traitements ciblés dans les cancers du rein...hr: 1.047 (95% ci: 0.898-1.220) pts at risk, n 557...
TRANSCRIPT
Traitements ciblés dans les cancers du rein
Dr Beuzeboc
Hôpital Foch Suresnes
AKT
mTOR HIFɑ VHL
PI3K
Cell stimuli (eg, growth factors)
Cell growth
survival
HIFɑ HIFɑ
HIFɑ
Inactivated VHL tumor suppressor gene
Hypoxia
VEGF
PDGF
VEGFR
PDGFR
Temsirolimus
Everolimus
Sunitinib Sorafenib Pazopanib
Axitinib
Bevacizumab
HIFɑ Tumor
Endothelial Cell
Les voies de Signalisation
et les inhibiteurs impliqués dans le Cancer du Rein
Brian I. Rini JCO 2009;27:3225-3234
Immunothérapie
Srivastava N, McDermott, D. Cancer Manag and Res 2014;6:279-289.
APC or tumor cell T cell
B7-1 B7-2 CD28 +
PD-L1
TCR
PD-1
Anti–PD-1 blockade
T cell
+
T cell
+
Cytokines Lysis
Tumor cell death
Activation (cytokines, proliferation, migration)
T cell
Suppression (anergy, exhaustion,
T-cell death)
-
PD-L1
Evolution de l’arsenal thérapeutique médical dans la prise en charge du RCC
1992
-
2005
IL-2
IFN-α
2016+
PD-1/PD-L1
CTLA-4
c-MET/AXL
ALK1
Endoglin
HIF
FGF
PI3/AKT/mTOR
2009 2010 2007 2011 2008 2012
Les Inhibiteurs du VEGF et de mTOR
2006
Les
Cytokines
VEGFR
VEGF
mTOR
Nouvelles
Cibles
L’Arsenal Thérapeutique Médical dans la prise en charge du CRCC métastatique
Cancer du rein métastatiques: scores pronostiques
0 facteur : bon pronostic 1 ou 2 facteurs : pronostic intermédiaire 3 facteurs ou plus : mauvais pronostic
Critères de Motzer
Index de Karnofsky < 80%
Hb < norme en fonction du sexe
Calcium corrigé > 10 mg/dl (>2,5 mmmol/l)
Temps entre diagnostic et traitement < 12 mois
LDH > 1,5 de sa norme supérieure
Score MSKCC Score IMDC
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
La Survie selon les facteurs de risque du MSKCC
0 risk factors (n = 80 patients) : faible risque
1 or 2 risk factors (n = 269 patients) : risque intermédiaire
3, 4, or 5 risk factors (n = 88 patients) : mauvais risque
Facteurs de mauvais risque pronostic :
KPS < 80
Low serum hemoglobin (M: 13 g/dL; F: 11.5 g/dL)
High corrected calcium (10 mg/dL)
High lactate dehydrogenase (300 U/L)
No nephrectomy or < 1 yr from Dx to Tx
Yrs From Start of IFN-α
Pro
po
rtio
n o
f Pa
tien
ts S
urv
ivin
g
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 2 16 14 13 11 9 5 4 3 1 15 12 10 8 7 6
Facteurs de risque selon Heng : Classification adoptée à l’aire des TKI
Les traitements ciblés ont amélioré
la survie globale dans les mRCC
*Risk factors for survival included anaemia, thrombocytosis, neutrophilia, hypercalcaemia, KPS <80%, and <1 year from diagnosis to treatment.
Risk Group No. Factors Favourable 0 Intermediate 1-2 Poor 3-6
Time since start of treatment, months
12 24 36 48 60 0
40
20
0
100
80
60
OS,
%
P < 0.0001
Median Survival
30 months
14 months
5 months
Time from start of IFN-α, years
0 2 16 14 4 10 8 6
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 risk factor (n = 80)
1 or 2 risk factors (n = 269)
3, 4 or 5 risk factors (n = 88)
*Risk factors KPS <80%, time from diagnosis to IFN-α <1 year, low serum
haemoglobin, high corrected calcium (>2.5 mmol/liter [10 mg/dl]), high LDH
(>1.5× ULN).
Before VEGF-Targeted Therapies (IFN-ɑ) VEGF-Targeted Therapies
Median Survival
43 months
23 months
8 months
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296. Heng DY et al. Lancet Oncol. 2013;14:141-148.
Agents ciblés approuvés dans les mRCC en Europe
Sorafenib (oral) Advanced RCC after IFN-α/IL-2 or if unsuitable for IFN-α/IL-22
Bevacizumab (+IFN-α) (IV)
First-line advanced/mRCC3
Everolimus (oral) Advanced RCC after
VEGF-targeted therapy5
Axitinib (oral) Advanced RCC after
sunitinib or a cytokine7
Temsirolimus (IV) Advanced RCC with 3–6 prognostic risk factors4
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Pazopanib (oral) Advanced RCC6
Sunitinib (oral) Advanced/mRCC1
Target VEGF pathway
Target mTOR pathway
Cabozantinib (oral) 2nd-3rd Line
Nivolumab (IV) 2nd-3rd Line
Lenvatinib + Everolimus
ESMO - GUIDELINES 2014
SUNITINIB vs INTERFERON 1ère ligne, bon/mauvais pronostic Phase III 750 pts, Motzer NEJM 2007
Sunitinib (n=375) Median: 11 months RO 44%
IFN- (n=375) Median: 5 months RO 11%
Hazard ratio = 0.416 (95% CI: 0.330–0.524) P<0.000001
4 8 12 mois
0
0.4
0.8
PFS
SUNITINIB vs IFN Survie sans progression médiane (IC 95%) en
fonction du statut MSKCC
Risque faible Risque Intermédiaire Haut Risque
(0 facteur de risque) (1-2 facteurs de risque) (≥ 3 facteurs de risque)
Elle a démontré une activité en 2 ème ligne chez des patients réfractaires aux tt par cytokines dans étude de phase 2 publ!ée par Rosenberg.
Vaste étude réalisée entr aout 2004 et oct 2005 de 750 pts dans laquelle le taux de réponse objective globale(complète ou partielle) était de 37% contre 9 pour l’INF
14,5
7,9
10,6
3,8 3,7
1,2
Sunitinib (n=365)
IFN (n=346)
Global ARCC trial: TEMSIROLIMUS vs IFN- vs TEMSIROLIMUS + IFN- in Modified Poor-risk mRCC
Hudes G, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):222s (Abstract 4523)
PFS OS
Risque Intermédiaire Haut Risque
17,7
13
6
10,2
TEMSR (n=209) IFN (n=207)
IFN – TEMSIROLIMUS – TEMSR/IFN Survie globale en fonction de l’index pronostic MSKCC
PHASE III AVOREN
ETUDE DE PHASE III AVOREN Survie sans progression (selon le score MSKCC)
Bon Pronostic Pronostic Intermédiaire Mauvais Pronostic
p<0.004 p<0.0001
12,9
7,6
10,2
4,5
2,2 2,1
IFN + Placebo
(n=304)
INF + Bevacizumab
(n=337)
COMPARZ: Primary Endpoint: PFS (Independent Review)
N Median PFS, Mos
(95% CI)
Pazopanib 557 8.4 (8.3-10.9)
Sunitinib 553 9.5 (8.3-11.1)
HR: 1.047 (95% CI: 0.898-1.220)
Pts at Risk, n
557 553
361 351
245 249
136 147
105 111
61 69
46 48
19 18
13 10
1 3
Pazopanib
Sunitinib
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n o
f P
ts P
rogr
ess
ion
Fre
e
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mos
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 369, 8, 722-31.
COMPARZ: Analyse Survie Globale
N Median OS, Mos
(95% CI)
Pazopanib 557 28.4 (26.2-35.6)
Sunitinib 553 29.3 (25.3-32.5)
HR: 0.908 (95% CI: 0.762-1.082;
P = .275)
Pazopanib
Sunitinib
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Esti
mat
ed
Su
rviv
al F
un
ctio
n
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mos
44
Pts at Risk, n
557 553
521 501
458 431
384 354
327 313
274 269
223 225
142 148
82 69
3 3
28 28
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 369, 8, 722-31.
