LI D aacutereas hiperinsuflada a E consolidaccedilatildeo em LI E
Alteraccedilotildees mantida 2 0 0 12716 1200 7517 786
14 Mama E + FSC
Noacutedulo menor que 8 mm a E e noacutedulo 3mm a D
Mantem noacutedulo a D + opacidade discretas e reticulado em aacutepice E
0 2 0 7253 15017 9959 20321
15 Mama E Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 11172 9711 11726 11425
16 Mama D + FSC
Espessamento pericaacuterdico Mantem alteraccedilotildees pericaacutedica opacidade pulmonar e reticulado em LSD e meacutedio velamento apical D
2 3 0 10968 1963 7503 16534
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
174
Anexo H ndash Continuaccedilatildeo - Descriccedilatildeo dos achados qualitativos e quantitativos nas tomografias preacute-RT e apoacutes a RT
N Campos irradiados
Avaliaccedilatildeo qualitativa de todo o pulmatildeo
Preacute-RT Poacutes-RT
CTM
CSC
CM
Volume pulmonar do lado irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
Volume pulmonar do
lado natildeo irradiado
Preacute-RT Poacutes-RT
17 Mama E + FSC
Granuloma calcificado em LIE
Manteve alteraccedilotildees 0 0 0 22371 10112 26895 12296
18 Mama E + FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidade pulmonar e reticulado em aacutepice E e calcificaccedilotildees mediastinal
0 2 0 79230 9785 9357 12381
19 Mama E
Granulomas calcificados LS D e LI E discreta opacidade em vidro fosco em LI D
Acentuaccedilatildeo das alteraccedilotildees e espessamento pleural liacutengular
1 0 0 10675 9096 13298 11688
20 Mama D Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulado em LS D e meacutedio
2 0 0 11955 12205 8263 8393
21 Mama D +FSC
Sem alteraccedilotildees Opacidades pulmonares e reticulados em LS D e meacutedio
0 2 0 16663 1472 12257 11993
22 Mama D Bronquiectasia LS D atelectasia e fibrose em LI E
Mantem alteraccedilotildees + processo pleural a D
3 0 0 10599 1009 8708 9537
23 Mama D + FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 1403 13524 10526 10188
24 Mama E +FSC
Sem alteraccedilotildees Sem alteraccedilotildees 0 0 0 9633 10188 12795 13658
N nuacutemero da paciente no estudo CTM Campo tangencial da mama (lobo sup e medioliacutengula nterior) CSC Campo supraclavicular (aacutepice pulmonar) CM Campo mediastinal (central para hilar) LI Lobo inferior LS Lobo superior
175
ANEXO I ndash Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CVF VR CPT Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L L L
1 237 (88) 212 (79) 342 (172) 255 (127) 579 (124) 467 (100)
2 303 (112) 299 (112) 219 (139) 187 (117) 522 (124) 486 (116)
3 269 (97) 263 (95) 252 (125) 187 (92) 521 (109) 45 (101)
4 248 (108) 231 (101) 179 (99) 284 (158) 427 (104) 515 (106)
5 154 (69) 161 (72) 266 (164) 168 (104) 42 (110) 329 (86)
6 356 (108) 337 (103) 364 (188) 256 (132) 69 (135) 593 (116)
7 199 (71) 203 (72) 29 (168) 192 (101) 489 (110) 395 (90)
8 338 (101) 368 (109) 219 (127) 247 (145) 557 (113) 615 (126)
9 339 (109) 289 (93) 218 (120) 246 (147) 557 (115) 553 (115)
