Traitement de l’asthme chez l’enfant :

de l’AMM à la vraie vie

Nathalie Lambert

Praticien hospitalier

6 Octobre 2018

Journées parisiennes de pédiatrie

Service d’allergologie du Pr J Just (Centre de l’Asthme et des Allergies) Hôpital D’enfants Armand Trousseau Paris 12

Cet intervenant :

Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt.

a déclaré ses liens d’intérêt

estime qu’il ne peut pas influer sur cette présentation

Qui donnent les recommandations du traitement de l’asthme des enfants?

GINA

Sociétés savantes françaises

Age limite de prescription des corticoides inhalés

• Béclométasone– Peuvent être prescris quelque soit l’âge de l’enfant :

Beclojet ® 250 et du Beclospray ® 50 et 250 mcgVidal et HAS 2009

– Becotide®250 et Qvar ® spray ne peuvent, selon l’AMM Vidal être prescrite qu’à partir de l’âge de 4 ans.

• Le Flixotide® (Fluticasone) spray , corticoideinhalé actuellement le plus prescrit ne peut l’être qu’à partir l’âge 1 an Vidal et HAS 2009

• Les corticoides/ nébulisations peuvent être prescrits quelque soit l’âge :Pulmicort ® (Budesonide) susp pour nébulisation, Beclospin400 et 800® Vidal et HAS 2009

• Prescription possible du Seretide® (fluticasone + salmeterol) à partir de 4 ans Vidal

• Symbicort® ( budesonide + formoterol) turbuhaler qu’à partir de 6 ans, du Flutiform® (fluticasone et formoterol) à partir de 12 ans et de l’Innovair (beclometasone +formoterol) et Formodual (beclometasone + formoterol) à partir de 18 ans Vidal

• Le GINA 2018 ne recommande pas d’association fixe / LABA avant 5 ans.

Age limite de prescription des Associations fixes (Corticoides inhalés+ β 2 de longue durée d’action)

• Pas de préconisation précise=>Chambres d’inhalation indiquée

« chez les petits enfants » et « de façon générale lorsqu’il est mis en

évidence chez le patient une mauvaise synchronisation main/poumon

empêchant la coordination des mouvements inspiration/déclenchement de

l’appareil »

• Les spray auto déclenché (autohaler) AMM à partir de 4

ans

• Systèmes poudre de 0 à 18 ans selon molécules sans

véritable logique

– Pulmicort® turbuhaler possible chez « l’enfant » (pas d’âge

limite précisé)

– Flixotide® (Fluticasone) Diskus ne peuvent être prescris

qu’à partir de 4 ans

– Novopulmon®Novolizer (Budesonide) à partir de 6 ans

– Asmanex twisthaler ® (mometasone furoate) à partir de 12

ans

Modalités d’administration : dispositif recommandé

• Deux modalités d’administration /HAS chez l’enfant de moins

de 36 mois : l’aérosol-doseur avec chambre d’inhalation

adaptée (avec masque facial) et la nébulisation avec un

générateur pneumatique.

• Le GINA 2018 :

– enfants <4 ans d’utiliser le spray avec une chambre d’inhalation et un

masque facial

– Enfant 4-5 ans de poursuivre l’administration du spray avec une

chambre d’inhalation mais d’essayer un passage à une interface

exclusivement buccale (embout buccal)

Modalités d’administration : dispositif recommandé

Age Preferred device Alternate device

0–3 years Pressurized metered dose inhaler plus

dedicated spacer with face mask

Nebulizer with face mask

4–5 years Pressurized metered dose inhaler plus

dedicated spacer with mouthpiece

Pressurized metered dose inhaler plus

dedicated spacer with face mask, or

nebulizer with mouthpiece or face mask

• Le Vidal ne préconise pas de durée de traitement sauf pour le pulmicort

suspension pour nébulisation « Pour plusieurs jours (ou semaines) ».

Durée du traitement de fond

• Selon le GRAPP Rev mal resp 2004

– la durée minimale de traitement des corticoides inhalés dans l’asthme

est de 8 semaines. Volovitz et al J Allergy Clin Immunol 1998

– Il existe un effet rémanent des corticoides inhalés sur les

exacerbations à partir de 3 mois de traitement de Blic, J Allergy Clin

Immunol, 1996

– Prendre en compte la période des infections virales (automne et

hiver), premier facteur déclenchant des exacerbations, pour la

décroissance ou l’arrêt du traitement.