COMPARZ: Effets indésirables les plus fréquents
Adverse Event,* % Pazopanib (n = 554) Sunitinib (n = 548)
All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Any event† > 99 59/15 > 99 57/17
Diarrhea 63 9/0 57 7/< 1
Fatigue 55 10/< 1 63 17/< 1
Hypertension 46 15/< 1 41 15/< 1
Nausea 45 2/0 46 2/0
Decreased appetite 37 1/0 37 3/0
ALT increased 31 10/2 18 2/< 1
Hair color changes 30 0/0 10 < 1/0
Hand–foot syndrome 29 6/0 50 11/< 1
Taste alteration 26 < 1/0 36 0/0
Thrombocytopenia 10 2/< 1 34 12/4
*Adverse event ≥ 30% in either arm. †2% of patients in pazopanib arm and 3% of patients in sunitinib arm had grade 5 adverse events.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 369, 8, 722-31.
Période 2 Période 1
(n = 169)
Sunitinib
Pazopanib
Pazopanib
Sunitinib
Préférence du patient pour le traitement
à suivre
0 2 4 6 8 10
14 16 18 20 22
12
Semaine
Patient préférence
EQ-5D
FACIT-F
SQLQ
CT CT CT
Étude PISCES (1)
R
1:1
Schéma de l’étude
ASCO® 2012 - D’après Escudier B et al., CRA4502 actualisé
Étude PISCES (2) Préférence du patient
• Complété en aveugle du patient (médecin versus patient)
0
40
50
70
80
Pazopanib préféré
Pré
fére
nce
s m
éd
eci
ns/
pat
ien
ts (
%)
60
30
20
10
Sunitinib préféré Pas de préférence
61
70
22 22 17
8
Préférence médecin
Préférence patient
ASCO® 2012 - D’après Escudier B et al., CRA4502 actualisé
Étude PISCES. Quelles raisons influencent le choix des patients ?Analyse primaire de la population
• Patients autorisés à sélectionner > 1 option
0 10 20 30 40 50 60 70
Moins de modification de la couleur des cheveux
Autre
Moins de diarrhée
Moins d’épigastralgies
Moins de perte d’appétit
Moins de syndrome main/pied
Moins de nausées/vomissements
Moins de mucite bouche/gorge
Moins de changements du goût
Moins de fatigue
Meilleure qualité de vie
Nombre de patients
Pazopanib préféré (n = 80)
Sunitinib préféré (n = 25)
ASCO® 2012 - D’après Escudier B et al., CRA4502 actualisé
Optimiser tolérance du Sunitinib
Les schémas alternatifs (2/1) -Meilleure efficacité et -Meilleure tolérance
Thiery-Vuillemin, Bull Cancer 2014
RECORD-3: Etude Phase II Séquentielle Sunitinib et Everolimus
• Primary endpoints: PFS 1 • Secondary endpoints: PFS 2, ORR, duration of response, patient-reported
outcomes, OS
Everolimus 10 mg/day
Sunitinib 50 mg/day
(schedule 4/2)
Sunitinib 50 mg/day
(schedule 4/2)
Everolimus 10 mg/day
Eligibility Patients with advanced
RCC (N = 390)
Stratification KPS ≥70% No previous
systemic therapy for advanced or mRCC
RANDOM I
ZA T I ON
Discontinuation (due to progressive disease/toxicity)
PFS 1 PFS 2
Motzer RJ et al, J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72
RECORD-3: PFS 1 Results (1)
Primary endpoint: First-line PFS
PFS, progression free survival; mo = months; CI = confidence interval
By permission of Motzer RJ et al. J Clin Oncol ASCO 2013;31(15_suppl):4504
Motzer RJ et al, J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72
RECORD-3: Analyse survie globale Results (4)
Overall survival
By permission of Motzer RJ et al. J Clin Oncol ASCO 2013;31(15_suppl):4504
PFS, progression free survival; mo = months; CI = confidence interval
Première ligne : VEGF TKI (SUN) > mTORi (EVE)
Motzer RJ et al, J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72
ESMO - GUIDELINES 2014
SORAFENIB vs PLACEBO – TRAGET STUDY 2 eme ligne, bon/ mauvais pronostic Phase III 903 pts, Escudier 2007
SSP
Autres ssais publiés en 2ème LIGNE
• RECORD-1 (Evérolimus) (journal2010) • AXIS (Axitinib) (2011) • Checkmate – 025 (Nivolumab) (2015) • METEOR (Cabozantinib) (2015)
• HOPE-205 (Lenvatinib) (2015)
RECORD-1 : EVEROLIMUS
EVEROLIMUS , N: 277 5 mg X 2 / j
Placebo , N: 139
. Primary endpoint : OS
. Secondary endpoints : PFS, ORR, safety
Population de l’étude -Carcinome renal à C.C -Echec d’une 1ère Ligne : . Sunitinib . Bévacizumab . Temsirolimus . Cytokines
1 : 1
R A N D O M I S A T I O N
N = 416
Stratification :
- 1ère ligne
- ECOG PS
Essai de Phase III
Cross over autorisé : 80 %
Motzer R.J, et al. CANCER ,Sep 15 ; 2010
P F S S G
RECORD-1 : PFS et SG
Motzer R.J, et al. CANCER ,Sep 15 ; 2010
AXIS : AXITINIB
AXITINIB 5 mg X 2 / j
SORAFENIB 400 mg X 2 / j
. Primary endpoint : OS
. Secondary endpoints : PFS, ORR, safety
Population de l’étude -Carcinome renal à C.C -Echec d’une 1ère Ligne : . Sunitinib . Bévacizumab . Temsirolimus . Cytokines
1 : 1
R A N D O M I S A T I O N
N=723
Stratification :
- 1ère ligne
- ECOG PS
Essai de Phase III
- Rini B.I, et al. Lancet Oncol. 2011 ; 378:1931-39
AXIS : PFS
- Rini B.I, et al. Lancet Oncol. 2011 ; 378:1931-39
AXIS : PFS et SG
- Motzer R.J, et al. Lancet Oncol. 2013 ; 14:552-62
P F S S G
- Rini B.I, et al. Lancet Oncol. 2011 ; 378:1931- 39
METEOR : CABOZANTINIB
CABOZANTINIB 60 mg / j (PO)
EVEROLIMUS 10 mg / j (PO)
. Primary endpoint : PFS
. Secondary endpoints : OS, ORR
Population de l’étude - Carcinome rénal à C.C - Maladie mesurable - Progression sous TKI anti-VEGFR -Anti PD-1/PDL-1 autorisé - Métastases cérebrales incluables si traitées
1 : 1
R A N D O M I S A T I O N
N=658
Stratification :
- MSKCC groupes à risque
- Nombre de lignes de traitment TKI : 1 ou ≥ 2
Phase III
- Choueiri B.I, et al. Lancet Oncol. 2016 ; 17:917-27
CROSS-OVER NON AUTORISÉ
Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de nouvelle génération
McKay RR et al. Evolving systemic treatment landscape for patients with advanced renal cell carcinoma Journal of Clinical Oncology 36, no.
