Conceptos BsicosCurso de Toxicologa OcupacionalMdulo I Txico 1

*ContenidoIntroduccin y AntecedentesTerminologa - definicionesRelacin dosis-respuestaToxicocinticaToxicodinamia

*Antecedentes HistricosEdad de las cavernas.Vctimas famosas:Scrates (470 - 399 AC): sentenciado por los Ateneos a ingerir cicuta.Cleopatra (69 - 30 AC): mordedura de una serpiente venenosa.Claudio (10 AC - 54 DC): envenenado por su esposa Agripina.

*Antecedentes HistricosParacelso [Theophrastus Bombastus von Hohenheim] (1439 - 1541): todas las sustancias son venenos. La dosis hace la diferencia entre un veneno y un remedio.Mateo Orfila (1787 - 1853): conocido como el Padre de la Toxicologa.Siglo XX: el descubrimiento del DNA.Siglo XXI: el mapa gentico humano.

*Terminologa GeneralXenobitico: cualquier sustancia extraa que entra al organismo.Toxina: es una protena especfica producida por organismos vivos.

*Terminologa GeneralAgente txico: cualquier agente que pueda producir un efecto biolgico adverso. Pueden ser de origen:Fsico: radiaciones electromagnticas.Qumico: cianuro.Biolgico: veneno de serpiente.

*TxicoEs toda sustancia o compuesto de naturaleza qumica la cual, dependiendo de la dosis, va de ingreso, la concentracin que alcance en el organismo y el tiempo en que esto suceda, va a actuar sobre un sistema biolgico especfico causando alteraciones morfolgicas y/o funcionales, que van a traducirse en enfermedad, incluso la muerte.SustanciaDosisVa de IngresoDao

*VenenoVeneno es tambin una sustancia con las mismas caractersticas que el txico, pero su origen es botnico o se obtiene de las secreciones de algunos animales.VenenoDosisVa de IngresoDao

*Toxicidad y Efecto TxicoToxicidad es la capacidad relativa de un txico para causar lesin o dao a un organismo vivo mediante efectos biolgicos adversos.Efecto txico es cualquier efecto nocivo sobre el organismo, reversible o irreversible, causado por el contacto con un txico, ya sea por va respiratoria, cutnea o digestiva.

*ToxicologaToxicologa es la ciencia que estudia la naturaleza y los mecanismos de accin de los txicos en los sistemas biolgicos, sus efectos y la manera de prevenirlos y tratarlos.

*AREAS DE LATOXICOLOGIAMedicamentosAmbientalAlimentosSocialOcupacionalAnalticoClnicoInvestigacinLegalASPECTOS

*Toxicologa OcupacionalLa Toxicologa Ocupacional estudia las causas, condiciones, mecanismos de accin y efectos adversos que resultan de la exposicin a contaminantes txicos presentes en el medio ambiente laboral.

*Toxicologa OcupacionalLa Toxicometra cuantifica la toxicidad de una sustancia o compuesto qumico.Por laboratorio, determina la relacin dosis-efecto: DL50, CL50Establece los Lmites Mximos Permisibles de Exposicin (LMPE, TLV).

*Toxicologa OcupacionalLa Patognesis de la Intoxicacin comprende la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de los txicos (toxicocintica), as como sus efectos bioqumicos y biofsicos (toxicodinamia).

*Relacin Dosis - RespuestaDosis es la cantidad de una sustancia administrada en un momento dado.Los parmetros ms importantes son:El nmero de dosis.La frecuencia de la dosis.El perodo o tiempo total de la dosis.

*DosisPor ejemplo:650 mg de Paracetamol en dosis nica.500 mg de Ampicilina cada 8 horas por 10 das.100 mg de Aspirina por da por 90 das.

*Tipos de DosisDosis de la exposicin: la cantidad de un xenobitico encontrada en el ambiente.Dosis absorbida: la cantidad real que entra al organismo.Dosis administrada: la cantidad administrada usualmente por cualquier va.Dosis total: la suma de todas las dosis individuales.

*Dosis FraccionadaFraccionar una dosis total disminuye la probabilidad de causar intoxicacin.La razn de esto es que el organismo puede reparar el efecto de cada dosis subtxica si pasa el tiempo suficiente antes de recibir la siguiente dosis.

*Dosis FraccionadaAs, la dosis total, peligrosa en dosis nica, no es txica cuando se administra en un perodo de tiempo.Por ejemplo, 30 mg de estricnina ingeridos en una dosis podra ser fatal para un adulto, mientras que 3 mg de estricnina ingeridos cada da durante 10 das podra no ser fatal.

*Unidades de MedidaLa unidad ms utilizada es el miligramo (mg).Por unidad de peso corporal: mg/kgPor rea de superficie: mg/m2Por volumen de aire: mg/m3La unidad de medida usual es el mg/kg/da.