– Si les objectifs de contrôle de l’asthme sont atteints=> réduire ou

interrompre le traitement pendant la période estivale (avis d’expert) et

rediscuter le traitement de fond si réapparaissent de nouvelles

exacerbations en tenant compte de leur fréquence et de leur gravité. P.

Scheinmann Prise en charge de l’asthme de l’enfant. 2006.

• Le GINA 2018 recommande d’attendre 3-6 mois

avant modification traitement de fond par corticoides

inhalés (augmentation ou diminution)

Durée du traitement de fond (2)

• Le Vidal ne recommande pas de posologie

particulière : elle est « strictement individuelle selon

sévérité initiale avant traitement et ensuite ajustée en fonction

des résultats individuels ».

• L’ HAS et le GRAPP Rev mal resp 2004 /Pour les

nourrissons asthmatiques légers à modérés/

initier le traitement de fond avec une dose

journalière de 200 µg de fluticasone Bisgaard. Am J Respir

Crit Care Med, 1999. Scheinmann, 2006.

• Si la réponse n’est pas satisfaisante (asthme non

contrôlé) le GRAPP recommande d’augmenter

jusqu’à 400 µg de fluticasone chez le jeune enfant

de plus de 4 ans Verona Arch Dis Child, 2003; Mellon et al J

Allergy Clin Immunol 1999; P. Scheinmann, 2006.

Posologies des corticoides inhalées en traitement de fond

• Dans les cas d’asthme grave, de difficulté

d’administration par chambre ou de non-réponse à un

traitement bien conduit, la nébulisation de

budésonide peut être proposée en 2 prises

quotidiennes de 0,5 à 1 mg Volovitz, J Allergy Clin Immunol,

1998. P. Scheinmann, 2006; De Blic, J Allergy Clin Immunol, 1996; Mellon,

J Allergy Clin Immunol, 1999.

• Le GINA 2018 recommande des doses initiales de

corticoides inhalé plus faible (100µg de fluticasone

/jour) chez les enfants de moins de 5 ans (STEP 1) à

doubler si besoin en cas de contrôle insuffisant à

200µg de fluticasone /jour) GINA Report, Global Strategy for

Asthma Management and Prevention. 2018.

Posologies des corticoides inhalées en traitement de fond (2)

• Pour la plupart des corticoides inhalés en traitement de fond: 2 prises /jour Autorise 3-4 prises/jour en cas d’asthme instable et 1

prise /jour quand asthme stabilisé et âge >4 ans.

Rythme d’administration des corticoides inhalés inhalées en traitement de fond

• Pour l’Asmanex et le Symbicort 1 prise /jour

• Pour le symbicort 200, le vidal autorise une augmentation

en cas de crise à partir de 12 ans jusqu’à 6 inhalation maxi

en 1 fois et 12 inhalation maxi en 1 journée=> Symbicort

matin, soir et à la demande

• Vidal imprécis dans les recommandations de

prescription des β2 de courte durée d’action :

– Salbutamol:

• aucune limite d’âge pour les prescriptions de Ventoline

spray et d’airomir autohaler 100 µg

• Ventilastin 100 mcg (salbutamol) qu’à partir de 6 ans.

– Terbutaline

• avec absence d’âge limite pour le Bricanyl turhuhaler

(500 mcg)

• Un âge requis de 5 ans pour le Bricanyl LP et de 2 ans

pour le Bricanyl SC .

Traitement de la crise d’asthme/ molécules

• Dans la littérature (revue cochrane) : on préconise entre 3 et

6 bouffées par prise toutes les 10 à 20 minute ou de 1 à 2

bouffées de broncho-dilatateurs de courte durée d’action /kg

de poids avec un maximum de 20 bouffées Cates, Cochrane

Database Syst Rev, 2006

Traitement de la crise d’asthme /posologies

– Inhaler 1 à 2 bouffées: « généralement suffisant »

– Si crise grave 2 à 6 bouffées/5-10 min en attendant la

prise en charge hospitalière=> utilisation de la chambre

d’inhalation recommandée

– Consulter au delà de 15 bouffées/24 h

– Ventoline et bricanyl solution pour nébulisations:

enfant ou nourrisson /« Pour chaque nébulisation, un

nouveau récipient doit être utilisé »

- Le GRAPP propose :

- posologie de 50 µg/kg par prise (soit 1 bouffée

/2kg de poids) avec un maximum de 1000

à1500µg par prise (10 à 15 bouffées)

- soit un schéma thérapeutique de 4 à 15 bouffées

équivalent salbutamol à renouveler toutes les 10-

15 minutes jusqu’à amélioration clinique

Rev mal resp 2007

Traitement de la crise d’asthme / posologie

• Salbutamol 100 µg 2 Bouffées dans une chambre d’

inhalation ou 2.5mg en nébulisation à répéter /20

minutes pendant 1 heure si nécessaire.

