El cerebro humano contiene al menos 100 mil millones de neuronas, cada uno con la capacidad

para influir en muchas otras células. Claramente, sofisticado y altamente eficiente

se necesitan mecanismos para permitir la comunicación entre esta astronómica

número de elementos. Se hace posible dicha comunicación por las sinapsis, la

contactos funcionales entre neuronas. Dos tipos diferentes de sinapsis-eléctrica

y química pueden distinguirse sobre la base de su mecanismo de

la transmisión. En sinapsis eléctricas, la corriente fluye a través de uniones,

que son canales de la membrana especializadas que conectan dos células. En contraste,

sinapsis químicas permiten la comunicación de célula a célula a través de la secreción de

neurotransmisores; estos agentes químicos liberados por las neuronas presinápticas

producir un flujo de corriente secundaria en las neuronas postsinápticas activando

moléculas receptoras específicas. El número total de los neurotransmisores no es

conocidos, pero es bastante más de 100. Prácticamente todos los neurotransmisores se someten a un semejante

ciclo de uso: síntesis y envasado en vesículas sinápticas; liberar desde

la célula presináptica; la unión a receptores postsinápticos; y, por último, el rápido

remoción y / o degradación. La secreción de los neurotransmisores se dispara

por la afluencia de Ca2 + a través de canales dependientes de voltaje, lo que da lugar a una

aumento transitorio de la concentración de Ca2 + en la terminal presináptica. La

aumento en la concentración de Ca2 + provoca vesículas sinápticas que se fusionan con la presináptica

membrana plasmática y liberan su contenido en el espacio entre la

células pre y postsinápticos. Aunque todavía no se entiende exactamente cómo

Ca2 + desencadena la exocitosis, proteínas específicas en la superficie de la vesícula sináptica

y en otros lugares en la terminal presináptica mediar en este proceso. Los neurotransmisores

evocar respuestas eléctricas postsinápticos mediante la unión a los miembros

de un grupo diverso de receptores de neurotransmisores. Hay dos clases principales

de los receptores: aquellos en los que la molécula de receptor es también un canal de iones, y

aquellos en los que el receptor y el canal de iones son moléculas separadas. Estos

receptores dan lugar a señales eléctricas por la apertura inducida transmisor-o

el cierre de los canales iónicos. Si las acciones postsinápticos de un particular,

neurotransmisor se excitadoras o inhibidoras está determinada por la permeabilidad iónica

del canal iónico afectada por el transmisor, y por la concentración

iones de permeantes dentro y fuera de la célula.

Las sinapsis eléctricas

Aunque hay muchos tipos de sinapsis en el cerebro humano, se

pueden dividirse en dos clases generales: las sinapsis eléctricas y químicas

sinapsis. Aunque son una clara minoría, sinapsis eléctricas son

que se encuentra en todos los sistemas nervioso, permitiendo el flujo directo, pasivo de eléctrica

actual desde una neurona a otra.

La estructura de una sinapsis eléctrica se muestra esquemáticamente en la figura

5.1A Los. La neurona "aguas arriba", que es la fuente de corriente, se denomina

elemento presináptica, y la neurona "aguas abajo" en la que esta corriente

flujos se denomina postsináptica. Las membranas de la comunicación de dos

neuronas vienen muy cerca en la sinapsis y en realidad están vinculados

juntos por una especialización intercelular llamada brecha de la salida. Gap cruces

contener precisamente alineados, canales emparejados en la membrana de la preand

neuronas postsinápticas, de tal manera que cada par de canales forma un poro (ver Figura

5.2A). El poro de un canal de brecha de la salida es mucho más grande que los poros

de los canales iónicos dependientes de voltaje que se describen en el capítulo anterior. Como

En consecuencia, una variedad de sustancias simplemente puede difundirse entre el citoplasma de las

las neuronas pre y postsinápticos. Además de iones, sustancias que se difunden

a través del hueco poros de unión incluyen moléculas con pesos moleculares

tan grande como varios cientos de daltons. Esto permite ATP y otra importante

metabolitos intracelulares, como segundos mensajeros (véase el capítulo 7), para ser

transferido entre las neuronas.

Así sinapsis eléctricas funcionan permitiendo que la corriente iónica a fluir pasivamente

a través de los poros de salida brecha de una neurona a otra. Lo de siempre

fuente de esta corriente es la diferencia de potencial generada localmente por el

potencial de acción (véase el capítulo 3). Esta disposición tiene una serie de interesantes

consecuencias. Una de ellas es que la transmisión puede ser bidireccional; es decir, la corriente

puede fluir en cualquier dirección a través de la brecha de la salida, dependiendo de qué

miembro de la pareja unida es invadido por un potencial de acción (aunque algunos tipos de uniones comunicantes tienen características especiales que hacen que su transmisión

unidireccional). Otra característica importante de la sinapsis eléctrica es

que la transmisión es extraordinariamente rápido: porque el flujo de corriente pasiva a través de

la brecha de la salida es prácticamente instantánea, la comunicación puede ocurrir sin

el retardo que es característico de las sinapsis químicas.

Estas características son evidentes en el funcionamiento de la primera sinapsis eléctrica

por descubrir, que reside en el sistema nervioso del cangrejo de río. Postsináptica

se observa señal eléctrica en este sinapsis en una fracción de un milisegundo

después de la generación de un potencial de acción presináptica (Figura 5.2). De hecho,

al menos parte de esta breve demora sináptica es causada por la propagación de la

potencial de acción en la terminal presináptica, por lo que no puede ser esencialmente

no hay retraso en absoluto en la transmisión de señales eléctricas a través de la sinapsis.

Tales sinapsis interconectar muchas de las neuronas dentro del circuito que

permite que el cangrejo de río para escapar de sus depredadores, minimizando así el tiempo de

entre la presencia de un estímulo mortal y un potencial para la vida de ahorro

respuesta motora.

Un objetivo más general de las sinapsis eléctricas es sincronizar eléctrica

actividad entre las poblaciones de neuronas. Por ejemplo, las neuronas del tallo cerebral

que generan actividad eléctrica rítmica subyacente respiración se sincronizan

por sinapsis eléctricas, como son las poblaciones de interneuronas en el cerebral

corteza, el tálamo, el cerebelo y otras regiones del cerebro. Transmisión eléctrica

entre ciertas neuronas secretoras de hormonas en el mamífero

hipotálamo asegura que todas las células disparan potenciales de acción aproximadamente a la misma

tiempo, facilitando de este modo una explosión de la secreción de la hormona en la circulación. La

hecho de que los poros brecha de la salida son suficientemente grandes para permitir que las moléculas tales como ATP

y segundos mensajeros a difunden intercelularmente también permite sinapsis eléctricas

para coordinar la señalización intracelular y el metabolismo de acoplado

las células. Esta propiedad puede ser particularmente importante para las células gliales, que forman grandes redes de señalización intracelular a través de sus uniones comunicantes.

Señal de la transmisión en las sinapsis químicas

La estructura general de una sinapsis química se muestra esquemáticamente en la figura

5.1B. El espacio entre las neuronas pre y postsinápticos es sustancialmente

mayor en las sinapsis químicas que en las sinapsis eléctricas y se llama el sináptica

hendido. Sin embargo, la característica fundamental de todas las sinapsis químicas es la presencia

de pequeños orgánulos, membrana delimitada llamadas vesículas sinápticas dentro de la

terminal presináptica. Estos orgánulos esféricos están llenos con uno o más

neurotransmisores, las señales químicas segregadas por la neurona presináptica,

y son estos agentes químicos que actúan como mensajeros entre la comunicación

neuronas que da este tipo de sinapsis su nombre.

Transmisión en las sinapsis químicas se basa en la secuencia elaborada de

acontecimientos representados en la Figura 5.3. Se inicia el proceso cuando un potencial de acción

invade el terminal de la neurona presináptica. El cambio en la membrana

potencial causado por la llegada del potencial de acción conduce a la

apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana presináptica.

Debido al gradiente de concentración empinada de Ca2 + a través de la presináptica

membrana (la concentración externa de Ca2 + es de aproximadamente 10-3 M, mientras

la concentración interna de Ca2 + es de aproximadamente 10-7 M), la apertura de

estos canales provoca una rápida afluencia de Ca2 + en la terminal presináptica,

con el resultado de que la concentración de Ca2 + del citoplasma en el terminal

transitoriamente eleva a un valor mucho más alto. Elevación de la presináptica Ca2 +

concentración, a su vez, permite a las vesículas sinápticas se fusionan con la membrana plasmática

de la neurona presináptica. El Ca2 + -dependiente de fusión sináptico

vesículas con la membrana provoca terminal de su contenido, lo más importante neurotransmisores, que se publicará en la hendidura sináptica.

Tras la exocitosis, transmisores difunden a través de la hendidura sináptica y

se unen a receptores específicos en la membrana de la neurona postsináptica. la

unión del neurotransmisor con los receptores produce canales en la postsináptica

membrana para abrir (o, a veces para cerrar), cambiando así la capacidad de

iones fluya hacia (o fuera de) las células postsinápticas. El neurotransmitter- resultante

flujo de corriente inducida altera la conductancia y (normalmente) la membrana

potencial de la neurona postsináptica, aumentando o disminuyendo la

probabilidad de que la neurona se disparará un potencial de acción. De esta manera, la información

se transmite de una neurona a otra .

Propiedades de los neurotransmisoresa noción de que la información eléctrica puede ser transferida de una neurona a

la siguiente por medio de la señalización química fue objeto de un intenso debate

a través de la primera mitad del siglo XX. Un experimento clave que apoyó

esta idea se llevó a cabo en 1926 por el fisiólogo alemán Otto Loewi.

Actuando en una idea que supuestamente se le apareció en el medio de la noche,

Loewi demostró que la estimulación eléctrica del nervio vago disminuye el latido del corazón

por la liberación de una señal química. Él aislado y perfundido los corazones de

dos ranas, el seguimiento de las tasas a las que estaban golpeando (Figura 5.4). Su

experimento recogió el perfundido que fluye a través del corazón estimulado y

transferido esta solución a la segunda corazón. Cuando el nervio vago para la

primer corazón fue estimulado, el latido de este corazón se desaceleró. Sorprendentemente, incluso

aunque el nervio vago de la segunda corazón no había sido estimulado, su ritmo

También desacelerado cuando se expone al perfundido de la primera corazón. Este resultado

mostró que el nervio vago regula el ritmo cardíaco mediante la liberación de un producto químico

que se acumula en el perfundido. Originalmente denominado "sustancia vago"

el agente más tarde se demostró que la acetilcolina (ACh). ACh es ahora

se sabe que es un neurotransmisor que actúa no sólo en el corazón sino también hay variedad de objetivos postsinápticos en los sistemas nerviosos central y periférico,

preeminentemente en la unión neuromuscular de los músculos estriados y en el

sistema motor visceral (véanse los capítulos 6 y 20).

Con los años, una serie de criterios formales han surgido que definitivamente

identificar una sustancia como un neurotransmisor (Recuadro A). Estos han conducido a la

identificación de más de 100 diferentes neurotransmisores, que puede ser clasificado en dos grandes categorías: los neurotransmisores de molécula pequeña yneuropéptidos (capítulo 6). Tener más de un transmisor diversifica la

repertorio fisiológico de las sinapsis. Múltiples neurotransmisores pueden producirdiferentes tipos de respuestas en las células postsinápticas individuales. Por ejemplo,una neurona puede ser excitado por un tipo de neurotransmisor y se inhibepor otro tipo de neurotransmisor. La velocidad de las respuestas postsinápticasproducido por diferentes transmisores también difiere, lo que permite el control de la eléctricaseñalización a través de diferentes escalas de tiempo. En, neurotransmisores generales de molécula pequeñamediar acciones sinápticos rápidos, mientras que los neuropéptidos tienden a modularmás lentas, funciones sinápticas en curso.Hasta hace relativamente poco, se creía que una neurona dada produjosólo un único tipo de neurotransmisor. Ahora está claro, sin embargo, que muchostipos de neuronas sintetizan y liberan dos o más neurotransmisores diferentes.Cuando más de un transmisor está presente dentro de un nervio terminal,las moléculas se denominan co-transmisores. Debido a los diferentes tipos de transmisoresse puede presentar de diferentes poblaciones de vesículas sinápticas, compañeros de transmisoresno tiene por qué ser lanzado de forma simultánea. Cuando péptido y molécula pequeñaneurotransmisores actúan como co-transmisores al mismo sinapsis, que sonlanzado diferencialmente según el patrón de actividad sináptica: de baja frecuenciaactividad con frecuencia libera sólo pequeñas neurotransmisores, mientras que de alta frecuenciase requiere la actividad para liberar neuropéptidos de la misma presinápticaterminales. Como resultado, el producto químico de señalización propiedades de talessinapsis cambian de acuerdo a la tasa de actividad. Transmisión sináptica efectiva requiere un control estricto de la concentraciónde neurotransmisores dentro de la hendidura sináptica. Por lo tanto, las neuronas han desarrolladouna capacidad sofisticada para regular la síntesis, el embalaje, la liberación ydegradación (o eliminación) de los neurotransmisores para alcanzar los niveles deseados

de las moléculas del transmisor. La síntesis de los neurotransmisores de molécula pequeña

se produce localmente en las terminales presinápticas (Figura 5.5a). Las enzimas

necesaria para sintetizar estos transmisores son producidos en la célula neuronal

cuerpo y transportado al citoplasma terminal nerviosa en un 0,5-5 milímetros

día por un mecanismo denominado de transporte axonal lento. Las moléculas precursoras

requerido para hacer nuevas moléculas de neurotransmisor generalmente se tienen en

la terminal nerviosa por los transportistas que se encuentran en la membrana plasmática de la terminal.

Las enzimas sintetizan neurotransmisores en el citoplasma de la

terminal presináptica y los transmisores se cargan entonces en vesículas sinápticas

a través de los transportadores en la membrana vesicular (véase el capítulo 4). Para algunos

neurotransmisores de molécula pequeña, los pasos finales de la síntesis se producen en el interior

las vesículas sinápticas. La mayoría de los neurotransmisores de molécula pequeña se empaquetan

en vesículas de 40 a 60 nm de diámetro, cuyo centro aparecen claramente en electrones

micrografías; Por consiguiente, estas vesículas se conocen como pequeña clearcore

vesículas (Figura 5.5B). Los neuropéptidos son sintetizados en el cuerpo celular de

una neurona, lo que significa que el péptido se produce una larga distancia de

su sitio de secreción (Figura 5.5C). Para resolver este problema, vesículas llenas de péptidos

son transportados a lo largo de un axón y hacia abajo a la terminal sináptica a través

el transporte axonal rápido. Este proceso lleva vesículas a velocidades de hasta 400

mm / día a lo largo de elementos del citoesqueleto llamadas microtúbulos (en contraste con el

el transporte axonal lento de las enzimas que sintetizan los transmisores de molécula pequeña).

Los microtúbulos son largos filamentos cilíndricos, 25 nm de diámetro, presentes

a lo largo de las neuronas y otras células. Vesículas que contienen péptidos son

movido a lo largo de estos microtúbulos "pistas" de ATP requiere proteínas "motor"

tales como la quinesina. Los neuropéptidos son empaquetados en vesículas sinápticas que

variar desde 90 hasta 250 nm de diámetro. Estas vesículas son electrón-densos en

micrografías de electrones, de ahí que se denominan vesículas grandes de núcleo denso

(Figura 5.5d).

