toxicologie et cancer académie lorraine des sciences 13 mai 2007 docteur elisabeth luporsi centre...
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Toxicologie et cancer
Académie lorraine des sciences13 mai 2007
Docteur Elisabeth LuporsiCentre Alexis Vautrin
Quelques données générales
p3
Estimation des cas de cancer aux Etats-Unis en 2006
homme720 280
femme679 510
31% sein
12% poumons bronches
11% Côlon & rectum
6% corps uterus
4% lymphome non hodgkinien
4% Mélanomes
3% Thyroide
3% Ovaire
2% vessie et syst. urinaire
2% Pancréas
22% autres
Prostate33%
poumons bronches 13%
Côlon & rectum10%
Vessie syst. urinaire6%
Mélanomes5%
lymphome non hodgkinien 4%
rein3%
Orl 3%
Leucémie3%
Pancréas2%
autres18%
p4
Décès par cancer aux Etats Unis en 2006
ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2006.
Homme291 270
Femme273 560
26% poumons
15% sein
10% Côlon & rectum
6% Pancréas
6% Ovaire
4% Leucémie
3% lymphome non-Hodgkin
3% corps de l’utérus
2% myélome
2% cérébral
23% autres
poumons 31%
Côlon & rectum 10%
Prostate 9%
Pancréas 6%
Leucémie 4%
Foie 4%
oesophage 4%
Lymphomes non-Hodgkin 3%
Vessie, syst.urinaire 3%
Rein 3%
Autres 23%
p5
Evolution de l’incidence des cancers invasifs du sein en fonction de l’âge
American Cancer Society, Surveillance Research, 2003
p6
Stades au diagnostic en fonction des pays en Europe (Eurocare2)
p7
Les facteurs de risque de cancer
Génétiques 10 à 15 % des cancers ont une prédisposition génétique
Personnels : hormonaux, nombre d’enfants…
Modes de vie : alcool et tabac (important et bien mesuré), alimentation
(important mais mal mesuré)…
Environnementaux Certains facteurs de risque sont
modifiables Les risques se multiplient :
par exemple tabac x4, alcool x4 la combinaison des 2 donne x16 !
p8
Cancérogenèse = processus multi-étapes
Polypose Adénomateuse Familiale
p9
MODELE DE KNUDSON
prédisposition génétique :
mutation constitutionnelle + mutations environnementales
- âge plus précoce < 40 ans - bilatéral
- multifocal - cancers multiples
On n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition à On n’hérite pas d’un cancer mais d’une prédisposition à développer un cancerdévelopper un cancer
p10
sporadique : mutations environnementales
- âge moins précoce- unilatéral- unifocal
MODELE DE KNUDSON
p11
Hommes: morbidité et mortalité par cancer en 2000
(taux pour 100 000 à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000
Morbidité Mortalité
Localisation de cancer X X Commentaire
Prostate 118,1 2,9 26,3 0,9 Plus de diagnostics
Poumon 74,7 1,1 66,5 1,0 Stable, tabac
Bouche, pharynx, larynx, œsophage
70,0 0,7 31,3 0,5 Vraie baisse, alcool
Côlon & rectum 59,2 1,2 25,8 0,8 Stable
Vessie 27,6 1,2 9,8 0,9 Stable
Lymphome non Hodgkinien 17,8 2,1 7,1 1,8 Vraie hausse, cause ?
Foie 15,9 2,5 15,7 1,4 Plus de diagnostics?
Estomac 13,7 0,7 9,7 0,5 Vraie baisse
Mélanome 10,0 3,1 2,3 1,6 Mortalité peau stable
Tumeurs cérébrales 9,1 1,6 5,4 1,4 Meilleur diagnostic ?