• Si persistance symptômes

– Poursuivre le Salbutamol 100 µg 2-3 Bouffées dans

chambre d’inhalation

– corticoides oraux (Prednisolone) à 1- 2mg/kg pendant 3-5

jours avec un maximum de 20 mg pour les enfants de

moins de 2 ans et de 30 mg pour les enfants de 2 à 5 ans

et de 40 mg à partir de 6 ans

– hospitalisation envisagée si administration nécessaire de

plus de 10 bouffées de salbutamol en 3-4 h

Traitement de la crise d’asthme enfants (3)

• Selon galénique/ à partir de 6 mois

– Sachet 4 mg à partir de 6 mois melangé dans une cuillère de nourriture semi liquide froide ou à température ambiante( compote de pomme, glace, purée de carotte)

– Cp 4 mg à distance des repas (1 h avant out 2 h après) de 2 à 5 ans

– Cp 5 mg à distance des repas (1 h avant out 2 h après) >6 ans

– Cp10 mg à distance des repas (1 h avant out 2 h après) >14 ans

Antileucotriènes (singulair®)

Les biothérapies dans l’asthme dans l’enfant

• Omalizumab (Xolair) à partir de 6 ans

• Mepolizumab(Nucala) à partir de 18 ans

Les macrolides: pas d’indication dans l’asthme

• Anti- IgE: Anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé de manière sélective vers les immunoglobulines E (IgE) humaines.

• Prescription sur ordonnances

d’exception

• XOLAIR est un médicament soumis à prescription initiale

hospitalière annuelle.

• La prescription initiale et le renouvellement sont réservés

aux spécialistes en pneumologie, en pédiatrie, en

dermatologie ou en médecine interne.

Le Xolair® (omalizumab)

Un enfantÀ partir de 6 ansasthmatiquepersistant sévère

Avec un asthmed’origineallergiquepersistant sévèreSensibilisation allergène perannuel

Sous fortes dosesde corticoïdes inhaléset ß2-agoniste de longuedurée d’action inhalé

Mal contrôléSymptômes diurnes, réveilsnocturnes fréquents,exacerbations sévères,multiples et documentées

En traitement additionnel chez :

INDICATIONS du Xolair®

« Dans la vraie vie »

« Dans la vraie vie »

Malgré possibilités du Vidal de prescrire système

autohaler et système poudre à partir de 4 ans: difficile

chez l’enfant avant 7-8 ans

GINA 2018 recommande chambre d’inhalation Jusqu’à

l’âge 5 ans inclus (masque avant 3 ans et embout

buccal à partir de 4 ans)

Quel dispositif choisir pour le traitement inhalé ?

• les pneumopédiatres continent à la recommander

jusqu’à l’âge de 7-8 ans voire au-delà pour les crises

d’asthmes rendant plus difficile une inspiration ample

et profonde et une apnée suffisante.

Les systèmes d’inhalation

• Choix en fonction de l’âge

• Apprentissage et Vérification de la technique indispensable

• Conditionne l’efficacité du traitement inhalé

Embout buccal

Chambre d’inhalation++++

Les spray

Masque

• Adapté aux capacités techniques de l’enfant

• Adapté à son âge (chambre d’inhalation évolutive)

• Adapté à ses préférences

• Etre facilement transportable à l’école

• PRESCRIPTION : le renouvellement de la prise en charge de la chambre d’inhalation, du lot de valves de rechange ou de l’embout et du masque ne peut être assuré qu’au-delà d’un délai minimal de 6 mois par rapport à la prise en charge précédente.

30

Critères de choix d’une chambre d’inhalation en pédiatrie

• GINA 2018 ne recommande pas d’association fixe /

LABA avant 5 ans , pourtant largement prescris dès

4 ans (en accord avec l’AMM) avec bon résultats sur

le contrôle et permettant une épargne cortisonique

Quel Traitement inhalé choisir chez l’enfant ?

• Les pneumopédiatres tendent à le prescrire plus

précocement (3 ans)

Efficacité et innocuité des associations fixes chez l’enfant

• Etude observationnelle, Efficacité et Innocuité de la

combinaison fluticasone / salmétérol chez les enfants

d'âge préscolaire

• Etude rétrospective portant sur 796 enfants de moins

de 5 ans

• La durée moyenne du traitement par F / S était de

12,5 mois.

