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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO:
RECURSOS TECNOLÓGICOS PARA MEJORAR
LA SOLUBILIDAD EN COMPRIMIDOS
Autor: Elena Alarcón González
Tutor: Santiago Torrado Durán
Convocatoria: Junio 2017
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ÍNDICE
I. RESUMEN ................................................................................................................... 3
II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES ............................................................... 3
III. OBJETIVOS ............................................................................................................. 5
IV. METODOLOGÍA .................................................................................................... 6
V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 6
1. CAMBIOS EN LA CRISTALINIDAD Y USO DE FORMAS AMORFAS ........ 7
1.1. AINEs ........................................................................................................... 8
1.1.1. Naproxeno ................................................................................................ 8
1.1.2. Ibuprofeno ................................................................................................ 9
1.1.3. Naproxeno/Indometacina.......................................................................... 9
1.2. ANTIFÚNGICOS ....................................................................................... 10
1.2.1. Itraconazol .............................................................................................. 10
1.2.2. Voriconazol ............................................................................................ 11
2. DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA ......................................... 12
3. USO DE EXCIPIENTES: SURFACTANTES Y SUPERDISGREGANTES .... 13
3.1. AINEs ......................................................................................................... 15
3.1.1. Naproxeno .............................................................................................. 15
3.1.2. Ibuprofeno .............................................................................................. 15
3.2. ANTIFÚNGICOS ....................................................................................... 17
3.2.1. Posaconazol ............................................................................................ 17
3.2.2. Voriconazol ............................................................................................ 17
VI. CONCLUSIONES .................................................................................................. 17
VII. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................. 19
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I. RESUMEN
Los comprimidos son una de las formas farmacéuticas más utilizadas en la
actualidad para la administración de fármacos por vía oral. Sin embargo, esta forma de
administración presenta una serie de factores limitantes que pueden modificar la eficacia
terapéutica buscada. Uno de estos factores es la solubilidad, pues de ella depende la
biodisponibilidad del fármaco.
En este trabajo, se estudiarán una serie de recursos que ayudarán a mejorar la
velocidad de disolución de fármacos poco solubles, algunos de ellos pertenecientes a la
clase II del sistema de clasificación biofarmacéutica BCS. Los fármacos estudiados en
este trabajo son naproxeno, ibuprofeno e indometacina, todos ellos pertenecientes al
grupo de los AINEs; y antifúngicos como itraconazol, posaconazol y voriconazol.
Entre los recursos que se llevarán a cabo se encuentra la modificación del
principio activo mediante cambios en la cristalinidad. La mayor velocidad de disolución
se alcanzará con el empleo de formas amorfas. También se estudiará la reducción del
tamaño de partícula para aumentar el área superficial. Esta técnica es ampliamente
utilizada mediante técnicas de micronización y pulverización. Finalmente, se estudiarán
la inclusión de surfactantes aniónicos como el laurilsulfato sódico y no iónicos como el
polisorbato 80 y el polisorbato 20, ambos excipientes mejoradores de la velocidad de
disolución.
II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, obtenidas por compresión
mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios activos con
adición, en la mayoría de las ocasiones de diversos excipientes. Constituyen la forma
farmacéutica más utilizada, y en su mayoría están destinados a la administración por vía
oral, aunque también pueden ser administrados por otras vías (Vila Jato, 2001).
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Los comprimidos se usan principalmente para la liberación sistémica del fármaco,
pero también para su acción local. Para que ejerza el efecto sistémico, el fármaco debe
liberarse del comprimido para su posterior disolución en los líquidos de la boca, el
estómago o el intestino y después absorberse hacia la circulación sistémica a través de la
cual llega a su lugar de acción (Aulton, 2004).