10 278 (85) 31 (94) 141 (79) 173 (97) 419 (85) 483 (98)
11 284 (98) 31 (107) 206 (117) 146 (82) 49 (107) 456 (100)
12 335 (112) 338 (114) 247 (134) 19 (103) 586 (117) 532 (110)
13 239 (93) 239 (93) 167 (147) 119 (105) 406 (109) 364 (98)
14 232 (83) 266 (91) 169 (104) 188 (110) 391 (89) 459 (99)
15 363 (93) 355 (93) 104 (87) 148 (102) 444 (82) 495 (94)
16 248 (101) 25 (102) 13 (96) 177 (130) 376 (99) 433 (113)
17 275 (94) 282 (98) 189 (106) 192 (108) 457 (97) 493 (105)
18 316 (92) 322 (94) 157 (106) 12 (81) 467 (95) 448 (91)
19 371 (111) 357 (108) 158 (92) 146 (84) 526 (104) 502 (100)
20 298 (99) 308 (102) 132 (80) 167 (102) 424 (91) 446 (96)
21 48 (112) 457 (108) 162 (72) 182 (81) 639 (98) 637 (98)
22 291 (141) 252 (122) 162 (130) 11 (88) 457 (138) 365 (110)
23 349 (101) Nd Nd 249 (152) Nd Nd 619 (121) Nd Nd
24 336 (93) 302 (85) 178 (91) 178 (91) 511 (92) 5 (91)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
176
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
VEF1 FEF50 FEF75
Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L Lseg Lseg Lseg Lseg
1 19 (98) 166 (87) 248 (66) 236 (63) 065 (46) 032 (23)
2 223 (110) 227 (114) 292 (75) 356 (92) 032 (18) 039 (22)
3 227 (113) 217 (110) 366 (96) 331 (88) 185 (129) 114 (82)
4 182 (112) 17 (104) 204 (58) 212 (60) 031 (24) 029 (21)
5 124 (77) 128 (79) 193 (54) 231 (65) 037 (25) 034 (23)
6 283 (114) 275 (112) 5 (120) 529 (127) 075 (41) 1 (55)
7 162 (78) 163 (78) 234 (60) 228 (58) 048 (27) 045 (26)
8 327 (114) 327 (126) 625 (146) 648 (150) 179 (86) 299 (141)
9 276 (119) 243 (104) 491 (120) 388 (95) 089 (49) 12 (65)
10 233 (94) 258 (104) 633 (150) 516 (122) 086 (43) 105 (53)
11 235 (109) 241 (112) 519 (131) 296 (75) 069 (39) 069 (39)
12 267 (122) 26 (120) 379 (96) 316 (81) 086 (55) 023 (35)
13 15 (75) 156 (78) 095 (23) 11 (26) 022 (10) 028 (13)
14 197 (97) 223 (103) 52 (135) 478 (121) 093 (59) 097 (59)
15 316 (102) 307 (101) 512 (106) 467 (98) 173 (61) 153 (54)
16 192 (107) 195 (108) 293 (79) 259 (70) 055 (35) 037 (24)
17 219 (103) 235 (112) 294 (76) 402 (104) 067 (44) 101 (67)
18 264 (98) 263 (98) 334 (75) 305 (69) 108 (44) 104 (43)
19 305 (120) 294 (117) 4 (94) 407 (96) 135 (66) 118 (59)
20 247 (110) 242 (107) 334 (83) 22 (546) 148 (82) 122 (68)
21 372 (113) 351 (108) 428 (89) 332 (69) 123 (52) 146 (62)
22 231 (156) 2 (135) 323 (89) 267 (74) 074 (52) 073 (51)
23 348 (129) Nd Nd 585 (122) Nd Nd 407 (159) Nd Nd
24 276 (98) 246 (91) 332 (76) 28 (64) 076 (37) 089 (44)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
177
ANEXO I ndash Continuaccedilatildeo - Valores observados na prova de funccedilatildeo pulmonar
CV CRF DLCO Pc Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
L L L L Lminm
mHg
LminmmHg
1 226 (85) 219 (82) 399 (149) 29 (109) 1531 (87) 1624 (93)
2 296 (114) 288 (112) 283 (119) 238 (100) 1641 (89) 1725 (94)
3 253 (92) 26 (95) 305 (111) 299 (109) 195 (109) 1457 (99)
4 225 (98) 202 (88) 252 (107) 371 (158) 1726 (101) 1471 (88)
5 163 (74) 151 (67) 282 (129) 212 (97) 1257 (75) 1131 (67)