• Réduction de 89% des taux d'hospitalisation annuels

une réduction de 71% des SF à l’effort, une réduction

de 81% de l'asthme nocturne

• Aucun effet secondaire majeur

Hatziagorou et alJ Asthma, 2018

Inhalateurs de poudre sèche A partir de 7-8 ans

Diskus

FLIXOTIDE ®SERETIDE®

VENTILASTIN®NOVOPULMON ®200 et 400

BRICANYL®PULMICORT®SYMBICORT®

Turbuhaler

Les spray AUTOHALERSA partir de 7-8 ans

AIROMIR®QVAR®

• Penser à agiter le spray avant prise

• Peut également s’utiliser dans chambre d’inhalation en cas de crise importante (il faut alors déclencher manuellement le spray): intérêt chez l’enfant

Quid des antibiotiques dans l’asthme de l’enfant ?

• Macrolides (clarithromycine et l'azithromycine): propriétés

antimicrobiennes,immunomodulatrices et antivirales

• Option thérapeutique potentielle pour l'asthme

• Les résultats des essais cliniques sont toutefois été

controversés en raison de nombreux biais notamment

l’hétérogénéité des phénotype asthmatique, la durée du

traitement, la posologie utilisée.

• Si, les macrolides n’ont pas l’AMM dans le traitement de

l’asthme, des données récentes suggèrent cependant une

amélioration de l'efficacité des macrolides chez les patients

souffrant d'asthme neutrophilique sévère non contrôlé et

dans les exacerbations de l'asthme.

Quid des antibiotiques dans l’asthme de l’enfant (2)

• Et si , pour l’instant, les macrolides n’ont pas l’AMM dans

le traitement de l’asthme, des données récentes

suggèrent cependant une amélioration de l'efficacité

des macrolides chez les patients souffrant d'asthme

neutrophilique sévère non contrôlé et dans les

exacerbations de l'asthme.

• La revue Cochrane n’a pas conclue à une efficacité des

macrolides dans l’asthme de l’enfant. Cependant elle

suggère un bénéfice possible des macrolides chez les

patients atteints d'asthme non éosinophilique, basé sur

des analyses de sous-groupes dans deux des études

incluses. Kew et al., Macrolides for chronic asthma. Cochrane

Database Syst Rev, 2015

Quid des antibiotiques dans l’asthme de l’enfant (3)

Impact du traitement par azithromycine au long court

sur le microbiote des voies aériennes dans l'asthme

• Diminution de la richesse bactérienne dans les voies

respiratoires /une réduction importante du

Pseudomonas, de l'Haemophilus et du Staphylococcus

=> peut expliquer l'amélioration clinique et suggère en

plus de l’effet antibiotique, un effet immunomodulateurs

de macrolides.

• Diminution de la sécrétion de mucus

• Diminution des neutrophiles dans les voies aériennes

• Activité antibiotique et antipseudomonas spécifique. Slater et et al The impact of azithromycin therapy on the airway

microbiota in asthma. Thorax, 2014

Efficacité de l’azithromycine sur exacerbation de

asthme sévère

– Étude muticentrique randomisée double aveugle placébo

– 109 patients 18-75 ans

– Groupe azithromycine a significativement moins

d’exacerbation sévère / groupe placébo dans sous groupe

non eésinophilique (PNE sang <200/µl) Thorax 2013

Traitement de la crise d’asthme chez l’enfant

• Doses de ventoline préconisée en cas de crise

– dans Vidal en cas de crise insuffisante (« 1 à 2 bouffées

souvent suffisante « )

– GINA 2018 jusqu’à 6 bouffées/20 minutes

– En pratique les pneumopédiatres suivent les recommandations

du (recommandations du GRAPP): 1 bouffée/2 kg de poids

(maxi 10 bouffées) / 10-20 minutes

• Pour tous (GINA 2018)

• Adapté à l’âge de l’enfant

Plan d’action écrit

Plan d’action adapté à l’âge

Enfants Outils

AdolescentsEnfantsOutils

Et si la médecine de demain s’invitait aujourd’hui dans nos pratiques ……

Phénotypes de l’asthme: maladie hétérogène avec phénotypes pluriels

Hekking et bel JACI in practice 2014

Asthme Th2 : pas uniquement allergique mais éosinophilique

Rouge et bleu Gènes up et down

régulés

Agusti Am J Respir Crit Care Med 2011Modification de l’expression génomique

P4 medecine:PersonnaliséePredictivePréventiveParticipative

The Complexity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / From Phenotypes and Biomarkersto Scale-Free Networks, Systems Biology, and P4 Medicine

