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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO DE FIN DE GRADO
EMPLEO DE LIPASAS EN LA
PREPARACIÓN DE MOLÉCULAS QUIRALES
COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE
FÁRMACOS
Autor: Carlos Sanz Sánchez
Tutor: María Pilar Hoyos Vidal
Convocatoria: Julio 2017Este
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EMPLEO DE LIPASAS EN LA PREPARACIÓN DE MOLECULAS QUIRALES
COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS
INDICE.
1. Resumen ............................................................................................................................ - 1 -
2. Introducción y Antecedentes ............................................................................................. - 1 -
3.Objetivos. ........................................................................................................................... - 8 -
4.Material y Métodos. ........................................................................................................... - 8 -
5. Resultados ......................................................................................................................... - 9 -
5.1 Antiinflamatorios no esteroidicos (AINES) ................................................................ - 9 -
5.1.1 S (+)-Ibuprofeno ................................................................................................... - 9 -
5.1.2 S (+)-Naproxeno ................................................................................................. - 10 -
5.1.3 S (+)-Ketoprofeno............................................................................................... - 10 -
5.2 Antihipertensivos IECAs........................................................................................... - 11 -
5.2.1 Captopril: síntesis del sintón ácido (S)-3-acetiltio-2-metilpropanoico ............... - 11 -
5.2.2 Zofenopril: Preparación del sintón ácido (S)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico .. - 12 -
5.3 Farmacos antivirales .................................................................................................. - 12 -
5.3.1 Ribavirana: Acilación enzimática de la Ribavirina. ........................................... - 12 -
5.3.2 Lobucavir: síntesis de profármacos. ................................................................... - 13 -
5. 4. Fármacos antitumorales........................................................................................... - 14 -
5.4.1 Síntesis de la cadena lateral del taxol (Paclitaxel) .............................................. - 14 -
6. Conclusión ...................................................................................................................... - 16 -
7. Bibliografia ..................................................................................................................... - 17 -
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COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS
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1. Resumen.
En los últimos años, la obtención de compuestos enantiopuros, está adquiriendo una gran
importancia en el campo de la química farmacéutica. Esto se debe a que no todos los
enantiómeros de los compuestos farmacológicamente activos producen los mismos efectos en
el organismo cuando interaccionan con el receptor, pudiendo causar efectos tóxicos o en el
mejor de los casos ser inactivos.
La biocatálisis, es una de las principales herramientas para la obtención de compuestos
enantiopuros de interés, como en el caso de los AINEs o para la síntesis de intermedios de
fármacos como es la síntesis de la cadena lateral del taxol para la obtención del Paclitaxel, o la
síntesis del profármaco del Lobucavir.
Las lipasas son una de las principales enzimas empleadas en síntesis debido a su amplio rango
de actuación, ya que además de llevar a cabo su actividad hidrolítica normal también son
capaces de catalizar reacciones de esterificación, interesterificación, alcoholisis, acidolisis o
aminolisis. Por otro lado, las lipasas también mejoran las condiciones de reacción, permitiendo
llevar a cabo dichas reacciones bajo condiciones más suaves de pH y temperatura, reduciendo
la formación de productos secundarios tóxicos tanto para la salud humana como para el medio
ambiente, participando así de los principios de la “Química verde”.
2. Introducción y Antecedentes.
En los últimos años, los avances en diferentes campos tales como la biología molecular, la
bioquímica, la química orgánica, o biotecnología han permitido desarrollar métodos sintéticos
innovadores para la búsqueda de nuevas moléculas con actividad farmacológica. Una de estas
nuevas técnicas es el empleo de biocatalizadores, tanto en forma de enzimas aisladas como
sistemas celulares que permiten la obtención de numerosos productos con potencial actividad
terapéutica.
Los avances realizados en los estudios a nivel molecular de los mecanismos de actuación de
muchos compuestos han revelado la importante influencia de la quiralidad en la efectividad de
muchas moléculas [1]. Se dice que un objeto o una molécula es quiral cuando esta no es
superponible a su imagen especular. Hay casos en los que las moléculas presentan un centro
quiral latente, es decir, son moléculas aquirales pero que a través de una reacción química se
transforman en quirales. Esto sucede por ejemplo en el caso de las cetonas, las cuales tras sufrir
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una reacción de reducción pasan a alcoholes, que si pueden presentan quiralidad. Este
fenómeno se denomina proquiralidad, y tiene gran importancia en la química biológica.