36 (December 2018) 3615-3623
Cabozantinib est une molécule de petite taille administrée par voie orale qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine-kinase, y compris :
o VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 o MET o Famille TAM : AXL, MER, TYR03
MÉTEOR : PFS et SG
P F S S G
- Choueiri B.I, et al. Lancet Oncol. 2016 ; 17:917-27
. 21.4 m vs 16.5 m
. HR : 0,66
. P : 0.00026
. 7.4 m vs 3.9 m
. HR : 0,51
. P : 0.0001
Cabozantinib particulièrement efficace chez les patients MET+
ASCO GU 2018 - D’après George DJ; Abstract 582
MET négatif
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Mois
Médiane
6,9 mo
Médiane
6,1 mo
Sunitinib (n=30)
Cabozantinib (n=39)
HR (IC 95% :
0,67 (0,37-1,23)
MET positif
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Mois
Médiane
13,8 mois
Médiane
3,0 mois
Sunitinib (n=30)
Cabozantinib (n=32)
HR (IC 95%) :
0,32 (0,16-0,63)
CheckMate - 025 : NIVOLUMAB
NIVOLUMAB 3 mg/KG IV/2 SEMAINES
EVEROLIMUS 10 mg / j
. Primary endpoint : OS
. Secondary endpoints : ORR
Population de l’étude : -Carcinome rénal à C.C
-Echec d’une 1ère Ligne ou 2ème Ligne d’antiangiogenique
1 : 1
R A N D O M I S A T I O N
N=821
Essai de Phase III
- Motzer R.J, et al. N Engl J Med. 2015 ; 14:552-62
P F S S G
CheckMate - 025 : PFS et SG
- Motzer R.J, et al. N Engl J Med. 2015 ; 14:552-62
Cancer du rein 43
ASCO® GU 2018 - D’après Albiges L et al., abstr. 577, actualisé
• Analyses exploratoires sur la survie (analyse univariée)
– Impact défavorable d’un PS 2 (vs 0/1) et d’un traitement antérieur par évérolimus sur la SG mais pas sur la SSP
– Pas d’impact significatif des métastases cérébrales, d’une insuffisance rénale ou du nombre de lignes précédentes
Premiers résultats de l’étude NIVOREN (GETUG-AFU 26)
Nivolumab à partir le la 2e ligne dans le CCR (3)
➜Confirmation de l’efficacité et de la bonne tolérance du nivolumab dans une population moins sélectionnée de vie réelle
CheckMate 025 GETUG-AFU 26
NIVOREN*
n 406 528 (/729)
Suivi médian 14 mois 13,3 mois
SSP médiane 4,6 mois 4,0 mois
SG médiane 25,0 mois 18,6 mois
ORR
SD
PD
25 %
34 %
35 %
18,5 %
34,3 %
47,2 %
Traitement après
progression 44 % 39,6 %
EI Grade ≥ 3 19 % 15,4 %
(14,6 % grade 3-4,
< 1 % grade 5)
*14,8 % PS2 ; 14 % métastases cérébrales ; 25 % ≥ 4 lignes ; 24,6 % pré-traités par évérolimus
LENVATINIB + EVEROLIMUS 18 MG + 5 mg PO
LENVATINIB 24 mg PO
EVEROLIMUS 10 mg PO
HOPE-205 : LENVATINIB + EVEROLIMUS
Population de l’étude : -Carcinome renal à C.C
-Echec d’une 1ère Ligne de thérapie ciblee
Essai de Phase II-R
. Primary endpoint : PFS
. Secondary endpoints : OS ORR
1 : 1 : 1
R A N D O M I S A T I O N
N=821
Motzer R.J, et al. lancet oncol 2015 ; 16:1473-82
Lenvatinib: multi-targeted TKI of both angiogenic and oncogenic signaling pathways
Tohyama O et al, J Thyroid Res. 2014;2014:638747
Based on a chemical probe-based approach, lenvatinib demonstrated inhibitory activity and interaction with VEGFR, FGFR1, PDGFRα, and RET fusion kinase in HUVEC and thyroid cancer cells
P F S S G
Motzer R.J, et al. lancet oncol 2015 ; 16:1473-82
21.4 m vs 16.5 m vs
7.4 m vs 3.9 m vs
HOPE-205 : PFS et SG
Les Essais de 2 ème ligne: les résultats
ESSAI TRT
CHECKMATE-
025
METEOR
HOPE-205
AXIS
RECORD-1
DESIGN Phase III R Phase III R
Phase II R
Phase III R
Phase III R
BRAS EXPERIMENTAL
NIVOLUMAB N = 410
CABOZANTINIB
n = 330 LENVATINIB
EVEROLIMUS
n = 151
AXITINIB n = 361
EVEROLIMUS n = 361
m PFS 4.6 7.4 12.8 6.7 5.8
m OS 25 21.4 25.5 20.1 14
ORR % 25 17 43 19 19
Progression 35 14 4 22 22
La Situation En 3ème Ligne
J. Connor Wells,et al European Urology, 2016, June 2016
. 4824 patients traités en 1ère Ligne
. 2534 patients en 2ème Ligne : 52,5 %
. 1012 patients en 3ème Ligne : 21 %
. Datas collectées dans 25 centres intern
. Trt : anti-VEGF ,Inhibteurs Mtor
. 2005 - 2015
Les données de survie en 3ème Ligne
J. Connor Wells,et al European Urology, 2016, June 2016
J. Connor Wells,et al European Urology, 2016, June 2016
Les patients éligibles à une 3 ème ligne en bénéficient d’une manière significative avec un doublement de la survie globale
Intérêt de la 3 ème Ligne
ESMO Guidelines 2016
ESMO - GUIDELINES 2016
La prise en charge Onco-Medicale du cancer du Rein
métastatique s’est enrichie depuis l’année 2006 de l’apport
de trois classes thérapeutiques innovantes :
- les anti-angiogeniques
- les inhibiteurs de mtor
- les inhibiteurs de checkpoints
La 2ème Ligne bénéficie depuis Septembre 2016 de l’efficacité
de deux molécules dites « thérapeutiqes ciblées »,représentées
par le Cabozantinib et le Nivolumab , qui constituent désormais
la référence dans la prise en charge des patients
de cette ligne thérapeutique (Guidelines ESMO-2016).
La 3ème ligne thérapeutique est bénéfique pour les patients
éligibles.
Les lignes ultérieures sont toujours envisageables pour
les patients éligibles.
CONCLUSIONS
Paysage Thérapeutique En 2016-2017
Sorafenib (oral) Advanced RCC after IFN-α/IL-
2 or if unsuitable for IFN-α/IL-22
Bevacizumab (+IFN-α) (IV)
First-line advanced/mRCC 3
Axitinib (oral) Advanced RCC after sunitinib or
a cytokine 5
Pazopanib (oral) First-line advanced RCC 4
Sunitinib (oral) Advanced/mRCC1
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Temsirolimus (IV) First-line advanced RCC
with 3–6 prognostic risk factors6
Everolimus (oral) Advanced RCC after
VEGF-targeted therapy7
1. Sutent SmPC, 2016; 2. Nexavar SmPC, 2015; 3. Avastin SmPC, 2015; 4. Votrient SmPC, 2016; 5. Inlyta SmPC, 2015; 6. Torisel SmPC 2016; 7. Afinitor SmPC 2015
Cible la voie VEGF Cible la voie mTOR Cible la voie VEGF , Met, AXL Ciible PD-1
Cabozantinib (oral) Advanced RCC after
VEGF-targeted therapy
Nivolumab (IV) Advanced RCC after prior
treatment
LENVATINIB 8 +
EVEROLIMUS
Correspondances en Onco-Urologie
Étude CABOSUN en 1ère ligne mauvais Pc Survie sans progression
ESMO 2016 - D’après Choueiri TK et al., abstr. LBA30_PR, actualisé
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30
Mois
Bras SSP SSP médiane (IC95), mois HR (IC95)*
Cabozantinib 64 8,2 (6,2-9,0) 0,69 (0,48-0,99)
Sunitinib 61 5,6 (3,4-8,1) p = 0,012
* Ajusté sur les métastases osseuses et le groupe IMDC
Nombre à risque Cabozantinib 79 50 26 15 3 1 Sunitinib 78 32 17 7 1 0
Cabozantinib
Sunitinib
%
Résultats de l’étude ALLIANCE : CABOSUN Profil de toxicité
T.K Choueiri. et al. - ESMO® 2016 – Abs LBA30_PR
Correspondances en Onco-Urologie
Étude CABOSUN
Taux de réponse (évaluation investigateurs)
ESMO 2016 - D’après Choueiri TK et al., abstr. LBA30_PR, actualisé
Cabozantinib
(n = 79)
Sunitinib
(n = 78)
Réponse objective, n (%) 36 (46) 14 (18)
IC95 34-57 10-28
Meilleur taux de réponse
Réponse complète 1 1
Réponse partielle 35 13
Maladie stable 26 28
Maladie progressive 14 20
Non évaluables ou perdus de vue 3 16
* Pas d’imagerie post-baseline pour les raisons suivantes : cabozantinib : progession clinique (1), retrait du consentement (1), instauration d’un autre traitement (1) ; sunitinib : progression clinique (2), retrait du consentement (7), effet secondaire (4), décès (2), instauration d’un autre traitement (1).