Después de un neurotransmisor se ha segregado en la hendidura sináptica, debe

ser retirado para permitir que la célula postsináptica a participar en otro ciclo de sincronización

Figura 5.5 Metabolismo de molécula pequeña y transmisores peptídicos. (A) molécula pequeña

neurotransmisores se sintetizan en las terminales nerviosas. Las enzimas necesarias

para la síntesis de neurotransmisor se hacen en el cuerpo celular de la célula presináptica (1)

y son transportados por el axón por transporte axonal lento (2). Los precursores son

tomado en los terminales de transportadores específicos, y la síntesis de neurotransmisores

y envasado tienen lugar dentro de las terminaciones nerviosas (3). Después de la fusión de vesículas y

de liberación (4), el neurotransmisor puede ser enzimáticamente degradada. El selectivo de la recaptación de

el neurotransmisor (o sus metabolitos) se inicia otro ciclo de síntesis, el embalaje,

liberación y eliminación (5). (B) Las pequeñas vesículas claras núcleos en una sinapsis entre un axón

terminal (AT) y una espina dendrítica (Den) en el sistema nervioso central. Estas vesículas

típicamente contienen neurotransmisores de molécula pequeña. neurotransmisores (C) de péptidos,

así como las enzimas que modifican sus precursores, se sintetizan en la célula

cuerpo (1). Enzimas y propéptidos se empaquetan en vesículas en el aparato de Golgi.

Durante el transporte axonal rápido de estas vesículas a las terminales nerviosas (2), la

enzimas modificar los propéptidos para producir uno o más péptidos neurotransmisores

(3). Después de la fusión de vesículas y exocitosis, los péptidos se difunden de distancia y se degradan

por enzimas proteolíticas (4). (D) Los grandes vesículas de núcleo denso en una terminal del axón centro

(AT) sinapsis en una dendrita (Den). Tales vesículas contienen típicamente neuropéptidos

o, en algunos casos, las aminas biogénicas. (B y D de Peters, Palay, y Webster, 1991)

Después de un neurotransmisor se ha segregado en la hendidura sináptica, debe

ser retirado para permitir que la célula postsináptica a participar en otro ciclo de transmisión sináptica. La eliminación de los neurotransmisores implica la difusión

lejos de los receptores postsinápticos, en combinación con la recaptación en

terminales nerviosas o células gliales circundantes, la degradación por enzimas específicas,

o una combinación de estos mecanismos. Proteínas transportadoras específicas eliminan

la mayoría de los neurotransmisores de molécula pequeña (o sus metabolitos) de la sináptica

hendido, en última instancia, la entrega de nuevo a la terminal presináptica para

reutilizar.

Lanzamiento quantal de neurotransmisores

Gran parte de la evidencia que lleva a la comprensión actual de sináptica química

la transmisión se obtuvo a partir de experimentos que examinan la liberación de

ACh en las uniones neuromusculares. Estas sinapsis entre las neuronas motoras espinales

y células del músculo esquelético son simples, grandes, y de localización periférica,

haciéndolos particularmente susceptibles de análisis experimental. Estas sinapsis

ocurrir en especializaciones denominadas placas de extremo a causa de la aparición como un platillo

del sitio en la fibra muscular donde el axón presináptica elabora su

terminales (Figura 5.6A). La mayor parte del trabajo pionero sobre neuromuscular

transmisión fue realizada por Bernard Katz y sus colaboradores en la Universidad

College de Londres durante los años 1950 y 1960, y Katz ha sido

ampliamente reconocido por sus notables contribuciones a la comprensión de sináptica

la transmisión. A pesar de que trabajó principalmente en el neuromuscular rana

unión, numerosos experimentos posteriores han confirmado la aplicabilidad

de sus observaciones a la transmisión en las sinapsis químicas en todo el

sistema nervioso.

Cuando se utiliza un microelectrodo intracelular para grabar la membrana

potencial de una célula muscular, un potencial de acción en la neurona presináptica motor

se puede observar para provocar una despolarización transitoria del músculo postsináptico

fibra. Este cambio en el potencial de membrana, llamada un potencial de placa de extremo

(EPP), es normalmente lo suficientemente grande para llevar el potencial de membrana del músculo

celular muy por encima del umbral para producir un potencial de acción postsináptica

(Figura 5.6b). El potencial de acción postsináptica provocada por el EPP

hace que la fibra muscular se contraiga. A diferencia del caso de las sinapsis eléctricas,

hay un retraso pronunciada entre el tiempo que el motor presináptica

neurona es estimulada y cuando el PPE se produce en el músculo postsináptico

célula. Tal retraso es característico de todas las sinapsis químicas.

Uno de los descubrimientos seminales de Katz, en los estudios realizados con Paul Fatt en

1951, fue que los cambios espontáneos en el músculo potencial de la membrana celular

ocurrir incluso en ausencia de estimulación de la neurona motora presináptica

(Figura 5.6C). Estos cambios tienen la misma forma que los productos ambientalmente preferibles, pero son mucho más pequeño (típicamente menos de 1 mV en amplitud, en comparación con un PPE de tal

40 o 50 mV). Tanto los PAP y estos eventos pequeños y espontáneos son sensibles

a los agentes farmacológicos que bloquean los receptores de acetilcolina postsinápticos,

tales como el curare (ver Cuadro B en el capítulo 6). Estos y otros paralelos

entre los productos ambientalmente preferibles y las despolarizaciones que ocurren espontáneamente llevado Katz

y sus colegas para llamar a estos eventos espontáneos placa terminal en miniatura

potenciales o PPTM.

La relación entre el final potencial y PPTM placa en toda regla

fue aclarado por el análisis cuidadoso de la PAP. La magnitud de la EPP ofrece

un ensayo eléctrica conveniente de la secreción de neurotransmisores a partir de una

terminal de la neurona motora; Sin embargo, medir es complicado por la necesidad de

prevenir la contracción del músculo se salga el microelectrodo. Lo de siempre

medios encaminados a eliminar las contracciones musculares es ya sea para bajar la concentración de Ca2 +

en el medio extracelular o para bloquear parcialmente la postsináptica ACh

receptores con el curare de drogas. Como era de esperar desde el esquema ilustrado en la

Figura 5.3, la reducción de la concentración de Ca2 + reduce la secreción de neurotransmisores,

reduciendo así la magnitud de la EPP debajo del umbral para postsináptica

la producción potencial de acción y permitiendo que se puede medir más

con precisión. Bajo tales condiciones, la estimulación de la neurona motora produce

muy pequeños los PAP que fluctúan en la amplitud de ensayo a ensayo (Figura 5.6D).

Estas fluctuaciones dan considerable información sobre los mecanismos responsables

para la liberación de neurotransmisores. En particular, la variable de respuesta evocada

en bajo Ca2 + que ahora se conoce que el resultado de la liberación de cantidades unitarias de ACh

por la terminal nerviosa presináptica. De hecho, la amplitud de los más pequeños

respuesta evocada es sorprendentemente similar al tamaño de los PPTM individuales (comparar

Figura 5.6C y D). Más apoyo a esta similitud, incrementos en el EPP

la respuesta (Figura 5.7A) se producen en unidades del tamaño de los PPTM individuales (Figura

5.7b). Estas fluctuaciones "cuánticos" en la amplitud de los PAP indicados para Katz y sus colegas que las aplicaciones se componen de unidades individuales, cada uno equivalente

a un MEPP La idea de que los PAP representa la liberación simultánea de muchos MEPP similar

unidades pueden ser probados estadísticamente. Un método de análisis estadístico basado en la

ocurrencia independiente de eventos unitarios (llamado las estadísticas de Poisson) predice

lo que la distribución de amplitudes EPP se vería durante gran

número de ensayos de estimulación de las neuronas motoras, bajo el supuesto de que

PAP se escriben de eventos unitarios como PPTM (ver Figura 5.7b). la distribución

de EPP amplitudes determinado experimentalmente se encontró que era sólo

que se espera si la liberación del transmisor de la neurona motora es de hecho quantal

(la curva roja en la Figura 5.7A). Estos análisis confirman la idea de que la liberación

de acetilcolina no ocurrir de hecho en paquetes discretos, cada uno equivalente a una

MEP. En definitiva, un potencial de acción presináptica causa una EPP postsináptica

ya que sincroniza la liberación de muchos quanta transmisor.

La liberación de transmisores de las vesículas sinápticas.

El descubrimiento de la versión cuántica de paquetes de neurotransmisor inmediatamente

planteó la cuestión de cómo tal quanta se forman y se descarga

en la hendidura sináptica. Casi al tiempo de Katz y sus colegas estaban utilizando

métodos fisiológicos para descubrir la liberación de neurotransmisor quantal, electrón

La microscopía reveló, por primera vez, la presencia de las vesículas sinápticas

en las terminales presinápticas. Poniendo estos dos descubrimientos juntos, Katz y

otros propusieron que las vesículas sinápticas cargados con transmisor son la fuente

de los cuantos. Estudios bioquímicos posteriores confirmaron que las vesículas sinápticas son los depositarios de los transmisores. Estos estudios han demostrado que la ACh

está muy concentrada en las vesículas sinápticas de las neuronas motoras, donde es

presente en una concentración de aproximadamente 100 mM. Teniendo en cuenta el diámetro de una pequeña,

claro-core de vesículas sinápticas (~ 50 nm), aproximadamente 10.000 moléculas de neurotransmisor

están contenidos en una sola vesícula. Este número corresponde

bastante bien a la cantidad de ACh que se debe aplicar a un neuromuscular

unión para imitar un MEPP, con un mayor apoyo a la idea de que

quanta surgen de la descarga de los contenidos de las vesículas sinápticas individuales.

Para demostrar que los cuantos son causados por la fusión de las vesículas sinápticas individuales

con la membrana plasmática, es necesario demostrar que cada fusionado

vesícula hace que un solo evento cuántico a grabar postsinápticamente. Este

desafío se cumplió a finales de 1970, cuando Juan Heuser, Tom Reese, y sus colegas

mediciones correlacionadas de la fusión de vesículas con el contenido quantal

de los PAP en la unión neuromuscular. En sus experimentos, el número de

se midió vesículas que se fusionan con la membrana plasmática presináptica

por microscopía electrónica en terminales que habían sido tratados con un medicamento (4-

aminopiridina, o 4-AP) que mejora el número de la fusión de vesículas eventos

producida por los potenciales de acción individuales (Figura 5.8a). Mediciones eléctricas paralelas

se realice de los contenidos quantal del PAP suscitado en este

manera. Una comparación del número de fusiones de vesículas sinápticas observados con

el microscopio electrónico y el número de quanta liberados en la sinapsis

mostró una buena correlación entre estas dos medidas (Figura 5.8b).

Estos resultados siguen siendo una de las líneas más fuertes de apoyo a la idea de que un

cuántica de la liberación del transmisor se debe a una fusión de las vesículas sinápticas con el

membrana presináptica. Evidencia posterior, sobre la base de otros medios de

medición de la fusión de vesículas, ha dejado ninguna duda acerca de la validez de ese general

interpretación de la transmisión sináptica química. Un trabajo muy reciente tiene

estructuras identificadas dentro de la terminal presináptica que se conectan a las vesículas

la membrana plasmática y pueden estar implicados en la fusión de membranas

Reciclaje local de las vesículas sinápticas

La fusión de las vesículas sinápticas causa nueva membrana que se añade a la

membrana plasmática de la terminal presináptica, pero la adición no es permanente.

Aunque un ataque de exocitosis puede aumentar drásticamente la superficie

área de terminales presinápticas, esta membrana extracorpórea se retira dentro de unos pocos

minutos. Heuser y Reese realizaron otro importante conjunto de experimentos

mostrando que la membrana de la vesícula fusionado está realmente recupera y se

tomado de nuevo en el citoplasma de la terminal nerviosa (un proceso llamado endocitosis).

Los experimentos, llevados a cabo de nuevo en la unión neuromuscular rana,

se basaron en el llenado de la hendidura sináptica con peroxidasa de rábano

(HRP), una enzima que se puede hacer para producir un producto de reacción denso

que es visible en un microscopio electrónico. Bajo experimental apropiado

condiciones, la endocitosis podrían entonces ser visualizados por la absorción de HRP en

la terminación nerviosa (Figura 5.9). Para activar la endocitosis, la terminal presináptica

se estimuló con un tren de potenciales de acción, y la posterior

destino de la HRP fue seguido por microscopía electrónica. Inmediatamente la siguiente estimulación, el HRP se encontró dentro de orgánulos endocytotic especiales

llamadas vesículas recubiertas (Figura 5.9A, B). Unos minutos más tarde, sin embargo, la

vesículas recubiertas habían desaparecido y el HRP se encuentra en una diferente

orgánulo, el endosoma (Figura 5.9C). Finalmente, dentro de una hora después de la estimulación

el terminal, el producto de reacción HRP apareció dentro de las vesículas sinápticas

(Figura 5.9D).

Estas observaciones indican que la membrana de la vesícula sináptica se recicla

dentro de la terminal presináptica a través de la secuencia resume en la Figura 5.9E.

En este proceso, llamado el ciclo de la vesícula sináptica, la membrana vesicular recuperado

pasa a través de una serie de compartimentos intracelulares tales como

vesículas y recubiertas endosomas y se utilizan para hacer el tiempo nuevo sináptica

vesículas. Después de vesículas sinápticas se vuelven a formar, se almacenan en una reserva

Piscina dentro del citoplasma hasta que necesitan para participar de nuevo en los neurotransmisores

liberación. Estas vesículas se movilizan desde el fondo de reserva, atracado en

la membrana plasmática presináptica, y preparado para participar en la exocitosis

una vez más. Experimentos más recientes, que emplean a un marcador fluorescente en lugar

de HRP, han determinado el curso del tiempo de reciclado de vesículas sinápticas.

Estos estudios indican que todo el ciclo de la vesícula requiere aproximadamente 1

minutos, con la membrana en ciernes durante la endocitosis requiere 20 segundos de tiempo.

Como puede verse a partir del retardo 1-milisegundo en la transmisión

siguiente excitación de la terminal presináptica (véase la figura 5.6b), la membrana

fusión durante la exocitosis es mucho más rápida que en ciernes durante la endocitosis.

Por lo tanto, todos los pasos de reciclaje intercaladas entre la gemación de la membrana

y posterior refusión de una vesícula se completó en menos de un minuto.

Los precursores de vesículas sinápticas originalmente se producen en la endoplásmico

retículo y el aparato de Golgi en el cuerpo celular neuronal. A causa de

la larga distancia entre el cuerpo celular y la terminal presináptica en la mayoría

neuronas, el transporte de vesículas del soma no permitirían la reposición rápida

de las vesículas sinápticas durante la actividad neural continua. Por lo tanto, locales

reciclaje se adapta bien a la anatomía particular de neuronas, dando terminales nerviosas

los medios para proporcionar un suministro continuo de las vesículas sinápticas. Como

era de esperar, los defectos en el reciclado de vesículas sinápticas pueden causar graves

trastornos neurológicos, algunos de los cuales se describen en el Cuadro B.