Aunque los distintos enantiómeros de una molécula quiral tienen las mismas propiedades
físicas, por lo general tienen propiedades biológicas diferentes. Para tener un efecto biológico,
una sustancia debe ajustarse a un receptor apropiado que tiene una forma exactamente
complementaria. Pero debido a que los receptores biológicos son quirales, sólo pueden
ajustarse correctamente a uno de los enantiómero de un sustrato quiral. [2]
En los sistemas biológicos, las enzimas y receptores son capaces de diferenciar los dos
enantiómeros de un compuesto racémico a través de las diferentes uniones establecidas, lo que
supone también una diferencia en la actividad de cada enantiómero (Figura 1).
Figura 1. Unión molécula-receptor. [3]
La quiralidad es un factor determinante en la eficacia de muchos fármacos, aditivos y otros
productos químicos. En general, sólo uno de los enantiómeros, el eutómero, presenta la
actividad biológica deseada; el otro isómero (o distómero) presenta diferente actividad; en
algunos casos es inocuo para el organismo, pero en otros puede inhibir el efecto del eutómero,
o presentar otra actividad, dañina para el organismo, como ocurre en el conocido caso de la
Talidomida (el enantiómero R presenta la actividad deseada contra los mareos y vómitos de
mujeres embarazadas, mientras que el enantiómero S es teratógeno).[4]
Por todo ello, la fabricación de la forma activa (enantiómero puro) de muchas sustancias se ha
convertido en uno de los objetivos primordiales de la industria farmacéutica y agroalimentaria
[1].
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Cuando se lleva a cabo una reacción, los reactivos están formados por todos sus enantiómeros
posibles, no por uno de ellos unicamente, dando lugar a la formación de un producto racémico,
en el que al igual que en lo reactivos de partida, se encuentran todos los enantiómeros en
porciones equivalentes [2]. En la actualidad existen varios métodos a partir de los cuales
podemos evitar la formación de mezclas racémicas y obtener el enantiómero que nos interese
de forma única. Las tres principales metodologías para la obtención del eutómero son:
• Utilización de precursores quirales
• Resolución cinética de mezclas racémicas mediante métodos físicos, catalizadores
químicos o enzimáticos
• Síntesis asimétrica, utilizando auxiliares químicos o biocatalizadores. [5]
En este trabajo nos centraremos en la obtención de compuestos enantiopuros mediante el
empleo de biocatalizadores, más concretamente, mediante el empleo de lipasas. La aplicación
de estos biocatalizadores para la obtención de compuestos se denomina biocatálisis, y consiste
en la conversión de sustratos no naturales catalizados por enzimas, ya sean aisladas o presentes
en los microorganismos que las contienen. [6]
Las enzimas son por naturaleza materiales quirales, por lo que puede obtenerse mayores
cantidades de un determinado enantiómero, a partir de mezclas racémicas o sustratos
proquirales. Tradicionalmente, estos productos se han obtenido a través de semi-síntesis, o a
través de síntesis completas, lo que implica rutas sintéticas muy largas. El uso de los
biocatalizadores ha permitido facilitar y simplificar las rutas sintéticas. [7]
Las enzimas para la biocatálisis pueden usarse de dieferentes maneras, pueden ser del tipo
salvaje, recombinadas, o genéticamente modificadas para incrementar su actividad o
especificidad. Una o más enzimas que llevan a cabo los pasos sintéticos requeridos pueden
estar presentes en las células completas de un microorganismo y actuar simultáneamente sin
interferencias. Las enzimas libres, pueden estar en solución, en un reactor de membrana, como
suspensión, “cross-linked” o inmovilizadas; cuando el biocatalizador, microorganismos o
enzimas aisladas, están inmovilizados se pueden reciclar varias veces sin pérdida significativa
de sus propiedades catalíticas. Además gracias a los avances en la ingeniería genética, las
enzimas pueden sobre-expresarse, haciendo los procesos biocatalíticos más económicos y
eficientes y también permite la modificación estructural de las enzimas dando lugar a nuevas
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moléculas proteicas con actividades catalíticas hechas según las necesidades (termoestables o
estables a cierto pH). [6]
Atendiendo a las características de los biocatalizadores, podemos decir que las principales
ventajas, de su empleo en síntesis, frente a los catalizadores convencionales son:
1. Pueden actúan en intervalos de temperatura moderada (20-40ºC) y presión atmosférica,
minimizando los problemas de epimerización, racemización e isomerización.