Thyroïde 2,7 1,8 0,4 0,7 Plus de diagnostics
Tous cancers 504,0 1,3 272,3 0,9
p12
Femmes: morbidité et mortalité par cancer en 2000
taux pour 100 000 à âge égal) et facteur multiplicatif X entre 1980 et 2000
Morbidité Mortalité
Localisation de cancer X X Commentaire
Sein 120,4 1,6 27,4 1,0 Plus de diagnostics
Côlon & rectum 37,0 1,1 15,2 0,7 Stable
Utérus 23,3 0,7 6,6 0,6 Vraie baisse
Ovaire 12,3 1,1 7,7 1,0 Stable
Poumon 12,1 2,3 10,7 1,8 Vraie hausse, tabac
Mélanome 12,1 2,4 1,6 1,5 Mortalité peau stable
Lymphome non hodgkinien 10,8 1,9 4,6 1,8 Vraie hausse, cause ?
Bouche, pharynx, larynx, oesophage
9,8 1,4 3,8 0,9 Vraie hausse ? alcool ?
Thyroïde 9,1 2,7 0,5 0,6 Plus de diagnostics
Tumeurs cérébrales 7,7 1,7 3,6 1,6 Meilleur diagnostic ?
Estomac 5,2 0,6 3,9 0,4 Vraie baisse
Tous cancers 309,4 1,3 126,2 0,9
p13
Décalage
• Les effets observés sur la santé en 2006 sont la conséquence des comportements du passé
• Ainsi, la mortalité due au tabac à 70 ans dépend d'habitudes prises à 20 ans c'est à dire vers 1950
Les données qui impliquent les toxiques
p15
Des constats anciens
1775 cancer de la peau du testicule des ramoneurs
1900 cancer du poumon des mineurs
(exposition au radon)
cancer de la peau des radiologistes, des agriculteurs
facteurs de risque
p16
Des phénomènes à forte latence
- Le délai entre exposition et cancer peut être long.- La durée de cette période de latence dépend : • de l'individu• de l'intensité et de la durée de l'exposition• du type de cancérigène• de l'association à d'autres facteurs - Latence après Hiroshima et Nagasaki : - Leucémies, pic d'incidence 5 ans après l'exposition - Tumeurs solides, excès d'incidence continuant à
augmenter pendant 15 à 20 ans.
p17
Les causes connues de cancers
en toxicologie
Le Centre International de Recherche sur le Cancer (IARC), qui dépend de l'OMS, classe les substances ou expositions en : - certainement cancérogènes pour l'homme - probablement cancérogènes pour l'homme - possiblement cancérogènes pour l'homme - inclassable- probablement non cancérogène pour l'homme
Liste à jour sur www.iarc.fr
p18
Mortalité par cancer : part attribuable
Tabac 24%Alcool 11%Alimentation 35%Infections 15%Hormones de la reproduction 12%Radiations (UV, radon, …) 5%Expositions professionnelles 2%Pollution 2%Inactivité physique 1%Pratiques médicales <1%
Adapté à la France à partir de Doll R. The causes of cancer. RESP 2001
p19
- du poumon (x 15 à 30)- du larynx (x 10)- de la bouche et du pharynx (x 4 à 5)- de l'œsophage (x 2 à 5)- des voies urinaires (x 3)- du pancréas (x 2 à 4)
-mutiplication des risques amiante et tabac
Source: Vineis et al.
