toxicity of local anaesthetics

26

Upload: others

Post on 11-Feb-2022

7 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Toxicity of local anaesthetics

�������� �� �� �� ������

�� ��� ��

���

�� �� � �� � ���

��������

�� �� �� ���� � ���

�������� ��������

���������� ����� ������� ���������� ������� �������� �� �� �� ����� � � �! �������� ��" � #�� �����$�

�� ������������ �� ��� �� � �� ��� �� ��� ��� ��������� �������� �� ������ �� �� ���� ��������� �����! �� ��� ����"�� � �����! � �� ��������� ���� ����#�������������� � ������� ��������� ��� � ���� ��������� ��� � $ ����� �� "� ������ ������� �� ������� ������������� ����� � �� $��%��� ��� ���� �� ��� ��� ����&'( �� � ���� ��������� ����� ���������� � ��� ��� ��� �� �� '�')*'�'&(� ���� �� �������� ��� ����������� ���

�������� � ���� ��������� �� ��� � �� ��� �� ������� ��� �� ��� � �� ��� $ � ������� ������� �� ������� �������� �� ��� ���������� ��� �� ��#����� ������ �� �� ���� +'����� ���� '�) �� '�',(� ������� ��" $��%� �� ��������� ���� �� �� ��� ������� ��������� �������� -&�.��,''''/����� ���� ��������� ���� �� �� ��� �� -,�0��,''''/�

��� ���� � ��� ����������1 ������� ��������1 � ����������1 �� �1 ��������

�2���" ��� �"���$ � ���� $��% �� ��� �����$ ����� � �� � �� �������������� $ � �� �������������� �� ��� ���������� ������ �� ������� ��3��� �������"��� �� ��������� ��� ��� ��4�������� ����� ��"� � ����� -�56/ ���������"��� �� ��������� �� ������ ����� �� �� �� ��� ���������� "�$ ��"�������� ����"������ ��� �� �������� ������ �� �������� ����� �� �������� �� ��! ��� ������� ��� ���������� ���� ��� � �� ���� ���� �������

7 ����� ��� � �����3 ����� � �� �� �������� �� ��� ����������� ������� ���� � $��� �"�"�� �� �� �������� �� �� ����"�� � �� �� ������ �� �� �56 ���������"��� �� ������ � ���������� �� �� �������� �� ��� �� �� ��� ���"���1 ������� �� �� �� �������� �� ������"� ��� �����$ ������� �� ��� ��������� ���������

����� ������������ �� �������

�� � �� ������ � $������ ��� ��"���� �� ������ ��� ���� ��� ��� ��� �� ��6� �� ������� 8� ��� %���� ���� �56 ���� ����� ��� ��� ���� �� ����"� ��

,.),*9:09;'+;< 4 � ����� ����� �� )''+ ��"�� 6���� =��� � �� ��� ���"��

��� ������� > ?����� ������ ���������� �@�� ,&� 5�� ,� ��� ,,,*,+9� )''+���A,'�,'.+;$���)''+�')&.� �"���$ ���� �� ����A;;�����"������;����;���$�;�$��

�

����������� � ����� ��A �+,4B+4+:&&4B.&1 ���A �+,4B+4+:&.4B.&1 �4���A �� C�����3���

Page 2: Toxicity of local anaesthetics

�� ��� ���� �� �"� �� �� ���� �� � ���� -%��� ����� ���/� ������� ������� �� ����" ������� ���� �� �"� #��� �� �� �� �� �������� �� ���%����� ������� $� 5���� �� ,:9'� �� ������ �� ��� �� ������ ��� ������������ ��� ,::B� ��� D�� ������ ��� ������ ��������� �� �� ���� ������ �����#������ �� ������ �� � $�3��� ���� ��� � �� �� �������� ��� ��� � �� �� ����� �� $������ $�3��� ��� ���"���� 8� ,0'.� ������������� �� �������� �� �������� ��������� �� ���� ����� ��� �� �� $�3������� ����� ������ �� ,0+'� � ����� $��%���� � �� �� �������� �� ������������ � ��� ��� ��� �� ,0B+ ��� =�� �� �������3� �������1 ���� ��� ����� ��� $ � �� ���� ���"�� �� ���������� ����� ����� �������� ��� �� �*����"��� ������������ ��� ��������� � ���� �� ���� ��" �� ����������� ���A �������� �������E��������� �����4���� �������� ���� � �� ���������� �� ���� ������� �� � ��� ��������� �� ��� ��� ����;���� ������$ ������F���� ��� ��� ������4$����� ��������������� ������ �� � ��� �� ���%�� ����� ��������� ���#�

�� ����� 2�� �� �� 4����� ��� ���������� �� $���� ��� ����� #��� ������$� �$�� ��� ���"��� �� ������ ���� � �� �"�� �� ����4�% ��� ������������� #��� �� ��� �� �� ����� ��� ��� ���� ������ �������� ��� ����"������ ��64�������� �� ��� �����$ ������ ������� 8� �� ��� �� ��� ���� �� $ ��"�������� ���"������ ����� � ��2��� ��������������� ���#� ����#��� �� ������������������ � -�� ��������� ��� ���� $ ��"�����/� 6� ��� �� �� �������������"��� ��� �������� �� �� ����"�� � ��������� �� $ ��"����� ��� ���"����� ���� ������� ���� �� 64��������� �� �� � ����� ��� �� ����� ���� ��?4����������,

������� � �! ������

7�� ��� ���������� ���� ��� ��� �� ���� � ������ �� ��"�� ��� �� �$�� ����� �� ��" ����"��� ��� � ���� ����� $��%� ��� ��� ��� �� 2���" ���� �����$��%� �� ������� &.( �� �� ���� � ������ ��" �� $ ������"����

6��� � ������ ���� �� ����"���4���� ������"���4���� ��� ����4���� ������ ��� "���� � ����� �� �� ������ �������� 8� �� ����"��� �� ���� ����� ���� ������� �� �$ �� ����� �� ��� ��� =��� ���������� $��� �� ��� ������ ������"�� ��� ���� �� ������"��� �� ���� �����

�� ��� �� ���� ��� ��� �� ��� ���������� �� � ��4����#�� 8��������4����� � ��� -�������� ���"�����/ ��" � �����4�� ��� �����4� � ���#� ��� �� 4����� � ��� -$ ��"�����/ ��" � ����4�� ��� ���4� � ���#�

=��� ���������� ��� ��� $��� �� ���� � ������ ����� �� �� �� ������"��� �����$ � �� ���� ��� $����� �� ��%��

8� �� ��� �� ������� ��" #$��� � �� $��% ��� ��� � �� �� ���� ��?��"�� $� ����� ���� �� ����� ����� �� � �� �� ���� ��� �� $� ������3������ ���� $��� ������� ���� �� ?��"��� ������� #$�� �� ��� � �����$ ������ ����� $��% ���� �� �������� #$�� $�� � �� $��%�� �� ��� ����������� �� ���$�$���� �� ��� � ���������� ��� $��%�� �� ��� �� ��� �"��� ����� ������ ��������� �� ��� ��� ���������� �� ��� �� �� �������� ��"#$�� ������� ���� �� � �� �� �� #$� ����� �� �� � ���

6��� #$�� �� ��� � �����$ �� $��%�� $� ��� ��������� $�� �� ����������� ��� �� � ������ ������� $��� �� ����� ���� ��� ����������� � �� ���� � �� ���� ���� ���� �� � ��"��

,,) �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 3: Toxicity of local anaesthetics

�"� # ���� ��$�$ $���� !�� ����� ������������

�� ����� � �������� ���� �� ��� ���������� ������ ������$ �� �� ���� �� �� � ����"� ��� �� $��� �� �$��"� �� ��� �� ����� ��% ������������������� �� ���� � ���� �� ������ � �� ���� �� �� ��"�� ���������������� �� �����" ��� ��� �� �� � ����� �� � �� � �� ������� ���������

�� ����� � ���� �������� �� ����� � �� �� ��� ��% ���������������� �� ��� �� �������� ��� ������� ����� ��� ��G �� ���� �4������$ ����� ���$���� �� �������� ����"�� �� �������� ����� � ������ ��2�� �������� �� �� �����! �� ��� ��� ���������A -�/ � $� ���� ���������� -$/ ��������� �� � ���� �� �� � �$��������� -�/ ��� �������� -���� ���� � �� �/� -�/ ��������� �������� -������� ���$��� �����! �/� -/ �������� ����"�������" � ���� -��� �� ����� ����� ������ ��� ��� ����������/� ���� �! ������� ���3����� ��� �������� �� �� �� ��� ���������� �����! � �� � ������������� ��������� �������� �� �� �����! �� �������������� ��� �� ������� ��� �����$ ����� "� �� �� �� H����� � �������� ����I $�5�� �� �� ��� 3��� �� ����� �$�������� ��� �� �� ��� �����! � �� ������������������)

8� ���� ���� ���$��%�� ����� � �������� ���� �� ��� ���������� ���"���� ��� �������� 2���" ���� �� �"�� J� �� ���� ����� ���� ���$��%� ������� �������� ���� ��� ��� ���������� -��$ ,/�

8� � ���� �� ���� ���� ������������� ��� $ ��"����� ��" $� �� ��� ����� ���� �� ��� �G��� �� �� �������� ���� ��� �� ���� ��� ����������-��$ )/�

�� ��� �� ��� ��������� �$�������� �� �� ���� ����� �� $ ��G ��� $� ��"��� ����� �� �� �������� ���� ���� �� ���� ��"� ��G �� �� ��% ������������������ ? ����� �� �� ��� ��������� ��� �� ��� �� "��� �� �$�������������� �� �� ����A ����� ��� ���������� �� ��� ��� ��� $������ �� ���������;������ ������ �������� �� �� �������� ��� �� ��� ��������� ��"���E���� �� ������� �� �� � $��������� ���� ���� �� ��� ��% ��"��� ���3������ 8������� �� �� �� "��� ���3� � ���� -� � ����� ������ ���$������/ ��� ��"�" � �� � ���% �� ������� ��������E"� ���� �������������� �� ���������� ����E$�� � �� ���� �$���������

8� �� ���� ���������� $��� G�� ��� �� �� � ������ � �� ����� �������� �� ��� �����������B�.

��% ����� ������������� ��� ����� ������ $����� �� ��� ���������� �������� �� ��� ��� ��� �� � �� ���9�& 8� �� ���� ��" ����� �� ���

�%� &' ����� � ���� �� ��� ���������� �� �� ���

���� ��������

)4����������� :'' � -,, � ;% / ,''' � -,B � ;% /=������� +'' � -B*. � ;% / .'' � -& � ;% /�������� .'' � -& � ;% / 9'' � -:�. � ;% /���"����� +'' � -B*. � ;% / .'' � -& � ;% /� ��"����� ,&. � -)�. � ;% / )). � -+ � ;% /

?���� �� ���� ��� ? -����� ����� .�� ��� )'''� �� ����=�"�� ����� ���������/�+

�������� �� ��� ���������� ,,+

Page 4: Toxicity of local anaesthetics

������" �� �� $��%�� ������ ��� ���� ���� �� �! ��� �� ����" � � F����$��%�: 8� "�� ��� ������� �������� ���� �� ������ � � $��%� ��� �� � ���� ��� ����� ������ ��� �� $����� $� ����� ��������0

�� ������ �� ��� ���������� �� ��� ��������� �� ��� ��� � $�� � ��� ��������"��� �� �� �"� -�����/ �� �������� �� �� ����� -����/�

6������� �� �� ��� ��������� $����� ������E,4���� ��������� -��K/E���� �"� �� ���� ��� �� ��� ��� ��,' �2��� ��� ��������� � ����� ��������������� ���������� �� �� ����� ���������

������ ������� � �� � -�������� � ���� ��� �� ���/ ������ �� ������ �������� �3��� �� ���� � ��� �� ����� ���������� �� �� ����� �� �"� $���G��� ��������� �� �� �"� ������ ������ ��������� �� ���� � ��� �� ������������ �� ���� �� ������ ��������� ���� ����,,

8� ��4��� �� ���� �������� ������ ����� ������������� ��� $ �� �� ����������,) 7�� ��� �� � ���� ���% �� ��������� �� ������ ��� � ���� ���% ���������� �� ��� ���������� � ��� �� ����� ��� � ������ ��������� �� �� ����� � ���� ��$���� -�������/� �� �� ����� ������ $����� ��� ��������������������� �� �� $� ��� ������,+

����������� �� ����������� ��� �������� �� �������� �� ��� ����������� 8� ��"�� ���%� �� � ������� �� ���� ������� "����� �� ���������� ��� �� $� � ������������� �� ����4��%� ��� ���������� �������� ��� ����I� ��������������� �� �� ������" ����,B �� �������� ���E�� � �� �� ����� ����E�� � ��� ��������� ��� � $ �#�� ����#��� �� ������ �� �� ��� ��$��% ��� �� ���� �� �� ������ -� � ��3� ������/� J��� �� �� ������ � ��"�� ����� ��� ����� ������ ������ ���"��� -���4$ ��"������ =4$ ��"����������"�����/� � �� �#������� �� ������� ������� �"����,.