Su utilización se debe, en gran medida, a las múltiples ventajas que presentan, entre
las que destacan:
Precisión en la dosificación
Capacidad de enmascarar características organolépticas desagradables
Facilidad en la administración
Gran estabilidad mecánica, química y microbiológica
Facilidad en la identificación
Posibilidad de modular la velocidad y el lugar de liberación del fármaco
Bajo coste en comparación con otras formas de administración oral
En las formas farmacéuticas sólidas es muy importante la velocidad de disolución, ya
que para que el fármaco se puede absorber, acceda al torrente sanguíneo y sea
biodisponible, tiene que estar disuelto. En el caso de que la velocidad de disolución sea
baja, la biodisponibilidad se verá reducida. Esto ocurre en gran medida con fármacos
poco solubles en agua, por ello es de gran importancia conseguir aumentar la velocidad
de disolución de estos compuestos, ya que de esta forma incrementaremos la
biodisponibilidad (Aulton, 2004 & Vila Jato, 2001).
En la velocidad de disolución de un comprimido influyen todos los componentes de
los que está formado, donde podemos destacar principalmente dos grupos:
Principio activo (fármaco). Es el componente esencial de un comprimido. Los
principios activos se pueden clasificar según su solubilidad y permeabilidad en
cuatro tipos, atendiendo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS).
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El principal problema respecto a la solubilidad se da cuando el principio activo
pertenece a la clase II o IV, porque son las que presentan baja solubilidad. Por
ello, el objetivo a la hora de mejorar la solubilidad de estos compuestos, será
lograr que se comporten como sustancias pertenecientes a la clase I o III, y que
por ello presenten una alta solubilidad.
Excipientes. El papel de los excipientes en un comprimido consiste en garantizar
que la operación se pueda realizar correctamente. Dependiendo de la función
buscada en el comprimido, los excipientes se pueden clasificar en varios grupos.
Entre los más importantes se encuentran los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes,
deslizantes, lubrificantes, disgregantes, humectantes, estabilizantes,
aromatizantes, colorantes, saborizantes y agentes edulcorantes.
Los excipientes pueden tener varias funciones en la formulación farmacéutica. En
lo referente a la solubilidad de la misma, puede que mejoren la solubilidad, la
empeoren o que no realicen ningún cambio.
III. OBJETIVOS
El objetivo de este trabajo es estudiar el empleo de distintos recursos tecnológicos
para aumentar la velocidad de disolución de sustancias activas.
Para ello emplearemos procesos como:
- Descensos en la cristalinidad.
- Micronización o pulverización para reducir el tamaño de partícula.
Clase Solubilidad Permeabilidad
I Alta Alta
II Baja Alta
III Alta Baja
IV Baja Baja
Tabla 1. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)
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- Uso de excipientes como los surfactantes o los superdisgregantes.
IV. METODOLOGÍA
Para la realización de este trabajo se ha procedido a una búsqueda bibliográfica
en libros de Tecnología Farmacéutica, artículos científicos y revistas de divulgación. Para
la selección de artículos se ha realizado una lectura del “Abstract” de distintas
publicaciones, eligiendo los más indicados para este trabajo.
Se ha realizado una búsqueda en la base de datos CIMA de la AEMPS, donde se
ha hecho especial hincapié en la búsqueda de los principios activos que se mencionan en
el siguiente trabajo, así como las formas farmacéuticas en que se encuentran
comercializados.
También se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed
(NCBI) y Google Académico ®, utilizando las palabras clave “solubility”,
“bioavailability”, “amorphous”, “polymorphism”, “crystallinity”, “solvates”,
“naproxen”, “ibuprofen”, “voriconazole”, “itraconazole”, “posaconazole”,
“nanoparticles” y “surfactant”.
V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
De todos los métodos para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles,
en el presente trabajo nos centraremos en los dos bloques siguientes:
Modificación del principio activo mediante cambios en la cristalinidad de la
sustancia, empleando formas amorfas o utilizando cocristales. Otra forma de
modificación del principio activo consiste en la reducción del tamaño de partícula
(usando formas micronizadas y nanopartículas). De esta forma, aumentaría la
velocidad de disolución del fármaco y con ello su solubilidad.