El papel del calcio como Transmisor Secretor.Como era evidente en los experimentos de Katz y otros describen en la precedente

secciones, la reducción de la concentración de Ca2 + fuera de un presináptica

terminales del nervio motor reduce el tamaño de la EPP (comparar Figura 5.6b y

D). Por otra parte, la medición del número de quanta transmisor liberado

en condiciones tales que la razón muestra el PPE se hace más pequeño es que

disminuyendo la concentración de Ca2 + disminuye el número de vesículas que se fusionan con

la membrana plasmática de la terminal. Una información relevante sobre cómo Ca2 +

regula la fusión de las vesículas sinápticas fue el descubrimiento de que presináptica

terminales tienen Ca2 + sensibles al voltaje canales en sus membranas plasmáticas

(Véase el capítulo 4).

La primera indicación de los canales de Ca2 + presináptica fue proporcionada por Katz

y Ricardo Miledi. Observaron que los terminales presinápticos tratados con

tetrodotoxina (que bloquea los canales de sodio; véase el Capítulo 3) todavía podría producir

un tipo prolongado peculiarmente del potencial de acción. La explicación de este sorprendente

hallazgo fue que la corriente aún fluía a través de canales de Ca2 +,

sustituyendo la corriente normalmente llevado por los canales de Na + bloqueados.

Experimentos de fijación de voltaje posteriores, realizados por Rodolfo Llinás y

otros en una terminal presináptica gigante del calamar (Figura 5.10a), confirmaron la presencia de canales de Ca2 + dependientes de voltaje en la terminal presináptica (Figura

5.10b). Tales experimentos mostraron que la cantidad de neurotransmisor

lanzado es muy sensible a la cantidad exacta de Ca2 + que entra. Además,

bloqueo de estos canales de Ca2 + con drogas también inhibe la liberación del transmisor

(Figura 5.10b, derecha). Estas observaciones confirman que el vallado de tensión-

Canales de Ca2 + están directamente implicados en la neurotransmisión. Por lo tanto, presináptica

los potenciales de acción de Ca2 + voltaje canales abiertos, con una afluencia resultante de

Ca2 +.

Esa entrada de Ca2 + en los terminales presinápticos provoca un aumento de la concentración

de Ca2 + en el terminal ha sido documentado por imágenes microscópicas

de terminales llenos de Ca2 + -sensibles colorantes fluorescentes (Figura 5.11a).

Las consecuencias del aumento de la concentración de Ca2 + presináptica de neurotransmisores

Se ha demostrado que la liberación directamente de dos maneras. En primer lugar, la microinyección

de Ca2 + en las terminales presinápticas desencadena la liberación del transmisor en el

ausencia de potenciales de acción presináptica (Figura 5.11b). En segundo lugar, presináptica

microinyección de quelantes de calcio (productos químicos que se unen Ca2 + y mantener su

concentración tamponada a niveles bajos) evita potenciales de acción presináptica

de causar la secreción de transmisor (Figura 5.11C). Estos resultados demuestran

más allá de toda duda de que un aumento de la concentración de Ca2 + presináptica es necesaria

y suficiente para la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, como es el caso de

muchas otras formas de señalización neuronal (véase el capítulo 7), Ca2 + sirve como un segundo

mensajero durante la liberación del transmisor.

Mientras Ca2 + es un disparador universal para la liberación del transmisor, no todos los transmisores

se liberan con la misma velocidad. Por ejemplo, mientras que la secreción de ACh de las neuronas motoras requiere sólo una fracción de un milisegundo (véase la Figura 5.6),

liberación de neuropéptidos requieren explosiones de alta frecuencia de potenciales de acción

durante muchos segundos. Estas diferencias en la velocidad de liberación probablemente surgen

de las diferencias en la disposición espacial de las vesículas en relación con presináptica

Canales de Ca2 +. Esto tal vez es más evidente en los casos en que las pequeñas moléculas

y péptidos actúan como co-transmisores (Figura 5.12). Considerando que el núcleo pequeño, claro

vesículas que contienen transmisores de moléculas pequeñas son típicamente atracados en

la membrana plasmática antes de la entrada de Ca2 +, grandes vesículas de núcleo denso

contienen transmisores peptídicos son más lejos de la membrana plasmática

(Véase la figura 5.5d). A bajas frecuencias de disparo, la concentración de Ca2 + puede

aumentar sólo localmente en la membrana plasmática presináptica, en la vecindad de

Ca2 + canales abiertos, lo que limita la liberación de transmisores de molécula pequeña de la

atracados vesículas pequeñas, claro-core. La estimulación de alta frecuencia prolongada

aumenta la concentración de Ca2 + en toda la terminal presináptica,

induciendo de ese modo la liberación más lenta de neuropéptidos.

Mecanismos moleculares de transmisor Secreción

Precisamente cómo un aumento en la concentración de Ca2 + presináptica continúa gatillo

fusión de vesículas y liberación de neurotransmisores no se entiende. Sin embargo,

muchas pistas importantes han venido de los estudios moleculares que han identificado

y caracterizado las proteínas que se encuentran en las vesículas sinápticas y su unión socios en la membrana plasmática presináptica y el citoplasma (Figura 5.13).

La mayoría, si no todas, de estas proteínas actúan en uno o más pasos en la vesícula sináptica

ciclo. Aunque una imagen molecular completa de la liberación de neurotransmisores

sigue faltando, los roles de varias proteínas que participan en la fusión de vesículas tienen

ha deducido.

Varias de las proteínas importantes para la liberación de neurotransmisores son también

involucrado en otros tipos de eventos de fusión de membrana comunes a todas las células. Para

ejemplo, dos proteínas originalmente encontrados a ser importante para la fusión de

vesículas con las membranas del aparato de Golgi, la ATPasa NSF (NEM-sensible

proteína de fusión) y SNAPs (proteínas solubles NSF-apego), son también

involucrados en el cebado de las vesículas sinápticas para la fusión. Estas dos proteínas funcionan

la regulación de la asamblea de otras proteínas que se llaman trampas (SNAP

receptores). Una de estas proteínas SNARE, sinaptobrevina, se encuentra en la membrana

de las vesículas sinápticas, mientras que otras dos proteínas SNARE llamados syntaxin

y SNAP-25 se encuentran principalmente en la membrana plasmática. Estos SNARE

proteínas pueden formar un complejo macromolecular que se extiende por las dos membranas,

con lo que ellos en estrecha aposición (Figura 5.14A). Tal

disposición es muy adecuada para promover la fusión de las dos membranas, y

varias líneas de evidencia sugieren que esto es lo que realmente ocurre. Uno

observación importante es que las toxinas que escinden las proteínas SNARE bloquean

la liberación de neurotransmisores (Recuadro C). Además, poniendo en proteínas SNARE

membranas y permitiendo que estas proteínas para formar complejos de lípidos artificiales

unos con otros hace que las membranas se fusionen. Muchas otras proteínas, tales como complexina, ns-1, snap-in, syntaphilin y tomosyn, se unen a las trampas

y presumiblemente regular la formación o el desmontaje de este complejo.

Debido a que las proteínas SNARE no se unen Ca2 +, todavía otras moléculas deben

ser responsable de la regulación de Ca2 + de la liberación de neurotransmisores. Varios presináptica

proteínas, incluyendo la calmodulina, CAPS, y Munc-13, son capaces de

de unión a Ca2 +. Sin embargo, el principal candidato para la regulación de Ca2 + del neurotransmisor

liberación es sinaptotagmina, una proteína que se encuentra en la membrana de

vesículas sinápticas. Sinaptotagmina une Ca2 + a concentraciones similares a

las que son necesarias para desencadenar la fusión de vesículas dentro de la terminal presináptica. Ella

puede actuar como un sensor de Ca2 +, la elevación de señalización de Ca2 + en el terminal de

y lo que desencadena la fusión de vesículas. En apoyo de esta idea, alteraciones de la

propiedades de sinaptotagmina en las terminales presinápticas de ratones, moscas de la fruta,

animales de experimentación de calamar, y otras perjudican Ca2 + -dependiente neurotransmisor

liberación. De hecho, la supresión de sólo uno de los 19 genes de sinaptotagmina

ratones es una mutación letal, causando que los ratones mueren poco después del nacimiento. Cómo Ca2 +

la unión a sinaptotagmina podría conducir a la exocitosis aún no está claro. Es

sabe que Ca2 + cambia las propiedades químicas de sinaptotagmina, permitiendo

a insertar en las membranas y para unirse a otras proteínas, incluida la

SNAREs. Un modelo plausible es que las proteínas SNARE traer las dos membranas

cerrar juntos, y que Ca2 + inducida por los cambios en sinaptotagmina después

producir la fusión final de estas membranas (Figura 5.14b). Todavía otras proteínas parecen estar implicados en las etapas posteriores de la sináptica

ciclo de vesícula (Figura 5.14C). Por ejemplo, la proteína es clathrin

involucrado en la gemación de vesículas de endocitosis de la membrana plasmática.

Formas Clathrin estructuras que se asemejan a las cúpulas geodésicas (figura 5.14d);

estas estructuras forman depresiones revestidas que inician en ciernes membrana. Montaje

de triskelia clatrina individual (llamada así debido a su apariencia 3 patas)

en capas es ayudado por varias otras proteínas accesorias, tales como AP2,

AP180 y anfifisina. Las capas aumentan la curvatura de la gemación

la membrana hasta que se forme una estructura de vesícula como revestido. Otra proteína,

llamado dynamin, es al menos parcialmente responsable de la final pellizcar-off de

membrana para convertir los pozos recubiertos en vesículas recubiertas. Las capas son entonces

eliminado por una ATPasa, Hsc70, con otra proteína llamada auxilin servir

como un co-factor. Otras proteínas, tales como synaptojanin, también son importantes para

uncoating vesícula. Varias líneas de evidencia indican que la proteína

sinapsina, que se une de forma reversible a las vesículas sinápticas, puede reticular recientemente

vesículas formadas en el citoesqueleto de mantener las vesículas atados dentro del

fondo de reserva. La movilización de estas vesículas piscina reserva es causada por la fosforilación

de sinapsina por proteínas quinasas (Capítulo 7), que permite

sinapsina de disociarse de las vesículas, liberando así las vesículas para hacer

su camino a la membrana plasmática.

En resumen, una compleja cascada de proteínas, actuando en un temporal definido

y el orden espacial, permite que las neuronas secretan transmisores. Aunque el

mecanismos detallados responsables de la secreción de transmisor no son completamente

está claro, un rápido progreso hacia esta meta.

Neurotransmisores Receptores

La generación de señales eléctricas postsinápticos También se entiende en considerable

profundidad. Estos estudios comenzaron en 1907, cuando el fisiólogo británico

Juan N. Langley introdujo el concepto de moléculas receptoras para explicar el

acciones específicas y potentes de ciertas sustancias químicas en las células musculares y nerviosas.

Gran parte del trabajo posterior ha demostrado que las moléculas receptoras de hecho

cuenta para la capacidad de los neurotransmisores, hormonas y drogas para alterar la propiedades funcionales de las neuronas. Si bien ha sido claro desde el primer día de Langley

que los receptores son importantes para la transmisión sináptica, su identidad y

mecanismo de acción detallado fue un misterio hasta hace muy poco. es

ahora se sabe que los receptores de neurotransmisores son proteínas embebidas en el

la membrana plasmática de las células postsinápticas. Dominios de moléculas receptoras que

extender a los neurotransmisores sinápticos unen hendido que se liberan en

este espacio por la neurona presináptica. La unión de los neurotransmisores,

ya sea directamente o indirectamente, provoca que los canales iónicos en la membrana postsináptica

para abrir o cerrar. Por lo general, los flujos de iones resultantes cambian la membrana

potencial de la célula postsináptica, mediando por lo tanto la transferencia de información

través de la sinapsis.

Permeabilidad de la membrana postsináptica Cambios durante la transmisión sináptica.

Al igual que los estudios de la sinapsis neuromuscular allanaron el camino para la comprensión

mecanismos de liberación de neurotransmisores, esta sinapsis periférica ha sido

igualmente valiosos para entender los mecanismos que permiten a los neurotransmisores

receptores para generar señales postsináptica. La unión de ACh a postsináptica

receptores abre los canales iónicos en la membrana de la fibra muscular. Este

efecto puede demostrarse directamente mediante el método de patch clamp (ver

Box A del capítulo 4) para medir las corrientes postsinápticas minutos que fluyen

cuando se unen dos moléculas de ACh individuo a los receptores, como Erwin Neher

y Bert Sakmann hizo por primera vez en 1976. La exposición de la superficie extracelular de una

parche de membrana postsináptica a ACh provoca corrientes de un solo canal a

fluir durante unos pocos milisegundos (Figura 5.15A). Esto demuestra que la unión a ACh

sus receptores abre los canales iónicos activados por ligando, tanto en la forma en que cambia

en potencial de membrana canales abiertos por voltaje de iones (capítulo 4).

Las acciones eléctricas de ACh se multiplican grandemente cuando un potencial de acción

en una neurona presináptica motor provoca la liberación de millones de moléculas

de ACh en la hendidura sináptica. En este caso más fisiológico, el transmisor

moléculas se unen a muchos miles de receptores de ACh envasados en una densa

matriz en la membrana postsináptica, abriendo transitoriamente un número muy grande

de los canales iónicos postsinápticos. Aunque los receptores de ACh individuo sólo

brevemente abierto, (Figura 5.15B1), la apertura de un gran número de canales es

sincronizada por la breve duración durante la cual la ACh se secreta de presináptica

terminales (Figura 5.15B2,3). La corriente macroscópica resultante de

la apertura sumado de muchos canales iónicos se llama la corriente de placa final,

o EPC. Debido a que la corriente que fluye durante el EPC es normalmente hacia el interior, se

hace que el potencial de la membrana postsináptica para despolarizar. Esta despolarización

cambio en el potencial es el EPP (Figura 5.15C), que normalmente desencadena una postsináptica

potencial de acción mediante la apertura de voltaje canales de Na + y K La identidad de los iones que fluyen durante la EPC se puede determinar a través de

los mismos enfoques utilizados para identificar los roles de Na + y K + flujos en el

corrientes potenciales de acción subyacentes (Capítulo 3). La clave para este tipo de análisis es

identificar el potencial de membrana a la que no fluye corriente durante transmisor

acción. Cuando se controla el potencial de la célula muscular postsináptica

por el método de fijación de voltaje (Figura 5.16a), la magnitud de la membrana

potencial afecta claramente la amplitud y la polaridad de las CPE (Figura 5.16B).

Así, cuando el potencial de la membrana postsináptica se hace más negativa

que el potencial de reposo, la amplitud de la EPC se hace más grande, mientras

esta corriente se reduce cuando el potencial de membrana se hace más positiva.

A aproximadamente 0 mV, no se detecta ninguna EPC, y aun en el mas positivo potencial, la corriente se invierte su polaridad, convirtiéndose en lugar de hacia el exterior hacia el interior

(Figura 5.16C). El potencial que el EPC se invierte, aproximadamente 0 mV en el caso

de la unión neuromuscular, que se llama el potencial de inversión.

Como fue el caso para las corrientes que fluyen a través de los canales iónicos dependientes de voltaje

(véase el capítulo 3), la magnitud de la EPC en cualquier potencial de membrana es

dada por el producto de la conductancia iónica activada por ACh (Gach) y

la fuerza motriz electroquímico en los iones que fluyen a través ligando cerrada-

canales. Por lo tanto, el valor de la EPC está dada por la relación

EPC = gACh(Vm – Erev)

donde Erev es el potencial de inversión para el EPC. Esta relación predice

que el EPC será una corriente de entrada a potenciales más negativos que Erev

debido a que la fuerza impulsora electroquímica, Vm - Erev, es un número negativo.