Phénotyper et endotyper pour un traitement personnalisé de l’asthme

Green et al, Lancet 2002

Asthme éosinophilique détermine la réponse aux Corticoides inhalés

Stratégie thérapeutique plus efficace si en fonction de Eo dans sputum / recommandation British thoracic Society

Fahy Nat rev Immunol 2015

« le niveau de Th2 » détermine la réponse aux Corticoides inhalés

Hanania AJRCCM, 2013

Eosinophilie sanguine : biomarqueur prédictif de réponse à Omalizumab(Anti IgE)

• 850 patients (aged 12-75 yr) with uncontrolled severe persistent allergic asthma.

• Analyses were performed evaluating treatment effects in relation to FE(NO), blood

eosinophils, and serum periostin at baseline.

OmalizumabDim exacerbation asthme Dans groupe Eo >260

Study designEtude randomisée, double aveugle controlé/placeboMuticentrique: 55 centres, 5 pays (France, allemagne, pays bas, angleterre et Etats unis362 patients non contrôlés sous 400-1000μg de béclométasone3 bras: mepolizumab (750 mg), mepolizumab (250 mg), placebo Injection /4 semaines 3 injections

1ères études Anti IL5 (mépolizumab) / asthme sévère / non phénotypé

Flood-Page, AJRCCM, 2007

Conclusions: pas de nette efficacité du mepolizumab

réduction significative du taux de PNE du sang et des crachats dans les deux groupes traités !

- Etude en double aveugle, contrôlée / placebo, randomisée- 61 patients avec asthme éosinophiles réfractaire- Perfusions de mepolizumab (n=29), ou un placebo (n=32) à des

intervalles mensuels pour 1 an.

Eosinophilie et efficacité Mepolizumab ?

Moins d’exacerbations sévères dans le groupe Mepolizumab Amélioration significative du contrôleRéduction significative des éosinophiles dans groupe Mepo dans le sang (P <0,001) et les crachats (P = 0,002).

Haldar, NEJM 2009

Etude multicentrique, randomisée en double aveugle, contre placebo 81 centres dans 13 pays entre 2009 et 2011. 621 Patients âgés de 12-74 ansAsthme sévère et inflammation à éosinophiles. 4 bras : 3 bras mepolizumab IV (75 mg, 250 mg ou 750 mg) et un bras placebo 13 perfusions à des intervalles de 4 semaines.Réduction significative des exacerbations dans les groupes (p <0 · 0001)Cible : Effet plus important si PNE sg élevés et nbre d’exacerbations important

Pavord I, Lancet ,2012

Eosinophilie et efficacité Mepolizumab ?

Études de phase III randomisée en double aveugle, groupes parallèles d'une durée d'1 an.

PNE >300/ml dans les 12 mois ou 150 à la randomisation

Mepolizumab : quel cut of eosinophilie predictif bonne reponse ?

Ortega, NEJM, 2014 Bel, NEJM, 2014

Anti IL-5 : mepolizumab (Nucala®)

• Autorisation de la FDA le 5.11.2015

• Indication : asthme sévère réfractaire éosinophile

• 100 mg/mois SC

Conclusion

• Les recommandations guides / repères

• GINA reste la référence

• Chambres d’inhalation avant 5 ans

• Corticothérapie inhalée prolongée (au moins 3 mois)

• peu de recommandations / peu de molécules disponible avant 5 ans => problématique des asthmes sévères à début précoce ?

Conclusion(2)

• L’asthme est un « syndrome hétérogène » avec des

phénotypes et endotypes pluriels

• Les biomarqueurs précisent les phénotypes et nous font

rentrer dans l’ère du traitement « personnalisé », « ciblé » de

l’asthme en identifiant le traitement le plus approprié /

prédisant la réponse

• Les nouvelles biothérapies dans l’asthme sévère ciblent

actuellement essentiellement la voie T2

• Les populations cibles (les bon et les non répondeurs) doivent

être identifiées par des biomarqueurs : éosinophilie sanguine

• Et les non Th2? (neutrophiliques non éosinophiliques):

macrolides ?

Anti IL-5 ?

Anti IL-13/4 ?

thermo

-

plastie

Chirurgi

e

Baria-

trique

Macrolides

Anti IL17 ou 23 ?

Wenzel, Nature Medecine, 2012

Merci de votre Attention