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Empleo de excipientes, como pueden ser los superdisgregantes (croscarmelosa
sódica) y los surfactantes (laurilsulfato sódico, polisorbatos, etc.)
1. CAMBIOS EN LA CRISTALINIDAD Y USO DE FORMAS AMORFAS
Dentro del concepto de cambios en la cristalinidad, destacamos el uso de cocristales,
que son estructuras cristalinas homogéneas, compuestas por dos o más componentes en
una relación estequiométrica específica, donde la disposición en la red cristalina no se
basa en enlaces iónicos (Izutsu Et al., 2016).
Cuando se habla de cocristales farmacéuticos, uno de los componentes es un principio
activo, y a los otros componentes se les da el nombre de “formadores de cristal”,
coformadores o molécula huésped (Gadade Et al., 2016).
Cuando hablamos de polimorfismo, nos referimos a la capacidad de una sustancia de
existir en varias formas cristalinas con una diferente disposición espacial de las moléculas
que forman el cristal. Las distintas formas cristalinas se llaman polimorfos, y estos tienen
diferentes propiedades físicas en fase sólida, pero se comportan igual en disolución
(Prohens, & Puigjaner, 2007).
Muchas moléculas orgánicas, tanto fármacos como excipientes, presentan
polimorfismo. En la mayoría de los casos, este adopta una forma llamada monotropismo,
que quiere decir que sólo una de las formas polimórficas es estable, por lo que cualquier
otro polimorfo que se forme acabará convirtiéndose en la forma estable. El polimorfismo
monotrópico más estable es el que tiene el punto de fusión más alto, y las demás formas
que tienden a transformarse en él se denominan metaestables.
La otra posibilidad se conoce como polimorfismo enantrópico, sin embargo, esta
situación es menos frecuente. En este caso, en determinadas situaciones de presión y
temperatura, la molécula orgánica puede transformarse de forma reversible en formas
estables alternativas (Aulton, 2004).
Un material también se puede encontrar al estado sólido, pero sus moléculas pueden
no estar agrupadas de forma ordenada y repetitiva. En este caso, se habla de estado
amorfo. Las formas amorfas tienen una temperatura definida a la cual sus propiedades
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sufren cambios importantes. Esta temperatura se llama temperatura de transición vítrea
(Tg), y es el punto en el que las moléculas tienen mayor movilidad. Si la sustancia se
conserva por debajo de esta temperatura, la forma amorfa será frágil y se determina que
está en estado vítreo. En este estado la movilidad de la sustancia es reducida, por lo que
la forma amorfa persistirá durante más tiempo. En el caso de que la sustancia se conserve
por encima de la Tg, la forma amorfa será elástica, y tendrá mayor movilidad, lo que
supone una rápida conversión a la forma cristalina (Aulton, 2004 & Vila Jato, 2001).
Las formas amorfas tienen como principal ventaja una mayor solubilidad, sin
embargo, no se suelen comercializar por tener menos estabilidad química, mayor
higroscopicidad, y, como se ha comentado anteriormente, tienen una tendencia a
cristalizar a determinadas temperaturas. Aun así, existen excepciones, como el caso de la
novobiocina, que se comercializa en su forma amorfa porque presenta una velocidad de
absorción mayor que en forma cristalina (Prohens & Puigjaner, 2007).
1.1.AINEs
1.1.1. Naproxeno
En un estudio realizado por Doreth, Löbmann, Grohganz, Holm, López de Diego,
Rades & Priemel (2016), se propone la formación in situ, solo con la presencia de agua,
de una forma amorfa, utilizando como principio activo naproxeno, y como excipiente,
Eudragit® E PO.
La muestra del principio activo se analizó por XRPD (difractometría de rayos X),
DSC (calorimetría diferencial de barrido) y MEB (microscopía electrónica de barrido).