Además, el EPC se hará más pequeño a potenciales se acercan porque Erev

la fuerza impulsora se reduce. A potenciales más positivos que Erev, el EPC es

hacia el exterior debido a la fuerza de accionamiento se invierte en la dirección (es decir, positivo).

Debido a que los canales abiertos por ACh son en gran medida insensible a la membrana

voltaje, Gach dependerá sólo de la cantidad de canales abiertos por ACh,

que depende a su vez de la concentración de ACh en la hendidura sináptica.

Por lo tanto, la magnitud y polaridad del potencial de membrana postsináptica

determina la dirección y la amplitud de la EPC únicamente por la alteración de la conducción

vigor iones fluyen a través de los canales de los receptores abiertos por ACh.

Cuando Vm está en el potencial de inversión, Vm - Erev es igual a 0 y hay no es

fuerza impulsora neta en los iones que pueden permear el canal receptor activado.

Como resultado, la identidad de los iones que fluyen durante la EPC puede ser

deduce al observar cómo el potencial de inversión de la EPC se compara con la

potencial de equilibrio para diversas especies de iones (Figura 5.17). Por ejemplo, si

ACh fueron para abrir un canal iónico permeable sólo para K +, a continuación, la reversión potencial de la EPC sería al potencial de equilibrio para K +, que para

una célula muscular está cerca de -100 mV (Figura 5.17A). Si los canales de ACh activado

eran permeable sólo para Na +, entonces el potencial de inversión de la corriente

sería de aproximadamente 70 mV, el Na + potencial de equilibrio de los músculos

células (Figura 5.17B); Si estos canales eran permeable sólo para Cl-, entonces la

potencial de inversión sería de aproximadamente -50 mV (Figura 5.17C). Por esta

razonamiento, activado por ACh canales no pueden ser permeable a sólo uno de estos

iones, porque el potencial de inversión de la EPC no está cerca del equilibrio

potencial de cualquiera de ellos (ver Figura 5.16C). Sin embargo, si estos canales eran

permeable tanto Na + y K +, entonces el potencial de inversión de la EPC haría

ser entre 70 mV y -100 mV (Figura 5.17D).

El hecho de que las CPE invierten aproximadamente a 0 mV es, pues, coincidente

con la idea de que los canales iónicos activados por ACh son casi igualmente permeable

tanto a Na + y K +. Esto fue probado en 1960, por el equipo de marido y mujer

de Akira y Noriko Takeuchi, mediante la alteración de la concentración extracelular de

estos dos iones. Como se predijo, la magnitud y la reversión potencial de la

EPC fue cambiado por alteración de la gradiente de concentración de cada ion. Bajando

la concentración de Na + externo, lo que hace Ena más negativa, produce

un cambio negativo en Erev (Figura 5.16D), mientras que la elevación de K + externo

concentración, lo que hace más positiva EK, provoca Erev cambiar a una más

potencial positivo (Figura 5.16E). Estos experimentos confirman que el AChactivated

Los canales iónicos son, de hecho, permeable tanto Na + y K +.

A pesar de que los canales abiertos por la unión de ACh a sus receptores

son permeables tanto a Na + y K +, en el potencial de membrana en reposo la

EPC se genera principalmente por Na + afluencia (Figura 5.18). Si la membrana

potencial se mantiene a EK, el EPC corresponda en su totalidad a partir de una entrada de Na + porque

en este potencial no hay fuerza motriz en K + (Figura 5.18a). En la habitual fibra muscular en reposo potencial de membrana de -90 mV, hay una pequeña conducción

vigor el K +, pero una mucho mayor uno sobre Na +. Así, durante el EPC, mucho

más Na + fluye en la célula muscular que K + fluye hacia fuera (Figura 5.18B); es el

afluencia neta de carga positiva Na + que constituye la corriente de entrada medido

como la EPC. En el potencial de inversión de aproximadamente 0 mV, Na + y K + afluencia

flujo de salida son exactamente equilibrado, por lo que no circula corriente durante la apertura de canales

por ACh de unión (Figura 5.18C). A potenciales más positivos que el Erev

equilibrio se invierte; por ejemplo, en la ENA no hay afluencia de Na + y un gran

eflujo de K + a causa de la fuerza de accionamiento grande en Na + (Figura 5.18D). Incluso

potenciales más positivos causan flujo de salida tanto de Na + y K + y producen una

incluso más grande EPC hacia el exterior.

Si fuera posible medir el EPP, al mismo tiempo que el EPC (de

Por supuesto, la técnica de fijación de voltaje evita esto manteniendo membrana

potencial constante), el PPE sería visto a variar en paralelo con la amplitud

y la polaridad de la (5.18E figuras, F) EPC. En la postsináptica habitual

descansando potencial de membrana de -90 mV, la gran EPC hacia el interior hace que el

potencial de membrana postsináptica para ser más despolariza la acción de un transmisor conduce el potencial de la membrana postsináptica hacia Erev

para los canales iónicos particulares de ser activado.

Aunque esta discusión se ha centrado en la unión neuromuscular, similar

mecanismos generan respuestas postsinápticas en todas las sinapsis químicas.

El principio general es que la unión a los receptores postsinápticos transmisor

produce un cambio de conductancia postsináptica como se abren los canales iónicos (o

a veces cerrado). La conductancia postsináptica se incrementa si, como en el

La unión neuromuscular canales se abren, y la disminución de si los canales son

cerrada. Este cambio de conductancia normalmente genera una corriente eléctrica, la

corriente postsináptica (PSC), que a su vez cambia la membrana postsináptica

potencial para producir un potencial postsináptico (PSP). Como en el específica

caso del PPE en la unión neuromuscular, PSP se Despolarizante si su

potencial de inversión es más positivo que el potencial de la membrana postsináptica

y hiperpolarizante si su potencial de inversión es más negativo.

Los cambios de conductancia y los PSP que normalmente las acompañan

son el resultado final de la mayoría de la transmisión sináptica química, concluyendo

una secuencia de eventos eléctricos y químicos que comienza con la invasión

de un potencial de acción en los terminales de una neurona presináptica. En

muchas maneras, los eventos que producen los PSP en las sinapsis son similares a las

que generan potenciales de acción en los axones; en ambos casos, los cambios de conductancia

producida por los canales iónicos conducen a iónicas flujo de corriente que cambia la membrana

potencial (ver Figura 5.18).

Potenciales excitatorias e inhibitorias postsinápticosPSP finalmente altera la probabilidad de que se producirá un potencial de acción

en la célula postsináptica. En la unión neuromuscular, la acción sináptica

aumenta la probabilidad de que un potencial de acción se producirá en la postsináptica

de células de músculo; de hecho, la gran amplitud de la EPP asegura que una acción

potencial siempre se dispara. En muchas otras sinapsis, PSP similar

aumentar la probabilidad de disparar un potencial de acción postsináptica. Sin embargo,

todavía otras sinapsis en realidad disminuyen la probabilidad de que la célula postsináptica

generará un potencial de acción. PSP se llaman excitatorio (o EPSPS) si

aumentar la probabilidad de un potencial de acción postsináptica se produzca, y

inhibitoria (o IPSPs) si disminuyen esta probabilidad. Dado que la mayoría de las neuronas

recibir aportaciones de ambos sinapsis excitadoras e inhibidoras, es importante

a entender con mayor precisión los mecanismos que determinan si una

en particular sinapsis excita o inhibe su socio postsináptica.

Los principios de excitación que acabamos de describir para la unión neuromuscular

son pertinentes para todas las sinapsis excitadoras. Los principios de la inhibición postsináptica

son mucho el mismo que para la excitación, y también son bastante general. En tanto

casos, los neurotransmisores que se unen a los receptores de los canales iónicos de apertura o cierre en

la célula postsináptica. Ya sea una respuesta postsináptica es una EPSP o un IPSP

depende del tipo de canal que está acoplado al receptor, y en el

concentración de iones permeantes dentro y fuera de la célula. De hecho, el único

distinción entre la excitación y la inhibición postsináptica es la inversión

potencial de la PSP en relación con la tensión de umbral para la generación de la acción

potenciales en la célula postsináptica.

Considere, por ejemplo, una sinapsis neuronal que utiliza glutamato como la

transmisor. Muchas de estas sinapsis tienen receptores que, al igual que los receptores de ACh

en las sinapsis neuromusculares, canales iónicos abiertos que son no selectivamente permeable

a los cationes (véase el capítulo 6). Cuando estos receptores de glutamato son activado,

flujo tanto Na + y K + a través de la membrana postsináptica, produciendo una

Erev de aproximadamente 0 mV para la corriente postsináptica resultante. Si el restante potencial e la neurona postsináptica es -60 mV, la EPSP resultante

despolarizar por lo que el potencial de la membrana postsináptica hacia 0 mV.

Para la neurona hipotética muestra en la Figura 5.19A, el potencial de acción

tensión de umbral es -40 mV. Por lo tanto, una EPSP glutamato inducida aumentará

la probabilidad de que esta neurona produce un potencial de acción, la definición de la

sinapsis como excitador.

Como un ejemplo de la acción inhibitoria postsináptica, considere una sinapsis neuronal

que utiliza GABA como su transmisor. En esas sinapsis, los receptores de GABA

típicamente canales abiertos que son selectivamente permeables a Cl- y la

acción de GABA causa Cl- fluya a través de la membrana postsináptica. Considerar

un caso en el ECl es -70 mV, como es típico de muchas neuronas, de manera que la

potencial de reposo de -60 mV postsináptica es menos negativa que ECl. La resultante

motor electroquímico positivo (Vm - Erev) causará negativamente

cargadas Cl- fluya dentro de la célula y producir una hiperpolarización IPSP (figura

5.19B). Este hiperpolarizante IPSP tendrá la membrana postsináptica

lejos del potencial de acción umbral de -40 mV, claramente la inhibición de la

célula postsináptica.

Sorprendentemente, las sinapsis inhibidoras no necesitan producir hiperpolarización

IPSP. Por ejemplo, si ECl eran -50 mV en lugar de -70 mV, entonces el negativo

fuerza motriz electroquímica causaría Cl- fluya fuera de la célula y producir

un IPSP despolarizante (Figura 5.19C). Sin embargo, la sinapsis haría aún

sea inhibitoria: Dado que el potencial de inversión de la IPSP todavía es más negativo

que el potencial de acción de umbral (-40 mV), el IPSP despolarizante

inhibiría porque el potencial de la membrana postsináptica se mantendría

más negativo que el umbral para la iniciación del potencial de acción otra forma de

pensar en esta situación peculiar es que si otra entrada excitatoria en

esta neurona trajo potencial de membrana de la célula a -41 mV, justo debajo

umbral para la cocción de un potencial de acción, el IPSP haría entonces hiperpolarizar

el potencial de membrana hacia -50 mV, con lo que el potencial lejos de

el potencial umbral de acción. Así, mientras que los EPSP despolarizan la postsináptica

célula, IPSPs puede hiperpolarizar o despolarizar; De hecho, un inhibidor de la conductancia

cambio puede producir ningún cambio potencial en absoluto y todavía ejercer una

efecto inhibitorio por lo que hace más difícil para un EPSP para evocar una acción

potencial en la célula postsináptica.

Aunque los detalles de la acción postsináptica puede ser compleja, un simple

regla distingue de excitación postsináptica de la inhibición: Una EPSP tiene una

potencial de inversión más positivo que el potencial umbral de acción, mientras que un IPSP tiene un potencial de inversión más negativo que el umbral (Figura 5.19D).

Intuitivamente, esta regla puede ser entendido por darse cuenta de que una EPSP tenderá a

despolarizar el potencial de membrana de modo que excede el umbral, mientras que una

IPSP siempre actuará para mantener el potencial de membrana más negativo que el

potencial umbral.

La suma de los potenciales sinápticos

La suma de SynaptSummation de potenciales sinápticos

Los PSP producidos en la mayoría de las sinapsis en el cerebro son mucho menores que

aquellos en la unión neuromuscular; de hecho, la EPSPS producida por individuo

sinapsis excitatorias pueden ser sólo una fracción de milivoltios y están bien por lo general

por debajo del umbral para la generación de potenciales de acción postsináptica. Cómo,

entonces, pueden tales sinapsis transmiten información si sus PSPs son subliminal?

La respuesta es que las neuronas en el sistema nervioso central son normalmente inervados

por miles de sinapsis, y los PSP producidos por cada sinapsis activas

puede resumir juntos en el espacio y en el tiempo-para determinar el comportamiento de

la neurona postsináptica.

Consideremos el caso muy simplificado de una neurona que está inervado por dos

sinapsis excitatorias, cada generación de una EPSP subumbral, y un inhibidor

sinapsis que produce un IPSP (figura 5.20a). Si bien la activación de cualquiera

de las sinapsis excitatorias solos (E1 o E2 en la figura 5.20b) produce un subumbral EPSP, la activación de ambos sinapsis excitatorias aproximadamente a la misma

tiempo hace que las dos EPSP para resumir juntos. Si la suma de los dos EPSP (E1

+ E2) despolariza la neurona postsináptica suficientemente para alcanzar el umbral

potencial, un potencial de acción postsináptica resultados. La suma de este modo permite

EPSP subliminales para influir en la acción potencial de producción. Del mismo modo, una

IPSP generada por una sinapsis inhibidora (I) se puede resumir (algebraicamente hablando)

con un subumbral EPSP para reducir su amplitud (E1 + I) o se puede resumir con

suprathreshold EPSP para evitar la neurona postsináptica de alcanzar

umbral (E1 + E2 + I).

En resumen, la suma de los EPSP y IPSPs por una neurona postsináptica

permite que una neurona para integrar la información eléctrica proporcionada por todo el

sinapsis inhibidoras y excitadoras que actúan sobre ella en cualquier momento. Si el

suma de entradas resultados sinápticas dedicadas a la producción de un potencial de acción

depende del equilibrio entre la excitación y la inhibición. Si la suma de todos

EPSPs y IPSPs resultados en una despolarización de amplitud suficiente para elevar

el potencial de membrana por encima del umbral, entonces la célula postsináptica producirá

un potencial de acción. A la inversa, si la inhibición prevalece, entonces el postsináptica

celular permanecerá en silencio. Normalmente, el equilibrio entre los EPSP y IPSPs

cambios continuamente el tiempo, dependiendo del número de excitador y

sinapsis inhibidoras activas en un momento dado y la magnitud de la corriente

en cada sinapsis activa. Por lo tanto, la suma es un neurotransmitterinduced

juego de tira y afloja entre todas las corrientes postsinápticas excitatorias e inhibitorias;

el resultado de la competencia determina si un postsináptica

neurona dispara un potencial de acción y, por lo tanto, se convierte en un elemento activo en

los circuitos neuronales a la que pertenece (Figura 5.21).

Dos familias de receptores postsinápticos

La apertura o el cierre de los canales iónicos postsinápticos se lleva a cabo en diferentes

maneras por dos grandes familias de proteínas receptoras. Los receptores en uno

receptores ionotrópicos son familiares llamado vinculados directamente a los canales iónicos (la

Tropos griego significa para moverse en respuesta a un estímulo). Estos receptores contienen

dos dominios funcionales: un sitio extracelular que se une neurotransmisores,

y un dominio que atraviesa la membrana que forma un canal iónico (figura

5.22A). Por lo tanto los receptores ionotrópicos combinan la unión emisor-y el canal

funciones en una única entidad molecular (también se les llama por ligando

canales iónicos para reflejar esta concatenación). Dichos receptores son multímeros

compuesto de al menos cuatro o cinco subunidades de proteínas individuales, cada uno de los cuales

contribuye a la de poro del canal iónico.