2. Presentan una elevada regio-, quimio- y enantioselectividad.
3. Su actividad no queda restringida a sus sustratos naturales.
4. Pueden catalizar un extenso abanico de reacciones.
5. Los biocatalizadores pueden ser inmovilizados, lo que aumenta su actividad en
determinados casos, y reutilizados en diferentes ciclos.
6. Las reacciones biocatalizadas son compatibles con el medio ambiente, cumpliéndose
los principios de la Química Sostenible.
7. Contribuyen al desarrollo de procesos ambientalmente amigables para la obtención de
productos de alto valor añadido.
8. Los biocatalizadores son biodegradables.
9. Las enzimas pueden ser sobreexpresadas, haciendo los procesos biotecnológicos
económicamente eficientes. [1]
Las ventajas que presenta el empleo de biocatalizadores están estrechamente relacionadas con
los doce principios de lo que se conoce como “Química Verde” o “Química Sostenible” (Figura
2). La Química Verde es un campo de estudio que surgió en 1991, el cual pretende implementar
procesos respetuosos con el medio ambiente dentro de la industria química. Se define como el
diseño de productos y procesos químicos que reducen o eliminan la generación de residuos y
sustancias tóxicas. La química verde está basada en doce principios (Figura 2) encaminados a
la implementación de procesos innovadores que contribullan a la sostenibilidad del Planeta a
nivel social, económico y ambiental. [8]
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Figura 2. Los doce principios de la Química Verde.
Frente a estas ventajas, la utilización de enzimas o de células enteras también presenta ciertas
limitaciones:
1. Muchas presentan actividad en un rango estrecho de pH y temperatura, pudiendo
desactivarse fuera de esos límites.
2. La gran mayoría son susceptibles de sufrir inhibición por el sustrato o por el producto.
3. Su actividad natural se lleva a cabo en medios acuosos, por lo que algunas pueden ser
desactivadas en medios orgánicos. [1]
Aun así, estas desventajas pueden reducirse, por ejemplo, mediante diferentes técnicas de
inmovilización enzimática.
El número de procesos biocatalíticos llevados a cabo en la industria ha aumentado en los
últimos años, principalmente en el sector farmacéutico. Las principales enzimas utilizadas
como catalizadores de reacciones orgánicas se pueden dividir en seis grupos: oxidorreductasas,
transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas. Como se ha mencionado anteriormente
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nos centraremos en el empleo de las lipasas, que se engloban dentro de las hidrolasas, que son
el grupo enzimático más empleado en procesos biocatalíticos (60%). [9]
Las lipasas son enzimas que se encuentran en numerosos organismos vivos. En los seres
humanos, intervienen en el metabolismo de las grasas más concretamente en el de los
triacilglicéridos, dando lugar a la formación de glicerol y ácidos grasos.
El sitio activo de la enzima contiene una triada catalítica de ácido aspártico, histidina y residuos
de serina. La hidrólisis se logra por dos reacciones de sustitución nucleofílica sobre el grupo
acilo, una en la que se une covalentemente un grupo acilo al –OH de la cadena lateral de un
residuo de serina en la enzima y una segunda que libera el ácido graso de la enzima (Esquema1)
[2].
Esquema 1. Mecanismo de hidrolisis de las lipasas.
La estructura nativa de las lipasas es un equilibrio entre la estructura cerrada, que predomina
en ambientes homogéneos, y la estructura abierta, que se estabiliza en las interfaces lípido-
agua. [10]
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Cuando la lipasa se encuentra disuelta en ausencia de una interface acuosa/lipídica, una de las
hélices de la enzima se pliega sobre el centro catalítico, bloqueándolo; pero a medida que la
concentración de sustrato (triglicéridos) aumenta, por encima del coeficiente de solubilidad, se
comienza a formar una mezcla bifásica acuosa/lipídica, que favorece la recolocación de la
hélice, dejando el sitio activo accesible. Este fenómeno se denomina activación interfacial, y
aplicado a procesos de sientes permite mejorar la actividad catalítica de las lipasas, cuando se
adicionan disolventes orgánicos [9].
Las lipasas además de su actividad hidrolítica natural pueden catalizar reacciones químicas
distintas de la hidrólisis como esterificación, interesterificación, alcoholisis, acidolisis y
aminolisis, en función del disolvente orgánico que se emplee, ya que nucleófilo (R3OH) que
participa en la segunda parte de la reacción será diferente al agua (Esquema 2). [10]
Esquema 2. Reacciones catalizadas por lipasas según el nucleófilo empleado.