Naproxeno es un derivado del ácido propiónico, perteneciente al grupo
farmacológico de los AINEs. Los ácidos carboxílicos de naproxeno son ácidos débiles,
mientras que el polímero de Eudragit ® E PO es una base débil. Esto quiere decir que a
pH bajo el polímero estará presente en su forma protonada, permitiendo la disolución del
polímero en la fase acuosa.
Normalmente, la sal se forma cuando la diferencia de pKa entre el ácido y la base
se encuentra entre 2 y 3, lo que indica que, teniendo en cuenta las diferencias de pKa entre
los principios activos y el polímero, es posible la formación de la sal.
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A pesar de la baja solubilidad de naproxeno y de Eudragit® E PO, se considera
que el proceso de formación de amorfos comienza con una pequeña cantidad del principio
activo siendo disuelta en agua. De esta forma, moléculas que antes de la disolución se
encontraban en la red cristalina, se van a encontrar disponibles en la fase acuosa, ya que
han pasado a formar parte del amorfo. Al mismo tiempo, el agua plastificará el polímero
y se crearán espacios entre las cadenas del polímero, haciéndolas más flexibles y
produciendo la hinchazón del polímero. Las moléculas del fármaco ya disueltas en la fase
acuosa pueden difundir por la red de polímero hinchado, donde se produce la ionización
de las moléculas y en conjunto con el Eudragit® E PO, terminarán de formar la solución
vítrea.
1.1.2. Ibuprofeno
El principio activo ibuprofeno se evaluó en el mismo estudio mencionado en el
apartado anterior, realizado por Doreth, Löbmann, Grohganz, Holm, López de Diego,
Rades & Priemel (2016).
Se estudió en las mismas condiciones que el fármaco naproxeno, utilizando
también como excipiente Eudragit® E PO.
Los datos se analizaron de la misma forma y se llegó a la conclusión de que el
proceso de formación de formas amorfas in situ, solo con la presencia de agua, se puede
demostrar en todos los principios activos que sean ácidos débiles y formen enlaces iónicos
con polímeros de naturaleza básica.
1.1.3. Naproxeno/Indometacina
Los sistemas llamados “co-amorfos” están formados por dos excipientes, un
excipiente y un principio activo o por dos principios activos. En estos sistemas, el objetivo
final es que las moléculas que intervienen formen una amorfo de una sola fase.
En un estudio realizado por Beyer, Grohganz, Löbmann, Rades & Leopold (2016)
para un sistema “co-amorfo” entre naproxeno e indometacina, se ha analizado la
influencia de la velocidad de enfriamiento y la relación estequiométrica de la mezcla en
la estabilidad del compuesto.
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Para el estudio de la velocidad de enfriamiento se seleccionaron tres métodos de
enfriamiento distinto: enfriamiento rápido, enfriamiento intermedio y enfriamiento lento.
Las muestras se analizaron por espectroscopía FTIR y por XRPD (difractometría de rayos
X). Los datos demostraron que las muestras obtenidas por el método de enfriamiento
rápido eran físicamente menos estables que las obtenidas por enfriamiento intermedio y
enfriamiento lento.
Además, el método de enfriamiento lento también conduce a productos menos
estables físicamente, lo que supone que la velocidad de enfriamiento óptima para la
preparación de co-amorfos de Naproxeno/Indometacina es la intermedia.
La estabilidad de los productos obtenidos por los tres métodos se determinó
después de almacenarlos durante 300 días.
En cuanto a la relación estequiométrica óptima de la muestra, el estudio reveló
que una fracción molar de naproxeno de 0,6 da como resultado muestras físicamente más
estables.
Un dato relevante que aportó el estudio es que una relación estequiométrica de
0,6:0,4 corresponde con la composición eutéctica del co-amorfo, lo que indica que el co-
amorfo más estable probablemente se encuentra en el punto eutéctico de la muestra.
1.2. ANTIFÚNGICOS
1.2.1. Itraconazol
Itraconazol es una base débil, que tiene una solubilidad muy baja en agua, y una
alta permeabilidad, lo que hace que pertenezca a la clase II del Sistema de Clasificación
Biofarmacéutica (BCS).