La segunda familia de receptores de neurotransmisores son la metabotrópico

receptores, llamado así porque el movimiento eventual de iones a través de un canal

depende de una o más etapas metabólicas. Estos receptores no tienen ion

canales como parte de su estructura; en vez, afectan a los canales por la activación

de moléculas intermedias llamadas proteínas G (Figura 5.22B). Por esta razón,

receptores metabotrópicos también se llaman receptores acoplados a la proteína G.

Los receptores metabotrópicos son proteínas monoméricas con un dominio extracelular

que contiene un sitio de unión del neurotransmisor y un dominio intracelular que

se une a proteínas G. Neurotransmisor unión a los receptores metabotrópicos Activa

Proteínas G, que a continuación se disocian del receptor y interactúan directamente

con los canales iónicos o se unen a otras proteínas efectoras, tales como enzimas, que

hacer mensajeros intracelulares que se pueden abrir o cerrar los canales iónicos. Así, las proteínas G

puede ser pensado como transductores esa pareja neurotransmisor vinculante

a la regulación de canales iónicos postsináptica. La señalización postsináptica

eventos iniciados por los receptores metabotrópicos se recogen en detalle en el capítulo 7.

Estas dos familias de receptores postsinápticos dan lugar a PSP con muy

diferentes cursos de tiempo, produciendo acciones postsinápticos que van desde menos

de un milisegundo de minutos, horas o incluso días. Receptores ionotrópicos en general

mediar efectos postsinápticos rápidos. Ejemplos de ello son el EPP produjo en

sinapsis neuromusculares por ACh (ver Figura 5.15), EPSPS producidas en cierta

sinapsis glutamatérgicas (Figura 5.19A) y IPSPs producen en cierta

Sinapsis GABAérgicas (Figura 5.19B). En los tres casos, los PSP surgen dentro

un milisegundo o dos de un potencial de acción invadir la terminal presináptica

y durar sólo unas pocas decenas de milisegundos o menos. En contraste, la activación

de los receptores metabotrópicos típicamente produce respuestas mucho más lento, que van

de cientos de milisegundos a minutos o incluso más. La comparativa

lentitud de las acciones de los receptores metabotrópicos refleja el hecho de que múltiples

proteínas necesitan unirse entre sí de forma secuencial con el fin de producir la final

respuesta fisiológica. Es importante destacar que, un transmisor dado puede activar tanto

receptores ionotrópicos y metabotrópicos para producir PSPs tanto rápidas y lentas en

la misma sinapsis.

Quizás el principio más importante a tener en cuenta es que la respuesta

suscitado en una sinapsis dada depende del neurotransmisor liberado y

el complemento postsináptica de los receptores y canales asociados. El molecular

mecanismos que permiten a los neurotransmisores y sus receptores para generar

respuestas sinápticas se consideran en el capítulo siguiente.

RESUMEN

Las sinapsis se comunican la información transportada por los potenciales de acción de

una neurona a la siguiente en los circuitos neuronales. Los mecanismos celulares que

la base de la transmisión sináptica están estrechamente relacionados con los mecanismos que

generar otros tipos de señales eléctricas neuronales, a saber, el flujo de iones a través

canales de la membrana. En el caso de sinapsis eléctricas, estos canales son

cruces brecha; flujo directo pero pasiva de corriente a través de los cruces brecha es

la base para la transmisión. En el caso de las sinapsis químicas, canales con

poros más pequeños y más selectivos son activadas por la unión de los neurotransmisores

a los receptores postsinápticos después de la liberación de la terminal presináptica.

El gran número de neurotransmisores en el sistema nervioso se puede dividir

en dos grandes clases: los transmisores de molécula pequeña y neuropéptidos. Los neurotransmisores

se sintetizan a partir de precursores definidos por enzimática regulada

vías, empaquetados en uno de varios tipos de vesícula sináptica, y

publicado en la hendidura sináptica en una Ca2 + -dependiente. Muchos sinapsis

liberar más de un tipo de neurotransmisor, y múltiples transmisores

incluso puede ser empaquetado dentro de la misma vesícula sináptica. Agentes del transmisor

se liberan presinápticamente en unidades o cuantos, lo que refleja su almacenamiento

dentro de las vesículas sinápticas. Las vesículas descargan su contenido en el sináptica

hendidura cuando la despolarización presináptica generado por la invasión de una

potencial de acción abre los canales de calcio dependientes de voltaje, permitiendo Ca2 + a

entrar en la terminal presináptica. Cómo calcio desencadena neurotransmisor

lanzamiento aún no se ha establecido, pero sinaptotagmina, trampas, y un número de

otras proteínas que se encuentran dentro de la terminal presináptica están claramente implicados.

Receptores postsinápticos son un grupo diverso de proteínas que transduce la unión

de los neurotransmisores en señales eléctricas mediante la apertura o el cierre de postsináptica

canales iónicos. Las corrientes postsinápticas producidos por el síncrona

apertura o el cierre de los canales iónicos cambia la conductancia de la

célula postsináptica, aumentando o disminuyendo su excitabilidad de este modo. Conductancia

cambios que aumentan la probabilidad de disparar un potencial de acción son excitatorios,

mientras que aquellos que disminuyen la probabilidad de generar una acción

potencial son inhibitorio. Debido a que las neuronas postsinápticas se suelen inervados

por muchas entradas diferentes, el efecto integrado de los cambios de conductancia

subyacente a todos los EPSP y IPSPs producidos en una célula postsináptica en cualquier

momento determina si o no la célula dispara un potencial de acción. Dos

ampliamente diferentes familias de receptores de neurotransmisores han evolucionado para

llevar a cabo las acciones de señalización postsináptica de los neurotransmisores. El postsináptica

efectos de los neurotransmisores se terminan por la degradación de

el transmisor en la hendidura sináptica, por el transporte del transmisor de nuevo en

células, o por difusión fuera de la hendidura sináptica.

NEUROTRANSMISORES Y OTROS RECEPTORESVisión conjunta:

En su mayor parte, las neuronas en el cerebro humano se comunican con uno

otra por la liberación de mensajeros químicos llamados neurotransmisores. Una gran

número de neurotransmisores se conoce ahora y más aún no se han descubierto.

Los neurotransmisores evocan respuestas eléctricas postsináptica de la unión

a los miembros de un grupo diverso de proteínas llamadas receptores de neurotransmisores.

Hay dos clases principales de receptores: aquellos en los que la molécula del receptor

también es un canal iónico, y aquellos en los que el canal receptor y el ion

son moléculas separadas. Los primeros se llaman receptores ionotrópicos o ligandgated

los canales de iones, y dar lugar a respuestas postsinápticas rápidos que típicamente

durar sólo unos pocos milisegundos. Estos últimos se denominan receptores metabotrópicos,

y producen efectos postsinápticos más lentas que pueden soportar mucho más tiempo.

Las anormalidades en la función de los sistemas de neurotransmisores contribuyen a una

amplia gama de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Como resultado, muchos neurofarmacológico

Las terapias se basan en fármacos que afectan los neurotransmisores

liberar, de unión, y / o remoción.

Categorías de neurotransmisores

Más de 100 agentes diferentes son conocidos para servir como neurotransmisores. Este

gran número de transmisores permite tremenda diversidad en química

la señalización entre las neuronas. Es útil para separar esta panoplia de transmisores

en dos grandes categorías basadas simplemente en tamaño (Figura 6.1). Los neuropéptidos

son relativamente grandes moléculas transmisoras componen de 3-36 amino

ácidos. Los aminoácidos individuales, tales como glutamato y GABA, así como la

transmisores de la acetilcolina, la serotonina y la histamina, son mucho menores que

por lo tanto, neuropéptidos y han llegado a ser llamado neurotransmisores de molécula pequeña.

Dentro de la categoría de los neurotransmisores de molécula pequeña, la

aminas biógenas (dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, y

histamina) se discuten a menudo por separado debido a su química similar

propiedades y acciones postsináptica. Los detalles de la síntesis, el embalaje,

liberación y la eliminación difieren para cada neurotransmisor (Tabla 6.1). Este capítulo

describirá algunas de las principales características de estos transmisores y su

receptores postsinápticos.

ACELTICOLINA

Como se mencionó en el capítulo anterior, la acetilcolina (ACh) fue la primera sustancia

identificado como un neurotransmisor. Además de la acción de la ACh como

el neurotransmisor en las uniones neuromusculares esqueléticas (véase el capítulo 5),

así como la sinapsis neuromuscular entre el nervio vago y cardiaca fibras musculares, ACh sirve como un transmisor en las sinapsis en los ganglios de la

sistema motor visceral, y en una variedad de sitios dentro de la nervioso central

sistema. Bien una gran parte se sabe acerca de la función de colinérgica

transmisión en las uniones neuromusculares y sinapsis ganglionares, la

acciones de ACh en el sistema nervioso central no están tan bien comprendidas.

La acetilcolina se sintetiza en las terminales nerviosas de los precursores

acetil coenzima A (acetil CoA, que se sintetiza a partir de glucosa) y

colina, en una reacción catalizada por la colina acetiltransferasa (CAT; figura

6.2). La colina está presente en plasma a una concentración elevada (alrededor de 10 mM)

y ha sido tomado en neuronas colinérgicas por una alta afinidad de Na + / colina

transportador. Después de la síntesis en el citoplasma de la neurona, un ACh vesicular cargas transportadoras aproximadamente 10.000 moléculas de ACh en cada colinérgica

vesícula.

En contraste con la mayoría de otros neurotransmisores de molécula pequeña, la postsináptica

acciones de ACh en muchas sinapsis colinérgicas (la unión neuromuscular

en particular) no se termina por la recaptación pero por un poderoso hidrolítica

enzima, la acetilcolinesterasa (AChE). Esta enzima se concentra en el

hendidura sináptica, lo que garantiza una rápida disminución en la concentración de ACh después de su lanzamiento

desde la terminal presináptica. AChE tiene una actividad catalítica muy alta (alrededor

5.000 moléculas de ACh por molécula AChE por segundo) y se hidroliza ACh

en acetato y colina. La colina producida por la hidrólisis de ACh se transporta

de nuevo en las terminales nerviosas y se utiliza para la resíntesis ACh.

Entre los muchos fármacos interesantes que interactúan con las enzimas colinérgicas

son los organofosforados. Este grupo incluye algunos de guerra química potente

agentes. Uno de estos compuestos es el gas nervioso "sarín", que se hizo famoso

después que un grupo de terroristas liberados este gas en el sistema de trenes subterráneos de Tokio.

Los organofosfatos pueden ser letales debido a que inhiben la AChE, causando ACh

a acumularse en las sinapsis colinérgicas. Esta acumulación de ACh despolariza la

célula postsináptica y la hace resistente a la liberación de ACh posterior, causando

parálisis neuromuscular y otros efectos. La alta sensibilidad de los insectos para

estos inhibidores de la AChE ha hecho insecticidas organofosforados populares.

Muchas de las acciones postsinápticos de acetilcolina están mediadas por la nicotínico

ACh receptor (nAChR), llamada así porque el estimulante del SNC, la nicotina, también se une a estos receptores. El consumo de nicotina produce un cierto grado de

euforia, relajación, y, finalmente, la adicción (Recuadro A), efectos creían

estar mediada en este caso por nAChR. Los receptores nicotínicos son los beststudied

tipo de receptor de neurotransmisor ionotrópicos. Como se describe en

Capítulo 5, nAChR son canales de cationes no selectivos que generan excitatorio

respuestas postsinápticas. Un número de toxinas biológicas específicamente

unirse y bloquear los receptores nicotínicos (Cuadro B). La disponibilidad de estos

ligandos-particularmente muy específicos de un componente del veneno de serpiente llamado

α-bungarotoxina-ha proporcionado una valiosa manera de aislar y purificar

nAChR. Este trabajo pionero allanó el camino para la clonación y secuenciación

los genes que codifican las diferentes subunidades de la nAChR.

Basándose en estos estudios moleculares, el nAChR está ahora conocido por ser un

gran complejo de proteínas que consiste en cinco subunidades dispuestas en torno a un centro

que atraviesa la membrana de poro (Figura 6.3). En el caso del músculo esquelético

AChR, el pentámero receptor contiene dos subunidades α, cada uno de los cuales

se une una molécula de ACh. Debido a que ambos sitios de unión de ACh deben estar

ocupada para el canal para abrir, sólo concentraciones relativamente altas de

este neurotransmisor conducen a canalizar la activación. Estas subunidades se unen también

otros ligandos, tales como la nicotina y α-bungarotoxina. Al neuromuscular

unión, las dos subunidades α se combinan con otros hasta cuatro tipos

de la subunidad-β, γ, δ, ε-en la relación 2α: β: ε: δ. Neuronal nAChRs típicamente

difieren de las del músculo en que carecen de la sensibilidad a la bungarotoxina, y comprenden sólo dos tipos de subunidades del receptor (α y β), que son

presentes en una relación de 3α: 2β. En todos los casos, sin embargo, cinco subunidades individuales

ensamblar para formar un receptor funcional selectiva para los cationes Nach.

Cada subunidad de la molécula de nAChR contiene cuatro transmembrana

dominios que componen la porción de canal iónico del receptor, y un largo

región extracelular que constituye el dominio de unión a ACh (Figura 6,3A).

Revelación de la estructura molecular de esta región del receptor nach tiene

proporcionado información sobre los mecanismos que permiten a los canales iónicos activados por ligando

para responder rápidamente a los neurotransmisores: La asociación íntima de la

ACh sitios de unión con el poro del canal presumiblemente cuentas para

la rápida respuesta a ACh (Figura 6.3B-D). De hecho, esta disposición general

es característico de todos los canales iónicos activados por ligando en acción rápida

sinapsis, que se resumen en la figura 6.4. Por lo tanto, el receptor nicotínico tiene

servido como paradigma para el estudio de otros canales iónicos activados por ligando, en el

mismo tiempo que lleva a una apreciación mucho más profunda de varios neuromuscular

enfermedades Una Segunda Clase de Receptores de ACh se activa Por La muscarina, venenosa ONU

alcaloide Que SE Encuentra en algunos adj hongos (Véase el recuadro B), Y Por lo Tanto se Hace Referencia un

Como Receptores de ACh muscarínicos (mAChRs). mAChRs hijo metabotrópicos y

mediar en la Mayor Parte de los Efectos de la ACh en el cerebro. Varios subtipos de mAChR hijo

Conocida (Figura 6.5). Receptores muscarínicos ACh hijo Altamente expresado en el

estriado y Varias Otras Regiones del cerebro anterior, Donde ejercen inhibidor de la ONU

Influencia Sobre los Efectos de motor de dopamina mediada. Estós Receptores hijo Also

Encontrado en los ganglios del Sistema Nervioso Periférico. Por Ultimo, mediana

respuestas colinérgicas Periféricas de Órganos, cuentos de Como efectoras autonómicas

Corazón, músculo liso y glándulas exocrinas y Son Responsables de la

la inhibición de la Frecuencia cardiaca POR EL nervio vago. Numerosos Fármacos actuan Como Mach

agonistas o Antagonistas del receptor, Pero la Mayoría de Ellos no discriminamos

Entre los Diferentes Tipos de Receptores muscarínicos ya Menudo Producir Lado

Efectos. Sin embargo, los bloqueadores de Mach Que Son terapéuticamente Útiles INCLUYEN

atropina (utilizado párr dilatar la pupila), escopolamina (Eficaz en la prevention

mareo Movimiento por), e ipratropio (Util en el Tratamiento del Asma).