De esta manera a partir de alcoholes racémicos o ésteres, las lipasas son capaces de llevar a
cabo la resolución cinetica de dichos sustratos a través de reacciones estereoselectivas de
acilación o hidrólisis respectivamente (Esquema 3). La principal limitación de esta estrategia
es el máximo rendimiento del 50 % que puede ser alcanzado; sin embargo, se han diseñado
metodologías para mejorarlo, tales como la Resolución Cinética Dinámica (DKR), en la que el
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enantiómero del alcohol que no reacciona y queda como producto se podría racemizar y volver
a emplearse como sustrato, dando lugar a un 100% de rendimiento. [5]
Esquema 3. Resolución cinética de lipasas [3]
3.Objetivos.
El objetivo general de este trabajo es la revisión bibliográfica sobre la obtención de moléculas
quirales, útiles en la síntesis de fármacos, mediante métodos biocatalíticos, más
concretamente mediante el uso de lipasas; y comentar sus ventajas frente a métodos de
síntesis tradicionales, haciendo especial mención al aspecto medioambiental, y al futuro
de la Química verde.
4.Material y Métodos.
El trabajo se basa en una búsqueda bibliográfica en diferentes bases de datos, para la obtención
de artículos relacionados con la síntesis en la industria farmacéutica, la biocatálisis y las
aplicaciones de las lipasas en la obtención de moléculas quirales con interés farmacológico.
Las principales bases de datos usadas han sido sciencedirect, Google scholar, Cisne y PubMed,
y además se consultó la página web de la Real Academia Nacional de Farmacia.
También se recurrió a libros de texto de Bioquímica y Química Orgánica de la facultad de
Farmacia de la UCM, para explicar los aspectos más teóricos del trabajo tales como el
mecanismo de acción de las lipasas y los fundamentos de la quiralidad y la estereoquímica.
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5. Resultados:
Los avances en el conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos a nivel molecular
han permitido descubrir la importancia de la estereoquímica de los compuestos en su eficacia
terapéutica.
La mayoría de los fármacos de síntesis, se comercializan en la actualidad como mezclas
racémicas; sin embargo, esta situación ha ido cambiando durante estos últimos años. Para
comercializar un fármaco racémico se deben hacer ensayos clínicos de los isómeros antes de
su comercialización, lo que está llevando a muchas compañías farmacéuticas a sintetizar
isómeros puros de nuevos fármacos. Esto ha hecho que la síntesis asimétrica catalizada por
enzimas adquiera un papel importante.
A continuación, se comentarán algunos ejemplos de la síntesis de intermedios quirales que
conducen a compuestos de interés farmacéutico mediante el empleo de lipasas. [11]
5.1 Antiinflamatorios no esteroidicos (AINES):
La actividad de estos fármacos está asociada a su capacidad de inhibir la enzima
ciclooxigenasa, responsable de la biotransformación del ácido araquidónico hasta
prostaglandinas o tromboxanos, los cuales participan en el proceso inflamatorio. Numerosos
estudios farmacológicos acerca de la actividad terapéutica de los dos enantiómeros de estos
compuestos han demostrado que el isómero S (+) no sólo tiene un mayor poder
antiinflamatorio, sino que también el eutómero S(+) alcanza su concentración terapéutica en
sangre antes que el racemato.[12]
5.1.1 S (+)-Ibuprofeno:
El proceso obtención biocatalítica del S (+)-ibuprofeno, consiste en hacer reaccionar, en
presencia de la lipasa de la levadura C. Rugosa, una mezcla racémica del correspondiente éster
metoxietílico rac-1 bajo condiciones suaves de reacción (pH=5; temperatura=20 ºC). El
sustrato rac-1 se disuelve en una fase orgánica, y se hace circular por una membrana donde es
convertido por la enzima en el correspondiente acido (S(+)-ibuprofeno), que es extraído en una
fase acuosa. El enantiómero del éster que no ha reaccionado R-1, se puede separar de la mezcla
aumentando el pH, y recircularse para reaccionar otra vez. (Esquema 4) [12] Este
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Esquema 4. Síntesis del S (+)-ibuprofeno, empleando la lipasa de C.rugosa.