�(��� �� ��"����(

�������� ����� �����"��� �� �������� � ��� ��������� �� �� �4"� �������� ��" $��% �� ��� �� ��������� ���� � ��� ��������� �� �� ��������������� ���� �� �� ���� ����� ������������ �� �� �� � =�� ����� �$�������� ���� ��� ��������� ���� �� �������� ��� �� �� �� �� ���� ����� ��������������� ���� �� ������� �$�������� ����� ��A -,/ �� ��� ���������� ���� ������ � -)/ �� "��� ����� �� �� �������� ���� -+/ �� ����� �� �������-��������/ �� �� �� ����� ��� -B/ ������������ �������� �� �� �� �

�%� )' ����� � ��� �� $ ��"������ "�$ ��"����� �������"����� �� �� ���

6�� �������� ��� ��)B �� ��

� ��"����� ,.' � -) � ;% / B'' � -.�. � ;% /="�$ ��"����� ,.' � -) � ;% / B'' � -.�. � ;% /?���"����� )). � -+ � ;% / :'' � -,, � ;% /

���� ���� ��������� ������ )'')� ��������7��� �� ����� � ������� -��������/�

,,B �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 5: Toxicity of local anaesthetics

�� �������� �� . � �� ������� -��������/ �� "�� ������ �� ��� ����������� ���� -,A)'' ''' �� ����/ ������ �� ������� �$�������� �� ��� ���������� $������������ ��4������,9

�� �56 ��� ������"��� �� ������ �� �� ���� �������� ��� ��"�"� ���� �� �� ������� �������� �� ��� �����������

��"����( �! ����� ������������ �� ��� ���

=��� ���������� ����� �� ������ ����"��� �� �����$ �� $� ����$���� ������ ����� �� ���� � ������� �� �� ����� � ��� ���������� �� 2���"�������" ������ ����� ��� ��" �����" 2���� �� �� ����� " ����� ����������� �� �56 ��� ��� 8� ������� �� ������ � ����� �� �� �� ��� � � ��4�������� ��33����� ���������� ��������� �� �� �� ��� �� ��� ��� �� � ������ ��"� ��� �� �����,& 7��� � ���� �������� �������� � �� ����"��� ��� �������� ��� "�" ���� �����*����� ��3 � ����"��� ��� ����� �������� ��������� � ����"����

5�� � ��� ���������� ���� � �� �� �� � ��� � �� �� ��������� �� ��������$��� �� ���� �� ��3 ��� 7��� �� �� �� ��������� �� �� ������4$� �� � ����� �� �� $ ��"������ �� ������� ���� ��� $ $��� ��� ���� ��� �� #��� �� ����� $ $����������� �������� ��� �������� �����,: 8� ��������� ������ ��������� �� ������ ��� ����� ������ ���� ������ �� ���� �� ������ $����� ������ �� �� �������� �� ���������A �������� �� ���� ��� � ��� ����� �� �������� $� ���

���� � ��3 � ���� �� �� ��� �56 �������� �� ������ ���� ��� $ �������������� �������� ��� ������ "��� �� ��������� � �����$ ��������� ����3 �� �� �� ������� ��������� �� �������� � �� �������� �� �� ����$������������ � ���� �� �� ������ �$ �� �� ��� ���� ������3����� �� ��������� $�����%����� ��� �� � ���%�� ������� ��� ��������� ��������� ���"��������%����� ������ ��� ��������� ���������

�� �� 4����� ��� ���������� "�$ ��"����� ��� ����"����� �� �� ����� ����$ ��"����� �� �� �56 � � �� $� �� �� � ���� ������ $��� �� ���� ����3 ���,0*)) ���� ��� $ ������� ��������� $�� � �56 2��� ��� $ ��"�"� ���� ���� ����� �� ���� � �������������� $�� � �� �� ���� �� ���������� ��� ����������� $� �������� $���������� ��� ���������

��#����"����(

������ �� �� ����� ��������� ��� ���������� ���� �� ��� �� �� � $��4�������� ���� ��� �� � � ����������� ���� �� �������� � ��� ��3��)) =������������� ��� ��� � ����� ��� ����� ��� � ��� � ������� �� �� ����� � �����))

�� �$���� �� ��� ���������� �� ��� � � ���� ��������� -��� ����� �����/ ��� $� ����� �� �"�� ���� ��� ���� ��2��� ��� ����������������� �������)+*). ���"����� ��� ���� ���� �������� $ ��"����� �������"����� ��� �� ������� � � �� ����%� � �����))

�������� �� ����� � �� � ���������� �� ��� ���������� ��� ��� ���� ������ ���� � �$��� ��� �������� ������ ������� ��%��� �� �� �� ! �����������)9

�������� �� ��� ���������� ,,.

Page 6: Toxicity of local anaesthetics

6��� �� ,00'�� � $��������� �������������� �� ������� ��� $� �� � $��� ��������"��� ������ ��� ���������� �� � ��� � ���� �� � ��� ��� ��������������� ������ ���� �� �����$� �� �� ����� � �� �� �� ! ��� �������� ����� ����������� ����� ���� ������ � � � $��������� ��������� ���� � ���������������� ���������� � ��� ��� ��������� ��� ���� ����� �� ���������� ������� ������������ ���� ��� ����������)&

������� � ��� ��� ��� �� ���� � ���� ��������� �� � "�� ��� "���):

��� ���� ����*� ���������

������ �� �"� ���� �� �� ��� $��%� $ ����%� ��� �������� ��� �� ���� ������������ )B �� �� ���� ����� ���"�� ���� ����� ��������� ��� $ � �������������� �������� ����� �� ���������� �� �� �$������ ��"��)0 �� �������� �� � ����� ��� .*& ���� ��� � ���"���+'

���� ������ � ��� ���� � ���������� �� ���4������� $ � �� ������� �������� ���� ��������� ������ �� , �;% �� ���� . �� )( ������� �� &�.( ����+,�+)

���"����� B( ��� ��� $� ��������� ���� �������� ����� �� �����������++�+B

6���� ��������� ���� �� ���� '�.( $ ��"����� �� '�.( �������� �� ��������� ����� ��� ������� �� �������� ����� �� ���������� ������� ���� ��������++�+.*+&

�*� �+*�� �����,�

�� ����� � �"�� � ���� �� �� ������� �� ���������� � ��� ��� ������������ ������� ���� ���� ���� ��� ����������� ���� � �� ������ �������������� ����� �� ���� ��������� �� ���� �� � ���������� �� � �� ������� ������� �� �� ������������ �� �� ����"��$�� � �� �� � �� ��� ���� ������������� �� "���� � ������� ���� ��� �� �� � ������� ��" $� ���� �����$��� �� ���� ������ ������� ������������� ���������� ��� �������� ��������� ���� ��#����� ���� �� �� �������� �� ��������� �� �� ��� ��$ ����� �� �� ��� ���4 � ��� �� ����4����� ����)& 6������� ��� ��� ���� ���������������� $�� ��� $���� �������� ���� ������ �� ����� ���

�������� -�� ����� �����,�

�� ���$������� �� � � ��� ��������� ����� �� ����� ���������� ����" ���� ��������� � ������ ���� ��� ����"� ����� ��������� ����� $� G����� ����������� ����� � � ���" �� �� � ������� ����� ����� ������� -�6�6/�

����� �����$� $� 6��� �� ,0'0� �����$���� �� �� ������� ����� ����� �� ����� �� ����� � �� � ��"��� "��$��� �� � ��"��� ����������� ��� ��� �� �������� �� �������� � ��� � � ������� �$ ����� ��� ������� ������ ��������� ���% �� "�� � �����$��$����� J�� ���� �� �� ������� ����� ����� $������$���� ��� $� �������+:

8� �� ��� ) ����� �6�6 ��� $� ������ �� ��� �� � ���� ���� ��������������+:�+0

�� ���� �� � "�� ��� "��� �� ��� $ ��F� � �� ������ ��� �� ���� "��� �� �� $������ ���� ���������� ���� �� $� �� ��� �� �$���� �� ���������

,,9 �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 7: Toxicity of local anaesthetics

��"����(�! ����� ������������ �� ��� ���$��.���#����(���

����� ������� �� �� ������"��� �� ����� ��� � ��� ���������� �� ���� �� "� �� �� $��� ������� ���� �� "� ���� �� � ����� ������� ���� �56�

����� ������������� �� ������� �. � ;� ��" �� ����� 2��� �� �� �����L��"�� ����� ������������� �� .*,' � ;� �� �������� �� ! �"��� �����4�������� �� ���� ��� ����������� ��� ���� � ����� �� ����������� ���� �� �� ��$� ������ ������� "��� �� �������� ��� ������� � �� � � �� �������� ���������� "��� �� ������ � �� ��� ����� ������� ���������

=��� ���������� $��% ������� ���� � ������� 8� �� � �������������� ���� �� ��������� ��������� ��� �� �� ������������� �� ��������������� 2�� �� ���� ���

�� 2��� �� ��� ���������� �� ���� � ��� ��� ������� � ��� ������ ��� ������������4��� �� ����$����� �� ����� ������� ������������ -����/ ���� �������� ��� ������$ � �� ������� ���������B' =��� ���������� ��� ��������� � ���% ������ �� �"����� ��� �������� � ���� ���� $��)4����� �� ������� � �� ���� �� ���� � ������ � ���� �� ��� ������������� ���� �� ���� ��� ������������ �� ���� ���������� $��� ��� �� ��3 ��� ������ �"����� �� � ������� ���� ��������� ��� ������"��� �� �������� �� ��� ���������� ���� ����"��� ��� �E� �� �� $ ��"������B'

�� ��� ������ ���� �� 4����� ��� ����������� ������ ��� $ ��"������ ������������������ ��� ����������� ���� ���� ������4����� �� �������� ���� ����� �"����� �� �� $ ��"����� ��� ���� ����"����� ��� "�$ ��"������ ���� ���� �% � ��� ����������� ��� ���� � ����������� �! � ���� ����� ���������� ��������� ���� ���" ���� ���� ��� �� ��� ��������� ����������� ����$����� �� "��� 4 ��� ��� �������

7�� � ��� ���������� ��� �� � ����� � ���" ���������� 2���� ����"�������� "�$ ��"����� �� �� ����������� ���� $ ��"����� � � �� $� �� �� � ���������� �� �$������� ����� ����������� ��� � ���� $��� �� ���� �� ���� ��������������� -������ ��� ������������ ������������ �� ��� ���� "����� �������������/� �� �� ������� ���� $ ��"������ �� ��� � ��� ��� $ �� ��H����I $ � ��� � �� ��� $ � ���� �� H���I�B,

������/� ����� ��������

������� �������� ��� ��� � ���� �������� �����"��� �� �������� �� ��� ����������������� $ ��"������ � ��"����� ��� �� ��"���� �"� ���� ��� ����������$�� � �� ��� �� 4����� ������ ���������1 ���"�� $�� � �� ��� �� � �F���� ����� ��������� 5�� ������ �� ��� $ ������������ ������� �������� �� ���� �� ������ ������������ �� '�.*. � ;� ���� ��� ����� ������� ���� ����� ��������������� ����! �� �� �� �������� �����"��� �� ��������� ������������ ����� ��� ��" ����� ���� $ ��"����� ����$��� $��� 5�� ��� =4��� ��)� ������ ��������� ��� $ � �� ������$ ���� �� ��� �������� �� ������� ���������� �������� ������������ �� ��� ��� ������ ��������� ������������ ��� �� �����" ��� ���������� ���� �� ������ ���� � �� $ ��"����� ��� �� �������� ���� ���� ��� ���� ����� �� ������� ������ �������� ���������� �� �4����"����� �� ������������B)

8� �� ����� �� M�����46 �� � ���B) � �� ��#����� ������� �*? ����"� ��� N?6� ������ ��� �� �� ��� ?-�/ $ ��"����� ������� ���� 6-�/ $ ��"������ ���� �

�������� �� ��� ���������� ,,&

Page 8: Toxicity of local anaesthetics

�� �� ���"�� ���� ����� �@ $��% ��� �� �� ��� ?-�/ $ ��"����� ����������� 6-�/ $ ��"������ =��% �� ���� ���"�� ���� �������������� �� �� �� �� ������������� �����"���� � �� ������ $ ��"����� �� ���������� �� ���� ����4������ �����������B)

������� �������� �� ��� ���������� �� ��� ����� ��� �� ��� ����������� ������ ��� ����� ��� ���� ����� �� ����� �� ����� ��� ������ ������"��� �� ������������� 2��� �� $ ��"������ ��� ���� ����"������ �� ������3� $� ����� ���� �� ������� ������ ����� ���� � ���� ��� �� $ ��"����� �� �� ���������� ������� ���� ���4�� ���� �������B+�BB L��"�� �� ,000� 6����� � ������ �� ���� "�$ ��"����� ��� ������ �� $ ��"����� ��� ����"����� �� �� ��� ����������� ���� � �� �� �� ���� � �� �� ��� ����� "��B. 8� )'',� ������� �� ���� ���� ����� �������� ���� ��� ���� �� ���% �� �������� �� ����� ����$ ��"����� ��� ��� ���� ����"������),

�� ������� ��� ������� �������� ���� �� $� $ ��"����� ��� $ ������ ��������� $�� ����� ���� �� � ���� ����$�� ��������� ��� � ����� ����� -$��4����� �� $��%��� �� ����� ������������ ���� � ����� $��%��/�B9 8� �� ������� ��������� �����"����� �� ���� $��% ��� ������� ������������ ��� ��� ������� $ ��"����� ������������� �� ) �� + � ;��B&

�� ���� � �� $ ������ ��� $ ��"����� �� �� ��� ������� ��� �� ����������������� �� � �� ���� ������� ����������� ������� -��������/ ������������ ��� ������ $ ��"����� ��������������� �G���� $ ��"�����4��� ������$����� �� ����������4���� ��� ���� ����� �� �����B:

� ��� ���������� ����� �� ������ ������3����� ��� �� �� ������� ������������� -&���/ $� "��� �� ���� �$���� �� ����$�� ���� � ��� ��G � "�� ���� �������� 8� ������ ������� � �� ������������ $ ��"����� ������ &�����������$� ��� ���� ��� �������� ����� ����"����� �� ��������� �� ����������� 2�� �� &����

B+�B0

�� �� ��� ���� ���� ����� �� �� ������� ������ ������� �������� �� ������������ ��� �� ����� ����� �� �� �*? ��� N?6 ����"�� ��� �4����"����� �� ������� ������������� ������������ �� �� �� ����4�� $ $ ��"����� �������� � ����� ������ ���� �� ���� ���� ���� ��� �� �� I� �������� ��������2�� �� &��� ��� � $�! �� ������� ���������.' 8� ��������� �� ����4�� $ ����������������� ������ ���� ������� ���� � ������ ��� ��� ������� �������� �� ��� ��������� ����� �� ���� ������� ��� � ��� �$��� ���� �� ���� �4����� $��������� ��������� $ � $ ��"����� ������� �� ��� �� ��� � ������

?���"����� �� � � � 64�������� ���� �� �� ����4�� $ ��� �� ����������� ����$ ��"����� $ � ��� ����������� ���� ��������.,

����������� ��� ����� ��! ���4������ $��%�� �� ������� ���� � ������$� $ ��"������ � ���� ������$ ��� �� �� ����" ������� �������� �� ���� �������������.)

