TOXICOLOGIA

La toxicología estudia los mecanismos de ingreso, transformación y excreción de los tóxicos, así como el estudio de los mecanismos a nivel molecular y celular de los procesos de producción de daños y de desintoxicación.

La descripción de esos procesos tiene por objetivo principal entender las causas de la gran variabilidad que existe en la respuesta de los diferentes individuos y especies a la agresión química. La variabilidad de la respuestas tóxicas obliga, en el estudio de la toxicología ambiental, al tratamiento probabilístico de las posibilidades de daño, en lugar de la estimación cuantitativa del daño mismo.

Toxicología y saludLas medidas comunes de riesgo de salud por compuestos tóxicos deberá incluir: Una medida de exposición de contaminantes (incluyendo la cantidad de contaminante y el período sobre la cual ocurrió la exposición), Una descripción del tipo de daño a la salud, una descripción de la población expuesta, y Una declaración que expresa las probabilidades de que un individuo en la población expuesta sufra un daño en su salud.

La cantidad de contaminantes a los que cada individuo se expone se llama la dosis, y La magnitud del daño en la salud se llama la respuesta. Un estudio científico paradeterminar riesgo se llama investigación de dosis-respuesta.

Dosis

Una dosis se expresa comúnmente en una de las tres siguientes maneras:

1. La cantidad de la sustancia que realmente esta en el cuerpo,2. La cantidad del material que ha entrado en el cuerpo (comúnmente en el alimento, agua potable, o el aire que respira), o3. La concentración en el ambiente.

Por ejemplo, una dosis puede expresarse como 1. La cantidad de plomo en el torrente sanguíneo de una persona,2. La cantidad de una sustancia radioactiva inhalada durante unescape accidental, o3. La concentración de un pesticida en un depósito usado para el aguapotable. Pero aquí: si la concentración en el ambiente se usa como una medida, la cantidad de tiempo que el individuo ha experimentado la concentración ambiental debe ser especificada. De otra manera, la real exposición a esa sustancia sería desconocida y así el riesgo a la salud no podría estimarse.

Existe una cuarta manera de describir la dosis (pero es usada raramente en las relaciones dosis-respuesta): Es la cantidad de contaminante que sale de una chimenea o tubo de escape. Esta se llama tasa de emisión de contaminación. Aquí es difícil relacionar la verdadera exposición que una persona recibe. Algunas de las complicaciones se dan por tratar de relacionar la tasa de emisión al ambiente y la entrada corporal.

Es importante diferenciar entre dosis crónica y dosis aguda:

Los términos dosis crónica y dosis aguda se usan para describir dos formas extremas de captación. Una dosis crónica es la que se recibe en un intervalo largo de tiempo (comúnmente mayor de unos pocos meses), y una dosis aguda es la que se recibe en un intervalo corto (comúnmente 24 horas o menos).

Respuesta

La declaración del daño a la salud (o respuesta), resultado de una dosis especifica puede formularse de muchas formas diferentes. Pero de manera general «RESPUESTA» sería:

· La probabilidad que una persona expuesta al contaminante y como resultado de esta exposición contraiga una enfermedad particular alguna vez durante su vida (o en algunos intervalos específicos de tiempo, tal como en la exposición en el año anterior).

· La probabilidad de que la persona expuesta, como resultado de su exposición, contraiga una enfermedad particular y eventualmente muera por ello.

· El número promedio de años de vida de la persona expuesta es menor probablemente, como resultado de la exposición.

· El número promedio de días de trabajo que una persona faltará a causa de la exposición.

· Disminución en alguna medida de su rendimiento, (por ejemplo, desempeño atlético en el colegio) como resultado de su exposición.

Curvas de dosis-efecto y de dosis-respuesta

Las curvas de dosis-efecto muestran la relación entre la dosis y la magnitud de un efecto (cambio biológico). Estas curvas pueden adoptar formas distintas. Dentro de una amplitud de dosis, pueden ser lineales, aunque con mayor frecuencia no lo son.

Las curvas dosis-respuesta, muestran la relación entre la dosis y la proporción de individuos (cantidad de personas) que responden con un efecto. En toxicología, la relación cuantitativa dosis-respuesta es extensamente usada, siendo el primer paso la determinación de la dosis letal 50 (DL50) en rata o ratón, por vía oral o intraperitoneal.

DL50 (abreviatura de Dosis Letal, 50%) es la dosis de una sustancia o radiación que resulta mortal para la mitad de un conjunto de animales de prueba. Se expresa en mg o (ug)de sustancia tóxica por kg de peso del animal, y lo más común es que el dato sea acompañado del animal en el que se probó (ratas, conejos, etc.). De esta forma, puede extrapolarse a los seres humanos.