En un estudio realizado por Kumar, Shen & Burgess (2014) se planteó una forma
de mejorar la solubilidad de este principio activo, mediante un proceso de precipitación
disolvente-antisolvente, seguido de secado por pulverización. Con este proceso se
observó que se conseguían nanoamorfos estables.
En este proceso, uno de los factores críticos a estudiar fue el tamaño de partícula.
Se observó que este dependía de la concentración del fármaco, porque los tamaños de
partículas más pequeños fueron conseguidos con bajas concentraciones de fármaco.
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En un estudio realizado por Shete, Murthy, Korpale, Yadav, Sajane, Sakhare &
Doijad (2015), se estudió la posibilidad de sintetizar cocristales de itraconazol utilizando
aminoácidos. Gracias a la revisión de estudios previos se sabe que las fases cristalinas de
itraconazol se pueden obtener mediante la utilización de moléculas adicionales que actúen
como donantes o aceptores de enlaces de hidrógeno. Estos estudios revelan la obtención
de cocristales de itraconazol con ácido succínico y ácido málico que presentan una mejora
en la velocidad de disolución.
Con este estudio se demostró de forma teórica, gracias a los cálculos de los
parámetros de solubilidad, que es posible la formación de cocristales de itraconazol con
aminoácidos mediante el uso de modelos de miscibilidad.
1.2.2. Voriconazol
El fármaco voriconazol es un antifúngico de segunda generación que pertenece al
grupo II del sistema de clasificación BCS.
En el estudio realizado por Beinborn, Du, Wiederhold, Smyth & Williams (2012),
se utilizó la técnica TFF (Thin Film Freezing) para obtener formulaciones cristalinas y
amorfas de voriconazol para su posterior inhalación de polvo seco.
Con la técnica TFF se puede controlar la morfología de las partículas, ya que
permite manipular las propiedades de la dinámica de fluidos y de la transferencia de calor.
Esto se consigue al pulverizar y congelar gotas de líquidos sobre superficies sólidas. De
esta forma se consiguen productos farmacéuticos de baja densidad con estructura de
matriz porosa.
Con esta técnica, cuando se añaden a la formulación excipientes amorfos con altas
temperaturas de transición vítrea, como puede ser PVP o HPMC, el fármaco se puede
transformar en su forma amorfa.
Se obtuvieron con éxito partículas que contenían voriconazol con mejores
propiedades. Estas partículas presentaban una baja densidad, pero tenían una alta
superficie, y eran adecuadas para su inhalación como polvo seco.
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Se obtuvieron dos tipos de formas amorfas, sin embargo, la formulación cristalina
microestructurada presentó propiedades aerodinámicas más favorables in vitro que la
formulación amorfa nanoestructurada.
Tras la insuflación en los pulmones de las dos muestras, ambas alcanzaron altas
concentraciones en los pulmones y concentraciones clínicamente relevantes en plasma.
Sin embargo, la forma amorfa nanoestructurada presentó una velocidad de disolución más
rápida, lo que afectó de forma negativa a la retención y a la exposición general de
voriconazol en el tejido pulmonar, ya que esta formulación pasa más rápidamente al
plasma.
Por esta razón, para la inhalación pulmonar de voriconazol se elige la forma
amorfa microestructurada, porque presenta un beneficio mayor.
2. DISMINUCIÓN DEL TAMAÑO DE PARTÍCULA
Ente las dificultades que supone la baja solubilidad acuosa de fármacos destacan
principalmente la baja biodisponibilidad oral y la absorción errática.
Como se ha mencionado, la solubilidad puede ser mejorada con métodos como el
uso de co-solventes o micronización (Starkloff Et al., 2013).
En el caso de que estas técnicas no den resultado, se puede recurrir al uso de
nanosuspensiones.