?��� �� ��� ����� ���� ����� ������� ������ �������� $� ��������� � ������ �� �� � ��� ��� ���� � �� ��� �������� ����� ������� �� ��� $ �� ��$� �������.+*.. ���� �� � $ � �����$ ��������� ��� ���� ��� � ��� ����������������� ���������� ������ ��� ������ �� ���

8� ��������� �� ��� ���������I� ����� �56 2��� ��� $ ��"�"� �� ������ ����� �� ���� � �������������� $�� � �� �� ���� �� ���������� ��� ����������� $� �������� $����������� �������$�� ��� ���������

,,: �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 9: Toxicity of local anaesthetics

������( �� ����� ������������

� �� ��� ��� ��� ������� �� � ��� ��������� �� ���� ���� � ��� �� �� ����� ���� �� � �$� �� ������� ������� �� ���������� ���� ���� � ��������� H�� � �� ��� ����������I� ���� �� ��! ��� � �� �� ������� 2��� ���$���$� ������� -��������/ ���� �� ���� �������� �� H�� �I�

8� �� ������� ���� �� ���� ,( �� � ��"�� �������� �� ��� ���������� �� � �� �� �� �� ���������.9

6������ ��� � �� �������� �� �� ���� ��������� �������� �� �� $����6������ ���� � ��� ���� ���� ���� ����$����� ��� ���� ���� � ��� �� ������������ ����� �� � ������� �� � � $����� ������ $� �� ��� � ����� -8 �/����� �� � �� ���� �� ����� ���� � �� � ������ �� � �� �� �� ������ � ������ ������ ����������

6�� �����4�����"��� ����� $��� �������� ������� ��� �� ��� �� �� �4������ ��� ���� ��� �� ���� �� ������3����� �� �� ��� ��� �� � ����3������� �� ���� � %���� �� ������� ����������"���� �� ��� �������� -:'(/ ���� �� "��� ��"�"�� ������� �� ������� ����������"��� �� ��� ������������"�" ������� ����������"����.&

=��� ��������� ��� � �� ��� ��� �� $ ���� ���� L��"�� ��� �����$��� �� �������� ��� �� ������*��� ��������� ����� ��� $��" �� �� ���� ��

������� ����������"��� �� � ����� ���� � �� ������� ��� �������� -��=�/��� ��� $� �������.:

� ���� � �������������� ��� ��� ������ ��� ��������� ��� ���� ��������� �� ��� �� ��� ��� ������ ���$�� �� ���������� � ��� � ����� ���������$� �� ��������� �� �� ������ ���������� �� ���������� �� �� ���� �� ����������$��%�� � ��� ����� ���� � ���� ����������.0

�� ��2����� ��� ����� ��� �� � �� ��� ���������� �� ������ ����������"�� �� ��� $ ��� �%� �� ��" � �� �� � �� ��� �����������

������"�� ����"���"� ��� ����� ��� ��� ���� �� �� � ���� �� ��� �� �� $��� ������� ��� ����������

����� �� ��������� ���� � �� �� ������� �� �� �� ��������� � �� ��4�����$�3������� -����/���$��������� �������� ��� �� �����$�����L��"�� ����"���" ����� ��� -��������$�/ �� �� �� ���������� �� ����4��� � ��� �� ���$��3� �� ����� ������� ��� �� �� �� �� ��� ������������� ��� � $ ����� ���� � ����"���"4�� ���� ��� ���������� 8� �������� �� ��� �� �� �� ��� ��� ����������� ��� � ��� ��� $ �� �� ����4������" �������� 8� �� ��� ������� �� ����������"��� �� '� ��� ��� ���� �������������� �� �� �%�� ����� ������ $ �������� ��� �������" �������E��� ��� �������������� �������� ��� ��� ��� �� ��������E��� $ ���9'

�������

8� �������� �� $��%�� ���� � ������� ������ ���� �� ���������� ��"� � ��������� ����� $� $��%�� �� ���������� �4 ���% �� ���������� -�����������/��� �������� �� � �������� ���� �������� �������������� � �� ���� $��%�� 2��� ������� ������ �� �� � ������������� �� �� ������ ��� ������ � �� �2��������� � ����� ���� ��� �� ������������� ������ H�� �I�9,�9) ������� ���� ��� ������ �� ���� ��� �� �2�� ��"��� �������� �� � ������ �� �� $���� � ��������� �������

�������� �� ��� ���������� ,,0

Page 10: Toxicity of local anaesthetics

�� � ������ �������������� �� %���� �� �� � �������� "��������� ������������������ ��������� ���������� ��� "����� �� ������� ������������� ��� ��� "����� �� #$��������9+ ��������� ���������� ��� ����������� � ���� ��������������� ��� � �! ������ �� � ��� ��� �������� ��� � ��"�� �������� $� �� 2��� �� ������ �� �������� $��� G��� �"� �������� ������ ���� �� � �� ��������� �������� ��� ���������� ��� �� �� �� 9 �%� ������������� �� ������ ��9B�9.

��� ��$�� "� ���� ������ �� ��������� �������� �� � �� ������4��� �� �������� ������ "��������� 8� ������� ������� ������ ���� � ������3��� �� ������� ������� �������� ����� �� ������������ "� �� �� �$��� ������ ���� ������� �� ��� �� "����������������

������4�$ ��� ���� ����� �� �� �� �� ���% ��� ������ ������� � "��� � �� ������������� ���������� ��� ��3�� �������99

L������ �������3� �� �������� � �� �� 2��� �� ������������ ��������� ���������� �� � ���������� �������� ������ ��� ��� �� � ���% �� $���������"��� �� ��� �56 2���� ��� ��� ������"��� �� ����� ��� ���" ������

������ ���� �� ���4������ ������ �� ���� $��� G�� ���� �� � ����� ����������9& ������ ��� ���� � ����������� ����� �� � ������$ � ����3 ��� O������ ������ � ������� �� �� ���������" ����� ��� �G�� ��2��� �� ������ �� ������9: ��� �� � ���������� $��� �� ��������� � �������� ��� ��$��"��� �� ���������90

�� ���� ������� ���� ����� � ���� ��� ������ �� )'' � ��� �� �"�� �� � -�$� � + � ;% /� ?����� ��� ���� ��� ���� )) � -� $�� �/ ��).'' � -� $� ���� ��/ �� "���� � ��� �������&' �� �������� �� ������ �� ������ �� ��� ��������� ������ �� �� �56� �� "�������������" �������� ��� ��������� �� ���������� ���$����� �� ��������� ��� ������ "�" �������������� ����� ��� ��3 � ����"��� �� � ���4������ ������

8� �������� �� ���� ��� ��������� � ��� ���� �� � ������� $��� ��������������� ������� ��������� � �� �� ����� ��$�� ����� ��� �� �� � ���������� ������� ����� ����"����&, ������������� ����� )'( ��� $ �����"� �������� ��� � $ �"���� ��� � ������������&'

�� ��� $��� �� ������ ��� ��� �� ����� ��� �� ������� ��% �����"� ���� ��������� ���������� ��� $ ����� �� ��� � ������ +'*9' ��� �� ���������������&) �� ����� "� ��� $ ������ �� �� � �� �� ����� �� ���������������� �� ���� �� ������ �� � �� ����&+ ��%�� ��"���� �� �� ����� �������������� �� �� ��� � ���

�� "�������" ������� �� ������ ��� �� ������� "��������������� �� ����������� "�� ���� ��� �� � ����������� �� #��� 2�� �� ������ �� �� ������������ ����� �� ��% "���������� ��� ������ ���� �� ����� �������� ���� ������&B

� ����� 2�� �� �������� ������ � �� ���� ���� "���������� ��� �� � ���������� "���������&. ��� ���� ��� �� � ��������� �������� ��� ���������� "� ��"�� �� � ��������&9�&& ������4��� �� ������ ���������� ��� ��� � �� ������� ��������� �������� ������� ��� ���$�$� ��"�"� � ���$������� �� "���������������� ��������� ��� � ����� ��� �������� �����$�����&: 7�� �� �� �������� ������� ���� � ������4��� �� ��������� ���������� �� � �� � �� �� ��#���� ��� �������� �����$���� ��� ����$ �� �� ��������&0 �"� ����� ���"� �� ��� ������ ���� ��������� �� ��������� ���� ������ �������� $���G��� ������ $� �4����� �� ���� ������ ����� �� ���������� $� ������� ����������� ��� � ����� ��� ������� �� � ���4������ ������&. 8� ������������ $ ��"�����4��� �� ������� ��������� ������� ��� �"�� �� ���� �

,)' �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 11: Toxicity of local anaesthetics

����� $��%�� �������� �� ������� ��� �� � $ ����� ��� � ��� ���������������:'

��������� -��� ����� � ����/ ��� $� ����� �� ��� �� ��������� �� �� ������� ���� �� �"�� ������ �� �� ����� ��� ��� ���� ��� � ��� ����������������� ����������� �� �� �� ��������� �� �� ����� 2�� �� ������ ��� $���"��� ��� ��� ���� �� ��� ������� ���� ������ �� �� ��������� � ���� �� $����� � ��� ��� ���� � ��� � ���� � �� ��� �� ���������� �� �����������2��� �� �������.+

��� ����" ���������� ������"��� ��� $� ��������� ���� �� ���$������� ��%����� ��� ������ ������� ����� ��� � ���$�$� $ �"�����&9 ��������"�������� ��� �� $� ������ �� ������ �� ���� �� �������� ������� ���� �������� $� �������������� $�� � �� ������� ������"��� �� ��� ����� � ���� �������� �����% �� �������� � �� ��� "�� ������$ ����� ����� �� ����� �� ���%�:, �� �"��� ���� ��� �� � ���� ������ �$ �� ��� ��$�� "��� ���� ��� �� �� �� ��$������������ �� ��$�� �������� �:) �� "�������������" �������� �� ������ ����� � ���� �� ���� � ���� ��� ������ � $ � ������� � �� ���$�$� �! ��� ������� � � �� ������������ �� ��� ��:+

�� ��� �� �� ����� $� ����� � �� ������ � �� ����� ��� $� ������������ �� ���$�$� ���� �� "����������������:B 6"� ����� ������� ��� $������� �� � ����! �� �� ���$��� ������ ��� �����"�� � ������ �$ ��:.

������ �$ � ��� $� ��������� ���� ���$��������� ��� ��� ��� �� ��� ��$����� �� ���� "��������������� ���� ��� ��� � ���� �� �����:9

� ���� �������� ���� ������ �� �� ���� ��� ��"����� �� �4 ���% ������������� ���� ������� ����� "���� ��� ����" ������� �� ���������������� ��� �� � ����������� ����������� ��� ����������� 8� �������� ��������� �� ���� ���� ������������ ������ ��������� �� ���������� $� ���� ������ $��%�� ������ �� �������� �� ����� ��������� �� �4�����������������:& 8������ ������ $��������� ������"��� ��� ��� ���:: �� ��������"������ �� �� ��#���� $��� "� ��� ��� �� ����� ��� �� ������ ������������� ���� �� ������ $�� � ��� �� ��� ����������:0 ���� �� ��� �� ���� ������� �� �� ������� ��� ��������� � �� $�� � ������� ������3��� �������� � �� �� 2��� �� ������������ ��� ������ �� �� ����������������� "� ��� �� ����� ����"��&) 8� ������ ���"�� ����������������� ����� "� �� ������ �� �� �� ��������� ��� ��� �� �������-��������/ $� �� � �� �� .'(�0' �� ����������� ���� ������������� ��� ���� ����� ��� � ���� ������� ��������� ������ ��� ����������� ������ �����$ ��������� ��%�� �������� ������������� ��� �������� ������ ����$������&)�0, ������������� ���� ��� �� �����" ���� ����� �� �� ���������� ��"� � ����� ����� � �� ������ ��� � ������ �����0)

6�3 �� ��������� ���� ������ ������������ �� ���� � ������ ���$�� �! ���� ������� ��� ��! �� �������1 ���"�� ���� �������� ��� ��� $� � � ������� 8� �������� �� ��� "���� �� ����� ���" ���� �������� �� ������ �������$� ����������� �� �� 2�� �� ���� �� �� "��� 4������ ���� �������� ���� ������ � � � �� ������� �� �� ���������� �� ������ ����K���� �� ��� ������ �� ������� �������� �� ��������� ��� �� ��� ����4������ ���� ������4��� �� ��3 �� �� F����� ����$��� $� K���4� ������� ������ ��� #4����4�4�������� -5���/ ������ ���� ������� ����� ���� � ������� � ����� $��%�� �� ��2���"� �� ��"�"��� �� �������� .4L�)�������� ��� �� �� ������� �� ������4��� �� ��3 �� ��� ��� $��������� � �������� ������" ���� � �� "���� � � ���� ������ ������

�������� �� ��� ���������� ,),

Page 12: Toxicity of local anaesthetics

������4��� �� ��3 �� ��" $� "� ��� �� ��"��� ���� 6�� �� ���� ���� ��� �� �� �������� �� ������� ��� �� ��� �� ������ �� � �������$����������� ��� ��� � ����������� �������" ��" ��� L��"�� ���� ������������� ����� �4� ����� �� 5��� �������� ��� ������ � �����$���� ����3 ���0+

�� ��������� ���$� �� �� ����� ������ �� �� � ������� "� �� ������ �� ������ ���������� �������� 2���0B

J� �� $���� �� ��"�� �� ������ ��4����3������ ��� �� ���������� $��������$��� ��� ������� �������� L���� � �� ������ �� 2��� �� �����$��������� � ������ � ����� ������4��� �� ����� $��"�� �� ��������� ��� ��� ��3 ��� ���� ���� � ����� �� ��"�� �� ������ ��� ��������� $���������� ��� �����$��� �������� ��� $��� �����$��� � ������� ���������������� ��� ����� -5���/ �������� � �������� ���� �� �� � �� �������� ����� ��� �� ��� �����$��� � ������ � ����� �������� ��� �� $� ��������� ���� ���� �� ���" �����0.