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Pro
bab
ilité
de
SSP
Mois
58
ASCO® GU 2018 - D’après Georges D et al., abstr. 582 actualisé
Efficacité dans le sous-groupe MET+
Actualisation de CABOSUN : Cabozantinib versus Sunitinib en 1re ligne métastatique (5)
➜Supériorité du Cabozantinib particulièrement marqué pour les tumeurs MET+ (IHC), suggérant une valeur pronostique et prédictive de ce biomarqueur
MET positive
HR = 0,32 ; IC95 : 0,16-0,63
Médiane Cabozantinib (n = 32) 13,8 mois Sunitinib (n = 30) 3,0 mois
MET négative
HR = 0,67 ; IC95 : 0,37-1,23
Médiane Cabozantinib (n = 39) 6,9 mois Sunitinib (n = 30) 6,1 mois
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Pro
bab
ilité
de
SSP
Mois
Correspondances en Onco-Urologie
Etude CheckMate 214: nivolumab + ipilimumab versus sunitinib dans le cancer du rein métastatique
Taux de réponse dans la population à risque intermédiaire ou élevé
ESMO 2017 - D’après Escudier B et al., abstr. LBA5, actualisé
Survie sans progression dans la population à risque intermédiaire ou élevé
425 304 233 187 163 149 118 46 17 3 0
422 282 191 139 107 86 57 33 11 1 0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Pro
gre
ss
ion
-Fre
e
Su
rviv
al
(Pro
ba
bilit
y)
NIVO + IPI
SUN
Mois
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Median PFS IC 95%
NIVO+IPI 11,6 mois (8,7-15,5)
SUN 8,4 mois (7,0-10,8)
HR (99.1% CI) : 0,82 (0,64-1,05) ; p = 0,0331
NIVO + IPI N = 425
SUN N = 422
TRG confirmé % (IC95%) 42 (37–47) 27 (22–31)
P < 0.0001
Meileure réponse confirmée, % Réponse complète Réponse partielle Maladie stable Progression Non déterminée
9
32 31 20 8
9
32 31 20 8
Correspondances en Onco-Urologie
Etude CheckMate 214: nivolumab + ipilimumab versus sunitinib dans le cancer du rein métastatique
Taux de réponse et SSP dans la population ITT
ESMO 2017 - D’après Escudier B et al., abstr. LBA5, actualisé
SUN
NIVO + IPI n = 550
SUN n = 546
Confirmed ORR, % (IC95%)
39 (35–43)
32 (28–36)
P = 0.0191
PFS, median
(95% CI),
months
12,4 (9,9-16,5)
12,3 (9,8-15,2)
HR (99,1% CI) : 0,98 (0,79-1,23) ; p = 0,8498
550 523 492 464 443 426 404 339 197 71 4 0
546 506 471 432 402 363 334 283 173 66 6 0
0,8
0,9
1,0
0,4
0,5
0,6
0,7
0 6 12 18 24
0,1
0,0
0,2
0,3
33 30 3 9 15 21 27
Mois
Ove
rall
Su
rviv
al (P
rob
ab
ilit
y)
Median OS IC 95%
NIVO+IPI NR (NE-NE)
SUN 32,9 mois (NE-NE)
HR (99.8% CI) : 0,68 (0,49-0,95) ; p = 0,0003
NIVO + IPI
Survie globale dans
la population ITT
Correspondances en Onco-Urologie
Etude CheckMate 214: nivolumab + ipilimumab versus sunitinib dans le cancer du rein métastatique
ESMO 2017 - D’après Escudier B et al., abstr. LBA5, actualisé
SSP selon l’expression de PD-L1 chez les
patients à risque intermédiaire ou élevé
284 202 155 119 102 90 70 23 9 1 0
278 200 138 105 83 67 43 25 11 1 0
100 77 61 54 50 48 41 21 8 2 0
114 63 40 24 17 13 9 4 0 0 3
0,8
0,9
1,0
0,4
0,5
0,6
0,7
0 9 6 3 21 18 15 12 3° 27 24
0,1
0,0
0,2
0,3
Mois
0,8
0,9
1,0
0,4
0,5
0,6
0,7
0 9 6 3 21 18 15 12 30 27 24
0,1
0,0
0,2
0,3
Mois
Median PFS IC 95%
NIVO+IPI 11,0 mois (8,1-14,9)
SUN 10,4 mois (7,5-13,8)
HR (95% CI) : 1,00 (0,74-1,36) ; p = 0,9670
Median PFS IC 95%
NIVO+IPI 22,8 mois (9,4-NE)
SUN 5,9 mois (4,4-7,1)
HR (95% CI) : 0,48 (0,28-0,82) ; p = 0,0003
PD-L1 ≥1% (n = 214)
Pro
gre
ss
ion
-Fre
e S
urv
iva
l (P
rob
ab
ilit
y)
PD-L1 <1% (n = 562)
SUN
NIVO + IPI
Recommandations européennes en 1ere ligne : ESMO 2018
• I à V : niveau de preuve
(associé à la méthodologie de l’étude)
• A à E : grade de la recommandation
(associé au bénéfice clinique)
ESMO 2018. Courtesy of Escudier B and the ESMO RCC guidelines
L’ESMO en faveur d’un niveau de recommandation plus important pour le cabozantinib par rapport à sunitinib
64
ASCO® GU 2018 - D’après Atkins B et al., abstr. 579, actualisé
Panorama des essais en cours
Association immuno - ciblage VEGFR en 1re ligne CCR (4)
0
20
40
60
80
100
Pat
ien
ts (
%)
RC RC + RP RC + RP + SD
Bevacizumab + atezolimumab
(n = 454)
Axitinib + avelumab (n = 55)
Axitinib + Pembrolizumab
(n = 52)
Lenvatinib + Pembrolizumab
(n = 30)
Tivozanib + nivolumab
(n = 14)
Cabozantinib + nivolumab
(n = 13)
Cancer du rein
• Phase II atézolizumab (A) + bevacizumab (B) vs A vs Sunitinib (SUN) a montré des résultats prometteurs pour la combinaison chez les PD-L1+ (McDermott ASCO-GU 2017)
• IMmortion 151 : phase 3 randomisant A+B vs SUN chez les CCRm naïfs de traitements
• Co-critères principaux :
– SSP (RECIST v1.1 par investigateur) chez les patients PD-L1+ (≥ 1 % IC)
– OS dans la population en Intention de traiter (ITT).
65
ASCO® GU 2018 - D’après Motzer R et al., abstr 578 actualisé
Design
Atézolizumab + bévacizumab dans le CCR : un nouveau standard ? Résultats d’IMmotion 151 (1)
Critères d’éligibilité : - CCR avancé ou métastatique non traité - Cellules claires et/ou sarcomatoïde - KPS ≥ 70 - Échantillon tumorale disponible pour coloration PD-L1
Atezolizumab 1 200 mg i.v. /3 sem. +
Bevacizumab 15 mg/kg i.v. /3 sem.
Sunitinib - 50 mg/j, orale (4 sem. on, 2 sem. off)
Stratification - Score MSKCC - Métastases hépatiques - PD-L1 IC IHC (< 1 % vs ≥ 1 %)
R
2:1 (n = 915)
IHC : immuno-histochimie ; IC : cellules imunitaires ; KPS : indice de performance de Karnofsky
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Pro
bab
ilité
de
SSP
Mois
66
ASCO® GU 2018 - D’après Motzer R et al., abstr 578 actualisé
Efficacité : SSP
Atézolizumab + bévacizumab dans le CCR : un nouveau standard ? Résultats d’IMmotion 151 (2)
➜Co-critère principal positif (SSP chez les PD-L1+)
Critère principal : SSP chez les PD-L1+
HR = 0,74 ; IC95 : 0,57-0,96 p = 0,02
Médiane SSP, mois (IC95) Atezo + bev 11,2 (8,9-15,0) Sunitinib 7,7 (6,8-9,7)
Patients, n 178
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27P
rob
abili
té d
e S
SP
Mois
Critère exploratoire : SSP en ITT
HR = 0,83 ; IC95 : 0,70-0,97
Médiane SSP, mois (IC95) Atezo + bev 11,2 (8,9-15,0) Sunitinib 7,7 (6,8-9,7)
Patients, n 545 461
67
ASCO® GU 2018 - D’après Motzer R et al., abstr 578 actualisé
Tolérance
Atézolizumab + bévacizumab dans le CCR : un nouveau standard ? Résultats d’IMmotion 151 (4)
➜Meilleur profil de tolérance d’A+B
Diarrhée
Syndrome main-pied
Hypertension
Fatigue
Nausée
Dysgueusie
Perte d’appétit
Inflammation des muqueuses
Stomatite
Asthénie
Vomissements
Protéinurie
Sunitinib Atezo + bev
60 50 40 30 20 10 0 Pourcentage
10 20 30 40 50 60
EI tous grades
EI Grade 3-4
EI tous grades
EI Grade 3-4
EI liés au traitement (> 5 % de différence entre les bras et ≥ 20 % dans un bras)
EI : effets indésirables
KEYNOTE-426 : étude de phase III Schéma
ASCO GU 2019 - D’après Powles T ; Abstract 543
Principaux critères d’inclusion:
• RCC à cellules claires de stade IV
nouvellement diagnostiqué ou en
rechute
• Pas de tt systémique antérieur (maladie
avancée)
• Karnofsky performance status ≥70
• Maladie mesurable (RECIST v1.1)
• Tissu tumoral disponible pour éval.
biomarqueurs
Stratification:
• Score IMDC (favorable vs intermédiaire
vs défav.)