6 326 (102) 324 (102) 423 (144) 323 (110) 2603 (132) 2589 (132)
7 183 (67) 273 (109) 303 (120) 201 (79) 1542 (83) 1432 (77)
8 321 (100) 321 (100) 277 (99) 318 (114) 2432 (120) 2262 (111)
9 305 (102) 298 (99) 282 (102) 287 (104) 1972 (120) 1673 (86)
10 266 (84) 319 (101) 201 (71) 302 (107) 1957 (98) 1672 (84)
11 302 (108) 287 (103) 254 (98) 209 (80) 1856 (99) 1962 (105)
12 321 (107) 342 (115) 343 (125) 316 (115) 1865 (100) 1607 (87)
13 239 (93) 245 (95) 211 (109) 206 (106) 2036 (103) 2001 (101)
14 222 (80) 271 (92) 171 (69) 19 (73) 1848 (102) 1805 (97)
15 339 (87) 347 (91) 242 (88) 25 (94) 2237 (98) 2128 (94)
16 246 (100) 257 (104) 187 (90) 235 (112) 1171 (67) 1323 (76)
17 268 (92) 3 (104) 193 (73) 195 (74) 1712 (92) 1748 (96)
18 31 (90) 328 (96) 191 (75) 169 (66) 2384 (113) 2102 (100)
19 368 (110) 357 (108) 274 (100) 24 (87) 221 (109) 1875 (93)
20 292 (97) 279 (93) 197 (77) 202 (79) 1715 (90) 2296 (120)
21 477 (112) 455 (107) 349 (97) 354 (99) 2782 (122) 2672 (118)
22 295 (143) 252 (119) 221 (119) 162 (85) 2105 (123) 1072 (63)
23 37 (107) Nd Nd 284 (104) Nd Nd 2622 (115) Nd Nd
24 333 (92) 323 (91) 21 (68) 21 (69) 2245 (108) 2145 (104)
Pc paciente () valores obtidos em relaccedilatildeo ao valor mediano previsto Nd dados natildeo disponiacuteveis
178
ANEXO J ndash Valores observados no Saint Georgersquos Respiratory Questionnary (SGRQ)
Pc Domiacutenio Sintomas
()
Domiacutenio Atividades
()
Domiacutenio Impactos
()
Total ()
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 0 424 17 749 0 0 524 297
2 0 3396 8585 7241 2434 2413 3894 4040
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 1429 4770 5032 396 796 1655 2185
5 0 1419 3547 4764 306 811 1237 2110
6 0 7610 0 0 0 0 0 1264
7 0 0 0 0 0 0 0 0
8 0 0 1271 1116 0 0 387 338
9 4552 232 5354 6388 2794 0 3929 1975
10 0 0 5353 3524 1102 306 2207 1231
11 0 880 0 0 0 0 0 146
12 442 0 0 0 788 0 492 0
13 0 0 0 0 0 0 0 0
14 0 0 0 0 0 0 0 0
15 88 1597 0 0 0 0 146 256
16 0 1078 4785 5518 0 2460 1450 3157
17 0 456 5946 5946 796 1822 2224 2845
18 1217 0 2330 0 415 0 1128 0
19 1216 424 2328 0 780 0 1322 070
20 442 0 3579 0 0 0 1158 0
21 0 0 0 4176 0 0 0 1266
22 0 0 4139 4176 306 306 1417 1428
23 0 0 0 0 0 0 0 0
24 0 0 0 0 0 0 0 0
Pc paciente () porcentagem de pontos atingidos do maacuteximo possiacutevel em cada domiacutenio Total somatoacuteria
dos pontos atingidos nos trecircs domiacutenios em relaccedilatildeo ao total de pontos possiacuteveis do questionaacuterio
179
ANEXO L ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos
Pc IL-1β (pgml)
IL-6 (pgml)
TNF-α (pgml)
Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT Preacute-RT Poacutes-RT
1 00 0 3974 7299 00 0
2 00 0 25131 1103 4488 0
3 00 0 952 0 068 0
4 00 4485 6241 2916 7390 002
5 00 - 499 - 2047 -
6 00 0 00 0 10029 0
7 00 17864 11757 12890 00 1453
8 3600 0 00 0 1849 0
9 00 12572 8659 273 4620 0
10 00 0 13193 5863 5416 0
11 00 0 6596 0 8512 132
12 00 0 3294 0 00 0
13 00 0 4503 0 00 0
14 00 0 00 1330 00 5147
15 00 0 00 0 00 0
16 00 0 2992 2539 4092 00
17 00 0 5788 3294 00 4096