JNCI 2004
Focus sur le tabac :
Fumer augmente très nettement le risque de cancer
p20
- de l'œsophage (x3)- de la bouche, du pharynx et du larynx (x2)- du foie (x1,5)- du sein (x1,2) Source: Doll RESP
2001
Focus sur l’alcool
Consommer de l’alcool augmente très nettement le risque de cancer
p21
4 auplus
4,1 ˆ 8 + de 8
0-9
10-20+
44
12
5
20
8
3
18
7
1
Verres d'alcool
Tabac (g/j)
Risque relatif de cancer de l'oesophage
D'apr?s Tuyns, Bull Cancer 1977
p22
Difficultés d’interprétation Certains produits chimiques non nocifs peuvent le devenir si combinés à
d’autres produits interactions Chaque nouveau produit mis sur le marché augmente le nombre de
combinaisons chimiques dans notre environnement. Ainsi les risques d’interaction à effet nocif augmentent
Le standard de certitude de causalité doit atteindre 95% (standard en recherche scientifique). Il est inconcevable d’attendre la certitude de causalité :
Principe de précaution : on peut agir dès que l’on dispose d’indices des effets nocifs protection : les manufacturiers doivent prouver que leurs produits sont sécuritaires avant leur mise sur le marché
Bonne pratique de santé publique mais nombreuses embûches : la mobilisation de la population est utile
p23
théorie Prédisposition génétique et pas de
toxiques -pas de cancer Pas de prédisposition génétique et
toxiques pas de cancer Moment de l’interaction : pendant
la puberté par exemple pour le cancer du sein
p24
Les xéno-oestrogènes Imite l’action de l’œstrogène Sont dans les pesticides, insecticides, détergents,
solvants à peinture, plastiques Dans l’air lors de la fabrication de ces produits Ces substances font croître les cellules du sein in vitro Lien probable mais pas certain, difficultés d’extrapoler à
l’homme
p25
Mécanismes de défense : détoxication des cancérogènes
Au sein de la cellule:- « Outils » de transformation chimique : enzymes dont certaines
vont « activer » le toxique- D’autres participent à l’élimination et à la neutralisation du
produit
- Ainsi lorsqu’une cellule est attaquée par un produit, elle peut se défendre de 2 manières : soit en diminuant l’activité des enzymes responsables de l’activité du toxique, soit en augmentant l’activité des enzymes participant à son élimination.
- La cellule peut recevoir des « aides extérieures » : certaines molécules présentes dans les végétaux et certains médicaments qui augmentent les capacités de défense des cellules , ce sont des chimioprotecteurs
p26
Dioxine et cancer Molécule classée substance cancérigène par l’OMS,
surveillance par le ministère de l’agriculture et de la pêche 419 types de composés apparentés à la dioxine, dont 30
considérés avec une toxicité importante, TCDD (tétrachlorodibenzodioxine) est le plus nocif
Résidus combustion industrielles ou naturelles environnement chaine alimentaire
Incinérateurs de déchets (combustion incomplète) Plus on se trouve en bout de chaîne alimentaire, plus la
concentration est élevée Tests de toxicité : substance très toxique à de très faibles
concentrations mais flou sur les éventuelles corrélations DJT : dose journalière tolérable
p27
Dioxine (suite) EPA (agence de protection de l’environnement) américaine en mai
2000, le risque de cancer est 10 fois plus élevé : responsable de 100 des 1400 décès par cancers observés chaque jour aux US nouvelle réglementation en cours. Forte critique sur l’action de l »EPA
Réglementation meures prises en 1970 Mais voie alimentaire expose au risque de cancer Bibliographie contradictoire : car les cobayes et animaux sont très
sensibles à la dioxine mais pas l’homme Seveso : aucun décès humain/ 10 après moins de cas de cancers
comparaison par rapport à une zone de référence non touchée Problème de dose : - si doses massives : cancer, - si doses faibles et exposition aux aflatoxines par exemple cancer Exemples : lait maternel pays bas, incinérateur de Gilly sur Isère INVS du 30 novembre 2006 : demande d’un moratoire sur la
construction de nouveaux incinérateurs
p28
Les déodorants et les anti-transpirants
Utilisation fréquente de déodorants et antitranspirants
Rôle possible du Parabens (ester de p-hydroxybenzoic acid) et
des sels d’aluminium car absorption par la peau mais lente ;
Lien entre rasage (électrique ou non) et pénétration cutanée
Rôle possible Parabens et estrogènes in vitro pour la croissance
des cellules ( lignées MCF7 et ZR-75-1) et in vivo favorise la
croissance des cellules utérines chez la rate
Relation cancer du sein et estrogènes
Information Internet
Les risques se multiplient…
p29
Antitranspirants et déodorants: définition
Antitranspirant à base de sels d’aluminium : lutte contre le flux de transpiration et la dégradation de la sueur (bactéries)
Déodorant à base de bactéricides (éthanol, triclosan…) : lutte contre les mauvaises odeurs
Le parabens était un conservateur de certaines matières premières qui composaient la formule
N’est plus utilisé comme actif de déodorants
p30
Bibliographie Articles en faveur du risque
An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving. McGrath KG Eur J Cancer Prev. 2003 Dec; 12(6):479-85.
Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours. Harvey PW, Everett DJ J Appl Toxicol. 2004 Jan-Feb; 24(1):1-4.
Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer. Darbre PD Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar; 20(1):121-43.
Articles en défaveur Antiperspirant Use and the Risk of Breast Cancer. Mirick DK, Davis S,
Thomas DB. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 16; 94(20):1578-80. Parabens in cosmetics: something to worry about? Lorette G. Presse
Med. 2006 Feb; 35(2 Pt 1):187-8.
Articles ni pour, ni contre et suggérant des études complémentaires Do underarm cosmetics cause breast cancer? Gikas PD, Mansfield L,
Mokbel K Int J Fertil Womens Med. 2004 Sep-Oct; 49(5):212-4.
p31
Articles en faveur du risque McGrath 2003 : Chicago
437 cancers du sein : 4 groupes selon utilisation et rasage, pas de bras contrôle (plus jeunes utilisatrices / plus âgées non utilisatrices)
Etude rétrospective Âge du diagnostic du cancer plus jeune de 22 ans chez les utilisatrices de
déodorants (au moins 2 fois par semaine) et celles qui se rasent (au moins 3 fois par semaine)
Âge de moins de 16 ans pour ces 2 habitudes d’hygiène : facteur de risque Relation mais pas causalité études complémentaires et autres facteurs de
risque
Critiquable car :- Absence de témoins- Seul constat, les femmes plus jeunes utilisent des déodorants
p32
Articles en faveur du risque : Harvey 2004 : North Yorkshire, UK
“Significance of the detection of esters of p-hydroxybenzoic acid (parabens) in human breast tumours”
Étude complémentaire à celle de Darbre et al. (2004) relatée dans “Concentrations of Parabens in Human Breast Tumours » qui rapportait que les esters de p-hydroxybenzoic acid (parabens) pouvaient être détectés dans des échantillons de tissus issus de tumeurs de cancer du sein.
Le lien avec le fait de trouver des parabens dans des échantillons de tumeur est discuté dans cet article : (1) design de l’étude de l’équipe de Darbre ; (2) qu’est-ce qui peut être conclu ou non de ce type d’étude ? (3) la toxicologie de ces produits ; (4) les limites de la base de données existante et le besoin de considérer des données appropriées aux expositions humaines.
Il est conclu au terme de cet article que des études plus approfondies sont nécessaires pour démontrer les hypothèses logiques de Darbre et al. car rien ne démontre que l’accumulation de parabens soit liée à l’utilisation de déodorant.
p33
Articles en faveur du risque : Harvey 2004
Parabens mime l’activité hormonale des estrogènes, qui sont promoteurs du cancer du sein et font croître les cellules in vitro et in vivo accumulation de parabens dans les cellules
Critiquable car :- Etude biologique constituée d’hypothèses et non argumentée sur un facteur de risque
p34
Articles en faveur du risque :Darbre 2004
Petite étude (par chromatographie et spectrométrie) sur 20 échantillons de cellules de sein : montre que l’accumulation de parabens est liée aux déodorants
Ne prouve pas la causalité, Pas d’études sur d’autres tissus que le sein Pas de notion de récepteurs hormonaux au niveau des
tumeurs Pas de connaissance des autres facteurs de risque Pas notion d’utilisation de déodorants
Critiquable car :- Echantillon faible- Pas de notion de facteurs de risque et d’utilisation des déodorants
p35
Articles en faveur du risque : Darbre 2006 : school of Biological
Sciences, Reading, UK “Environmental oestrogens, cosmetics and breast cancer”
Hypothèse : stockage de nombreux produits chimiques (pesticides, produits de beauté…) pouvant se retrouver dans le sein et ayant une activité estrogénique
Étude effectuée : mesure de la présence de ces produits chimiques (parabens, sels d’aluminium, cyclosiloxane, triclosan…) dans différentes parties du corps humain
Résultats : mise en évidence d’un rôle fonctionnel des interactions combinées des produits chimiques cosmétiques avec les estrogènes environnementaux, les estrogènes pharmacologiques, les phyto-estrogènes et les estrogènes physiologiques dans l’incidence naissante du cancer de sein
Critiquable car :- Etude regroupant des données réalisées hors d’un cadre méthodologique statistique- Pas de lien
p36
Articles en défaveurMirick 2002 : Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (1600 femmes)
Pas d’augmentation du risque 813 cas de cancers du sein, 793 témoins sans cancers du sein 90% d’utilisation de déodorants Pas d’augmentation du risque avec une utilisation régulière
quelque soit le type de rasage et le délai de moins d’une heure/ au rasage
OR : 0.9, p=0.23 antitranspirant OR : 1.2, p=0.19 déodorant OR : 0.9, p=0.40 antitranspirant et moins d’une heure après
rasage OR : 1.2, p=0.16 déodorant et moins d’une heure après rasage Etude fiable et de bonne qualitéEtude intéressante car :
- Groupe témoin - Population importante - Bonne qualité méthodologique
p37
Articles en défaveur et suggérant des études complémentaires : Lorette 2006, Université François-Rabelais, Tours
“Parabens in cosmetics: something to worry about?”