GLUTAMATO

El glutamato es el transmisor más importante en la función normal del cerebro.

Casi todas las neuronas excitadoras en el sistema nervioso central son glutamatérgica,

y se estima que más de la mitad de todas las sinapsis del cerebro libere este agente.

El glutamato desempeña un papel especialmente importante en la neurología clínica porque

concentraciones elevadas de glutamato extracelular, liberados como resultado de

lesión neural, son tóxicos para las neuronas (casilla D).

El glutamato es un aminoácido no esencial que no cruza la barrera sangre-cerebro

barrera y por lo tanto deben ser sintetizados en las neuronas a partir de precursores locales.

El precursor más frecuente para la síntesis de glutamato es la glutamina, que es

liberada por las células gliales. Una vez liberada, la glutamina se recogió en presináptica Terminales y metabolizado un glutamato Por La enzima glutaminasa mitocondrial

(Figura 6.6). El glutamato Also Puede Ser sintetizado Por transaminación de

2-oxoglutarato, ONU intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico. Por lo Tanto, ALGUNOS de

la glucosa metabolizada Por Las neuronas Also SE Puede utilizar Para La Síntesis de glutamato.

El glutamato sintetizada en el citoplasma se empaqueta en presináptica

vesículas sinápticas Por transportadores, denominados VGLUT. Al Menos Tres Diferentes

Se han IDENTIFICADO genes VGLUT. Una Vez Liberado, se Elimina el glutamato

de la hendidura sináptica Por los transportadores de Aminoácidos excitatorios (EAATs).

Hay cinco Tipos Diferentes de alta afinidad EXISTEN transportadores de glutamato,

ALGUNOS de los Cuales estan Presentes En Las Células gliales Y OTROS En Las Terminales presinápticas.

El glutamato absorbidos Por Las Células gliales se convierte en glutamina Mediante la enzima glutamina sintetasa; glutamina es transportado entonces fuera de las células gliales y

en los terminales nerviosos. De esta manera, los terminales sinápticos cooperan con glial

células para mantener un suministro adecuado del neurotransmisor. Este general

secuencia de eventos se conoce como el ciclo de glutamato-glutamina (véase la figura

6.6).

Se han identificado varios tipos de receptores de glutamato. Tres de estos

son receptores ionotrópicos llamados, respectivamente, los receptores de NMDA, receptores de AMPA,

y los receptores de kainato (Figura 6.4C). Estos receptores de glutamato son

el nombre de los agonistas que los activan: NMDA (N-metil-D-aspartato),

AMPA (α-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazol-propionato), y kaínico

ácido. Todos los receptores de glutamato ionotrópicos son canales de cationes no selectivos

similar a la nAChR, permitiendo el paso de Na + y K +, y en algunos

casos pequeñas cantidades de Ca2 +. Por lo tanto AMPA, kainato, y el receptor de NMDA

activación siempre produce respuestas postsinápticas excitatorias. Al igual que otros

receptores ionotrópicos, también se forman los receptores AMPA / kainato y NMDA de la asociación de varias subunidades de proteínas que pueden combinarse en muchas

maneras de producir un gran número de isoformas del receptor (véase la Figura 6.4C).

NMDAreceptors tienen propiedades especialmente interesantes (Figura 6.7a). Quizás

más significativo es el hecho de que los canales iónicos de NMDA receptor permiten la

la entrada de Ca2 +, además de cationes monovalentes tales como Na + y K +. Como

En consecuencia, los EPSP producidos por los receptores de NMDA puede aumentar la concentración

de Ca2 + dentro de la neurona postsináptica; el cambio de la concentración de Ca2 + puede

a continuación, actuar como un segundo mensajero para activar cascadas de señalización intracelulares

(Véase el capítulo 7). Otra propiedad importante es que se unen Mg2 + extracelular.

A los potenciales de membrana hiperpolarizados, esto bloquea iones del poro de la

Canal de receptor de NMDA. La despolarización, sin embargo, empuja Mg2 + de la

poros, permitiendo que otros cationes fluyan. Esta propiedad ofrece la base para una

tensión de la dependencia al flujo de corriente a través del receptor (línea de trazos en la figura

6.7B) y significa que los receptores NMDA pasan cationes (Ca2 + sobre todo) sólo durante la despolarización de la célula postsináptica, ya sea debido a la activación

de un gran número de entradas excitadoras y / o por el disparo repetitivo de acción

potenciales en la célula presináptica. Estas propiedades son ampliamente cree que son

la base de algunas formas de almacenamiento de información en las sinapsis, tales como la memoria,

como se describe en el capítulo 24. Otra característica inusual de receptores NMRA

es que la apertura del canal de este receptor requiere la presencia de un coagonista,

el aminoácido glicina (Figura 6.7A, B). Hay al menos cinco formas

de subunidades del receptor NMDA (NMDA-R1, y NMDA-R2A través de NMDAR2D);

diferentes sinapsis tienen distintas combinaciones de estas subunidades, produciendo

una variedad de NMDA receptor mediada por respuestas postsinápticas.

Mientras que algunas sinapsis glutamatérgicas sólo tienen receptores AMPA o NMDA,

más poseen ambos receptores AMPA y NMDA. Un antagonista de NMDAreceptors, APV (2-amino-5-fosfono-valerato), se utiliza a menudo para diferenciar

entre los dos tipos de receptores. El uso de este fármaco tiene también

diferencias reveladas entre la EPSPS producidas por NMDA y los producidos

por receptores AMPA / kainato, tales como el hecho de que las corrientes sinápticas

producido por los receptores NMDA son más lentos y más duradero que el

los producidos por los receptores AMPA / kainato (ver Figura 6,7 ° C).

Además de estos receptores de glutamato ionotrópicos, hay tres tipos

de los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) (Figura 6.5). Estos receptores,

que modulan canales de iones postsinápticos indirectamente, diferir en su acoplamiento

a las vías de transducción de señales intracelulares (véase el capítulo 7) y en su

sensibilidad a los agentes farmacológicos. La activación de muchos de estos receptores

conduce a la inhibición de los canales de postsinápticos Ca2 + y Na +. A diferencia de la excitatorio

receptores de glutamato ionotrópicos, mGluRs provocan respuestas más lentas postsinápticos

que puede o bien aumentar o disminuir la excitabilidad de postsináptica

las células. Como resultado, los papeles fisiológicos de los mGluRs son muy variadas.

GABA Y GLICINA

La mayoría de las sinapsis inhibidoras en el uso del cerebro y la médula espinal o bien γ-aminobutírico

ácido (GABA) o glicina como neurotransmisores. Como el glutamato, GABA

fue identificado en tejido cerebral durante los años 1950. Los detalles de su síntesis

y la degradación se salió poco después por la obra de Ernst

Florey y Eugene Roberts. Durante esta época, David Curtis y Jeffrey

Watkins mostró por primera vez que el GABA puede inhibir potencial de acción disparando en mamíferos

neuronas. Estudios posteriores de Edward Kravitz y colegas

estableció que GABA sirve como un transmisor inhibidor en neuromuscular langosta

sinapsis. Ahora se sabe que hasta un tercio de las sinapsis

en el cerebro GABA utilizar como su neurotransmisor inhibidor. GABA es más

se encuentran comúnmente en las interneuronas locales de circuitos, aunque Purkinje del cerebelo

células proporcionan un ejemplo de una neurona de proyección GABAérgica (véase el Capítulo 18).

El precursor predominante para la síntesis de GABA es la glucosa, que es

metabolizado a glutamato por las enzimas del ciclo del ácido tricarboxílico (piruvato

y glutamina también puede actuar como precursores). La enzima descarboxilasa del ácido glutámico

(GAD), que se encuentra casi exclusivamente en las neuronas GABAérgicas,

cataliza la conversión de glutamato a GABA (Figura 6.8a). GAD requiere

un cofactor, fosfato de piridoxal, para la actividad. Debido a que el fosfato de piridoxal es

derivado de la vitamina B6, una deficiencia de vitamina B6 puede conducir a la síntesis de GABA disminuida.

La importancia de esto se hizo evidente después de una serie desastrosa de bebé

muertes estaba vinculada a la omisión de la vitamina B6 de fórmula infantil. Este

falta de B6 dio lugar a una gran reducción en el contenido de GABA del cerebro, y

la posterior pérdida de la inhibición sináptica causada convulsiones que en algunos casos

fueron mortales. Una vez que se sintetiza GABA, se transporta en vesículas sinápticas

a través de un transportador de aminoácidos inhibitoria vesicular (VIATT).

El mecanismo de eliminación de GABA es similar a la de glutamato: Tanto

neuronas y glia contienen transportadores de alta afinidad para GABA, denominada TAG

(Varias formas de GAT se han identificado). La mayoría GABA se convierte eventualmente

a succinato, que se metaboliza adicionalmente en el ácido tricarboxílico

ciclo que media la síntesis de ATP celular. Las enzimas requeridas para este

la degradación, GABA transaminasa y succínico semialdehído deshidrogenasa,

son enzimas mitocondriales. La inhibición de la degradación de GABA causa una

aumento en el tejido contenido de GABA y un aumento en la actividad de inhibidor

neuronas. También hay otras vías para la degradación de GABA. La mayor parte

notable de estos resultados en la producción de γ-hidroxibutirato, una

Derivacion GABA que se ha abusado de las drogas "violación". Administracion oral de γ-hidroxibutirato puede causar euforia, déficit de memoria, y

inconsciencia. Es de suponer que estos efectos se deben a acciones en GABAérgica

sinapsis en el sistema nervioso central.

Sinapsis inhibidoras que emplean GABA como su transmisor puede exhibir

tres tipos de receptores postsinápticos, llamados GABAA, GABAB, y GABAC.

Los receptores GABA y GABAC son receptores ionotrópicos, mientras GABAB

receptores son metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos de GABA son generalmente inhibidora porque sus canales asociados son permeables al Cl- (Figura

6.9a); el flujo de los iones cloruro con carga negativa inhibe postsináptica

células desde el potencial de inversión para Cl- es más negativo que el umbral

para la descarga neuronal (ver Figura 5.19B). Al igual que otros receptores ionotrópicos,

Receptores de GABA son pentámeros ensambladas a partir de una combinación de cinco tipos

de subunidades (α, β, γ, δ, y ρ; véase la Figura 6.4C). Como resultado de esta subunidad

la diversidad, así como estequiometría variable de subunidades, la función de

Los receptores GABA difiere ampliamente entre los tipos neuronales. Los fármacos que actúan como

agonistas o moduladores de los receptores de GABA postsinápticas, como las benzodiazepinas

y los barbitúricos, se utilizan clínicamente para tratar la epilepsia y son eficaces

sedantes y anestésicos. Sitios de unión para GABA, barbitúricos,

esteroides y picrotoxina están situados dentro del dominio de poro del canal

(Figura 6.9b). Otro sitio, llamado el sitio de unión de las benzodiazepinas, las mentiras

fuera del poro y modula la actividad del canal. Las benzodiazepinas, como

diazepam (Valium) y clordiazepóxido (Librium®), son tranquilizantes

(Ansiedad reductor) fármacos que aumentan la transmisión GABAérgica mediante la unión

a la α y subunidades δ de los receptores GABAA. Los barbitúricos, como el fenobarbital

y pentobarbital, son hipnóticos que se unen a las subunidades α y β

de algunos receptores de GABA y se utilizan terapéuticamente para la anestesia y para

controlar la epilepsia. Otro fármaco que puede alterar la actividad de GABA mediada-

circuitos inhibitorios es el alcohol; al menos algunos aspectos del comportamiento de ebriedad son

causado por las alteraciones de alcohol mediada en los receptores ionotrópicos de GABA.

Receptores GABA metabotrópicos (GABAB) también están ampliamente distribuidos en

cerebro. Al igual que los receptores ionotrópicos GABAA, receptores GABAB son inhibidoras.

En lugar de activar los canales selectivos Cl-, sin embargo, mediada-GABAB

la inhibición se debe a la activación de canales de K +. Un segundo mecanismo de La inhibición mediada por GABAB es mediante el bloqueo de los canales de Ca2 +, que tiende a

hiperpolarizar las células postsinápticas. A diferencia de la mayoría de los receptores metabotrópicos,

Los receptores GABAB parecen montar como heterodímeros de GABAB R1 y R2

subunidades.

La distribución de la glicina aminoácido neutro en el nervioso central

sistema es más localizada que la de GABA. Alrededor de la mitad de la inhibitoria

sinapsis en la médula espinal uso glicina; la mayoría de las otras sinapsis inhibidoras utilizan

GABA. La glicina se sintetiza a partir de serina por la isoforma mitocondrial de

serina hidroximetiltransferasa (Figura 6.8b), y es transportado en sináptica

vesículas a través del mismo transportador de aminoácidos inhibidora vesicular que

carga GABA en vesículas. Una vez liberado de la célula presináptica, la glicina es

eliminado rápidamente de la hendidura sináptica por la glicina membrana plasmática

transportistas. Las mutaciones en los genes que codifican para algunas de estas enzimas resultan

en hiperglicinemia, una enfermedad neonatal devastador caracteriza por

letargia, convulsiones y retraso mental.

Los receptores de glicina son también los canales de Cl- por ligando, su general

estructura de reflejo de la de los receptores GABA. Receptores de glicina son pentámeros

mezclas de la codificación de productos génicos 4 glicina vinculante

subunidades α, junto con el accesorio subunidad β. Receptores de glicina son

potentemente bloqueados por estricnina, lo que puede explicar las propiedades tóxicas

de este alcaloide vegetal

Las aminas biógenas

Transmisores de aminas biogénicas regulan muchas funciones del cerebro y son también

activo en el sistema nervioso periférico. Debido a que las aminas biogénicas están implicados

en una amplia gama de comportamientos tales (que van desde el centro de homeostático

funciones a fenómenos cognitivos como la atención), no es de extrañar

que los defectos en la función de aminas biogénicas están implicados en la mayoría psiquiátrica

trastornos. La farmacología de sinapsis amina es de importancia crítica en

psicoterapia, con fármacos que afectan a la síntesis, la unión al receptor, o

catabolismo de estos neurotransmisores se encuentran entre los más importantes

agentes en el arsenal de la farmacología moderna (Cuadro E). Muchos

las drogas de abuso también actúan sobre las vías de aminas biógenas.

Hay cinco neurotransmisores aminas biogénicas bien establecidos: los tres

catecolaminas, la dopamina, la norepinefrina (noradrenalina), y epinefrina

(Adrenalina) -y la histamina y la serotonina (ver Figura 6.1). Todas las catecolaminas

(Llamado así porque comparten el resto catecol) se derivan

de un precursor común, el aminoácido tirosina (Figura 6.10). La primera

paso en la síntesis de las catecolaminas es catalizada por la tirosina hidroxilasa en un

reacción que requiere oxígeno como co-sustrato y tetrahidrobiopterina como una

cofactor para sintetizar dihidroxifenilalanina (DOPA). La histamina y la serotonina

se sintetizan a través de otras rutas, como se describe a continuación.