Las nanosuspensiones son dispersiones de partículas nanométricas en un medio
adecuado. Estas mejoran la solubilidad de los principios activos, y consiguen mejores
velocidades de disolución, por lo que mejoran la biodisponibilidad y la absorción de
compuestos poco solubles permitiendo una mayor disponibilidad del compuesto en
solución.
Las nanosuspensiones pueden ser transferidas a un producto sólido a través de
procesos de pulverización spray-drying, liofilización, etc.
El incremento de solubilidad que sucede con la reducción del tamaño de partícula
tiene como consecuencia un mayor gradiente de concentración en las membranas, y esto
supone una mayor penetración o permeación a través de ellas.
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Por otro lado, las partículas de ese tamaño tienen una alta adhesividad en las
membranas biológicas.
Por lo tanto, el aumento de solubilidad es atribuible al incremento en la superficie
disponible para la disolución, a una mayor adhesividad de las nanopartículas a las
membranas biológicas y a un aumento en la solubilidad de saturación (Starkloff Et al.,
2013).
Las nanosuspensiones pueden obtenerse principalmente por dos grupos de
técnicas: técnicas de pulverización superior “bottom up” y técnicas de pulverización
inferior “top down”.
En las técnicas de pulverización superior se produce una precipitación o
cristalización controlada. Dentro de este grupo de técnicas destacan la nanoprecipitación
y el empleo de emulsiones o microemulsiones.
Con la técnica de nanoprecipitación se han obtenido nanosuspensiones de
itraconazol en las que se ha demostrado un aumento en la biodisponibilidad del fármaco
en casi dos veces su biodisponibilidad estándar. Con esta metodología, también se han
obtenido nanosuspensiones de aripiprazol de manera exitosa.
Las técnicas de pulverización inferior, por su parte, consisten en la reducción del
tamaño de partícula. A su vez, dentro de este grupo de técnicas destacan la
homogeneización de alta presión (HAP) y la técnica de molienda.
Utilizando la técnica de molienda se han obtenido formas farmacéuticas que están
comercializadas hoy en día, entre las que destacan Rapamune ®, Invega ®, Tricor ®,
Ritalin ® y Emend ®.
3. USO DE EXCIPIENTES: SURFACTANTES Y
SUPERDISGREGANTES
Se conoce como surfactantes o tensoactivos aquellas sustancias que ejercen una
acción sobre la tensión superficial o interfacial, es decir, sobre la energía libre de Gibbs.
La tensión interfacial hace referencia al límite entre dos fases condensadas. Los
surfactantes actuarán disminuyendo la tensión interfacial.
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Los surfactantes se pueden clasificar en función de su forma de disociación en el
agua en: surfactantes aniónicos (se disocian en un anión anfifílico y en un catión,
normalmente un metal alcalino o un amonio cuaternario); surfactantes no iónicos (no se
ionizan en presencia de agua); y surfactantes catiónicos (se disocian en un catión orgánico
anfifílico y en un anión de tipo halogenado normalmente) (Fernández Et al., 2004).
En este trabajo trataremos en profundidad dos surfactantes, que son los que se han
encontrado mayoritariamente en las formas farmacéuticas comercializadas; el polisorbato
80 y el Laurilsulfato sódico.
El polisorbato 80 es un éster del polioxietilen sorbitano parcialmente esterificado
con ácidos grasos superiores. Pertenece al grupo de surfactantes conocidos como Tween.
Es un surfactante no iónico hidrofílico.
El laurilsulfato sódico es uno de los tensoactivos más utilizados en la actualidad.
Es un surfactante aniónico, efectivo tanto en medio ácido como en medio básico.
Los superdisgregantes son sustancias que se añaden a una formulación con el fin
de romper o disgregar un comprimido en pequeñas partículas para disolver más rápido el
principio activo. Presentan gran interés porque promueven una mayor biodisponibilidad
para ciertos fármacos (Hernández-Torres Et al., 2014).