Se cita asi: LD50 (oral, rata)-5 mg/kg

La prueba fue creada por J.W. Trevan en 1927, pero ahora está siendo retirada progresivamente a favor del Procedimiento de Dosis Fijo (Fixed Dose Procedure).

¿Qué significa LC50?LC son las siglas de "Concentración Letal". Los valores LC usualmente se refieren a la concentración de un químico pero en estudios ambientales también puede significar la concentración de un químico en agua.

Para experimentos de inhalación, la concentración del químico en el aire que mata el 50% de los animales de ensayo en un tiempo determinado (usualmente 4 horas) es el valor de LC50.

Tasa de letalidad La tasa de letalidad es la proporción de personas que mueren por una enfermedad entre los afectados por la misma en un periodo y área determinados. Es un indicador de la virulencia o de la gravedad de una enfermedad.Fórmula:

        

L: tasa de letalidad.F: Número de muertes por una enfermedad en un periodo y área determinados.E: Número de casos diagnosticados por la misma enfermedad en el mismo periodo y área.

Procedimiento de dosis fijo

Ensayo de toxicidad aguda en el que se prueba sólo un pequeño número de dosis (3- 4)predeterminadas, para identificar cual de ellas produce toxicidad evidente sin letalidad; el ensayo puede repetirse con dosis más altas o más bajas (test arriba-abajo)(up and down)hasta satisfacer el criterio.

Asociación Española de Toxicología. Glosario de términos toxicológicos. Versión española ampliada por M. Repetto y P. Sanz. Sevilla: AET; 1995. (AET)

RELACION DOSIS – RESPUESTA

Un ejemplo:Usted puede leer que hay una 1 en 100,000 oportunidades de que usted desarrolle un cierto tipo de cáncer como resultado de una vida de exposición a algunos niveles de un contaminante en el agua potable. Pero en su agua potable, el nivel del contaminante es dos veces el valor especificado en la estimación de riesgo anterior.

¿Cómo debe presumir usted su riesgo de cáncer asociado con beber esa agua?

Responda:

Es muy tentador especular que si la dosis se dobla, también la respuesta, en este caso las probabilidades de conseguir cáncer en la situación descrita sería 1 en 50,000.

Cuando la relación entre la dosis y la respuesta es simple (por ejemplo, duplicando la dosis dobla la respuesta), entonces se llama una relación lineal dosis-respuesta. Esta relación es ilustrada por la línea de la Figura 2.

Pero hay claramente situaciones en que LA RELACIÓN DIRECTA NO ES CIERTA: si unos resultados ciertos de dosis, dicen, que hay un 51% de oportunidad de agonizar, entonces duplicando la dosis nos resultaría que hay un 102% oportunidad. En otros términos, la curva de dosis-respuesta tiene que curvarse sobre y cerca del fin de la cima (esto es, no puede ser lineal) por la simple razón de que usted no puede morir más de una vez. Este es un ejemplo de un efecto de saturación. Esto es ilustrado por la porción del diagrama marcado “A”.(Figura 2 ).

La suposición de la relación lineal dosis-respuesta también se complica a bajas dosis.

Por ejemplo, si el cuerpo tiene un mecanismo de reparación natural que repara el daño ocasionado por una dosis baja, las dosis bajas entonces pueden tener prácticamente ningún efecto dañino. Pero en dosis más altas, esos mecanismos de reparación pueden abrumarse y pueden no ser capaces de disminuir o mantener el daño. La parte del diagrama marcado “B” ilustra este efecto umbral, llamado así por que hay un umbral bajo el cual hay relativamente poco daño y arriba del cual el daño aumenta dramáticamente.

A. Estimación de la exposición Los tóxicos que interesan son aquellos que tienen probabilidad de llegar a estar en contacto con poblaciones humanas. Se estudian los desplazamientos de los tóxicos en el medio ambiente, desde el punto en que se emiten hasta el lugar en que contactan las poblaciones. A este desplazamiento se le conoce como ruta de exposición. No se consideran relevantes los desplazamientos de tóxicos que no dan lugar a exposiciones humanas efectivas.

A.1 Cuantificación de la exposición La cuantificación de la exposición consiste en determinar la magnitud, frecuencia y duración de las exposiciones de los individuos miembros de la población por cada una de las rutas significativas.Si la exposición ocurre durante un determinado período, la exposición total se divide entre el tiempo de ocurrencia para calcular la tasa de exposición promedio por unidad de tiempo y frecuentemente esta tasa promedio de exposición se expresa por unidad de masa corporal.A esta exposición normalizada se le denomina Dosis Suministrada.