�0�.������

��������� ��� ��� �� �� ���"����� ��A ��� ���� ��� �� � -������ ��������#� $� ���� ���� ����� ������/1 ��� ����� ���$����� ����� ��%� ��� ���� �"�1 ��� ��� ����� ������� "�� �� %������ �������� ���"����� �����A ��������� ��� -"�� ������ �� ���� �� �������/1 ��������� � ������ ��� �� ������������"����� ��� ������ $ �������� �� � #���4����� � �� ��� ������� ��"$��%�� ������ ��� �� �� �4���% ������� ��������09

8� � ���� �� ��� "� ������� ���� ��4��� ������� ��� ��� � �� �$ �����" $������ �� � ��������� ���� 9.' � ���� ���"����� ����� �������������� �� ���� � ������� �������� ����� �� � ������������� �� ���"������� �� ������0& 7��� � ��� �� ��������� ���"����� ��� ���� $� ������� ������������ �������$ "� �� ��� ������������� ��� ����"�� ��� �� �� ����������� ����� $��% �� �����$� $ � � $���� ����� �� ��� � �� �������"����� ��� �� �� �������� �� �� � ;% $����� ����� � �������� ������ �� � �� �� )'( �� ��� ���"�����1 � ��� ����� � ���� �� B'' � ����� � ������� -��������/ ��� .'' � ���� ��������

J� �� ���� ����� ���� ������ ���� �� ���"����� �� ��� ���� �����$��% ���� �� ��� �� ����� � �������� ����� ����� � ����������������0:*,'+

L� � "� �� ���"����� �� ����� -�% ���� �� �������/ �� � � �������� ������ ��� ��� ��� ������ ���� � $� ����� 2��� �� �� �������� ��,'B �� ����� ��� ����������� �������� �� "�������������� �� �� �� ��% ����� "�,'. ������ ����� �������� 2�� �� ���"�����E����� ��� �� � �� ���� ����� ������,'9E�� ����� ���� ���� ��� ����������� ����"�� $ ��"����� ������ ������ ����������� $� � ������� � �� ������ �������� ���� � ����$����� ������� �������� �� ?5��,'&�,': =��% �� � � ��� ������ �� ���� "���� �����"����� ������������ �$�" ��� $���� ��� ��� ��������� �� ������������������� ��%� ��� ���� ��F� � �� ��������

�� �� ����� �������� �� ���"����� �� ������� $� ��������� ������� ��� ����$� ���������� ��� $����� �����,'0

,)) �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 13: Toxicity of local anaesthetics

������0�������

������������ �� �� �� �� ���� ������ ���$��3� ��� ����������� 8� �����$��3� $� ��� ��������� ���� � "�� ����� ����� ���4�� -�� ����+' ������/� ������� �� � ������������� ��� $ �� ���� �� "� �� ��������� ���% �� ��������� ���� �� ������������ �� �� :''*,''' � ��� �������� �� $ ����� � "���� �� ��������� �� ���� ��� � $ ���� ��� � ������ �� ��������� ������ �����"��� ���� J��� �� �� "�� ����� ���4��� ������ �������� ����� ��� "� �� ��������� ��� ���� �������� ��� $� �������� � ������ ���� � �#����� �� ����� �����������,,'

6�� ����� ��������� 2�� �� � ���� $ � ��� ���� "�� �� � �����,,, � �� ������� �� ������� ����� ���� �����"�� � ������������ ������ "�� ����������� ��� �������� ���� ��� �� �� �� ���! �� ���� �� � $ ������ $� ���L �� �� � $������,':�,,)

����������

�������� �� � ������ ���"���" �� ������� ���� � ��� �D� ��� ��������$��� �� ���� �� $����� ������ ��� � ������ �� ���������� 8� �� �� �� � ������������ ��� ������ ��� ����� ����������� ��$������ ��� ����� �� ,'' � ���������� ��� �� �"�� 4��3� �� � ��" � ��������� $�����

����$ ��� ������� ��"��� ��� �� ���������� �� �������� �� � �� ���$����� ���������� �� �� � �� � ��$��� �� �� ������ �� �� �� ������ ����� ��� �� ��� ��% " �� ���������� ���� "� ���������� ���� ������� �����"�� � ���������&+

������ � �� ����� � ���4������ �������� �� ��������� ������������������ ��� �� �� "�� �� � ����� "� �� ���������,,+

6"�� ��"��� ����� ��" ����� �� ��" ��� �� �� ����������� ���� ����������������� �� ��������� ����� � �� ����� ���� ��������� )( �������� �� ��$$����� �� ��� ���� �� � ������� �� �� ��" ����� ��� � ��#��� ���� ����� �� ������� ���� �� ��� �� �� � ��$$��� ��� ��� ������ �� �� ���� � � �������� $��� �� ��� �$�� ��� #��� ����� "��$���,,B ?��� � �� ����� ������� �� � ������������� �� �������� -:(/ �� �� ����� ������� ������ �� ��������� �� ��$$���� �� � �� � $��� "�� ������ �� �� � ���� �� �� ����� ����� �����,� )� B ��� :( �������� �� �� ���� �� �� �� �� ! ��� ���� ����� � ���������� ��� ������ �� �� �� �� 6,;6) ���������,,.

L��"�� �� ����� ����� ��� ������ ��� �������������� ���� �� $�� ���������� �� �������� �� ��� � ����������� �� �� �� �� ��%����� ��,,9 ����� ���� ��������� �������� ��� �� ����������� ��� ���� � �� ������� ���� �� ����� ����� �� ���������3� $� ����� � ������� ���� �������� ��#������� �� �� �������� ����� ��� ���� ���� ���� �� ����� ����� ���������3� ���� ���� �� �� ������ $ ��������� ������ �� ������ ����� ��5 ������� ����� �� �� ����� �� �� �� ���� �� $� � �� �� ��������������� �� �������� ������� ���� �� ���� �� �������� �������� �� �� ������� �� � ������������ �,(� ��� ���� ������������ ��� ��� �� � ������� �� ��� ����� ������� �������� ��� �� $ ��� �� �� ������������� ���������� L��"�� ����� 2��� ��� ����� ��� ������ ����������� � �� �� ����� �� �������� �� � �������� ����

�������� �� ��� ���������� ,)+

Page 14: Toxicity of local anaesthetics

8� ��������� ���� ��� � ���� ��� ��" ��2���� �� ������"��� �� " ���$���� ���� ��"� � ����� �� ��������� ��� ����� ���� ������ ���� '�.( ������������� � �������� � ���"�� ��� �� �$ �� ��" ������ , �� � ������������������� ����� ������� ���"�� �� ��� ������������ �� ��������������� ��� ��� ���"� ��� �� ��� ) �� ��� ������� �� ��� ��������3 ����� ������� ���� � �$��"� �� ���� ������ ���� �+( �������� �� �� ��� ������� � ���� ����� ���� ������ ��������������,,9

6���� � �� ������ ���� ���4��� ���� � �� �������� ���� �� ���"���$���� � �� ����� � ����� K����� ���� �� ! ��%� �2���� ��� � ����� $�! ��� � ������,,&

��$������

�� ��� �� �������� ��G ��� �� �$�� � ��� ��� �� ���� ���� � ���� $ ������ � ���� �� .''*9'' � �� &*: � ;% �� �������� ����

���� "� ��� ���� . � ;� �� ��%� �� �� � �� ��������� J$"�� ����$���$��� �� ������� ������ ��� ������� -��������/ �� ���� �� �� ������������� ������������� �� �� �� ,;B.' ''' �� 2���" �� ������� $��� "��� ������� ���� ��� �� ���������������,,: ������ $����� �� ������� ������������ ��� �������� �� �� ��� ������� ��� ����� ������� �� ��������������� �� ��� ������� �� �� ����� �� ��������� ����� ������ ����� ������$����� �,':�,,0 =�"� ����� ������� �� ������� ��� ��������� L����� ���� ������������ ��� ���$����� ������ �������� �� ������� ��� ���������

L� �� ����� "� �� � ���� �������$ ���� �� ������� ���� ������� ������ �� ���� ����� �� ��� �������� ������ ���� ��� ���� ����� $��% �� ����� ���� �� � �56 ���������,)' �������� ���� ������� �� �� �� � ��� �� � ������� � ���� ��� � ���� �� �� $� ����������� � �� $�3����3���� ����� ������� ��3 � ��������,),

������� �������� ���� ������� �� �����$� $ � �� �� ������� �� ������� ������� �� "� ����� ��� �� �� I� �56� ������� �� � ���� ��� �� �� ������"��� ��������,))

8� �� ��#���� ����� ����� ������� ��� � ����� ��������� 2���,)+ � �� ���������� �� �������� ������ � ��� ������� ��� ��� � ������� "����������2���,)B 8� �� �� "�� �� � "� �� ������� �� �� ����� ��� �� � ������"���������������� ����� ����� ��� �� ������� �������� ���� ��� �� �� ���"��,':�,). 8� � ���� ��� ������ 6���� ��� "�� 6������ ������ �� �%�������42�� �� �������� ��� � ����� �����$� � ��� �� �������� $����� $�������� �� ������� ����� �� � ��� ������ �� � �� � �� �� �� � ����� �"���� ���������� ���� ����� �� �� 4��� � ��� ��� �� "�� � �! � �� ���,)9

0���������

�������� �� �� �������� �� �������� ������ �������� �� ���� ��� �������� ��� � $�� ��� �� ����$ ��� �� �"��� �������� �� �� �56 �� )'*+'( �� �� ������������ ���� ���� ��������

7��� ��� ! ������� �� �������� ��� ��� "��� � ��% �� "��������� ������� �� �� �� �� ���� �������� �� �� ���������� �� �

,)B �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 15: Toxicity of local anaesthetics

���$���� �� �������� ���� �� 4�� ����� ����� �� �$ �� �� � ���� �$����� ��� ������ ���� � ������ �$�� �� ����� � ���� �� 9'' � ������� 6������� � �"��� �� ���� ������ ��� �� $� �� ������ �� �� ������������� ����� ��� �����4������ ������ �$�� �� ���� ���������������� -�� $��� ��/�,)&

� �����$ �������� ��� $ 2���"� ����� ���� ����� $ -, � ;% /����� � �� ����� ��� 2�� �� � $ ��� ����� ��� � �� ������ �$�� �� $���"��� �� ���� �$�� $�� � �� �� ! ��% ������ �� ����� $ �

��� ���� �$�� �� ��� ������" �� ���������� ��� �������� ��� � ��������� $ �� ��� ��� �� $��% � ��� �$� ��

���$������

��������� �� �� ���� ���"� ���� �������� 8� ��� $ "� �� � ����� ����$ ��"����� ��� ��� ���� ������������� ��2��� ���� ���� � ��� �� ��� �$���� ������ � ����� ����� $��%���

� �� ��� �� � ����� ������ $����� -0B(/� �� ��� ������� ����� �� �$� �� �������� ��� ���� �� ��� �� ���� �� ����� �� ������� ������� ��� �� ������$ � �� ������� ������� J� �� ���� ����� �� �� �������� -���4������$� ��/ �� �������� ������� � ��� �$� �� ��� ���� �� � $ �� ��������� ������� � ������� �������� ���� ��������� �� ���� $ ��"������ ������ �� �$� � �����"���,):

��������� ���� �% $ ��"������ � �� � ���� �� $����� ��� ������� ����" ��������������� �� � $ �������$ � �� ! � ����4��� ���4� � ���� �4����� %��������� ����� � ���� �� �������� �� )*+ � ;% �� )''*+'' � � 8� ��� � �� � � ��� ���� �� $����,)) ��� ������ � �� � ������� ��� �56 ��������� 8� � "� ����� ��� �������� ��� ������� ���� $ ��"����� ��� ��� �� �� �� $ �� �%� ������ �56 � ��� "� �� ����� � ��� �� �����,)0

8� � �� �� ���� �� �� �� ����"� $��� � ���" ��" ��� ��� � ��� ��� ����� ��� �� �� ���� �������� ���� ���� $ ��"������,+'

?����� ���� �� �������������� ���� ��������� ������� ���� $ ��"������ ��� �� ���� $ � �������� �� ������� ������ �4������ ����������� -"����� �������������� #$�������/ �! ���� ����� � �� ����������

1#0�.������

� ��"����� �� ��� �� ���� ���� �� �� 4����� ��� ��������� �� � � �� ����$�������� 8� ��� $� ��������� ���� ������� ���� ��������������� ������ ��� ������������ �"� �����"��� ����

�������� �� ���� ����� �� $ ��"����� �� �� ��� ���� ���� �� 4����� �������������� ������ ���� � ��� �� ������� ��������� ���� ����� � �� $ ���� ������ �� �� ������ �� ������ �� �� ��� �� 4����� ��� �����������

�� ����� � �������� ��� ��� $ ��"����� �� �� ���� �� � �"���$ ������������� �� ,*) � ;% -,.' � /�

������� ����� "� ��� �������� �� ��� ����"� �� ����� � "� ������"� $� �� �������� �� ������� -��������/�,+,

� ��"����� ��� ����" ������� �������� ������ �� ���� � ������ �� ���������� �� =�% ��������� $ ��"����� ���� �� ���� � ����� ������ � ���

�������� �� ��� ���������� ,).