5.1.2 S (+)-Naproxeno:
Siguiendo una estrategia semejante a la del apartado anterior, la obtención del S-Naproxeno se
ha descrito mediante una hidrólisis enantioselectiva del correspondiente éster metílico
racémico rac-2. (Esquema 5) [12]
Esquema 5. Síntesis enantioselectiva del S(+)-Naproxeno
5.1.3 S (+)-Ketoprofeno:
Como en los dos casos anteriores, el enantiómero activo del ketoprofeno es el S (+) y también
se obtiene por hidrólisis de un éster racémico, en este caso el Ketoprofeno vinil éster rac-3,
usando la lipasa inmovilizada de Aspergillus terreus. La lipasa, como se muestra en el siguiente
esquema, puede inmovilizarse por dos métodos diferentes. Posteriormente se realiza la
hidrólisis del enantiómero S del ketoprofeno vinil éster (S-3), para la obtención del S-
ketoprofeno. (Esquema 6) [13]
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Esquema 6. Hidrólisis asimétrica del éster rac-3 para la obtención de S-3 mediante dos métodos de
inmovilización enzimática diferentes.
5.2 Antihipertensivos IECAs:
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) se usan como agentes
antihipertensivos. Actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
al inhibir la conversión de la de angiotensina I a angiotensina II (AII), mediada por la enzima
convertidora de angiotensina (ACE). La potencia de los IECAs depende críticamente de la
configuración del resto mercaptoalcanoílo, así, el compuesto con la configuración S es cien
veces más activo que el correspondiente R-isómero. [12]
5.2.1 Captopril: síntesis del sintón ácido (S)-3-acetiltio-2-metilpropanoico:
La síntesis de la cadena lateral quiral del captopril 7 fue realizada por hidrólisis
enantioselectiva, catalizada por una lipasa, del enlace tioéster del ácido 3-acetiltio-2-metil
propanóico rac-4, para obtener el compuesto S-4, ácido (R)-3-mercapto-2-metil-propanóico 5
y ácido acético 6. Tras la obtención de S-4, se aísla, y tras una serie de reacciones se obtiene el
captopril 7 como producto final. (Esquema 7) [12]
Esquema 7. Síntesis enzimática de los sintones para la obtención del captopril: hidrólisis enantioselectiva del
ácido rac-3-acetiltio-2-metilpropanóico.
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5.2.2 Zofenopril: Preparación del sintón ácido (S)-3-benzoiltio-2-
metilpropanoico:
En este caso se realiza la esterificación enantioselectiva del ácido 3-benzoiltio-2-metil
propanoico rac-8, catalizado por lipasa PS-30 en un disolvente orgánico (tolueno), y usando
metanol como nucleófilo para dar el R-ester metílico 9, dejando así libre el sintón deseado, el
ácido S-8. Este proceso se emplea para preparar tanto la cadena lateral del zofenopril 10 como
la del captopril 7. En este último caso se tendrá que proceder a la hidrólisis del tioester.
(Esquema 8) [12]
Esquema 8. Esterificación enantioselectiva del ácido3-benciltio-2-metilpropanóico rac-8, para la síntesis de los
sintones para la obtención del Zofenoplil 10 y el Captopril 7.
5.3 Farmacos antivirales:
5.3.1 Ribavirana: Acilación enzimática de la Ribavirina:
La ribavirina 11 es una agente antiviral que se usa en combinación con el α-2β interferón en el
tratamiento de la hepatitis C. Aunque la ribavirina es altamente efectiva contra el virus HC,
presenta muchos efectos secundarios y un mal perfil farmacocinético. Para mejorar esto, la
ribavirina se administra como profármaco, en forma de éster de alanina 12.
La ribavirana 11 en presencia de la Novozyma 435 (lipasa de C. antárctica) se acetila
regioselectivamente con la oxima de la (S)-carbobenzoiloxi-alanina 13, para dar el compuesto
14, que posteriormente se hidroliza para dar el producto final; el profármaco de la ribavirina12.
(Esquema 9) [12,14]
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Esquema 9. Profármaco de la Ribavirina: Acilación enzimática regioselectiva de la Ribavirina 11.
5.3.2 Lobucavir: síntesis de profármacos:
El Lobucavir 15 es un análogo del nucleósido ciclobutilguanina, el cual se encuentra bajo
desarrollo como un agente antiviral para el tratamiento para el virus del herpes y del virus de
la hepatitis B. Del mismo modo, la esterificación de uno de los hidroxilos del Lobucavir con
un resto de valina 16, se está estudiando para la obtención de un profármaco del mismo.