• Région géographique (Amérique du
Nord vs Europe de l’Ouest vs reste du
monde)
R 1:1
Pembrolizumab 200 mg iv /3 sem
jusqu’à 35 cycles
+ Axitinib 5 mg x2/ja
Sunitinib 50 mg/j (4 sem on, 4
sem off)
Critères
• Principaux : SG et SSP (RECIST v1.1, BICR*) en ITT
• Secondaires : RO (RECIST v1.1, BICR*) en ITT
• Autres : durée de la RO (RECIST v1.1), PROs,
tolérance
N=432
N=429
a La dose d’axitinib pouvait être augmentée à 7 puis 10 mg x2/j si tolérance acceptable, ou réduite en cas de toxicité, à 3 mg, puis 2 mg x2/j b La dose de sunitinib pouvait être réduite à 37,5 mg, puis 25 mg/j, au cours des 4 semaines de tt (cycles de 6 semaines) pour gérer la
toxicité
*BICR : revue indépendante centralisée
KEYNOTE-426 Caractéristiques initiales
ASCO GU 2019 - D’après Powles T ; Abstract 543
Pembrolizumab + Axitinib (N=432)
Sunitinib (N=429)
Age, médian 62 (30-89) 61 (26-90)
Hommes 308 (71,3%) 320 (74,6%)
Région
Amérique du Nord
Europe de l’ouest
Reste du monde
104 (24,1%)
106 (24,5%)
222 (51,4%)
103 (24,0%)
104 (24,2%)
222 (51,7%)
Score IMDC
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
138 (31,9%)
238 (55,1%)
56 (13,0%)
131 (30,5%)
246 (57,3%)
52 (12,1%)
Aspect sarcomatoïde 51/285 (17,9%) 54/293 (18,4%)
PD-L1 CPS% ≥ 1 243/410 (59,3%) 254/412 (61,7%)
≥ 2 organes avec métastases 315 (72,9%) 331 (77,2%)
Néphrectomie antérieure 357 (82,6%) 358 (83,4%)
*CPS (Combined Positive Score) : nombre de cellules PD-L1 positives (cellules tumorales, lymphocytes, macrophages)/nombre total de
cellules tumorales x 100
KEYNOTE-426 : SSP Pembrolizumab + axitinib vs sunitinib
ASCO GU 2019 - D’après Powles T ; Abstract 543
PFS : population globale PFS : sous-groupes
Total
Age
<65 ans
≥65 ans
Sexe
Hommes
Femmes
Région
Amérique Nord
Europe Ouest
Reste du monde
Score IMDC
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
Score de Karnofsky
90 or 100
70 or 80
PD-L1 CPS
<1
≥1
N organes avec métastases
1
≥2
395/861
248/538
147/323
287/628
108/233
75/207
97/210
223/444
90/269
232/484
73/108
292/688
102/172
137/325
240/497
75/210
317/646
0.69 (0.57-0.84)
0.70 (0.54-0.90)
0.63 (0.45-0.88)
0.77 (0.61-0.97)
0.54 (0.37-0.81)
0.79 (0.50-1.25)
0.59 (0.39-0.89)
0.71 (0.54-0.92)
0.81 (0.53-1.24)
0.70 (0.54-0.91)
0.58 (0.35-0.94)
0.69 (0.54-0.87)
0.67 (0.45-1.00)
0.87 (0.62-1.23)
0.62 (0.47-0.80)
0.54 (0.33-0.87)
0.73 (0.58-0.91)
0.1 0.5 1 2 Pembro-Axi
En faveur Sunitinib En faveur
Pts avec évènement
SSP médiane (IC95%)
Pembro + Axi 42,4% 15,1 mois
(12,6-17,7)
Sunitinib 49,4% 11,1 mois (8,7-12,5)
432 357 251 140 42 3 0
429 302 193 89 29 1 0
0 4 8 12 16 20 24 Mois
59.6%
46.2%
41.1%
32.9%
100
80
60
40
20
0
HR 0.69 (95% CI 0.57-0.84) p = 0.0001
PFS
, %
Pembro+Axi Sunitinib
KEYNOTE-426 : SG Pembrolizumab + axitinib vs sunitinib
ASCO GU 2019 - D’après Powles T ; Abstract 543
Pts avec évènement
SSP médiane (IC95%)
Pembro + Axi 13,7% NA
Sunitinib 22,6% NA
100
80
60
40
20
0
89.9%
78.3%
82.3%
72.1%
432 417 378 256 130 18 0
429 401 341 211 110 20 0
0 4 8 12 16 20 24 Mois
HR 0,53 (IC95%:0,38-0,74) p < 0.0001
SG, %
Pembro+Axi Sunitinib
SG : population globale SG : sous-groupes
Total
Age
<65 ans
≥65 ans
Sexe
Hommes
Femmes
Région
Amérique Nord
Europe Ouest
Reste du monde
Score IMDC
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
Score de Karnofsky
90 or 100
70 or 80
PD-L1 CPS
<1
≥1
N organes avec métastases
1
≥2
156/861
91/538
65/323
108/628
48/233
31/207
31/210
94/444
17/269
93/484
46/108
88/688
67/172
54/325
90/497
21/210
134/646
0,53 (0,38-0,74)
0,47 (0,30-0,73)
0.59 (0.36-0.97)
0,54 (0,37-0,80)
0,45 (0,25-0,83)
0,69 (0,34-1,41)
0,46 (0,22-0,97)
0,51 (0,33-0,77)
0,64 (0,24-1,68)
0,53 (0,35-0,82)
0,43 (0,23-0,81)
0,53 (0,35-0,82)
0,49 (0,30-0,81)
0,59 (0,34-1,03)
0,54 (0.35-0.84)
0,20 (0,07-0,57)
0,60 (0,42-0,85)
0.1 0.5 1 2 Pembro-Axi
En faveur Sunitinib En faveur
KEYNOTE-426 : toxicités générales
ASCO GU 2019 - D’après Powles T ; Abstract 543
EIs : incidence ≥ 20 %
100 90 80 60 70 50 30 40 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Incidence, %
Diarrhée Hypertension
Syndrome main-pied Fatigue
Hypothyroïdie Nausées
Diminution appétit Dysgueusie
Elévation ALT Elévation AST
Stomatite Mucite
Dysphonie Thrombopénie
Grade 1-2
Grade 3-5
Pembrolizumab +Axitinib
Sunitinib
Toxicités spécifiques : immunologiques
Pembrolizumab + Axitinib (N=429)
Sunitinib (N=425)
Tous grades Grade 3-5 Tous grades Grade 3-5
Tous 51,3% 10,7% 36.2% 1,9%
Hypothyroïdie 35,4% 0,2% 31.5% 0,2%
Hyperthyroïdie 12,8% 1,2% 3.8% 0
Insuffisance surrénale 3,0% 0,7% 0.2% 0
Hépatite 2,8% 2,3% 0.5% 0,2%
Pneumopathie 2,8% 0,5% 0.2% 0
Thyroïdite 2,8% 0,2% 0.5% 0
Colite 2,6% 1,9% 0.7% 0
Réactions cutanées sévères 1,9% 1,2% 1.4% 0,7%
Réactions à l’injection 1,6% 0,2% 0.9%a 0,2%
Néphrite 1,4% 0,2% 0.2% 0
Hypophysite 1,2% 0,9% 0 0
JAVELIN Renal 101 : étude de phase III Schéma
ASCO GU 2019 - D’après Choueiri TK ; Abstract 544
Principaux critères d’inclusion:
• RCC avancé avec composante à cellules
claires, naïf de traitement
• ≥1 lésion mesurable (RECIST)
• Tissu tumoral disponible pour éval. statut
PD-L1
• ECOG PS 0 ou 1
Stratification :
• ECOG PS (0 vs 1)
• Région géographique (USA, Canada/Europe
de l’Ouest vs reste du monde)
R 1:1
Avelumab 10 mg/kg /2 sem +
Axitiniba 5 mg PO BID
(cycles de 6 sem)
Sunitinibb 50 mg/j PO
(4 sem on, 2 sem off)
Objectif principal : supériorité de l’association Avelumab + axitinib vs sunitinib sur la
SG et la SSP chez les patients PD-L1+
N = 886
a La dose d’axitinib pouvait être augmentée à 7 puis 10 mg x2/j si tolérance acceptable, ou réduite en cas de toxicité, à 3 mg, puis 2 mg x2/j b La dose de sunitinib pouvait être réduite à 37,5 mg, puis 25 mg/j, au cours des 4 semaines de tt (cycles de 6 semaines) pour gérer la toxicité
JAVELIN : PFS* en fonction du score IMDC Population globale
0 2 4 6 10 14 8 12 16 18 20 22 24