Page 16: Toxicity of local anaesthetics

�� ������ ������� -�����/ $ � ���� ���� �� ���� � ����� ���� � ��� ���"��-������/� ���� �� ������� ��� ��� � ������ ���� �������� �� ��� ����4��� ���4� � %�������

?��"�� � ��� ������3����� �� ��� �� �� � ��� �� ��� �� $ ��"������B0

��� � ����� ������� �� ���� ��� ������� $�� � �������� ��� ������� �� ��2�� �� � ��� �� ���� ����� ������ �� ������� ������� ���� ����� ������ ����"���� �� �� �����"����� �� ����,+)

8� ��� �� � �4������ ����������� �� ���� � ������������ �� $ ��"����� ���������������� �� ��������� ��� $ ��F� �� ����� � ��"���� ������� �� � �������� �� �� �! ����,++

8� ���� �������� �� � �� �� �56 ��������� �� � ������ �� � �� ��� � ����� �� �������� ��� ��� ��� � �� � ���� $ ��"������,+B�,+.

���� � ���" ���� ��� �� �� �� ���� ������"��� �� ����� ���� �����"�� �$ ��"����� �� �� �,+9 ��� ���%���,+& ���� ��� ��� $ �� ��� �� � � ����E������ �� ��4�������� �� ������� �� �� �� ���� �� �� �� ����� �������������� ������ ����� �� ��� �� $����� ���� �� � � ��� ���� 7�� �� ������� ��� ������ $����� �� �"���$� �� �� �������� �� �� ����� ���� ������� ����������� ��� ��� �� 7�� $�3����3���� �� �� �� ���� �� ��3 � �������� ����� ���������� ��� ��� ������ $ ��"����� ���� ������4$����� ���� ��� �$� ��������� �� �� ����� ��������� � ���� �������� �� ������� ��� �56 ���������,':

����� ����� �� $ ��"����� �������������� � �� ��� $ �������� �� ���������%�� ������� ���������� ���� ����� ������� � ������� � �� �� $�� $��%������� � ����� $��%��,+: ��� ������� ��������B9

=�������� �������� ��� $ ��"����� �� ���� �4����� $��%��� =�������������� $ ��"����� ���� ��� ������ �� �� ���� � ������ L��"�� ���������� ��� �� �� ����� $ ��"����� �������� $�� � N?6 � ������ ��� �� ��#������������ $� ����� �������� �� ������� �� $ ��"������ ��� �� � ��� � ��� $ �� �� ���� �� ������������� �� $ ��"����� ���������,+0

������� -��������/ �� ���������� -�����������/� �� ����� � �����4����� �������� ���� ���������� ��� ��� ������� "�������������" ��������� ��� $ ������ 2���" ������� ��� �������� �������� �� �� �������� ��,B'

?��� �� ��� ��" �� �� ���� ��� �� ��� ��� ������ �"��� ������������$�������� �� �� � ���� $ ��"�����4��� �� ������� ��������� ���� ����� ������$ ������ ���������� �� ��� �� ������� ��� $ ��"�����4��� �� ����������������,B, ������ ������ $����� � ��� ������ ������� �� ��������� ��������� ��� ���� � �� �� ����� �� �� ��� �������� ������ �� ������� ���������� �� ���� �����

��.�1#0�.������

8� �� ��� ,0&'�� �� ��� ����� $� ����� ���� =4$ ��"����� ��� ��������$� �������� $��� �����"�� �� ��� � $� ���� ��� ���� ��� ������� �������� �� ���� �� ��� ��� ��$$��� ����� � ��� ������� ��� �� ��� ��������� �������,B)

�������� �� ��� ����� "�$ ��"����� ���� ������� ����� �� ��" � � ���������� ��� �� �"� �����$ ��"������

6��� ���� � ��� ��� �� �� ��� ��" $� ���� ��� ���� "�$ ��"������8�"��� ����� �� �� ��� ���� �� �����"����� �� $��% ��� "����� �� #$������� ��������� ����� � ��� ��� ���� �� ������ $ ��"����� �� ��� ������ �� ! � ���� ���� ������� ��� �� ��$$�� ����� ����� ���� �� ?4����� ������ �� $ �� ����

,)9 �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 17: Toxicity of local anaesthetics

������ �� 64����� ��� �� ���� �������� ��� �� ������ ��� ������������������,B+ ��� #���� � �� ���� � � �� ���� ��� ����� � �@ ���� ����� �������� ���4�� ������,+) �� ?4����� �� �� �� ��� �� ������3����� ������"�� �� ���4�� ������� � �� ��� ����� ���� ��� �� 64������,BB

� ���� �� ��� ������� �� ��4"���� 2��� �� "�$ ��"������ ����"����� ��������� $ ��"����� �� ���4�� ������� � �� ��� � ��� "����� �� ��������� ��� � ��� ���� �� ������ � ���" ��������� 2���� $ � $ ��"����� ��� � ���� ��������� 2�� ���� �� ���� ����,B.

����� �������� �� "�$ ��"������ ����"���� ��� ������ $ ��"����� ���� ���������� ������ �� �� � �� �� ��� �� ��2���� $��� "�$ ��"����� �������"������ $ � ���� �������� ���� $ ��"������,B9

6� ��� �� ��� ����� ���� "�$ ��"����� ���� �� ��� ��� �� �"������������ ��� ���" ����� ���� $ ��"����� �� �� ��� ����,B& ����� �����"��� ���������� �� "�$ ��"����� �� ������� � ��� ���� �� ���� ������� �������� �� ������ ��#����� ���� ���� ���� �� �� �� ��"�� � �� ��� ���� $ ��"������,B: ����������� �� ����"� ��� �� ��� ���� �� ��� ���� -)�9 � ;% �� ���� ��� �"� , �� �/�� $ ��"������ "�$ ��"����� ��� ����"����� �� ! � ���� ���� �� ���� ������� �� ��"�� ��� 2��� �� ��� �� ��#���� ��������%����� ��2���� $����� �� ���� � ��� ������ $ ��"����� �� �� � �� ��#���� ������ $�����������B.

�� �� ��� �� "���� ���� � ��� �� ��� ���� ����"����� ��� "�$ ��"�������" ������ ������� ��������� ��� $��� ���� � �� �������� �� �� �56 ��� �������� ��� ������ $ ��"������,B0

������ �� ��� ��" $� ���� ��� ��� � ��� �� ���%�� �� $��� ������� ����56 ��������� 8� ��� �� ���� "�$ ��"����� �� $ ��"����� ��� �"� $������"��� �� �������� �� ����� "� ����� ="�$ ��"����� ��� �� �� �� �� ����� ���� � �� ������ �� ������� ������������ ��� �� N?6 ����"� �� ������������ ���� ��� ��� �� ��" �� �������� 2�� �� �� ����������4 ����,.'

��4������ �� ��� �� � ���� �� � H$ �� ����� ���I �� ���� �$���� �� ������ ����� ��#���� ��2���� $��� ��� �� � $�� � �� �� ����"� ��� ���� ������� $ ��� 5"������ �"���$ "���� ���� � ��� �� ��� �����$����� ����4������ �� ��� �� �$������� �������B,

��0�.������

?���"����� �� �� ���� �� 4����� � ������������ � � -64��������/ ���� ������������� ��� �� $�����#������ �� �� ������ ��� �������� �� �� "�� ������ ��$ ��"����� ��� ���"������ � �� ��� ��� ���������� ��� ���� �� ����� ����� � %���� �� ������ �������� ����� ���$�� �� �������� ��� �� ���������� ������ ���� �������� 6 $���� ���� �� ����� $ �� ��� ����� �� �� �� ���������� ��� �" ��� �� ���"������ $ ��"����� ��� ����"������ ������"��

�� �� � " �� ������ ��� ���� �� $���� �� ����"����� � ��� � �56 �����������# ������ �� ���� �� $ ��"������

6� ��� �� ��������3� ���� ����� ���� �� � � ���" ���� �� "�$ ��"�������� ����"����� ���� ���� �� ��3 �� �� ������ ��� �� �� � ���� ���� ��$ ��"������,0

�� ������� ������� �������� ���# �� ����"����� ��� $� �����"� �� ������� ����� �� ��� ���#�� �� ��������� ������ �� ����"����� ���� �� ���������$��� ���� �� ���"����� ��� $ ��"������,.,

�������� �� ��� ���������� ,)&

Page 18: Toxicity of local anaesthetics

�� � � ���" ���� �� "�$ ��"����� ���� ���� �� ������������ ��� �������� ���� ���� �� ����������� ���� �� ����"������ $ � ��� �� �� � �������� �� $ ��"������ ?���"�����4��� �� ������� ����� ��� ��� � �����$ ��������� ���� ���� ��� �� $� $ ��"����� �� "�$ ��"������,0

������ �� �� �� ���� ���� �� ���� ����"������ "� �� ! ������ ���� �� ������� ���� $ ��"������)'

8� ��$$��� ��� �� �� �� ���������� ��� �� �� ���� ����"����� �� �� ������������"��� ��������� ��� ���� $ ��"������,.)�,.+

8� � ���������" �� �� �� �� ���� ��� ���4�� ���� ��� �� ���� ���� ������ ���� �� ����� ������� �� ���% �� ���" ������ $ � ��� �� ��� ��"����������������� �� ��� ��������� ��������� ��� ���� �� ���% �� �������� �� ����� ����$ ��"����� ��� ��� ���� ����"������),

�� �� ����"������ �������� �� ����� ����� �� �� � ������� ��� ����������� ����$ ��"������ ���� �� �"���$ ������ ����� ����"����� ������ �� $ �� 2���" ���� ������ �� $ ��"������ ��� ! ���� ��� ���� �� �������� ��� �� $��%��" #$�� ��"�"� �� ���� ������������ -� ��� ��� � #$��/ �� � ���� � ����� ���� �������� ����� � ������ -� $�� #$��/�,.B*,.9 �� ���� � � ����������� $��� ����� ��� ������ $��%�� �� ���� ����"����� ����" ��$ ��"����� �� ��� ������������� -����������� . � ;% / �� $ ��"���� � � �������� ������������,.&

�� 0��������� �! �$$���.��

. ���� �������

������� -��������/ ��� ���� "��������������� ��" $� ���� �� ������������� �� ���� �� ����� �� � ������ �� ������� ���� ��� ������� ��� ����� ����� ���������� ��� �� ����� � �� � ������ �� ��������� $� +'*.'(� $ ����� � ��� �� ��� ��� �� ��� ���� ���� �� � ���� ���������� J��� $�#�� ������� "��������������� �� ���� �� �� ���%� ��� �����"��� �������� ��� �����$���� �� ����� "��� �� �$���$��� �� �� �� ����� � ��� �� �� � "� �� �� ������� � ���� ������ $��� ��� � ��� � �� �� �� "��� ���3� � ���� �� �%�� ��� � � ��$���� �� ������ ��! ��� �� ���42�� �� "��������������� � ��� ��� ����������

���� ��"�� �� ���� ��������� ����� ��� ����� "��������������� �� ������������� �� ����� ����� �� ���� � ������ �� ������ ���� ��� ���� ��� � �� ������� ���� ���������

����$ � �� ��" ��"��� ��� �� 2�� �� ������� -��������/ �� ���$�������� �� ������� ��� �� ��� � ����� �� ������� ���������� -��KP/� ��� ������ � � ��� �� ��������� �� ������� ��� ���� �� ���� �� �� ������� ������� ��� ������� �������� $� �� �������� �� ������� �� ������� ������� $�� � �� �� ����� �� �� � � �� �� ����� ������������� �� ���������� ��� ����" ���$��� ��KP �� ��� ��� �� ����� �� �� ������ ���� ����� �����,.:

0�� ��/��/�

����"���"� �� ��� �� ��� ������ �� �4�����$�3��� ����� �� ������ ���$����� �� ��� ����� ��� � %���� �� ��

,): �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 19: Toxicity of local anaesthetics

�� �� �� ������� ���� �� � �� � ��� ��������� ��� $ � �� ��������$��� ������ � $������ �� �� ����"���"� �� �������� ����������� �� ��� ������� ��� �����������

���� ���� �� �� �� � ��"�" � ��� ���� �� ��� ����� �����4������� ���� ������ �� � �� "�� ���� ��� ����"���"� � �� ����������$� ��� � $ � ������

����� ��� �! �(��� �� ��"����( $#� �� �����������������

�� $�� ������� ��� �������� � �� ��� ���������� �� ��"������ $�� � ���� ��� �� ������� �������� �� � ���� ���������� �����"��� �� ��������� ���������� "���� �� $��� ��������� ��� �������� �� ������� -��������/ �� �� �����"��� �����%�� ��� ������ �� ����� �� ��� ����������

7�� ������� -��������/ �� ���� �� �� �� ����� ���� ��� ������� ������������ ��� �� ���� ��� ���������� ��� $ ������3�� ���� �� �� �������$���� �� ��� �� ��� ��� ��"����� $� ���� ��� ������,.0

����� ������ �� �� �56 ����� ����� �����$ ������"��� �� ������ �� �������������� ���� ��� � �� ���� �� ��3 �� �� �� ���������� �� ����� ������ �� ���56 � ��� �� ������� �� ������� ����� ��������� ���� ���������� ���� �G������ ��� �����"� �� ��������� �� �� ���� �� ��3 � ����"���� ��� �� �� %���� ����$��$�� ���� �� � �� $�3����3���� 2���"� ���� ���� ��3 �� ��� �� $� ��������������,++�,9'*,9B

���� �� ��� �����"� ��� ��������� �� ��������� $�� � ���� ������������������ �������� ������ �� ��� �� ���� ��� �� $� �� ��� ����������,9B

6�� � ����� ��" � ��� ���� � %� �� � ����� ������� �� �56 ����������� �� $� ��� ��������� �� �� ���"����� �� ��� � ��� �� � �� � ����������� ������ �� ��� ��! �� ��� �������,9. ������� �� ���� �������� � �� ���� ��� ���������� ����� ���%� ���4���������4��� �� ��3 ��� ����� ���� � ��������3� ���� �� �� �� ������ ��� ��� � ���������� �� �� ������3 �� ������"����� �� �������� ���� �� �� ���� ����� ��3 �� ����� ��������� �56��������� ��� �� $� �� ��� ����������,99�,9&

L��������� �������� ��� ����%����� �� ���� �� #��� ������� ��� ���$������ ����������

����� � F���� ����������� �$� � �� $�� ������� �� ������"��� �� ����������� � �� ���� ������� -��������/ �� ���������� -�����������/ �� � $ �� �� � ����� ���� ��� ��� $��� ���� ��

J� �� �� ����� � �����$ ������ ���������� �� ��� �� ������� ���$ ��"�����4��� �� ������� ��������� �� � ����� �� �� ���� ��� �� ��� ��������� �"��� ����������� �$�������� �� �� � ���� $ ��"�����4��� �� ����������������,B, � �������� ������� ��� $ �� ��� ������ $����������1 ������ ���� ������"����� �� ���� � ����� � ��� "����� �� ����������� �� ���$�$�$��� ����� ���� $���� � ���� ���� �������� ������� ������ $����� ��� $ � �� ��� ��� �� �� ���������� ��������� ��� $� ����� �����#� �� � " 88 $-�������" ����"�����/ ����� ��� ����"����� ��� @� ��� @� ����������� $� ��������� L��� ����������� ��� �� � ����� ?� ��������� �� ����,9: ������� ���� � $ � �� �������" ��� �� ������� �� ������4�������� ����������������E��� �� �� $� �������� �� ��� ����������� 6�� ����� � $���� ��� ��������������� ���� �� �� 2���" ��� �� ������� �� ���������������� �� �� $� ����� ��� ��� �� ���,90*,&,

�������� �� ��� ���������� ,)0

Page 20: Toxicity of local anaesthetics

��!�������

Q ,� �������� R > ��������4���� � �� =��� ���������� ���� ��� �� ������ ������ ���� (���������$#������$ )� ���*� �� )'''1 23� ):.*)0)�

)� 5�� L� =��� ����������E����� � �������� ����� ������ ������ +��������� ,00&1 ))�9'*9)�

+� ��� ?� ������ ����� .�� ��� ���������A �� ���� =�"�� ����� )'''�B� ���� �� �� �� � > 6����� R� � 4������ ������� ��������$���� ��� ������� ������������

+������ ����� ���� ,0:91 &&� ,)+*,)&�.� @��� �� � �� �� "�� D� R � �� ���� �� ��������� ���� $ ��"�����A 2��� �� � �� � ��

$��%�� ��� ��������%������� ����� ���� ��$ ��������� ,0:&1 44� .:0*.0B�9� ��� ��� �� L������� 7 > 7�� �� 8�G �� �� � �� "��� �� �$�������� �� ������� ���� ��

��� �� ����� ����� ���� ��$ ��������� ,0:&1 44� :B+*:B9�Q &� @��� �� � �� �� K����� � > 6������% R� � ��� ��� ��G �� �� �� � ������ $����� ��

$ ��"������ ������ ,-���� .������� � �������� ,00,1 2)� .',*.'+�:� ����� �� � �� ��� ��� �� ��� �! ������ 6 ���� ����� ��� �������$���� �� ��� ��

��� ��� �� �� �� ��� ���� � � ������ ,-���� ������ ������ ,0901 5&� ,',9*,'))�0� � ��� R4�� K� ���� �� � $� ��� �4� � �� ��������%������ �� $ ��"����� ���� ������ � �

��� �� ��� ���� �� ������� ���� ��� ����� � $����� ������� ����� ������ )'',1 63� :&*0.�,'� 6"����� �� 7���� 2 �� ����� R > =�%� �� �� �� ������������ ��������� �� ������ ��������

.������� � �����/������� ,0:91 &&� B.'*B90�,,� � �%� K� ��������%������ �� ��� ����������� ������ ,-���� ������ ������ ,0:91 3�� &,&*&+,�,)� ��������%� D� D���� R� =���$� ? � �� ������ �� �������������� �� $ ��"�����A ��������%������

��� ���$���� �� �� ���� ��� ���4�� ���� ����� ������ ,-���� ������ ������ ,00'1 45�..9*.9)�

,+� ��� ? > ��"��� �� �2�� �� ��� ����� �� �� ������� ����������� �� ��������� ���� �� $�����"����� ��� $ ��"������ ����� ������ ,00)1 77� &+.*&B,�

,B� D���� R� L�"�� R� ��� � R > ?���$� �� ������"��� �� ��� ����� ��"� � ����� 2��� �������������� ������� ��� $ ��"������ +������ ����� ���� ,00,1 &4� :0*0B�

,.� ?���$� �� ����� � �������� ���� �� ��� ����������E�� ��� �� ��������������8� "�� M ���� �?5 -��/0��$ .������ � +������ ������ ���� ��$ ���� " ������ ��� 12,-�� 3� �� ��������� 6����A ������� =��� )'')1 +'*+B�

,9� 6���� �� R$��� �� ����� � � �� ������� �2���� ����� "� �� � ������ ��� ��������� ������ ,-���� ������ ������ ,0&)1 55� ,'B'*,'B0�

,&� ������ 6� 6����� L > ����� 8� O� � � ������� ��� ������������ �� ������� ��� ������������������ ����� ������ ,00:1 ��� .+)*.++�

0������ -����

� ���� �� �� �� ��� ���� � �� ��� ���������� ���� �� ��� � ��� ���������" $��%� ��� �� ��������� ��� ����� ���������S

� ����� ��� ��������� ��� ����#� ������� ��������S� ���� �� �� �������� ������� �� ������4 ��� � ����������S

�� ���� 8���

� �� �� ��� ��� ����� ��� ��� �� � � ��� � �� �"�� ��� ����������� � � ���������� $��%1 $�� � �� �� ������ �� �� �������� �� � ���� �� �� $� �������������� �� $�� ������� �� ��� ��������

,+' �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 21: Toxicity of local anaesthetics

,:� ?���$� �� D��� �� � ����� � > =���� L� �� � $ ��"����� �������� �� � �� � �� "�� ��%� ��� �� �� ���! � � 2 � ��� � $�� $��%� ����� ������ ,0:+1 3�� 0.*0:�

,0� J�� �� 6� D����� � > J��� �� 6������ �������� ��� �� ��������� �� $ ��"�����4� "�$ ��"�����4�� ����"�����4��� �� ����� ����� ���� ��$ ��������� )'',1 62� &B+*&B:�

)'� ���� �� ����� @� @������% � � �� �� ���������" �������� �� ����"����� ��� $ ��"����� ��! ������ ���� �� ����� ����� ���� ��$ ��������� )'''1 6&� ,B:0*,B0)�

Q ),� 6����� � > ������ �� 6������ �������� �� "�$ ��"������ $ ��"������ ��� ����"����� � ��� ������ � � �����"�� � ��� ���� �� ����� ���� ��� �� ���� ��� ����� ������ )'',1 63� ,).9*,)9B�

Q ))� ?����� 8� 6���� 6 > 6��� �� �� � ���������� �� ��� ���������� �� ����� � ����A � ���������"�� �� �� �������� $ ��"������ ���"����� ��� ����"������ ����� ���� ��$ ��������� )'')1 65� +,0*+)B�

)+� 5���� � �� �"��� � > �� ���� �� 6���" ����� �������� �� ������ �� ��� �� � � ���������� ��� ����������� �� � ��� ��� ��������� � ���� ���� ������ � � #�4 5�/ ���$��� )������� ,00:1 �54� .,*9:�

)B� 5���� � �� =� ��� R� �"���� � > �� ���� �� ������ ��� �� ��������� �� ������� � ���� �� ������� ,-���� #�-�� ������� ,00&1 4�� )BB)*)B.'�

).� D�� �� = T� ������ L > 7 ���� ?� 8�� ����� �� ������� � ���� �� � � ��$������ � �� $���$ ����� %����������� .��� +������ ,00&1 )2&� )+.*)B,�

)9� L����%� ��� �� � �� �K > ���� ��� �D� � ���������" �"�� �� B&9& ����� ��" ���������������A ����� ��"� � ����� ������������� ����� ���� ��$ ��������� ,00&1 �5� .&:*.:B�

)&� ��"�� � > ������ 6��� �� 5 ���������� �� ��������� �������� +������ %������ $� ������������ �+��������� )'',1 5�� +)9*++9�

):� ������� R� ? ���� ���������A "���� $���� � -��� 5���� "��/� ����� ������ ,00&1 �7� B9&*B90�)0� 6������ �� ����� � > D� ����� �� �������� � ��� �� �������� ���� ����$���� � $���������

��������� ���� .( �������� ����� ���� ��$ ��������� ,00+1 74� ,,.B*,,.&�+'� ������� �� �������� � ��� �� �������� �������� ����� �� ����������� �� ��������� � �� ��%��

��������A �� � �����$�� �� ��� H�������I �� � �������S +������ ����� ���� ��$ ���� ��$�����)'',1 )4� ,&:*,:'�

+,� L��� D� 6������ � > ��� � L� � ������ ������� �� �������� � ��� �� �������� ���� �������������� ���� )( ��� .( �������� ����� ���� ��$ ��������� ,0091 �2� ,'.,*,'.B�

+)� =� 66� 7�� � > �� L� ���4������ �������������� �� ����� $ ��"����� �� "� ����A ����������������� ��� ��$ ����� ���������� ����� ������ ,0091 �3� &)0*&+9�

++� L�� � > ?���$� �� �������� � ��� ��� �������� ���� ����� ��������� ���� B( ���"�������� '�.( $ ��"������ ������ ,-���� ������ ������ ,00&1 76� +',*+'.�

+B� =���� R� M � 5��� � > D���� 6� �������� ����� �� ���������� ���� ����� ��������� ��������$���� B( ���"������ ����� ���� ��$ ��������� ,00&1 �3� :&)*:&+�

+.� ���%%�� �� L ���� R� � ����� � � �� �������� ����� �� ���������� ���� $ ��"����� ��������������� +������ ����� ���� ,0091 )&� )9*)0�

+9� 6�% �� 6� 6 �� � > 6�%� ��� T� �� �������� �� ��������� ������$ �� �� �� �"����� ���������� � ��� �� �������� ���� ����� ��������� ���� '�.( ��������� ����� ������ ,00&1 �7�&&,*&&:�

+&� 6 �� �� 6�% �� 6 > D���%� T� 8�������� ����$���� '�.( �������� �� � �����$ �� � �� ��������� ��� �� ��������� ����� ���� ��$ ��������� ,0091 �)� ,'&9*,'&&�

+:� =�������� 5 > ������� �� � ���� �� �� ��%� 6����� )'')1 236� ,)'9�+0� J���� D� 8����%� 5� �� �� � > T�������� �� ������ "��� �������� ��� ������� �� ������� �����

����� �������� ������ ������ + ����� ��$ 6�������� )'')1 &&&� 9:'*9:+�B'� � �������� R� R��� ? > K���� R� 6�� �� �4�F���� ����������� ��� ��������#���� �� �"��

����� � � ���� �� ��� ���������� ��� �� �)4����� �� ������� ����� ���� ��$ ��������� ,00&1�3� ++9*+B)�

B,� ����� = > ���� �� �������������� ���� ����� ��� ����������A �� ��� � ��� �����S ��-�� )'',14&� +++*+B)�

B)� M�����46 �� K� �����3 �� 6 �� ? > 5��� �� 8� ���������" �������������� �� 6-�/ ��� ?-�/$ ��"����� ���� �� ��������4����" ����$����� �� =4��� ��)� ������S ����� ���� ��$ ���������)'',1 6)� B09*.',�

B+� ��� � R� ?���"������ ������ ,-���� ������ ���� ,0091 74� +''*+'&�BB� ��������� L� ������ L > ������ �� � ��"����� �������� �� �� ���� ��� ����� ���� ���

����� ������ ,0:.1 42� ,+B*,+0�B.� 6����� �� D��� � > 5�$ K� �� ������ ������� ��� ��� 2��� �� "�$ ��"������ ������

$ ��"����� ��� ����"������ ����� ������ ,0001 69� ,90:*,&'+�B9� ?������ D� 6�� � R > 7��� �� ��������� �� $ ��"����� �������������� ���� ������� �������

��� $��4����� �� $��%��A � ��� ������ ����� ���� ��$ ��������� ,00+1 74� 9.:*99,�

�������� �� ��� ���������� ,+,

Page 22: Toxicity of local anaesthetics

B&� ���� � N� ����3 � > �� 3�� �� �����$ �� �� �� ���������� �� $ ��"�����4��� �� ���$������ �� �����"����� �� ���� ����� ��������� +������ ����� ���� ,00'1 &3� ,:'*,:.�

B:� � �������� R� ������� ?� =��� R� � �� � ��"����� ����$��� �����4+��.�4������� ���������������� �����A � �����$ ������$ ��� ������ �� ������"��� �� ��������� ����� ������ ,00+1 76� ::*0.�

B0� ���%��� � > L��� �� =� �������� ��� $ ��"����� �������� �� ������� ���� �����A ���� $��% ������ � ������ � ��� �� ������ ������� ���� ��� ���"�� ���� $��% � ��� ������������ ������ ,0:.1 4)� +09*B'.�

.'� �� R > ������% M� ��������� ��� ������������ � ��� ���������� ����� ������ ,00'1 7)� +B&*+&B�

.,� ��� ? > ��"��� �� ������� ����������� �� �������� �� $ ��"����� ��� ������� ����������� ���� �� ����"������ � �� ���� ��� ���������� ����� ������ ,00'1 7)� +))*+)0�

.)� D���� R� ������ ����������� �� �� ��� ��� ������ ���������A ��� ���������� ��� �� ���������� ������ ,0:.1 4)� +:)*+:B�

.+� M��� =� P�� T > L R� ������ ��� ��������� �� ��������� ��� ��������� +���$ ,0001 )37� )':*),9�

.B� P��� T� P��� �� L R > M��� =� ������ �������������� � ��� �� ����� ��� �� ��������� �� ������ ����� ,-���� .��$�����-��� � �������� )'',1 27� 9+0*9B:�

..� L R� P��� T > M��� =� ������ ��� �� ��������� �� � ��� �������� ����� ������� ��� ,-���� .��$�����-��� � �������� )'''1 23� .&)*.:'�

.9� ����� �� ������ � > 7������� R� �� �� ������� �� �� ���� ��� ���������� ������ ,-���� ������ ������ ,0:,1 32� B+.*B+&�

.&� ������� R > M�����% ?� �� �� �������� �� ��� ����������� )-� ��� ��$���� ,-���� ,0:,1 75�90B*&'+�

.:� "�� �� L�" R� ������ R� ������� � > =����� R� �� �� ������� ��������� ���� ��������� ���� �� ��� ���������� �� ��=� ����� .����� ���������� ,00B1 29� )+0�

.0� ��%%�� ?� D���� R > D�� �� �� �� ������� �� �� ���� ��� ��������� �� � ���� ��� ����� ���� ���� �'�������� �� 7���������� )���$������ ,0::1 47� ,:,*,:B�

9'� � ���� 6 > = �� =� O���������� �� �� �������� �� ��� ����������� ������ � ������ �����,0091 29� :.,*:.&�

9,� ������ R > �� 5� ���� ��� �� ������ �$ � ��� �������#�4 %�����$ ,-���� ��$�����,0091 225� 09.*0&)�

9)� =���� �� ��� �� ��������� �� ������ ���������� #�4 %�����$ ,-���� ��$����� ,0091 223�,):*,)0�

9+� L����� R� L�2��� ?� � ����� R � �� ������4��������� ��������� ����������� �������� ���������������� ������4��������� ��������� 8��������� 6� �� K�� �� ��� ���� (������� ��$�����,00.1 &33� ,':,*,':9�

9B� 7���� K > ������� �� ?��� ������ � �� � �%� �� � �� ������ ��� ����% ���� �������� ��� ��� ����� ������ ,0091 �3� 0++*0+.�

9.� 5����� D� K����% � > R������� �� ��������� �������� � ��� ������ ���������� ������ (������� ��$����� ,0:01 &&&� :&9*::'�

99� D��� M� ���� = > ����� �� ������4�$ ��� ���� ����� ��� ��� ������� ������� � ������ �� �������� ������ ,0091 �3� ,'):*,'+.�

9&� 7���� R� ����� � � > ���% D� �2�� �� ������ �� ���� $��� G�� ��� ��� ��� ������� ,���,0:&1 )37� 0.&*09,�

9:� ������� � > ������ �� 8���� ������ �� ����� � ��� ���������� ����� ������ ,0091 �5� ),:*))'�90� ="�� ?� �� �� R > � �� 5� ������4��� �� �������� ����� "���������������� #�4 %�����$ ,-����

��$����� ,0:01 2)2� 900*&'B�&'� ������ �� ������ �� ������ ������� #(�� +������ ������ ,0&&1 &2� ,0+*)''�&,� 5 �� 6� 6�������� ? > ���� �� ���� � �� ����� ����"��� ��� ��������� � ���"� ��� �� $�

������� ��� ������ �� $���� � ���� �� ����� ����� ������ ,0&01 3&� )+'*)+B�&)� ����� R� ���% ? > ������ �� ��������� �� ��� ����� ��� ����������� �� ������� ����� ������

,00'1 72� .,:*.+,�&+� ����$ � > ������� R� �$�������� �� ��� ����������� ,��� ,0.:1 &4�� :&+*:&&�&B� ��������� K� 7� L > ���� K� �������� "������������ �� �� $� �����"�� � ������ �� ��

�������3� $� � .���$��� ,-���� � ������ ��$ � �������� ,00'1 4�� :0+*:0&�&.� =�� ?� �� ����� ? > T���� �� ������4��� �� ��������4����� "��������� #�4 %�����$ ,-����

��$����� ,0:01 2)&� ,..&*,.9)�&9� ��� T� ����� D� ��� ��� � > ����� �� ��������� ���������� ���� ������ ������ ��������� ���

���� � � ��� ��� ���� ����������� ��$ ���$ ��$ #��/ )-����� ,0:91 &&)� 0::*00'�&&� = ���% 6� ���$$� �� "�� @�� � > �������3 ?� �������4��� �� �������� "�������� �� � ������

���� ����� ������ �� ����� ���� ��$ ��������� ,00&1 �5� 0+,*0++�&:� ����� ?� 6���� �� ����� � > 7�������� �� ������4��� �� ��������� ���������� �� ������� ����

����� �������� ������� ������ (������� ��$����� ,00,1 &&3� &0&*:'9�

,+) �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 23: Toxicity of local anaesthetics

&0� 7����� � > 6����� ?� 6��� �� �� ����� �� ������4��� �� �������� ����������� . ��� ,00&1 &&&�:))*:)B�

:'� ���� 6 > ����3���� �� ����� �� �� ���� ��� �� �������� ��� ������4��� ��������"��� �� ��������� ����� ���� ��$ ��������� ,0:01 46� 99+*99B�

:,� =�� ? > L��� =� ������ ��� �� ����� +���$ )��8 � ������� ,00+1 26� B0*.)�:)� ��������4�� ?� @���4L�����3 R > ���34������ �� ����� �� �� ��� 2��� �� ������

�$ �� ��� ���� (������������ ��$����� ,00,1 ))� +*&�:+� ����$��%� � > ����$��%� K� ������ � ��� �$ �� ������ ������� )-����� ,0:+1 &9� B.)*B.&�:B� ������ D� ������A � �"��� ,-���� 6�������� ��$ ����� ,0&01 62� ,,0,*,,00�:.� M� $� � �� ������� � > ���� L� ����� �� �� �� $� ���$��� �����"�� � ��� ���������

�$ � �� ������� �������� ,-���� ��� ������ ,00+1 &&4� )B,*)B)�:9� 5�� D� ?��$��������� ��������� ���� ������ �$ �� �-��� ��� ��� ,00,1 ))� ,,B,*,,B.�:&� ����� K� ��������� �������$ ��� ����������� 2��� �� ������� 9�)%� ,-���� ,00'1 5� )B90*)B&.�::� ������ �� �������% � > T�� �� ���������� ������� �� ������� ��� ��������� ��� �����������

�� ������� �������� �� ��� ������ $����������� ,-���� � ������ ,00B1 577� +'0*+,0�:0� ������ �� 8� ������ � ���������� ���� ��� � ��� ��� ���������S ,��� ,0:'1 )52� ,B+&*,B+0�0'� D������ �� =��� R > "�� �� � �� �2��� �� ��������� �� ��������� �� ����� �� ��������� $�

������� �������� ���������� ��� %����� �� ��������4��� �� ����������� � ��� �������4����� � ���� ���������� ����� ������ ,0&&1 54� :+*0+�

0,� ������� �� ?���� ?� ���� D > 6���� �� �� 2�� �� � ��� ����� �� ���"����� ������������� ������� ���� �� �� ���� ,-���� +���$-����� 9�������� ,0&&1 3&� B&&*B&0�

0)� ���� � > ���%� R� �����" � ������ ��� �� � ��$�� ����% ������ ���%� ��� �������������" ��� ������ �� �� ��� �� � � ��� ����� ���� ��$ ��������� ,00&1 �5� ,,.&*,,.0�

0+� =���� 7� 5 �������� ��� ��������� ��� ������ �� ������4��� �� ��3 ��� ���� ,-���� � �������� )'',1 32� .&*9'�

0B� ��%���� J� ����� K� ���� ? > ��� �� �� ���������������� 2��� �� ������ ��� ������� �� ��"���� $�������� #�-�������� ,0091 &7� +:&*+09�

0.� L���� �� T������� T > T������� D� �������" 2��� �� �����$����� ������ � ������ � ����������� ��� ���� ���" ����4��� �� ����� $��"�� �� ��������� ,-���� � ������ ��$� �������� )'',1 32� ,.).*,.+)�

09� �� ���� @� ����� ���� � > � ������� J� ���"�����A ���� �� �� "� �� ��� ����������������� ������������� )'',1 47� .*:�

0&� ?���� 3 R� N ���� J� =��34?�"�� � � � �� L� � ���� �� ���"����� ��� $������ �� � $��%�� ������� ���� ��4��� ������� ��� ��� �� � ���� �� ��� %-����� ,-���� ������ ������ )'',1&�� ,&,*,&9�

0:� ���%�� � �� ���� � > =��� ?�� ����������� $������ �� � $��%�� ��� �� � ���� �� ,�.(���"������ +������ ����� ���� ,0:&1 &)� ,.0*,9B�

00� L��%� ?� L�2��� R > ��� =� ���������� �� �� ������ F���� �� ��� ���"��� �� �����! � ��������� $������ �� � $��%� +������ ��$ ����� ���� ,00+1 &�� ++.*++:�

,''� ?��� R� 6������% 5 > 5 ������ =� 8������� $������ �� � $��% ��� ��� �� � � ��A � ���������������� �� 2���"� ����� ���� ��$ ��������� ,00)1 73� +:9*+::�

,',� ��3�2 R� T��� L > ���� R� 8������� $������ �� � $��% ��� ��� �� � � ��� +������ ����� ����,00B1 &6� ++0*+B+�

,')� O��� 7� ���� D > 6������% 5� J� � ���� ����� ������� �� ���������� ����� ��������������� ���� �������� $������ �� � ��������� ��� ��� ���� $� ������� ������ ����� ������$ ��������� ,00,1 7)� B0:*.'+�

,'+� O��� 7 > ������� �� L��������� ����� ������ � ��� �������� $������ �� � $��%A 2����� � ������ � ������ ��� ���� �� ��������� ����� ���� ��$ ��������� ,00)1 75� +.)*+.&�

,'B� �������� J� 5����%��� D� T %��%� L > � ������ �� �2��� �� �����"�� � ���"����� �� ������������� ����"��� �� �� ��� � ��� ����� � ���� ��� ����� � ����4������� ���������� +����������� ���� ,0091 )&� B,*B:�

,'.� � �%� K�� ���� �� �����$� � � > �������� K� 6������ �$�������� �� ���"����� �� ������� �� � ���� $��% ����� ��� ����� ������ ,0&)1 27� )&&*):&�

,'9� ������ � > ������ �� ����������� �� ��� ��� ����� ��������� �� ���"����� -���$�����/ �� ������ ����� ���� ��$ ��������� ,0:'1 36� )&.*):)�

,'&� R������ � > R��� K� �2��� �� �������� � �������� �� � �� �������� �� �������� �� � ������ ������� ��$ � �������� ,0&:1 )7� ,&.+*,&.&�

,':� ��3�2 R� .������� � �������� 6��� ������ ������ =�����A � ��������4L������� )'''�,'0� R����� =� =��� �� =������� R > ���� �� = � ���% �� ������� �� ��� �� ��G ��� $� ����������

���"����� ��� ���� �� � ��� F������ ���� ������ �������� )���$������� ,0:+1 )7� .*0�

�������� �� ��� ���������� ,++

Page 24: Toxicity of local anaesthetics

,,'� 6���� �� L � � > ?���� �� K���� �� ��3 �� ���� )4������������ ��� �� ��������� �� � ���������� ����� ���������� �#������ ����� ���� ��$ ��������� ,0:&1 44� 9&&*9&:�

,,,� 6��"�� �� =�� � > ����� R� � ��$��� � ���� $� ������������� ����� ���� ��$ ��������� ,0:B142� 0:.*00'�

,,)� ���%��� �� 6 3 %� 5 > ?���$� �� 8����"�� � � ���� ��������� ���� '�.( �������� �� '�.(������������� ������ ���� ,00)1 5)� 9,:*9,0�

,,+� ������ �� ����� �� "�� �� L��� K > @��% R� ������������ ��� 2��� �� �������� ����� ��� �� "����� �� �������� ,-���� � ������ ,0:91 274� ,B+*,9,�

,,B� ����� L� ������ �� �����3� � > D�������% K� ������� �� 2��� �� �������� ��� �������� �� ����$$�� ����� ����� ����� ���� ��$ ��������� ,0&B1 35� 0'B*0':�

,,.� ?��� =� � �� �� L����% ? � �� 5 ���������� �� ��������� ��� ���������� �� ��$$��������� ������ ,0:.1 42� +9B*+&'�

,,9� ��%���� �� T� ������ 6� ����� � > L�%� 6� 5 ���������� �� ���������� ���������� ��������������� �� �� �������� ����� ��� ���� ���� �� ����� ����� +������ ����� ���� ��$ ���� ��$�����)'''1 )3� +&)*+&0�

,,&� 6���� 6� ?����� 8� J$��� L � �� ����� � ���������� �� �������� �� ����� ���� ��� � ���� �� ����� � ���� �� "����� ����� ������ )'',1 63� &)9*&++�

,,:� ����� �� ���� "� �� ������� �� ������ � � ��� �� ���������� ����� ������ ,0&,1 25� +:B*+:.�,,0� � ��� ?� ����3�� � > ����� R� �2��� �� �L �� ������ $����� �� �������� ����� ���� ��$ ���������

,0&:1 37� B&:*B:'�,)'� �������� ?� JI��� D� JI��� � > � ���� ��� �� 8������� $������ �� � $��%�� ����

������� �� ������� ��� ��� �E� ��������%����� �� ��� .���$��� ,-���� ������ ������ ,0:01 24�.0*9+�

,),� � R�� ?� L�"�� R > � J�"��� =� �2��� �� ����� � ���� �� �� ������� ��3 � ������� ������3��� ���������� ����� ������ ,0&)1 27� 90,*90)�

,))� �������� 7� 6������ �� ������%��� � > 6����� � R� ������"��� �� 2��� �� ������� ��������"����� �� �� � �������3� ���� ����� � ����� ����� ������ ,0&+1 26� +0:*B'B�

,)+� L �� T� O���� ?� ? ��� � > L ������ 7� 8@ $� � �������������� �� � $���" ��" ���� ��� ������ �� ������� � ���A 2��� �� ���� ����� � ������� ������ ,-���� ������ ������ ,00)1 46�+9:*+&B�

,)B� R���� ?� ����3�� � > =�� ��%� �� =������� ���������� �� ����� ��� ������� �� � ���4������������ ����� ������ ,0:.1 4)� ,B,*,BB�

,).� T %��%� L� L������ �� ���%��� 6 > � ������ �� �2��� �� ������� �� � ������ ���� ����� � ��� �������� ��� ������� �� �� �� � +������ ����� ���� ,0091 )&� +)&*++&�

,)9� 6���� ? > "�� 6������ 6� �������� $����� $������ ���� �� � ������� ��������� ����� ���� ��$��������� )'')1 63� ))B*))9�

,)&� ���� �� L��%��� �� L��� � > ��� �� � �� �� ���� �� ������� �� ����� �$������ ����H���4��4��I $��% ���� ��������� ����� ���� ,00)1 57� ,':B*,':.�

,):� ��� �� �� ��! ��� � > ������ R� ����������� ��� ������ ������� �� �������� �� �� ������%-����� ,-���� .������� � �������� ,0&&1 ))� B.,*B.&�

,)0� 7�% �� = > ����47��� �� 6�������� ��������� ��� ������� �������� �� $ ��"����� ����������� �� ���� ���� ������ �������� )���$������� ,0&&1 )&� .),*.):�

,+'� =� �� ����� L > K���� ?� ���������" �56 �������� �� �������� ��������� $ ��"����� ����������� �� ���% �� � ������ ����� �����"�� � ��������� ����� ���� ��$ ��������� ,0:+1 4)�+&.*+&0�

,+,� � �� �� "�� D� R� K����� � � �� ���� �� ��������� ���� �������� ��� $ ��"�����A 2��� ���������� �� �� ����� ������������ ���#�� ����� ���� ��$ ��������� ,0:91 43� ,):,*,):B�

,+)� K��� �� ������ �� ������% M > 6��� �� 6�������#� 2�� �� $ ��"����� ������ �� �����"����� ������ ����� �� �� ������ ��� �� ��� �� ����� ����� ������ ,00&1 �4� B,'*B,0�

,++� ��"�� 5 > � R�� ?� 6 ����� �� ��������� ������ �����" $ ��"����� �"����� ����� ���� ��$��������� ,0:)1 4&� 9)*9B�

,+B� ������� K� ?���� ��� R� ����3�� � > ��� �� �� �"� ����� �� �� ��� ��� 2�� ��� ������������� �� ������� $ ��"����� �� ���� ����� ���� ��$ ��������� ,0:)1 4&� )+*)&�

,+.� T�������� L� � ��"����� ��� �� ��3 � ���� �������� �����"�� � ��������� � ����������� ����� �� ��������� ����� ������ ,0&&1 57� B&)*B&+�

,+9� =� �� ����� L > K���� ?� ���������" �56 �������� �� �������� ��������� $ ��"����� ����������� �� ���% �� � ������ ����� �����"�� � ��������������� ����� ���� ��$ ��������� ,0:+1 4)�+&.*+&0�

,+&� � ���� �� � �%� 7� � ������ � > ��� ��� �� ���������� $ ��"����� ��� ������� ��3 �������� �� ���%��� ����� ������ ,0&.1 5)� B&,*B&:�

,+B �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �

Page 25: Toxicity of local anaesthetics

,+:� ����� L� � ��� � > J����� J� �� 2�� �� "������ ��� ��������� �� $ ��"�����4��� ���������������� �� ����A �� �� "�"� ��� �� "���� �� ��� ����� ���� ��$ ��������� ,00:1 �4� :,:*:)B�

Q,+0� 6���� =� D����� 5� �4=����� � > ��3��� R4P� � ��"�����4��� �� N?6 ����� ����� �� ������$� ������� ��� $� �������� �� ��$$�� ������ ����� ���� ��$ ��������� )'')1 65� )'+*)'&�

Q,B'� L�"�� R� ���%��� �� 6�� � > ?���$� �� ?� ��������� ���� $ ��"�����4��� �� ������ �� ����A���������� �� ��2��� ����������" �� �� ����� ���� ��$ ��������� ,00.1 �9� ,,+B*,,+0�

Q,B,� ��� L� = R� �� � 8 � �� 8�� �� �"��� $ ��"�����4��� �� ������� �������� �� �� �� ����� ������$ ��������� )'''1 6&� ,'09*,,')�

,B)� �$� K� ������� ��� ��� ��� ��������� 2��� �� ������� ����" ������ �� ��� ��� �������������� ���� ���� � ���������� �� "�������� ,0&)1 2&� )&+*):9�

,B+� ��3��� R� ����� J > 6���� D� ��������� ���% �� $ ��"�����A 88 ��������%������ ������������������� �� $ ��"����� ��������� �� �� ������ ��� �� ��$$�� ����� ����� ���� ��$��������� ,00+1 77� B&&*B:)�

,BB� @���� �� �� @��% R� @�$% 5 > ����� 5� 6�������" 2��� �� �� ��������� ��$ ��"����� �� �� ����������� ��� �������� �� �� ���4�� ������� � ��� ������ ,-���� � �������� ,00,1 &92� ,)&.*,):,�

,B.� L����� �� ���� �� L �% ? � �� ���������� �� �� ����������� 2��� �� $ ��"������"�$ ��"����� ��� ����"������ �� �� "���� �� �� �� ���4�� ��� � ��� ������� � ��� +����������� ���� ��$ ���� ��$����� ,00:1 )2 : *--�,���;� 9 �$�������

,B9� �������� 6� ����� 3 R� ��������� � > ?�3 6� ����������� 2��� �� "�$ ��"������ $ ��"����� �������"�����E�� �������� �� �� �� ����$��$��� �������3� ����� +������ ����� ���� ��$ ������$����� ,00:1 )2 : *--�,���;� .'�

,B&� L �� T� ����� �� ����� = > @��� �� ������"��� �� ��� ����� ��"� � ����� 2��� �������"�� � "�$ ��"����� ��� $ ��"����� �� ���� ����� ���� ��$ ��������� ,00:1 �4� &0&*:'B�

,B:� ���� �� =��� =� 7���� D � �� ����$���� �� �� 4��� �����"�� � "�$ ��"����� �� ��������� ���� ��$ ��������� )'''1 6&� 9&,*9&0�

,B0� ?����� �� 6��'-��������� �� 6��� ������ ����� =�����A �� ?��� 6����� �� ������ ���� =��� )'''�,.'� K�������� ?� ������� ��� �56 �������� �� "�$ ��"�����A ���� ��� �� "���� ��� ��"���� �"�

$ ��"������ ��-� )���� )'')1 )3� ,.+*,9+�,.,� ������� ?� =��� ��������� ��������A �� ��� �� ����"������ �������� ,-���� ����� ������ ,00&1

)5� B*&�,.)� �����%��� L� � ��� 6� O ��� L > �� ��5� �2��� �� $ ��"����� ��� ����"����� �� �����������

�������� �� ��$$���� ��� $� ��$ 9��$���� �� %����������� .������� � �������� )'',1 )2� :0*0)�,.+� ?�3 6� L� ���% 6� R�������� K > 5��� 6� �������������� �� ����"�����E� �� ���� ���

��������� � ��� ���� ������ �������� )���$������� ,0:01 22� 0+*0:�,.B� ��������� �� ���� � K� 6� 6 � �� � �� ��� ���������� ����"������ 8�� ��� �� 2��� ��

� ����� ����� ���� ��$ ��������� ,00'1 79� :'*:.�,..� 6���� �� = �� �� �� � � �� �� � �������� �� ����"����� ������� �� ���� �� $ ��"������ ����� ����

��$ ��������� ,0:01 46� .9+*.90�Q,.9� ����� D > �� �� �� ?���"�����A �� ���� �� ��� � �� � ���� ���������� ��-�� )'''1 49�

,'9.*,'0+�,.&� ���%��� � > �� �� �� ?���"������ � �"�� �� ��� ��������� � ��� ����� ��� � �� � ����

���������� ��-�� ,0091 3)� B)0*BB0�,.:� ����$ �� D�%� ��� T� 8������ 6 � �� ��������� ��� ��� �� � �� ����� ������������ ��

������� � ��� ������ � � ��� �� ��� ���� �� ������� .���$��� ,-���� ������ ������ )'')1 56�&'9*&,'�

Q,.0� ���� � > ����� �� �� ��������� �� �� 2���" ��� ��� ����� �� ��� �� $��%� ����� ������,0:,1 33� 90+*909�

,9'� =� �� ����� L > ��"��� �� �� � ������"��� �� �������� �� �����"�� � ���� ��� ���������� ���������3� "������ �� �� ����� ���� ��$ ��������� ,0:)1 4&� +,&*+))�

,9,� ����� L� ���� � K > ��"��� �� ���������" ������� �������� �� ���" ���� ��� � ������" �������� �� �����"�� � ����"������ $ ��"������ ��� ������� �� �� ������� � �� � ����� ���� ��$��������� ,0:01 46� &0B*:',�

,9)� ����� L� ���� � K > ���%��� �� ������� �� �� � ������� �������� ���� �� ����� �����"�� ��������� �� ����"����� ��� $ ��"����� �� �� ������� � �� � ����� ���� ��$ ��������� ,00,1 72�+&+*+:B�

,9+� ��"��� �� �������� ��� ������� 2��� �� ��� ��������� � ���� 8� 6��������3 K -��/ 6��������� ������ ���$'/ %����������� � ��������� 5� T��%A 6���� �4@�� � ,0:&1 ,:&*)'0�

,9B� ��� ��� �� .���������� +������ ������ ����� ���������A �� ���� =�"�� ����� ,000�,9.� ���� � > �����$� � =� J�� �A �� ������� ��� ������� ����� �������� ���� ��� ���������

�� �� ,��� ,09'1 &75� :B)*:B&�

�������� �� ��� ���������� ,+.

Page 26: Toxicity of local anaesthetics

,99� ���� �� �������� ? > 6� ���% R� 6"� ������� ��� �������� ������ ��� ���������4��� �����" ������ ����� ������ ,0:'1 32� ).0*)9'�

,9&� ���� �� �������� K > �������� ?� =�� ����� ��� ��������� �� � ��� ���" ����� ���� ���������� ��������� ����� ������ ,0:)1 34� )+'*)+)�

Q,9:� ����� �� D � R > 7��� �� ��������� �� �� �� �L� ����� ��� "����� ������������������� ������ � ������ ����� )'',1 23� ,)B:*,).B�

,90� 6� �� � > ����� �� ��������� �� �� � ����� �� ��������� ���� ���4���� G������ �"�����+��-�������� )'')1 32� ,'.*,':�

,&'� ������� D > 7����� ?� 6 ���� �� ��������� ���� �� ���� "����� �� #$������� �������� ��$ ��� ���������� ������ ,-���� ������ ������ )'''1 �5� :'+*:'.�

,&,� ��� �� � >@����� R� @����� �� #$������� �� ��� ������� ����� ���� ��������� ��������������$������ .��$���� ,00.1 &4� :)*:B�

,+9 �� ���� �� �� � �� � ��� �� �� �� ���� �