Los disgregantes se introducen en la formulación para que el comprimido se
rompa en fragmentos pequeños, de forma que cuando entre en contacto con un líquido,
se favorezca la disolución rápida del fármaco. Cuando un comprimido se disgrega, en
primer lugar, el líquido humedece el sólido y penetra en los poros del comprimido, para
a continuación romper el comprimido en fragmentos más pequeños (Aulton, 2004).
Los superdisgregantes permiten aumentar el área superficial disponible, y
promueven una rápida liberación del fármaco. Sus efectos suceden a bajas
concentraciones, mejorando la velocidad de disolución del fármaco, pero además en
algunos trabajos también presentan otros efectos como: mejorar la comprensibilidad, la
resistencia a la fractura, la friabilidad, y no producen un impacto negativo en la fuerza
mecánica de formulaciones que contienen altas dosis de fármaco (Hernández-Torres Et
al., 2014).
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El principal superdisgregante del que se va a hablar en este trabajo es la
croscarmelosa sódica. Es un polímero reticulado internamente de carboximetilcelulosa
sódica, que es soluble en agua y se compone de unidades repetidas de celobiosa. Cada
unidad está formada por dos unidades de anhidroglucosa unidas por un enlace
glucosídico. La croscarmelosa sódica presenta una mínima gelificación, lo que supone
una rápida disgregación (Hernández-Torres Et al., 2014).
3.1.AINEs
3.1.1. Naproxeno
Hay varias formas farmacéuticas comercializadas de naproxeno que contienen
surfactantes y superdisgregantes para mejorar la solubilidad.
Se han encontrado varias formulaciones de naproxeno que contienen como
excipiente croscarmelosa sódica, uno de los superdisgregantes más utilizados en la
industria farmacéutica. Cabe destacar el Naprosyn 500 mg, así como otras formulaciones
de laboratorios genéricos (Normon, Aristo), que también comercializan naproxeno a una
dosis de 500 mg con croscarmelosa sódica.
También hay comercializadas sales de naproxeno sódico con laurilsulfato sódico,
utilizado como surfactante. En concreto, naproxeno sódico a una dosis de 550 mg de
Cinfa tiene este excipiente.
Es importante destacar el Vimovo, formulación que contiene naproxeno a una
dosis de 500mg y esomeprazol sódico a una dosis de 20mg. Lo interesante de este
compuesto es que, como excipientes, contiene croscarmelosa sódica (superdisgregante)
y Polisorbato 80 (surfactente) en el mismo comprimido, mejorando así la solubilidad
mediante dos excipientes distintos.
3.1.2. Ibuprofeno
Hay multitud de formas farmacéuticas en comprimidos de ibuprofeno
comercializadas con excipientes que mejoran la solubilidad. A continuación, se comentan
los que se han encontrado en la base de datos CIMA de la AEMPS.
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En primer lugar, mencionaremos el Dalsy en comprimidos recubiertos con
película, con una concentración de ibuprofeno de 400 mg. Está comercializado con los
excipientes croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico. Con estos mismos excipientes
también se encuentra comercializado el Todalgil 400 mg.
A una dosis de 400 mg de ibuprofeno también se encuentra el Ibufen en
comprimidos recubiertos con película, pero a diferencia de los anteriores, este solo
contiene croscarmelosa sódica como excipiente que mejore la solubilidad del
comprimido.
Es importante mencionar el Ibudol, que, como los anteriores, contiene ibuprofeno
a una dosis de 400 mg. Este compuesto contiene como excipiente mejorador de la
solubilidad estearato de polioxiletileno (40), que es un agente solubilizante.
Por otro lado, la marca de genéricos Durban también tiene comercializada una
forma farmacéutica de comprimidos de ibuprofeno 400 mg con laurilsulfato sódico como
excipiente.
El último compuesto que vamos a comentar con ibuprofeno 400 mg es el
Espidifen, aunque la formulación en comprimidos recubiertos se encuentra revocada
actualmente, pero existe como granulado para solución oral. Lo interesante de este
compuesto es que, para mejorar la velocidad de disolución, está formulado con la sal de
arginina.