Dosis suministrada

Hay tres categorías de variables que se usan para calcular este valor y son:

Una variable relacionada con la substancia (concentración de exposición); las variables que describen la población expuesta (tasa de contacto, frecuencia y duración de la exposición, peso corporal) y

Una variable determinada por el proceso de evaluación (el tiempo de promediación).

Cada una de estas variables puede tomar valores dentro de determinados rangos y se seleccionan los valores cuya combinación resulte en una estimación de la Exposición Máxima Razonable (EMR).La estimación de un valor "razonable" no siempre está basada totalmente en información cuantitativa sino también en la experiencia y juicio profesional.

Cálculo de la dosis suministrada La Dosis Suministrada (Ds) se calcula para todas las substancias en el punto de contacto de todas las rutas significativas. Se expresa en términos de la cantidad de la substancia (mg) en contacto con el cuerpo por unidad de masa corporal (Kg) por unidad de tiempo (día).La DS se calcula utilizando la siguiente ecuación:

DS = (CTFD)/(MP)

Donde: C = concentración promedio durante el período de exposiciónT= tasa de contacto, la cantidad de medio contactado por unidad de tiempoF = frecuencia de exposiciónD = duraciónM = masa corporalP = tiempo de promediación

Concentraciones de exposición. La concentración de exposición C se calcula en base a los datos de muestreo ambiental. El término C es el valor del límite superior de confianza, percentil 95, del promedio aritmético de las concentraciones que son contactadas durante el período de exposición. Aunque este valor puede ser menor que la concentración máxima contactada, se considera razonable ya que es poco probable que se contacte la concentración máxima durante un período prolongado.Si no se cuenta con mediciones directas de la concentración en el punto de contacto entonces se hacen estimaciones de estos valores usando los modelos de destino y transporte.Tasa de contacto. Representa la cantidad de medio contaminado contactado por unidad de tiempo o por evento. Si se dispone de datos estadísticos de tasas de contacto se debe de seleccionar el límite superior de confianza percentil 90 o 95 del promedio. Si no se cuenta con información estadística, entonces se debe de seleccionar, por experiencia, un valor similar al del percentil 95. Por ejemplo; la tasa de contacto para tóxicos en el agua potable es de 2 litros por día. Este es el valor del limite superior de confianza percentil 95 del promedio de ingesta diaria de agua en adultos en Estados Unidos.En algunas ocasiones se introducen más términos en la ecuación para calcular esta cantidad. Por ejemplo en el contacto cutáneo con substancias químicas disueltas o suspendidas en agua, la tasa de contacto se estima combinando la información del área corporal expuesta, la permeabilidad de la piel a ese compuesto y el tiempo de exposición.Frecuencia y duración de la exposición. Estas dos variables se utilizan para calcular el tiempo total de exposición. Los valores que pueden tomar dependen del sitio, sin embargo es muy difícil que existan estadísticas sobre un sitio en particular.En algunas ocasiones se pueden obtener valores estadísticos nacionales. Se debe de seleccionar un valor conservador para el tiempo de exposición. Por ejemplo; en algunos casos se pueden utilizar períodos de 30 años para el caso de residentes (valor esperado del tiempo de residencia en un lugar) y en otros casos, es más conveniente usar 70 años (expectativa de vida). Las frecuencias de exposición y las duraciones de las exposiciones deben de ser consistentes con las tasas de contacto seleccionadas. Si se usa una tasa de contacto basada en observaciones de largo plazo, como en el caso de contar con la tasa del consumo anual de pescado, entonces se deben de calcular la tasa de contacto y la frecuencia de exposición expresada en días y en días-1 (365 días = 1año).