• La dopamina está presente en varias regiones del cerebro (Figura 6.11a), aunque las

gran área que contiene dopamina del cerebro es el cuerpo estriado, que

recibe importante aporte de la sustancia negra y desempeña un papel esencial en la

la coordinación de los movimientos del cuerpo. En la enfermedad de Parkinson, por ejemplo,

las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra degenerada, que conducen a una

disfunción motora característica (véase el recuadro B en el Capítulo 17). La dopamina es también

se cree que participan en la motivación, la recompensa y refuerzo, y muchos

drogas de abuso trabajo al afectar sinapsis dopaminérgicas en el SNC (ver

Box A). Además de estas funciones en el SNC, la dopamina también desempeña un mal

entendido papel en algunos ganglios simpáticos. La dopamina se produce por la acción de la DOPA descarboxilasa en DOPA

(Véase la Figura 6.10). Después de su síntesis en el citoplasma de las terminales presinápticas,

dopamina se carga en las vesículas sinápticas a través de una monoamina vesicular

transportador (VMAT). La acción de la dopamina en la hendidura sináptica se termina por

la recaptación de la dopamina en las terminaciones nerviosas o células gliales circundantes por una

Na + -dependiente transportador de dopamina, denominado DAT. La cocaína aparentemente produce

sus efectos psicotrópicos por la unión a y la inhibición de DAT, produciendo una

aumento neto en la liberación de dopamina de las áreas específicas del cerebro. La anfetamina,

otra droga adictiva, también inhibe DAT, así como el transportador de norepinefrina

(Vea abajo). Los dos principales enzimas implicadas en el catabolismo

de dopamina son de la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol O-metiltransferasa

(COMT). Ambos neuronas y glía contienen mitocondrial MAO y

COMT citoplasmática. Los inhibidores de estas enzimas, tales como fenelzina y

tranilcipromina, se utiliza clínicamente como antidepresivos (ver Cuadro E).

Una vez liberada, la dopamina actúa exclusivamente mediante la activación acoplado a proteína G

receptores. Estos son principalmente los receptores de la dopamina específico, aunque β-adrenérgico

receptores también sirven como objetivos importantes de norepinefrina y epinefrina

(Vea abajo). La mayoría de los subtipos de receptores de dopamina acto por el activando o inhibiendo la adenilciclasa (véase el capítulo 7). activación

de estos receptores en general, contribuir a comportamientos complejos; para

ejemplo, la administración de agonistas de receptores de dopamina provoca hiperactividad

y, el comportamiento estereotipado repetitivo en animales de laboratorio. La activación de

otro tipo de receptor de dopamina en la médula inhibe los vómitos. Por lo tanto,

antagonistas de estos receptores se utilizan como eméticos para inducir el vómito después

envenenamiento o sobredosis de drogas. Antagonistas del receptor de dopamina también pueden provocar

catalepsia, un estado en el que es difícil para iniciar el movimiento motor voluntario,

sugiere una base para este aspecto de algunas psicosis.

• La norepinefrina (también llamada noradrenalina) se utiliza como un neurotransmisor

en el locus coeruleus, un núcleo tronco cerebral que se proyecta de forma difusa a una variedad

de los objetivos del cerebro anterior (Figura 6.11b) e influencias sueño y la vigilia,

la atención y la conducta de alimentación. Tal vez el más prominente noradrenérgico

neuronas son las células ganglionares simpáticas, que emplean la norepinefrina como el

importante transmisor periférica en esta división del sistema motor visceral

(Véase el Capítulo 20).

La síntesis de norepinefrina requiere dopamina β-hidroxilasa, que cataliza

la producción de norepinefrina de dopamina (ver Figura 6.10).

La norepinefrina se carga entonces en vesículas sinápticas a través de la misma VMAT

implicados en el transporte de dopamina vesicular. Norepinefrina se borra de

la hendidura sináptica por el transportador de norepinefrina (NET), que también es

capaz de absorber la dopamina. Como se mencionó, NET sirve como molecular

objetivo de la anfetamina, que actúa como un estimulante mediante la producción de una red de

aumento en la liberación de norepinefrina y dopamina. Una mutación en el

NET gen es una causa de la intolerancia ortostática, un trastorno que produce

mareo al estar de pie. Como la dopamina, norepinefrina es

degradado por MAO y COMT.

Norepinefrina, así como la epinefrina, actúa sobre α- y β-adrenérgicos

receptores (Figura 6.5B). Ambos tipos de receptores son G-acoplado a la proteína; de hecho,

el receptor β-adrenérgico fue el primer neurotransmisor metabotrópico identificado

receptor. Dos subclases de receptores α-adrenérgicos son ahora conocidos.

La activación de los receptores α1 usualmente resulta en una despolarización lenta vinculado a

la inhibición de canales de K +, mientras que la activación de los receptores α2 produce una

ralentizar la hiperpolarización debido a la activación de un tipo diferente de canal de K +.

Hay tres subtipos de receptor β-adrenérgico, dos de los cuales son

expresado en muchos tipos de neuronas. Agonistas y antagonistas de adrenérgico

receptores, tales como el propanolol bloqueador β (Inderol®), se utilizan clínicamente para

una variedad de condiciones que van desde las arritmias cardíacas a la migraña

dolores de cabeza. Sin embargo, la mayoría de las acciones de estos fármacos son en el músculo liso

receptores, particularmente en los sistemas cardiovascular y respiratorio (véase

Capítulo 20).

• La epinefrina (también llamado adrenalina) se encuentra en el cerebro en niveles más bajos

que las otras catecolaminas y también está presente en menos neuronas cerebrales

que otras catecolaminas. La adrenalina que contienen las neuronas en el centro

sistema nervioso son principalmente en el sistema tegmental lateral y en el

médula y proyecto para el hipotálamo y el tálamo (Figura 6.11C). La

la función de estas neuronas secretoras de epinefrina no se conoce.

La enzima que sintetiza la epinefrina, feniletanolamina-Nmethyltransferase

(Véase la figura 6.10), está presente sólo en la epinefrina secretan

neuronas. De lo contrario, el metabolismo de la epinefrina es muy similar a la de

norepinefrina. Epinefrina se carga en vesículas a través de la VMAT. No

plasma transportador de membrana específico para la epinefrina ha sido identificado,

aunque la red es capaz de transportar epinefrina. Como ya se ha señalado,

epinefrina actúa sobre los receptores α- y β-adrenérgico.

• La histamina se encuentra en las neuronas en el hipotálamo que enviar escaso pero

proyecciones extendidas a casi todas las regiones del cerebro y la médula espinal

(Figura 6.12A). Las proyecciones de histamina centro median la excitación y la atención,

similar a la ACh y norepinefrina proyecciones centrales. La histamina también

controla la reactividad del sistema vestibular. Reacciones alérgicas o tejido

daño causa la liberación de histamina de los mastocitos en el torrente sanguíneo. La

la proximidad de los mastocitos a los vasos sanguíneos, junto con el potente

acciones de la histamina en los vasos sanguíneos, también plantea la posibilidad de que la histamina

puede influir en el flujo sanguíneo cerebral.

La histamina se produce a partir del aminoácido histidina por una histidina descarboxilasa

(Figura 6.13a) y es transportado en vesículas a través de la misma VMAT

como las catecolaminas. No membrana plasmática de histamina transportador ha sido

identificado aún. La histamina es degradada por las acciones combinadas de histamina

metiltransferasa y MAO.

Hay tres tipos conocidos de receptores de histamina, todos los cuales son Gprotein-

receptores acoplados (figura 6.5b). Debido a la importancia de la histamina

receptores en la mediación de las respuestas alérgicas, muchos receptores de histamina

antagonistas se han desarrollado como agentes antihistamínicos. Los antihistamínicos

que cruzar la barrera sangre-cerebro, como la difenhidramina (Benadryl), acto

como sedantes al interferir con las funciones de histamina en la excitación del SNC.

Los antagonistas del receptor H1 también se utilizan para prevenir la enfermedad del movimiento, tal vez

debido al papel de la histamina en controlando la función vestibular. H2

receptores controlan la secreción de ácido gástrico en el sistema digestivo, permitiendo

Antagonistas de los receptores H2 a ser utilizados en el tratamiento de una variedad de superior

trastornos gastrointestinales (por ejemplo, úlceras pépticas).

• La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT), fue inicialmente pensado para

aumentar el tono vascular en virtud de su presencia en el suero (de ahí el nombre

serotonina). La serotonina se encuentra principalmente en los grupos de neuronas en el rafe

región de la protuberancia y el tronco cerebral superior, que tienen proyecciones difundidas

para el cerebro anterior (véase la Figura 6.12b) y regular el sueño y la vigilia (ver

Capítulo 27). 5-HT ocupa un lugar de importancia en neurofarmacología

porque un gran número de los fármacos antipsicóticos que son valiosos en el tratamiento

de la depresión y la ansiedad acto en vías serotoninérgicos (ver Cuadro E).

5-HT se sintetiza a partir del aminoácido triptófano, que es un elemento esencial

requerimiento dietético. El triptófano es tomado en neuronas por un plasma transportador de membrana y hidroxilado en una reacción catalizada por la enzima

triptófano-5-hidroxilasa (Figura 6.13b), la etapa limitante de la velocidad para la síntesis de 5-HT.

La carga de 5-HT en vesículas sinápticas se realiza por el VMAT que es

también responsable de la carga de otras monoaminas en vesículas sinápticas. La

efectos sinápticas de la serotonina se terminan con el transporte de vuelta en las terminaciones nerviosas

a través de un transportador de serotonina específico (SERT). Muchos antidepresivos

medicamentos son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que inhiben el transporte

de 5-HT por SERT. Tal vez el ejemplo más conocido de un ISRS es Prozac (ver

Caja E). La ruta catabólica primaria para 5-HT está mediada por MAO.

Un gran número de los receptores de 5-HT han sido identificados. La mayoría de los receptores de 5-HT

son metabotrópicos (ver Figura 6.5B). Estos han sido implicados en

comportamientos, incluyendo las emociones, los ritmos circadianos, los comportamientos motores, y

estado de excitación mental. Las alteraciones en la función de estos receptores tienen

ha implicado en numerosos trastornos psiquiátricos, como la depresión, la ansiedad

trastornos y la esquizofrenia (véase el capítulo 28), y las drogas que actúan sobre la serotonina

receptores son tratamientos eficaces para una serie de estas condiciones.

La activación de los receptores 5-HT también media la saciedad y la disminución de consumo de alimentos,

razón por la cual los medicamentos serotoninérgicos a veces son útiles en el tratamiento de

trastornos de la alimentación.

Sólo un grupo de receptores de serotonina, llamado los receptores 5-HT3, son ligando

canales iónicos valladas (ver Figura 6.4C). Estos son catiónico no selectivo

canales y por lo tanto median las respuestas postsinápticas excitatorias. Su

estructura general, con canales funcionales formadas por ensamblaje de múltiples

subunidades, es similar a los otros receptores ionotrópicos descritos en el capítulo.

Se conocen dos tipos de 5-HT3 subunidad, y forman canales funcionales por

el montaje como un heteromultímero. Receptores de 5-HT son dianas para una amplia variedad

de fármacos terapéuticos que incluyen ondansetrón y granisetrón

que se utilizan para prevenir la náusea postoperatoria y por quimioterapia

emesis inducida.

ATP y otras purinas

Curiosamente, todas las vesículas sinápticas contienen ATP, que es co-editado con uno

o más neurotransmisores "clásicos". Esta observación plantea la posibilidad

que el ATP actúa como un co-transmisor. Se ha conocido desde la década de 1920 que la

aplicación extracelular del ATP (o sus productos de degradación y AMP

de adenosina) puede provocar respuestas eléctricas en las neuronas. La idea de que algunos

purinas (llamados así porque todos estos compuestos contienen un anillo de purina; ver

Figura 6.1) son también los neurotransmisores ahora ha recibido considerable experimental

apoyo. ATP actúa como un neurotransmisor excitatorio en las neuronas motoras

de la médula espinal, así como los ganglios sensoriales y autonómicas. Postsináptica

acciones de ATP también se han demostrado en el sistema nervioso central,

específicamente para las neuronas del asta dorsal y en un subconjunto de neuronas del hipocampo.

La adenosina, sin embargo, no puede considerarse un neurotransmisor clásica

porque no se almacena en las vesículas sinápticas o liberado en un Ca2 + -dependiente

manera. Más bien, se genera a partir de ATP por la acción de extracelular

enzimas. Un número de enzimas, tales como la apirasa y nucleotidasa ecto-5 ',

así como los transportadores de nucleósidos están implicados en el catabolismo y rápida

eliminación de purines desde ubicaciones extracelulares. A pesar de la relativa novedad

de esta evidencia, sugiere que la transmisión excitatoria a través de las sinapsis purinergic

está muy extendida en el cerebro de los mamíferos.

De acuerdo con esta evidencia, los receptores tanto para la ATP y la adenosina se

ampliamente distribuido en el sistema nervioso, así como muchos otros tejidos.

Tres clases de estos receptores purinérgicos son ahora conocidos. Uno de éstos

clases consta de canales iónicos activados por ligando (véase la Figura 6.4C); los otros dos

son receptores metabotrópicos G acoplados a la proteína (ver Figura 6.5B). Al igual que muchos

ionotrópico receptores transmisores, los canales activados por ligando son no selectivo

canales de cationes que median las respuestas postsinápticas excitatorias. Los genes

codificación de estos canales, sin embargo, son los únicos que parecen tener

sólo dos dominios transmembrana. Ionotrópicos receptores purinérgicos son

ampliamente distribuido en las neuronas centrales y periféricas. En los nervios sensoriales

evidentemente juegan un papel en mechanosensation y el dolor; su función en

la mayoría de las otras células, sin embargo, no se conoce.

Los dos tipos de receptores metabotrópicos activados por purinas difieren en

su sensibilidad a los agonistas: Un tipo es estimulada preferentemente por la adenosina,

mientras que el otro se activa preferentemente por la ATP. Tanto los receptores

tipos se encuentran en todo el cerebro, así como en tejidos periféricos tales

como el corazón, tejido adiposo, y el riñón. Xantinas tales como la cafeína y

bloque teofilina receptores de adenosina, y esta actividad se cree que son

responsable de los efectos estimulantes de estos agentes

péptido neurotransmisores

Muchos péptidos que se sabe que las hormonas también actúan como neurotransmisores. Algunos

transmisores de péptidos se han implicado en la modulación de las emociones (ver

Capítulo 28). Otros, como la sustancia P y los péptidos opioides, son

implicados en la percepción del dolor (ver capítulo 9). Aún otros péptidos, tales

como la hormona estimulante de melanocitos, adrenocorticotropina, y β-endorfina,

regular las respuestas complejas al estrés.

Los mecanismos responsables de la síntesis y envasado de péptido

transmisores son fundamentalmente diferentes de los utilizados para la smallmolecule

neurotransmisores y se parecen mucho a la síntesis de proteínas que

se secretan a partir de células no neuronales (enzimas pancreáticas, por ejemplo).