*Otras unidades equivalentes

UnidadEquivalente del gramoForma exponencialKilogramo (kg)1000.0 g103 gGramo (g) 1.0 g1 gMiligramo (mg) 0.001 g10-3 gMicrogramo (g) 0.000,001 g10-6 gNanogramo (ng) 0.000,000,001 g10-9 gPicogramo (pg) 0.000,000,000,001 g10-12 gFemtogramo (fg) 0.000,000,000,000,001 g10-15 g

*Unidades de Exposicin AmbientalEstas unidades se expresan como la cantidad de un xenobitico en una unidad del medio:miligramos por litro (mg/l) para lquidos;miligramos por gramo (mg/g) para slidos; ymiligramos por metro cbico (mg/m3) para aire.

*Relacin dosis-respuestaEs un concepto fundamental y esencial en Toxicologa.Correlaciona la exposicin y el espectro de efectos inducidos.Se basa en los datos observados en animales de experimentacin, datos clnicos en humanos o en estudios celulares.

*Relacin dosis-respuestaEstablece la causalidad de que la sustancia qumica realmente ha inducido los efectos observados.Establece la dosis ms baja donde ocurre un efecto inducido el efecto umbral.Determina el rango en el cual aumenta el efecto o dao la curva o pendiente de la dosis-respuesta.

*Dosis-respuestaLa dosis-respuesta es la media 1 desviacin estndar, que incorpora al 68% de los individuos.La varianza se representa como 2 desviaciones estndar, que incorpora al 95% de las respuestas.A mayor desviacin estndar, mayor variabilidad en la respuesta.

*Curva de variacin de respuesta

*Curva de dosis-respuestaTiene la forma de una curva sigmoide.Se ajusta a los puntos de datos obtenidos de los individuos.El punto en el cual aparece toxicidad por primera vez se llama nivel umbral.

*Curva de dosis-respuesta

*Potencia TxicaLa potencia txica de una sustancia es la relacin entre su dosis y la respuesta que produce en un sistema biolgico.La severidad de la accin del agente txico estar en funcin de su concentracin en el rgano blanco.

*Dosis LetalDosis Letal Media (DL50): es la cantidad o concentracin que mata a la mitad de los animales expuestos. Se expresa en mg/kg de peso.Concentracin Letal Media (CL50 ): es el trmino equivalente utilizado para materiales transportados por aire. Se expresa en mg/litro o en ppm.

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GRADO 4 - SEVEROHMISNFPANOM-010-STPSDL50 Oral (mg/kg)0 a 1< 5[ 1DL50 Drmica (mg/kg)0 a 20< 40[ 20DL50 Inhalacin (mg/L)0 a 0.2< 0.5[ 0.05GRADO 3 SERIOHMISNFPANOM-010-STPSDL50 Oral (mg/kg)> 1 a 50> 5 a 50> 1 a 50DL50 Drmica (mg/kg)> 20 a 200> 40 a 200> 20 a 200DL50 Inhalacin (mg/L)> 0.2 a 2> 0.5 a 2> 0.05 a 0.5GRADO 2 MODERADOHMISNFPANOM-010-STPSDL50 Oral (mg/kg)> 50 a 500> 50 a 500> 50 a 500DL50 Drmica (mg/kg)> 200 a 1000> 200 a 1000> 200 a 1000DL50 Inhalacin (mg/L)> 2 a 20> 2 a 10> 0.5 a 2GRADO 1 LIGEROHMISNFPANOM-010-STPSDL50 Oral (mg/kg)> 500 a 5000> 500 a 2000> 500 a 5000DL50 Drmica (mg/kg)> 1000 a 5000> 1000 a 2000> 1000 a 2000DL50 Inhalacin (mg/L)> 20 a 200> 10 a 200> 2 a 20GRADO 0 MINIMOHMISNFPANOM-010-STPSDL50 Oral (mg/kg)> 5000> 2000> 5000DL50 Drmica (mg/kg)> 5000> 2000> 2000DL50 Inhalacin (mg/L)> 200> 200> 20

*Interaccin entre los Txicos y los Organismos VivosFase Toxicocintica: los efectos del organismo sobre el txico.Fase Toxicodinmica: los efectos del txico sobre el organismo.

*Toxicocintica

*La Fase Toxicocintica incluye cuatro grandes procesos:AbsorcinDistribucinTransporteAcumulacinBiotransformacinDestoxificacinBioactivacinEliminacin y excrecin

*AbsorcinEs el paso del txico al sistema circulatorio.El txico atraviesa las barreras biolgicas:respiratoria, cutnea, gastrointestinal, capilar y celular.Por medio de los siguientes mecanismos:Difusin libre y facilitadaTransporte ActivoEndocitosis: fagocitosis y pinocitosis

*Difusin libreDifusin facilitada

*Transporte activo

*Endocitosis

*Fase Toxicocintica: Distribucin- Transporte -El Transporte por la sangre depender de:Facilidad de absorcin de la va de ingreso;Velocidad del flujo sanguneo;Solubilidad del txico en la sangre;Existencia de transportadores del txico en la sangre; yEquilibrio con los depsitos de acumulacin y de fijacin.