Masa corporal. Para niños se utiliza como valor de la masa corporal el valor estándar encontrado en las tablas de "peso para la edad". La exposición vitalicia se estima por un promedio ponderado por tiempo de exposiciones estimadas para todos los grupos etáreos. Cuando los contactos son, más o menos, constantes durante el período vital, como la ingesta de agua, se utiliza el valor de 70 Kg. como valor de la masa corporal.Tiempo de promediación. El tiempo de promediación seleccionado depende del tipo de efecto tóxico que se esté evaluando.Cuando se evalúan exposiciones a tóxicos para el desarrollo, los insumos se calculan promediando sobre el período del evento de exposición. Para tóxicos agudos se promedia sobre el tiempo más corto que se conoce, en el que se puede producir un efecto, normalmente un día.Cuando se evalúan exposiciones de largo plazo a tóxicos no-cancerígenos las dosis se calculan promediando los insumos durante el período de exposición. Por ejemplo; dosis diarias crónicas o dosis diarias subcrónicas.Para cancerígenos, las dosis se calculan promediando la dosis total acumulada durante el período vital y se le llaman Dosis Diaria Vitalicia Promedio (DDVP). Esta diferencia se basa en la opinión científica actual de que los mecanismos de acción son diferentes. Se supone que el efecto de la exposición a un cancerígeno es básicamente el mismo si se tiene una exposición a una alta concentración por corto tiempo a que se tenga una exposición a baja concentración por un período prolongado. Esta suposición es menos justificable cuando las exposiciones son intensas y poco frecuentes, especialmente si la substancia es un cancerígeno que ha mostrado que sus efectos dependen de la dosis y de la tasa.percentil s. m. Valor de una variable estadística que separa un determinado porcentaje de valores de la misma: el percentil más conocido es la mediana, que es el valor que deja el 50 % de los valores por debajo de él y el 50 % por encima.

Los Tóxicos en el organismo y su efecto en la salud

Para comprender de qué manera los productos químicos tóxicos nos pueden dañar,necesitamos saber un poco más cómo ellos entran en el cuerpo, de qué manera nos afectan y cómo salen de nuestro cuerpo.

Entrada, dosis y salida: cómo los químicos dañan el cuerpoCuando un químico cáustico se derrama sobre la piel, el daño es visible . Potencialmente más peligroso para la vida, es cuando se inhalan los vapores cáusticos que dañan el pulmón al tener los tóxicos contacto con éste.

Sin embargo, el daño interno ocasionado por los químicos que se transfieren por la corriente sanguínea es más difícil de ilustrar. Una vez que una sustancia tóxica circula en la corriente sanguínea, tiene acceso a casi todos los órganos internos de cuerpo. Pero las sustancias tóxicas no dañan igualmente a todos los sistemas de órganos con los que tienen contacto. Cada órgano es susceptible de ser dañado por ciertos químicos. Estos sitios sensibles se llaman órganos de blanco.

TOXICOCINÉTICA

Introducción de agentes en el organismoLas vías principales de introducción de un agente al organismo son la respiratoria, lacutánea y la digestiva. Cualquiera que sea la vía utilizada, el agente debe atravesarmembranas de las células para acceder al órgano donde se produce el efecto. El espesor de las membranas de las células es de aproximadamente 7 (nm). Fundamentalmente, lamembrana celular es una capa doble biomolecular de lípidos recubierta a cada lado por una capa de proteínas. Los lípidos están constituídos principalmente por lecitina, cefalina y colesterol.

Tipos de transporteLos mecanismos por los que un agente químico pasa a través de una membranapueden dividirse en difusión o transporte pasivo, en el cual la célula no desempeña un papel activo en la tranferencia, y transporte especializado, en el cual la célula cumple una función activa en el transporte.

La salida de sustancias tóxicas

Algunos químicos salen del cuerpo de la misma manera que como ellos entraron.Por ejemplo, mucho de un solvente inhalado puede exhalarse antes de cruzar lasmembranas de los alvéolos para entrar en la corriente sanguínea. Los químicos tragados que resisten la absorción se transportan simplemente por toda la extensión del sistema digestivo hasta el recto donde ellos se excretarán con los excrementos. Sin embargo, una vez que un químico circula en la corriente sanguínea, sigue una trayectoria compleja antes de ser excretado.

Hay tres rutas importantes de salida: la expiración del aire, la orina, y losexcrementos.

Las pequeñas cantidades de sustancias tóxicas pueden también ser eliminadas por medio del sudor y leche materna. La pérdida de sustancias tóxicas mediante la exhalación se limita a esos químicos que son solubles en grasa y fácilmente vaporizados, tales como la acetona o el alcohol. En contraste, una amplia variedad de químicos sale por la orina y excrementos.

Experimentación en laboratorios: Una amplia variedad de experimentaciones son posibles dependiendo del efecto en cuestión y el plazo de tiempo sobre el que la exposición tiene lugar. Agudo, subcrónico, y crónico son los términos que se usan para describir , progresivamente, experimentos más largos.

Una experimentación con efectos agudos podría ser la determinación de la dosis que ocasiona la muerte inmediata en el 50% de los animales expuestos (el LD50).

Una experimentación sobre efectos subcrónicos podría buscar cambios en la química de sangre, actividades de enzimas, o cantidad de tejido dañado sobre un período de exposición de varios meses.

Y en efectos crónicos, se experimentan las dosis que se administran sobre años, o quizás una vida entera, para examinar cosas tales como inducción de cáncer, y cambio en las enfermedades de vejez.