Constats : Plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des seins, zone
proche de la zone d’application des déodorants et/ou anti-transpirants Présence de parabens et autres produits chimiques potentiellement dangereux dans les
déodorants et anti-transpirants Relation cancer du sein et estrogène établie Effet estrogénique faible du paraben Présence de parabens dans des tumeurs de cancer du sein
Contre-arguments : Est-ce que la plus grande fréquence de cancer du sein dans le quadrant supéro-externe des
seins ne serait pas liée à la plus grande quantité de tissu mammaire dans ce quadrant ? Il n’y a pas plus de cancer du sein chez la femme qui utilise des anti-transpirants que chez celle
qui n’en utilise pas Les parabens trouvés dans les échantillons tissulaires peuvent avoir une autre origine,
notamment alimentaire Un faible effet estrogénique observé dans des conditions expérimentales ne veut pas dire que
des effets estrogénique cliniques existent dans l’espèce humaine
Editorial qui insiste sur le rôle des médecins qui doivent s’appuyer sur des données scientifiques et non pas céder à la pression médiatique, de façon à répondre au mieux aux patients
p38
Au final sur l’hypothèse du rôle cancérigène des déodorants et antitranspirants:
Pas de preuve de l’effet
Effet estrogènique faible pour les parabens et nul pour
les sels d’aluminium
Sources multiples de composés chimiques
(alimentation…)
Effet < 1.20 (alcool : 3,4 à 6,7)
p39
En résumé sur le sujet des déodorants et antitranspirants
Risque faible
Autres facteurs Estrogènes circulants sont 500 à 10 000 fois plus puissants que
le parabens
Le parabens est utilisé également ailleurs que dans les déodorants (alimentation, médicaments, cosmétologie et hygiène de façon générale)
Avis de la communication oncologiqueinternationale (NCI) : pas d’augmentation du risque
Avis des autorités : SCCP (Europe), AFSSAPS (France) : pas de preuve scientifique, études complémentaires demandéessur la pénétration in vitro
p40
Cancer et coloration des cheveux plusieurs études, pas d’augmentation du risque
-Etude de cohorte (Thun) : 574000 femmes risque est de 0.95 (0.98-1.08)
-Etude cas-témoin :
Cook 844 cas et 960 témoins : risque de 1,3 (1,0 - 1,6)
p41
conclusion Des risques majeurs :
tabac, alcool, alimentation (riches en graisse, pauvres en légumes, ..)
D’autres risques connus et moins connus Une pression médiatique brouillant les cartes amplifiée
par internet (cf les hoax, responsabilité juridique de celui qui relaie)
Des études publiées pas toujours réalisées suivant une méthodologie rigoureuse, une critique contradictoire qui reste à organiser
Des études à poursuivre malgré les durées longues inhérentes aux phénomènes en jeu
Quelle application du principe de précaution?
p42
C’est fini !C’est fini !
Merci de votre attention