100
50
30
10
70
40
20
90
80
60
0
Mois
PFS médiane (IC95%), mois
Favorable Intermédiaire Défavorable
Avelumab + axitinib NE (16,1-NE) 13,8 (9,7-NE) 6,0 (3,6-8,7)
Sunitinib 13,8 (11,1-18,6) 8,4 (7,0-11,2) 2.9 (2,7-5,5)
HR sans stratification (IC95%)
0,54
(0,321-0,907)
0,74
(0,570-0,950)
0,57
(0,375-0,880)
Surv
ie s
ans
pro
gre
ssio
n %
Avelumab + axitinib Sunitinib
Favorable
Intermédiaire
Défavorable
ASCO GU 2019 - D’après Choueiri TK ; Abstract 544 * per IRC
Actualisation de CheckMate 214 Nivolumab + ipilimumab vs sunitinib
ASCO GU 2019 - D’après Tannir NM ; Abstract 547
Schéma
Patients:
• RCC à cellules claires
avancé naïf de tt
• Maladie mesurable
• KPS ≥70%
• Tissu tumoral disponible
pour évaluation PD-L1
Stratification:
Score pronostique IMDC
• 0 (favorable)
• 1 ou 2 (intermédiaire)
• 3-6 (défavorable)
Région
• US
• Canada/Europe
• Reste du monde
R 1:1
Traitement jusqu’à
progression ou
toxicité
inacceptable
Les patients
pouvaient arrêter le
traitement après 2
ans
Bras A
NIVO 3mg/kg + IPI 1 mg/kg
/3 sem (4 doses)
puis NIVO 3 mg/kg /2 sem
Les patients traités oar NIVO seul
pouvaient recevoir une dose fixe de
240mg
Bras B
SUN 50 mg/j
4 sem on, 2 sem off
(cycles de 6 sem)
Crossover possible du bras SUN vers un
tt NIVO+IPI
Survie globale : ITT patients
SG médiane, mois (IC 95%)
NIVO + IPI NA (NE)
SUN 37,9 (32,2-NE)
HR (IC 95%) : 0,71 (0,59-0,86) p = 0,0003
0
0,0
0,1
0,2
0,4
0,5
0,6
0,3
0,8
0,9
1,0
0,7
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Mois
Pro
bab
ilité
de
SG
NIVO + IPI SUN
550 546
523 507
492 472
464 435
443 404
425 367
410 345
389 325
371 310
351 295
327 275
271 232
161 145
58 55
4 5
0 0
78 %
61 % 56 % SUN
NIVO + IPI 64 %
71 %
83 %
ASCO GU 2019 - D’après Tannir NM ; Abstract 547
Actualisation de CheckMate 214 Nivolumab + ipilimumab vs sunitinib
CheckMate 214 : données à long terme qui confirment les résultats initiaux
ASCO GU 2019 - D’après Tannir NM ; Abstract 547
SG en fonction du score pronostique IMDC
Groupes Intermédiaire/Défav. Groupe Favorable
45
0
0
42
2
3
39
34
29
33
183
144
36
90
75
30
233
179
287
220
27
252
194
24
270
207
15
317
257
18
306
236
12
332
290
9
348
318
6
372
353
3
399
388
0
425
422
NIVO+IPI
SUN
21
Mois
1.0
0.9
0.8
0.6
0.7
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
80 %
72 %
53 % 47 %
66 % 60 %
45
0
0
42
2
2
39
24
26
33
88
88
36
71
70
30
94
96
102
105
27
98
101
24
101
103
15
108
110
18
104
109
12
111
114
9
116
117
6
120
119
3
124
119
0
125
124
NIVO+IPI
SUN
21
Mois
1.0
0.9
0.8
0.6
0.7
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
94 %
96 % 88 %
85 %
85 % 80 %
SG médiane, mois (IC95%)
NIVO + IPI NR (35,6-NE)
SUN 26,6 (22,1-33,4)
HR (IC95%), 0,66 (0,54-0,80), p<0,0001
SG médiane, mois (IC95%))
NIVO + IPI NA (NE)
SUN NA (NE)
HR (IC95%), 1,22 (0,73-2,04), p=0,4426
Pro
bab
ilité
de
SG
Pro
bab
ilité
de
SG
Résumé des traitements de 1ère ligne Cancer du rein
Taux de RO RC PFS SG HR SG
Sunitinib 26 - 36% 1,2% 8,4 - 11,1 mois
37,9 - NA
Ipi- Nivo 30,7% 10,5% 9,7 mois NR 0,71
Ave-Axi 51,4% 3,4% 12,5 mois NA NA
Pembro-Axi 59,3% 5,8% 15,1 mois NA 0,53
Bon pronostic IMDC, patients meilleurs répondeurs au sunitinib
IMDC intermédiaire patients répondent mieux à l’association nivolumab et ipilimumab
4 signatures Ccrcc de 1 à 4 avec expression différente de gènes selon un panel de 35 gènes évalués
Caractéristiques moléculaires des pronostics bons et intermédiaires selon IMDC
Ccrcc2 : Signature angiogénique Longue SSP (17 m) Taux de réponse élevé (55%)
au TKI
Ccrcc1 et 4 : Intermédiaire (10 m, 38%) et
mauvais (6 m, 26%) SSP et de taux de réponse au TKI
Ccrcc1 Pronostique intermédiaire Réponse TKI : Intermédiaire Hallmark : tumeur froide immunogène
Ccrcc4 Pronostic : mauvais Réponse TKI : faible Hallmark : phénotype inflammatoire
Ccrcc2 Pronostique : bon Réponse TKI haute Hallmark : signature angiogénique
Ccrcc3 Pronostic : bon Réponse TKI : intermédiaire Hallmark : expression normale des gènes du rein
Beuselinck B. et al.- ESMO® 2018 – Abs.#869PD
CARMENA (1)
Cancer du rein métastatique
Congrès américain d’oncologie clinique 2018 - D’après Mejean A et al., abstr. LBA3, actualisé
• 450 patients atteints d’un cancer du rein métastatique de mauvais pronostic
ou de pronostic intermédiaire (MSKCC) au diagnostic
• CRcc confirmé
• ECOG PS 0-1
• NC réalisable
• Éligibles pour sunitinib
• Métastases cérébrales
absentes/contrôlées
par traitement
• Pas de traitement
systémique pour le CR
Néphrectomie de cytoréduction
Sunitinib 50 mg/j 4/6 sem. (28 j on + 14 j off)
Sunitinib 50 mg/j 4/6 sem. (28 j in + 14 j off)
Suivi 2 ans après LPI
2017 Critère primaire
• SG
Critères secondaires • SSP • Taux de RO • Bénéfice clinique • Tolérance
R
1:1
2009
Phase III randomisée, de non-infériorité, prospective, multicentrique, ouverte,
comparant néphrectomie de cytoréduction suivie de sunitinib au sunitinib premier
Congrès américain d’oncologie clinique 2018 - D’après Mejean A et al., abstr. LBA3, actualisé
La SG n’est pas inférieure dans le bras sunitinib
Bras A : NC + sunitinib
Bras B : sunitinib seul
Médiane de suivi : 50,9 mois (extrêmes : 0,0-86,6)
0
100
0
80
60
40
20
Pro
bab
ilité
de
su
rvie
(%
)
12 24 36 48 60 72 84 96
226 224
110 128
61 76
40 44
19 26
11 8
4 3
1 1
0 0
Patients (n)
64,4 % 55,2 %
42,6 % 35,0 %
29,1 % 25,9 %
Mois
Survie globale SG médiane, mois (IC95)
Bras A NC + sunitinib
(n = 226)
Bras B Sunitinib
seul (n = 224)
HR (IC95)
Globale 13,9
(11,8-18,3) 18,4
(14,7-23,0) 0,89
(0,71-1,10)
MSKCC Risque intermédiaire
19,0 (12,0-28,0)
23,4 (17,0-32,0)
0,92 (0,6-1,24)
MSKCC Mauvais pronostic
10,2 (9,0-14,0)
13,3 (9,0-17,0)
0,86 (0,62-1,17)
CARMENA (2)
Phase III randomisée, de non-infériorité, prospective, multicentrique, ouverte,
comparant néphrectomie de cytoréduction suivie de sunitinib au sunitinib premier