A una dosis de 600 mg, nos encontramos con multitud de laboratorios que fabrican
genéricos, como Cinfa, Normon, Kern Pharma, Apotex, Davur, Mabo, Mylan, etc. que
tienen comercializados en el mercado comprimidos de ibuprofeno con croscarmelosa
sódica como excipiente.
También podemos encontrarnos en el mercado dos compuestos llamados
Neobrufen y Nurofen, que contienen ibuprofeno a 600 mg y como excipientes
croscarmelosa sódica y laurilsulfato sódico.
Para terminar, cabe destacar el compuesto Gripaduo, que tiene como principios
activos ibuprofeno 200mg y pseudoefedrina hidrocloruro 30mg. Esta formulación
presenta un superdisgregante (croscarmelosa sódica) y dos surfactantes (laurilsulfato
sódico y polisorbato 80).
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3.2. ANTIFÚNGICOS
3.2.1. Posaconazol
Sólo hay una forma farmacéutica de posaconazol en comprimidos en el mercado
actual, y recibe el nombre de Noxafil. Presenta una dosis de 100 mg de posaconazol, y el
principal excipiente que mejora la solubilidad de este comprimido es la croscarmelosa
sódica.
3.2.2. Voriconazol
Con respecto a este antifúngico, hay más oferta en el mercado que en el caso
anterior.
Un gran número de laboratorios farmacéuticos que elaboran genéricos como Kern
Pharma, Normon, Sandoz, Teva, etc. tienen en el mercado dos formas farmacéuticas de
voriconazol, formulado como comprimidos recubiertos con película, a dos dosis distintas,
de 50 mg y 200 mg. Todas estas formulaciones contienen croscarmelosa sódica como
excipiente.
Por otro lado, nos encontramos con la marca comercial Vfend, que también
presenta comprimidos recubiertos con película de voriconazol a dosis de 50 mg y 200
mg. Al igual que los anteriores, están formulados con croscarmelosa sódica como
superdisgregante para mejorar la solubilidad de estos comprimidos.
VI. CONCLUSIONES
La gran utilización de comprimidos para la administración oral de formas
farmacéuticas hace que cobre gran importancia corregir los factores limitantes que
puedan suponer un fracaso terapéutico, o incluso que impidan utilizar la vía oral como
vía de administración. El más importante de todos ellos es la solubilidad, porque limita
la biodisponibilidad plasmática.
Una de las técnicas que más ha avanzado en los últimos años es la elaboración de
formas farmacéuticas amorfas o con baja cristalinidad. En este trabajo se ha visto una
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gran cantidad de estudios y formas comercializadas utilizando esta técnica, y se espera
que en un futuro se continúen los estudios con principios activos poco solubles.
Por otro lado, tiene gran repercusión el uso de excipientes en la mejora de la
solubilidad. Cabe destacar las nuevas formas comercializadas que contienen tanto
surfactantes como superdisgregantes, como el Vimovo (naproxeno), de manera que el
efecto de los dos excipientes actúa de forma sinérgica, en contraste con comprimidos más
antiguos que sólo utilizaban los superdisgregantes para mejorar su solubilidad.
En cuanto a ibuprofeno, nos encontramos más formas farmacéuticas que, gracias
a la combinación de excipientes, consiguen una mayor solubilidad. Entre ellas se
encuentran el Dalsy y el Todalgil en comprimidos, que contienen croscarmelosa sódica
como surfactante y laurilsulfato sódico como disgregante. Con estos excipientes pero una
dosis de ibuprofeno diferente también se encuentra el Neobrufen y el Nurofen. Por último,
mencionaremos el Gripaduo, que también contiene ibuprofeno, pero es interesante porque
como excipientes presenta croscarmelosa sódica (superdisgrente), laurilsulfato sódico y
polisorbato 80 (surfactantes), por lo que la acción de los tres excipientes de forma
conjunta mejora en gran medida la solubilidad del compuesto.
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