18 00 19062 4503 2765 4752 0
19 00 0 4050 0 464 1519
20 00 0 16971 2085 1519 2904
21 00 - 00 - 596 -
22 00 0 3219 0 3630 6269
23 00 0 00 3068 1849 3269
24 00 0 2539 4805 00 3168
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
180
ANEXO M ndash Resultado da dosagem de alguns mediadores infamatoacuterios sistecircmicos (Grupo Controle)
Pc IL-1β (pgml) IL-6 (pgml) TNF-α (pgml)
1 0 0 0
2 0 0 1519
3 0 0 1387
4 0 1254 391
5 0 0 2772
6 0 0 068
7 0 0 1189
8 0 0 0
9 0 6090 0
10 0 0 0
11 0 0 1123
12 0 2916 398
13 0 0 0
14 0 0 662
15 0 0 0
16 0 1103 859
17 0 0 3036
18 0 0 1783
19 0 574 1651
20 0 0 0
21 0 0 2
22 0 0 1453
23 0 0 0
24 0 0 0
25 0 0 0
Pc paciente pgml picograma por mililitro Picograma = 1 grama dividido 1000000000000
181
ANEXO N ndash Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as diferenccedilas poacutes-
RT menos preacute-RT do DLCO com as diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT de todas
as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
DLCO x VEF1 (L) 039 007
DLCO x CVF(L) 024 028
DLCO x VEF1CVF 007 073
DLCO x CV(L) 001 096
DLCO x CRF(L) -006 078
DLCO x CPT(L) 003 088
DLCO x VR (L) 004 084
DLCO x FEF 50 (Lseg) 011 062
DLCO x FEF75 (Lseg) 006 078
DLCO x Sintomas 046 003
DLCO x Atividade -012 059
DLCO x Impacto 045 003
DLCO x Total 034 011
DLCO x TCAR Pulmatildeo Direito 026 025
DLCO x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 024 029
DLCO x IL-1β -025 028
DLCO x IL-6 006 08
DLCO x TNF-α 001 098
182
ANEXO O ndash Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT do FEF50 com as diferenccedilas poacutes-RT
menos preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
FEF 50 x VEF1 (L) 023 03
FEF 50 x CVF(L) 002 093
FEF50 x FEF1CVF 041 006
FEF 50 x CV(L) 011 062
FEF 50 x CRF(L) -025 025
FEF 50 x CPT(L) -019 039
FEF 50 x VR(L) -015 024
FEF 50 x FEF75 (Lseg) 015 049
FEF50 x DLCO (mlminmmHg) 011 062
FEF 50 x Sintomas 038 007
FEF 50 x Atividade -004 086
FEF 50 x Impacto 039 007
FEF 50 x Total 028 02
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Direito -027 023
FEF 50 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo -027 023
FEF 50 x IL-1β -007 076
FEF 50 x IL-6 021 035
FEF 50 x TNFndashα 001 096
183
ANEXO P - Continuaccedilatildeo - Resultado das Correlaccedilotildees de Sperman entre as
diferenccedilas poacutes-RT menos preacute-RT da IL-6 com as diferenccedilas poacutes-RT menos
preacute-RT de todas as variaacuteveis mensuradas no estudo
Variaacuteveis avaliadas Correlaccedilatildeo rho p-valor
IL-6 x VEF1 (L) -014 055
IL-6 x CVF (L) -01 067
IL-6 x VEF1CVF 032 016
IL-6 x CV (L) 032 016
IL-6 x CRF (L) -013 057
IL-6 x CPT (L) -013 057
IL-6 x VR(L) -023 032
IL-6 x FEF50 (Lseg) 021 035
IL-6 x FEF75 (Lseg) -011 064
IL-6 x DLCO (mlminmmHg) 006 08
IL-6 x Sintomas 010 067
IL-6 x Atividade 014 054
IL-6 x Impacto 04 007
IL-6 x Total 013 056
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Direito 019 042
IL-6 x TCAR Pulmatildeo Esquerdo 004 086
IL-6 x IL-1β -012 059
IL-6 x TNF-α 039 007