Cancer du rein métastatique
r
Congrès américain d’oncologie clinique 2018 - D’après Mejean A et al., abstr. LBA3, actualisé
Cancers du rein métastatiques
Bras A : NC + sunitinib
Bras B : sunitinib seul
0
100
80
60
40
20
Pro
bab
ilité
de
surv
ie (
%)
12 24 36 48 60 72
37,3 % 30,4 %
14,5 % 6,1 % 5,2 %
3,7 %
Mois
Médiane de suivi : 50,9 mois (extrêmes : 0,0-86,6)
0
226 224
59 74
10 28
6 9
2 6
1 2
0 0
Patients (n)
Survie sans récidive
La SSP est prolongée dans le bras sunitinib
CARMENA (3)
Phase III randomisée, de non-infériorité, prospective, multicentrique, ouverte,
comparant néphrectomie de cytoréduction suivie de sunitinib au sunitinib premier
La Lettre du Cancérologue
• Critères d’évaluation
– Survie sans maladie
– Survie globale
– Effets indésirables
• Cancer du rein non métastatique
• Maladie résécable au scanner
• ≥ T1b tous N (résécables) M0
Chirurgie (n = 1 943)
Stratification • Risque
- Intermédiaire, haut - Très haut
• Histologie - Cellules claires - Non-cellules claires
• Statut de performance - 0 versus 1
• Chirurgie - Ciel ouvert - Laparoscopie
Sunitinib Tous les jours 4 sem./6 pendant 9 cycles (1 an)
Sorafénib 2 fois/j pendant 9 cycles (1 an)
Placebo tous les jours pendant 1 an
Dose Sunitinib Sorafénib
Initiale 50 mg/j 400 mg x 2/j
Adaptée 35 mg/j 400 mg/j
R
Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Haas NB et al., abstr. 4508, actualisé
Essai de phase III en adjuvant ASSURE (1)
La Lettre du Cancérologue
Essai de phase III en adjuvant ASSURE (2)
Sunitinib Médiane : 5,8 ans
Sorafénib Médiane : 5,8 ans
Placebo Médiane : 6,0 ans
0 12 24 36 48 60 72 84
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Évts (n) Patients (n) SSP
à 5 ans (%) IC97,5 HR IC97,5
Sunitinib 265 647 53,8 49-59,1 1,01 0,83-1,23
Sorafénib 272 649 52,8 48-58 0,98 0,81-1,19
Placebo 270 647 55,8 51,2-60,9
Mois
Survie sans maladie
Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Haas NB et al., abstr. 4508, actualisé
La Lettre du Cancérologue
Essai de phase III en adjuvant ASSURE (3)
Sunitinib
Sorafénib Placebo
0 20 40 60 80 100
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Évts (n) Patients (n) SG
à 5 ans (%) IC97,5 HR IC97,5
Sunitinib 138 647 76,9 72,9-81,2 1,10 0,83-1,45
Sorafénib 121 649 80,7 77-84,6 0,93 0,69-1,23
Placebo 130 647 78,7 74,8-82,8
Mois
Survie globale
Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Haas NB et al., abstr. 4508, actualisé
Correspondances en Onco-Urologie
Étude S-TRAC. Schéma de l’étude
• Objectifs de l’étude
– Objectif principal : survie sans maladie (SSM)
– Objectifs secondaires : SG, tolérance, auto-évaluation par le patient, analyse de biomarqueurs
ESMO 2016 - D’après Ravaud A et al., abstr. LBA11_PR, actualisé
Stratification
• Groupes à risque UISS
• PS ECOG (< 2 versus 2)
• Pays
Cancer du rein à cellules claires
• T3/T4 et/ou N+
• Non prétraités
• ECOG PS 0-2 avant néphrectomie
• Pas de métastase (relecture centralisée)
Sunitinib 50 mg/j,
schéma 4/2 *
Placebo 50 mg/j,
schéma 4/2 *
R
1:1
n = 600 (planifiés)
n = 615 (inclus)
* Réduction de dose seulement permis à 37,5 mg/j
Correspondances en Onco-Urologie
Étude S-TRAC Survie sans maladie (revue centralisée)
ESMO 2016 - D’après Ravaud A et al., abstr. LBA11_PR, actualisé
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Années
* Test bilatéral par log-rank, stratifié selon les groupes à risque
Patients à risque Sunitinib 309 225 173 153 144 119 53 10 3 0 Placebo 306 220 181 150 135 102 37 10 2 0
5 ans
SSM
59,3 %
51,3 %
3 ans
SSM
64,9 %
59,5 %
p = 0,030* HR = 0,761 (IC95 : 0,594-0,975)
SSM médiane, années (IC95) Sunitinib 6,8 (5,8-NR) Placebo 5,6 (3,8-6,6)
Correspondances en Onco-Urologie
Les essais en adjuvant dans le cancer du rein
ESMO 2016
Schéma n Histologie Critères
d’inclusion* Surveillance par scanner
Objectif Résultats
ASSURE (ECOG)
Placebo Sunitinib 1 an Sorafénib 1 an
1 943 Tous pT1bN0 grade 3-4
pT2-4 N1-3
A1 : 4 mois A2 : 6 mois
A3-10 : 12 mois SSM Négatif
S-TRAC (Pfizer)
Plabebo Sunitinib 1 an
615 CCR cc UISS modifié
pT3-4 N1-2
A1-3 : 4 mois A4-5 : 6 mois
A6-10 : 12 mois SSM Positif
SORCE (MRC)
Placebo Sorafénib 1 an Sorafénib 3 ans
1 656 Tous SSIGN
Intermédiaire ou élevé
A1 : 3 mois A2-3 : 6 mois
A4-10 : 12 mois SSM 2017 ?
PROTECT (Novartis)
Placebo Pazopanib 1 an
1 540 CCR cc pT2N0 grade 3-4
pT3-4 N1
A1 : 3 mois A2-5 : 6 mois
A6-10 : 12 mois SSM Négatif
ATLAS (SFJ
Pharm)
Placebo Axitinib 1 à 3 ans
700 CCR cc pT2-4
N1
A1 : 4 mois A2-3 : 6 mois
A4-10 : 12 mois SSM 2020 ?
EVEREST (SWOG)
Placebo Évérolimus 1 an
1 537 Tous pT1bN0 grade 3-4
pT2-4 N1-3
A1-3 : 3 mois A4-5 : 6 mois
A6-10 : 12 mois SSR 2020 ?
* Statut M0 requis dans toutes les études.
Anatomie - Histologie
Clear Cell
75%
Papillary Type 2
10%
Papillary Type 1
5%
Chromophobe
5%
Autres Tubes collecteurs Carcinomes médullaires Carcinome tubulocystique Carcinome folliculaire rénal RCC cystique Carcinome rénal leiomyomateux Carcinome oncocytique Papillaire
…. Srigley et al. Am J Surg Pathol 2013
2 entités au sein d’un même groupe
Survie Globale à 5 ans : 49-84% Survie sans progression à 7ans : 92% (Type 1) 44 %(type 2) Survie globale en situation métastatique : 5,5 mois
Cellules basophiles prédominantes Trisomie chromo 7 et 17 Bon pronostic, rare évolution métastatique
Sporadiques et héréditaires Aberration chromosomique (dont perte Y) Haut grade fréquent, risque métastatique, progression rapide ;Mauvais pronostic
Anomalies Moléculaires
Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):81-90.http://www.soc-nephrologie.org/PDF/epro/formation/FMC/2013/08-richard.pdf
HPRC Carcinome rénal papillaire héréditaire Décrit en 1994 I <1/200 000 30 à 40% Multiples bilatérales Pas de prise de contraste TDM Adulte uniquement
Oncogène MET Code R /HGF Mutation activatrice (trisomie 7) Mutation sporadique 13%
.