La síntesis del profármaco lobucavir L-valina requiere la unión enantioselectiva de uno de los
dos grupos hidroxilos del lobucavir con valina. Para ello se realizó la aminoacilación de ambos
grupos hidroxilo del lobucavir y la posterior hidrólisis selectiva de uno de los restos del di-
Cbz-éster de valina 17 con lipasa M, obteniéndose 18.
Cuando el diéster metílico 19 en forma de dihidrocloruro fue hidrolizado con lipasa de
C.rugosa se obtuvo 20.
Otro método por el cual se pude obtener el profármaco lobucavir, es mediante
transesterificación de lobucavir 15, usando ChiroCLEC BL o más selectivamente usando lipasa
de Pseudomonas cepacea, dando el compuesto 21.
Posteriormente los compuestos 18, 20, 21 deben desprotegerse como paso final para la
obtención del profármaco. (Esquema 10) [12,14]
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EMPLEO DE LIPASAS EN LA PREPARACIÓN DE MOLECULAS QUIRALES
COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS
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Esquema 10. Aminoacilación enzimática del Lobucavir.
5. 4. Fármacos antitumorales:
5.4.1 Síntesis de la cadena lateral del taxol (Paclitaxel):
El Paclitaxel (Taxol) 22 es un terpeno policíclico complejo, que se aisló por primera vez de la
corteza de tejo Taxus brevifolia, y que inhibe el proceso de despolimerización de la
microtubulina. El Paclitaxel se ha utilizado en el tratamiento de varios tipos de cáncer como el
de ovarios, o en metástasis de cáncer de mama. El principal inconveniente es que el rendimiento
de la extracción directa desde el árbol es muy baja. [12]
El proceso semisintético para la producción de Paclitaxel 22 se lleva a cabo, por un lado, con
bacatina III 23 (Paclitaxel sin cadena lateral en C-13) o 10desacetilbacatina III 24 (10-DAB,
paclitaxel sin cadena lateral en C13 y sin el acetato del C-10), y por el otro con estructura
lactámica 25 (precursora de la cadena lateral en C-13). La bacatina III o la 10-DAB pueden
obtenerse a partir de agujas, brotes y cultivos jóvenes de tejo.
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COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS
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Esquema 11. Estructuras del paclitaxel y de los intermedios de semisíntesis bacatina III y 10-DAB.
La correcta estereoquímica de la cadena lateral en C-13 es de gran importancia, para ello, se
llevó a cabo la hidrólisis enantioselectiva del acetato racémico 3-(acetiloxi)-4-fenil-2-
azetidinona 27 al correspondiente alcohol 30 y el R-acetato 29 usando una lipasa PS-30 de
Pseudomonas cepacea. Mediante una suave hidrólisis en medio básico, el R-acetato se
transformó químicamente al R-alcohol 26, sintón que se une a la bacatina III 23 o a la 10-DAB
24, tras una protección y desprotección. [12,14]
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EMPLEO DE LIPASAS EN LA PREPARACIÓN DE MOLECULAS QUIRALES
COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS
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Esquema 12. Hidrólisis enantioselectiva del acetato racémico 3-(acetiloxi)-4-fenil-2azetidinona y su
posterior hidrólisis química para la obtención del alcohol.
6. Conclusión:
Atendiendo a los ejemplos expuestos en este trabajo queda demostrado el gran potencial que
tienen las lipasas en la biocatálisis para la obtención de fármacos o de intermedios
homoquirales empleados posteriormente para la síntesis de estos. Este potencial se debe
principalmente a la gran versatilidad de las lipasas, capaces de catalizar diferentes reacciones
en función de los sustratos o disolventes (acuosos u orgánicos) empleados en las síntesis.
Aunque este trabajo se haya centrado en el empleo de las diferentes lipasas para llevar a cabo
las biotransformaciones, existen un gran número de casos en los cuales se emplean otras
enzimas (oxidorreductasas, transferasas, liasas...) para la obtención de compuestos de interés
terapéutico, mostrando una nueva vertiente en la síntesis orgánica.
La biocatálisis por tanto no es solo una nueva tendencia en el campo de la síntesis farmacéutica,
sino que representa una gran herramienta, permitiendo simplificar rutas sintéticas, reduciendo
costes de producción y también productos de deshecho de difícil eliminación, permitiendo un
desarrollo mucho más sostenible impulsado por la aparición de la Quimica Verde.
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COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS
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2012.
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con potencial para el desarrollo de biocatalizadores inmovilizados por adsorción
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