Neuronas secretores de péptidos generalmente sintetizan polipéptidos en su celular

cuerpos que son mucho más grandes que el péptido final, "maduro". Tratamiento

estos polipéptidos en sus cuerpos celulares, que se denominan pre-propéptidos (o

pre-proproteínas), se lleva a cabo mediante una secuencia de reacciones en varios intracelular

orgánulos. Pre-propéptidos se sintetizan en el endoplasmático rugoso

retículo, donde la secuencia señal de amino ácidos, es decir, la secuencia

lo que indica que el péptido es ser-es secretada eliminado. El restante

polipéptido, llamado un propéptido (o proproteína), a continuación, atraviesa el Golgi

aparatos y se empaqueta en vesículas en la red trans-Golgi. La

etapa final de procesamiento neurotransmisor péptido se producen después del envasado

en vesículas e implican la escisión proteolítica, modificación de los extremos de

el péptido, glicosilación, fosforilación, y la formación de enlaces disulfuro.

Precursores propéptido son típicamente más grandes que sus productos peptídicos activos

y puede dar lugar a más de una especie de neuropéptido (Figura 6.14).

Los medios que varios péptidos neuroactivos pueden ser liberados de una sola

vesícula. Además, neuropéptidos menudo se soltaron de CO con pequeñas moléculas

neurotransmisores. Por lo tanto, las sinapsis peptidérgicas menudo provocan postsináptica complejo

respuestas. Los péptidos se catabolizan en fragmentos de aminoácidos inactiva

por enzimas llamadas peptidasas, que normalmente se encuentra en la superficie extracelular de

la membrana plasmática.

La actividad biológica de los neurotransmisores peptídicos depende de su

secuencia de aminoácidos (Figura 6.15). Sobre la base de sus secuencias de aminoácidos,

transmisores neuropéptido se han agrupado libremente en cinco categorías:

el cerebro / péptidos intestinales, péptidos opioides, los péptidos de la pituitaria, hipotálamo

la liberación de hormonas, y un cajón de sastre que contiene otros péptidos que

no son fáciles de clasificar.

La sustancia P es un ejemplo de la primera de estas categorías (Figura 6.15a).

El estudio de los neuropéptidos en realidad comenzó hace más de 60 años con la

descubrimiento accidental de la sustancia P, un agente hipotensor poderoso. (El

peculiar nombre deriva del hecho de que esta molécula era un no identificado

componente de extractos en polvo a partir de cerebro e intestino.) Esta-amino-ácido 11

péptido (véase la Figura 6.15) está presente en altas concentraciones en el hipocampo humano,

neocortex, y también en el tracto gastrointestinal; de ahí su clasificación

como un péptido cerebral / intestino. También es liberado a partir de fibras C, el pequeño diámetro

aferentes de los nervios periféricos que transmiten información sobre el dolor

y la temperatura (así como las señales autonómicas posganglionares). La sustancia P

es un neurotransmisor sensorial en la médula espinal, donde su liberación se puede

inhibida por péptidos opioides liberados de las interneuronas de la médula espinal, lo que resulta

en la supresión del dolor (véase el capítulo 9). La diversidad de neuropéptidos

se destaca por el descubrimiento de que el gen que codifica para la sustancia P

codifica un número de otros péptidos neuroactivos incluyendo la neuroquinina A,

neuropéptido K, y γ neuropéptido.

Una categoría especialmente importante de neurotransmisores peptídicos es la familia

de opioides (Figura 6.15B). Estos péptidos se llaman así porque se unen a los mismos receptores postsinápticos activados por el opio. La adormidera

se cultiva desde hace al menos 5.000 años, y sus derivados se han utilizado

como analgésico por lo menos desde el Renacimiento. Los ingredientes activos en

opio son una variedad de alcaloides de plantas, predominantemente morfina. La morfina,

el nombre de Morfeo, el dios griego de los sueños, sigue siendo uno de los más eficaces

analgésicos en uso hoy en día, a pesar de su potencial adictivo (véase el recuadro A). Sintético

opiáceos tales como meperidina y metadona también se utilizan como analgésicos,

y fentanilo, un fármaco con 80 veces la potencia analgésica de

la morfina, es ampliamente utilizado en anestesiología clínica.

Los péptidos opioides fueron descubiertos en la década de 1970 durante la búsqueda de

endorfinas, compuestos endógenos que imitaban las acciones de la morfina.

Se esperaba que tales compuestos serían analgésicos, y que la comprensión

ellos habrían arrojado luz sobre la adicción a las drogas. Los ligandos endógenos

de los receptores de opioides se han identificado ahora como una familia de más

de 20 péptidos opioides que se dividen en tres clases: las endorfinas, la

encefalinas y las dinorfinas (Tabla 6.2). Cada una de estas clases son liberados

de una forma inactiva pre-propéptido (pre-proopiomelanocortina, preproencefalina

A, y pre-prodinorfina), derivado de genes distintos (ver

Figura 6.14). Procesamiento precursor de opioides se lleva a cabo por específico del tejido

enzimas de procesamiento que se empaquetan en vesículas, junto con el precursor

péptido, en el aparato de Golgi. Los péptidos opioides están ampliamente distribuidos por todo el cerebro y son

menudo co-localizada con otros neurotransmisores de molécula pequeña, tales como

GABA y 5-HT. En general, estos péptidos tienden a ser depresivos. Cuándo

Inyectar en el cerebro en animales de experimentación, actúan como analgésicos; en

la base de esta y otras pruebas, los opioides son propensos a estar involucrados en el

mecanismos que subyacen a la analgesia inducida por la acupuntura. Los opioides son también

involucrado en comportamientos complejos tales como la atracción sexual y agresivo / sumisa

comportamientos. Ellos también han sido implicados en los trastornos psiquiátricos

tales como la esquizofrenia y el autismo, aunque la evidencia de esto se discute.

Desafortunadamente, la administración repetida de opioides conduce a la tolerancia y

adicción.

Prácticamente todos los neuropéptidos inician sus efectos mediante la activación de G-proteincoupled

receptores. El estudio de estos receptores metabotrópicos de péptidos en el

cerebro ha sido difícil porque pocos agonistas y antagonistas específicos son

conocido. Los péptidos activan sus receptores a baja (nM a mM) concentraciones

en comparación con las concentraciones requeridas para activar los receptores de molécula pequeña

neurotransmisores. Estas propiedades permiten a los objetivos de la postsináptica

péptidos para ser retirados bastante lejos de las terminales presinápticas y para modular

las propiedades eléctricas de las neuronas que son simplemente en las proximidades de la

lugar de las emisiones de péptidos. La activación del receptor del neuropéptido es especialmente importante

en la regulación de la salida de los ganglios simpáticos postganglionares y

la actividad del intestino (véase el capítulo 20). Receptores de péptidos, en particular el

receptor del neuropéptido Y, también están implicados en la iniciación y mantenimiento

de la conducta alimentaria que conduce a la saciedad o la obesidad.

Otros comportamientos atribuidos a péptido de activación del receptor incluyen ansiedad

y los ataques de pánico, y antagonistas de los receptores de la colecistoquinina son clínicamente

útiles en el tratamiento de estas aflicciones. Otros fármacos útiles han sido

desarrollado por dirigir los receptores opiáceos. Tres opioide bien definida

subtipos de receptores (μ, δ, y κ) desempeñar un papel en los mecanismos de recompensa así como

adicción. El receptor μ-opioide se ha identificado específicamente como el principal

sitio para la recompensa de drogas mediado por drogas opiáceas

Los neurotransmisores no convencionales

Además de los neurotransmisores convencionales ya se ha descrito, algunas

moléculas inusuales también se utilizan para la señalización entre las neuronas y sus

objetivos. Estas señales químicas pueden ser considerados como neurotransmisores

debido a su papel en la señalización interneuronal y porque su liberación

de las neuronas está regulada por Ca2 +. Sin embargo, son poco convencional, en

comparación con otros neurotransmisores, porque no se almacenan en sináptica

vesículas y no se liberan de las terminales presinápticas vía exocitótica

mecanismos. De hecho, estos neurotransmisores no convencionales no necesitan ser

liberado de las terminales presinápticas en absoluto y se asocian a menudo con "retrógrada"

la señalización de las células postsinápticas de nuevo a las terminales presinápticas.

• Los endocannabinoides son una familia de señales endógenos relacionados que interactúan

con los receptores de cannabinoides. Estos receptores son las dianas moleculares de

Δ9-tetrahidrocannabinol, el componente psicoactivo de la marihuana

planta, Cannabis (Recuadro F). Mientras que algunos miembros de este grupo emergente de

señales químicas no se habían determinado, la anandamida y 2-araquidonilglicerol

(2-AG) se han establecido como los endocannabinoides. Estas señales

son de ácido graso insaturado con grupos de cabeza polares y son producidos por

degradación enzimática de lípidos de membrana (Figura 6.16a, B). Producción de

endocannabinoides es estimulada por una segunda señal mensajero dentro postsináptica

neuronas, por lo general un aumento en la concentración de Ca2 + postsináptica.

Aunque el mecanismo de liberación de endocannabinoides no es del todo clara,

Es probable que estas señales hyrophobic difunden a través de la postsináptica

membrana para llegar a los receptores de cannabinoides sobre otras células cercanas. Endocannabinoide

la acción se termina mediante transporte mediado por portador de estas señales

copia en la neurona postsináptica. No se hidrolizan por el

enzima hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). Se han identificado al menos dos tipos de receptores cannabinoides, con

la mayoría de las acciones de los endocannabinoides en el SNC mediados por el tipo denominan

CB1. CB1 es un receptor G-acoplado a la proteína que está relacionada con la metabotrópico

receptores para ACh, glutamato, y los otros neurotransmisores convencionales.

Varios compuestos que están estructuralmente relacionados con los endocannabinoides y

que se unen al receptor CB1 se han sintetizado (véase la Figura 6.16C).

Estos compuestos actúan como agonistas o antagonistas del receptor CB1 y

servir como herramientas para dilucidar las funciones fisiológicas de los endocannabinoides

y como objetivos para el desarrollo de fármacos terapéuticamente útiles.

Los endocannabinoides participan en varias formas de regulación sináptica.

La acción mejor documentado de estos agentes es inhibir la comunicación

entre las células diana postsinápticos y sus insumos presináptica. En tanto la

hipocampo y el cerebelo, entre otras regiones, endocanabinoides

servir como señales retrógradas para regular la liberación de GABA en cierta inhibitoria

terminales. En tales sinapsis, la despolarización de la neurona postsináptica

causa una reducción transitoria en las respuestas postsinápticas inhibitorias (Figura

6.17). La despolarización reduce la transmisión sináptica mediante la elevación de la concentración

de Ca2 + dentro de la neurona postsináptica. Este aumento de los factores desencadenantes de Ca2 +

síntesis y liberación de endocannabinoides de las células postsinápticas. La

endocannabinoides a continuación, hacer su camino a las terminales presinápticas y

unirse a los receptores CB1 en estos terminales. La activación de los receptores CB1

inhibe la cantidad de GABA liberado en respuesta a una acción presináptica

potenciales, reduciendo de este modo la transmisión inhibitoria. Estos mecanismos

responsable de la reducción en la liberación de GABA no son del todo claras, pero

probablemente implicar efectos en Ca2 + dependientes de voltaje canales y / o canales de K +

en las neuronas presinápticas. • El óxido nítrico (NO) es una señal química inusual pero especialmente interesante.

NO es un gas que se produce por la acción de la óxido nítrico sintasa, una

enzima que convierte el aminoácido arginina en un metabolito (citrulina)

y genera al mismo tiempo no (Figura 6.18). El NO es producido por una

enzima, la sintasa de óxido nítrico. NO sintasa neuronal está regulada por Ca2 +

unión a la calmodulina proteína Ca2 + sensor (véase el capítulo 7). Una vez producidos,

NO puede penetrar la membrana plasmática, lo que significa que NO genera

dentro de una célula puede viajar a través del medio extracelular y actuar

dentro de las células cercanas. Por lo tanto, esta señal gaseoso tiene un rango de influencia que

se extiende mucho más allá de la célula de origen, la difusión de unas pocas decenas de micrómetros

desde su sitio de producción antes de que se degrada. Este establecimiento no otorga una

agente potencialmente útil para coordinar las actividades de varias celdas en una

región muy localizada y puede mediar en ciertas formas de plasticidad sináptica

que se propagan dentro de las pequeñas redes de neuronas.

Todas las acciones conocidas de NO están mediadas dentro de sus objetivos celulares;

Por esta razón, NO a menudo se considera un segundo mensajero en lugar de una

neurotransmisor. Algunas de estas acciones del NO se deben a la activación de

la adenilato ciclasa de la enzima, que produce entonces el segundo mensajero

GMPc en las células diana (véase el capítulo 7). Otras acciones del NO son el resultado

modificación de covalente de proteínas diana a través de nitrosilación, la adición de una

grupo nitrilo a aminoácidos seleccionados dentro de las proteínas. NO se descompone espontáneamente

por reacción con el oxígeno para producir óxidos de nitrógeno inactivos. Como

En consecuencia, sin señales de durar sólo por un corto tiempo, del orden de segundos o menos.

NO señalización evidentemente regula una variedad de sinapsis que también emplean convencional

neurotransmisores; hasta el momento, las terminales presinápticas que la liberación de glutamato

son el blanco mejor estudiado de NO en el sistema nervioso central. NO

también pueden estar implicados en algunas enfermedades neurológicas. Por ejemplo, ha sido

propuesto que un desequilibrio entre el óxido nítrico y la generación de superóxido

subyace en algunas enfermedades neurodegenerativas.

RESUMEN

Los cálculos complejos sinápticos que ocurren en los circuitos neuronales en todo

el cerebro se derivan de las acciones de un gran número de neurotransmisores,

que actúan sobre un número aún mayor de receptores de neurotransmisores postsinápticos.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro,

mientras que GABA y glicina son los principales neurotransmisores inhibidores. la

acciones de estos neurotransmisores de molécula pequeña son típicamente más rápido que

las de los neuropéptidos. Por lo tanto, la mayoría de los transmisores de molécula pequeña median

transmisión sináptica cuando una respuesta rápida es esencial, mientras que el neuropéptido

transmisores, así como las aminas biogénicas y algunos de molécula pequeña

neurotransmisores, tienden a modular la actividad en curso en el cerebro o en

tejidos diana periféricos de una manera más gradual y continua. Dos líneas generales

diferentes familias de receptores de neurotransmisores han evolucionado para llevar a cabo la

acciones de señalización postsinápticos de neurotransmisores. Ionotrópicos ligando canales iónicos que combinan el receptor de neurotransmisores y canales de iones

en una entidad molecular, y por lo tanto dar lugar a un rápido postsináptica eléctrica

respuestas. Los receptores metabotrópicos regulan la actividad de postsináptica

canales iónicos indirectamente, normalmente a través de proteínas G, e inducen más lento y

más duradero respuestas eléctricas. Los receptores metabotrópicos son especialmente

importante en la regulación de la conducta y medicamentos dirigidos estos receptores tienen

sido clínicamente valiosa en el tratamiento de una amplia gama de trastornos del comportamiento.

La respuesta postsináptica en una sinapsis dada se determina por la combinación

de subtipos de receptores, subtipos de proteína G y canales de iones que son

expresado en la célula postsináptica. Debido a que cada una de estas características puede variar

tanto dentro como entre las neuronas, una enorme diversidad de transmittermediated

efectos es posible. Los fármacos que influyen en las acciones de transmisores tienen

enorme importancia en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos,

así como en un amplio espectro de otros problemas médicos.