Anomalies Moléculaires
Leimoyomatose avec Ca Rein : Dg en 2001; Leiomyomes utérins (100%) cutanés (75%) I=1/100 000 Incidence <1/200 000 ; +/- 45 ans ; 20% cas Tumeur Unique Enfant très rare
Gène suppresseur de tumeur Fumarate Hydratase (Krebs) Autosomique dominante Activation HIF si FH muté Mutation sporadique 0 %
Linehan et al. Nat Rev Urol 2010 modifié
Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):81-90..
Cancers du rein non à cellules claires SUPAP
SSP médiane = 5,6 mois [CI 95% : 5.1-7.4]
Type I SSP médiane : 5,6 mois [CI 95% : 2,8-14,8]
Type II SSP médiane : 5,5 mois [CI 95% : 3,8-7,1]
Survie Globale / tous types Selon sous type I / II
mOS (95% CI): Type 1: 17.8 mo (5.726.1 mo) Nontype 1: 12.4 mo (8.216.0 mo)
Ravaud et al. ESMO 2012
La Lettre du Cancérologue Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Amstrong AJ et al., abstr. 4507, actualisé
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 6 12 18 24 30 36
Temps depuis la randomisation (mois)
(%)
51 57
26 21
17 8
10 4
8 3
4 2
1 1
Patients à risque (n) Sunitinib Évérolimus
Sunitinib Médiane : 8,3 mois Évérolimus Médiane : 5,6 mois
Survie sans progression : critère de jugement principal
Cancers du rein non à cellules claires Essai international de phase III ASPEN
HR = 1,41
ITK / autres R – EGFR / Erlotinib
Expression EGFR observée chez 68,2% de Ca papillaires (1) Phase II (2)
Cible N Patients / agent
Taux de Réponse (%)
mSSP SSP à 6 mois
EGFR 45 Erlotinib RP:11%
Bénéfice cinique:
64%
4,1 (NA) 29%
(95% CI, 17-
42)
(1) Minner et al.Cancer 2012 (2) Gordon et al. J Clin Oncol 2009 27:5788
Pas de corrélation avec expression EGFR
Srinivasan et al. J Clin Oncol 2011;27 (suppl15):abstr 5103 Choueri et al. J Clin Oncol 2012
ITK /autres R / Foretinib
N schéma Taux de Réponse (%)
13,5% (95%CI, 6,7-23,5)
35 240mg/j J1-5/ 14 j -
9 80 mg/j, 7/7 -
mSSP = 9,3 mois (95%CI, 6,9-12,9) Durée médiane de réponse = 18,5 mois Survie à 1 an = 70%
Phase II C-MET et VEGFR2 ; N= 74 (revue centralisée : 57pRCC,10 (mixte) 2 cohortes Stratification selon status MET
Foretinib (MET and FGF-2) in metastatic papillary renal cancer
La Lettre du Cancérologue ASCO®GU 2017 - D’après Choueiri TK et al., abstr.436 , actualisé
Savolitinib, un anti MET pour les carcinomes papillaires du rein dépendant de la voie MET FS selon le statut MET:
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Pro
bab
ilité
DFS
MET+
MET-
MET inconnu
Temps (mois)
0 1,4 2,8 4,1 5,5 6,9 8,3 9,7 11,1 12,5 13,9 15,2 16,6 18,0 19,4
46 30 15 8 4 3 2 1 0
44 39 29 20 13 9 6 6 4 3 3 3 0
19 13 3 2 1 0
Temps (mois)
Nombre à risque
MET-
MET+
MET inconnu
KEYNOTE-427 : pembrolizumab en 1ère ligne dans les RCC métastatiques non à cellules claires
• Etude de phase II
Patients
• RCC non à cellules claires en rechute ou avancé/métastatique
• Maladie mesurable (RECIST v1.1)
• Pas de traitement sytémique antérieur
• Karnofsky performance status > 70 %
Eligibilité
Cohorte A RCC à cellules
claires (N = 110)
Cohorte B RCC non à cellules
claires* (N = 165)
*Diagnostic confirmé par une analyse
centralisée
*PD-L1+: CPS > 1.
Pembrolizumab 200 mg /3 sem
Réponse évaluée à 12 semaines,
puis toutes les 6 semaines
jusqu’à S54, puis toutes les 12
semaines
Critères d’évaluation • Principal : taux de RO (RECIST v1.1) en aveugle
par un comité indépendant • Secondaires : durée de la RO, contrôle de la
maladie, SG, tolérance • Exploratoires : taux de RO en fonction de
l’histologie (éval en aveugle par un comité indépendant) et de l’expression de PD-L1; analyse des biomarqueurs
McDermott DF et al; ASCO GU 2019. Abst 546
RCC non à cellules claires avancé Atezolizumab-bevacizumab
Inclusion
• RCC non à cellules claires avec >20% composante sarcomatoïde
• Maladie mesurable
• ECOG 0-2
• Nombre de lignes antérieures de tt non défini
• Pas de tt antérieur par ICI*
Schéma Etude multicentrique de phase II, en ouvert, monobras
Biopsie initiale
(requise)
N = 65 patients inclus Critère principal : taux de RO Critères secondaires : durée de la RO, SSP, SG, taux de RO (critères immuno), toxicité, QOL, taux de RO en fonction des biomarqueurs (tumeur, sang)
Arrêt du tt Biopsie
(optionnel)
Atezolizumab +
Bevacizumab
/3 sem
*ICI : inhibiteur de chekpoint immunitaire
McKay RRet al; ASCO GU 2019. Abst 548
CALYPSO : savolitinib-durvalumab dans les carcinomes rénaux papillaires
• Savolitinib : inhibiteur de cMET kinase
• Durvalumab : inhibiteur de PD-L1 Etude de phase I/II
Eligibilité (N = 42 recrutés)
RCC papillaires métastatiques
1ère ou 2ème ligne
Traitement (N = 41 traités)
Savolitinib 600 mg starting
J1 +
Durvalumab 1500 mg /4 sem
À partir de J28
Critères
Principal • Taux de RO Secondaires • PFS • SG • Durée de la RO • Meilleure réponse 24 sem • Tolérance
1 pt a progressé avant le début du tt
• Traitement jusqu’à progression, perte de bénéfice vlinique ou toxicité inacceptable • Suivi médian : 6.9 mois (IC95% l: 4,7-10,0)
Suarez C et al; ASCO GU 2019. Abst 545
RCC non à cellules claires : Synthèse des résultats
CALYPSO KEYNOTE-427
Abst 548 CheckMate 374 (2)
Abst 582 ASPEC ESPN
Médicaments Savolitinib + Durvalumab
Pembro
Atezo + Beva
Nivo
93% Nivo Sunitinib vs everolimus
Sunitinib vs everolimus
Phase I/II I/II; N = 41 II; N = 165
I/II; N = 42
IIIb/IV N = 44
II; N = 60
IIIb/IV; N = 51
Rétro. N=68
Taux de RO (%)
27 24,8 26 13,6 14 18 vs 10
Papillaire 27 25,4 25 - 20% type I 11% type II
Chromophobe
- 9,5 10 - -
PD-L1+ 38% (20% in met+)
33,3 36 16,3 -
Favor. - 28,3 - - -
Défav./Interm
- 23,2 - - -
PFS médiane 5,3 4,1 8,4 (CCC et nonCCC)
2,2 3,2 (TTF) 8,3 vs 5,6 6,1 vs 4,1 (ns)
SG médiane - - 21,2 (CCC et non CCC)
16,3 15 31,5 vs 13,2 16,2 vs 14,9 (ns)
Futur « national »
• But: permettre l’accès au crizotinib à des patients adultes, adolescents ou enfants, atteints de cancers et en situation d’échec thérapeutique, qui présentent une altération génétique d’au moins une des cibles du crizotinib
• ALK, MET, RON, ROS1 ou AXL
http://www.unicancer.fr/rd-unicancer/programme-acse
Accès sécurisé à des thérapies ciblées
innovantes
Que disent les recommandations de l’AFU?