*Fase Toxicocintica: Distribucin- Acumulacin -La Acumulacin del txico depende de la vascularizacin de los tejidosEl organismo se puede dividir en tres grandes compartimentos de retencin:VscerasPiel, msculos y tejido conjuntivoTejido adiposo.

*EliminacinDepende de la biotransformacin, y sta a su vez depende de los sistemas enzimticos del organismo.Los principales medios de eliminacin son:la orina, la bilis, las heces fecales y el aire espirado.Los medios menores de eliminacin son:la leche materna, el sudor y la saliva.

*BiotransformacinEs el proceso por el cual una sustancia es transformada a otra por medio de una reaccin qumica:Destoxificacin: a una forma menos txicaBioactivacin: a una forma ms reactiva.Los mecanismos son de naturaleza enzimtica y sus reacciones bioqumicas son de Fase I y Fase II.

*BiotransformacinReacciones de Fase ISon aquellas que modifican la sustancia agregndole una estructura funcional.Esto permite la adecuacin de la sustancia para las enzimas de la Fase II y conjugarse con otras sustancias.Los metabolitos intermedios derivados de la Fase I pueden ser ms activos y ms txicos que el original.

*BiotransformacinReacciones Fase IISon aquellas que conjugan el xenobitico modificado con otra sustancia.Los productos conjugados son molculas ms grandes que el substrato y son polares (hidrosolubles).Adems, no pueden atravesar membranas celulares.De esta forma pueden ser excretadas por el organismo.

*Reacciones de Biotransformacin

FASE IFASE IIOxidacinSulfo-conjugacinReduccinGlucuro-conjugacinHidrlisisGlutatin-conjugacinAcetilacinAminocido-conjugacin

*Fase Toxicocintica:Vas de BiotransformacinTOXICOMETABOLITOACTIVOACCIONEXCRECIONMETABOLITO INACTIVOEXCRECIONCONJUGACIONDESTOXIFICACIONBIOACTIVACION

*Toxicodinamia

*- TOXICODINAMIA -MecanismosInterferencia con el Oxgeno.Inhibicin de Sistemas Enzimticos.Bloqueo enzimtico por inhibicin de Cofactor o Activador.Estimulacin de la Actividad Enzimtica.Remocin de Metales esenciales.Hemlisis.Efectos varios.

*1. Interferencia con el OxgenoDesplazamiento del oxgeno de la hemoglobina (monxido de carbono).Incapacidad de la hemoglobina para fijar el oxgeno (anilinas, nitratos, nitritos, quinonas, clorobenceno).Inhibicin del sistema citocromo-oxidasa (cianuro).

*2. Inhibicin de Sistemas EnzimticosInhibicin irreversible de las colinesterasas (organofosforados).Inhibicin reversible de las colinesterasas (carbamatos).Inhibicin de enzimas con grupos SH- (plomo).Desacoplamiento reversible de enzimas (dinitrofenol y el dinitro-orto-cresol).

*3. Bloqueo Enzimtico por Inhibicin de Cofactor o ActivadorInhibicin de enzimas de cofactores y grupos tioles:El arsnico trivalente al unirse con los grupos SH- inhibe las reacciones de descarboxilacin oxidativa de los cidos cetnicos, acumulndose cido pirvico.Sntesis letal:El fluoroacetato de sodio (1080) se comporta como cido actico y se integra al ciclo de Krebs, tranformndose en cido fluoroctrico, el cual inhibe la aconitasa y bloquea la transformacin de cido ctrico a isoctrico (se acumula cido ctrico en el organismo).

*4. Estimulacin de la Actividad EnzimticaEl hexaclorobenceno aumenta la sntesis del cido alfa-amino-levulnico y de otros precursores del HEM, saturando esta va y acumulando productos secundarios como las porfirinas (porfiria heptica).El dicloro-difenil-tricloroetano (DDT) y el etanol estimulan sus propios ciclos de biotransformacin.

*5. Remocin de Metales EsencialesLos plaguicidas tiocarbamatos y el ditiocarbamato (vulcanizador) tienen la capacidad de quelar el cobre de la deshidrogenasa aldehdica, responsable del paso de acetaldehdo a cido actico.

*Otros Efectos6. Hemlisis.Los surfactantes, los derivados de la hidrazina, el cobre, los cellosolves y la arsina.7. Efectos Varios:Formacin de iones: el paraquat y las radiaciones.Hipersusceptibilidad: en individuos con deficiencia congnita de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, si se exponen a sulfanilidas, acetanilidas y naftaleno, se produce hemlisis.Fin de Conceptos Bsicos

*******************Los mecanismos de biotransformacin son de naturaleza qumica (microsomas y mitocondrias) y las reacciones bioqumicas consisten en: oxigenacin, hidroxilacin, reduccin, hidrlisis, desalquilacin y deshalogenacin.**