TRAITEMENTS MÉDICAMENTEUX DU TABAGISME

DESC addictologie – Module 3Mercredi 15 Mai 2019

Dr OBADIA Chanaëllechanaelle.obadia@aphp.fr

Assistante Spécialiste – Département de Psychiatrie & AddictologieHôpital Bichat-Claude Bernard

Pourquoi est-ce important?

¤ 6 millions de décès dans le monde chaque année¤ 16 millions de fumeurs en France = 32%¤ 500 000 non-fumeurs exposés au tabagisme passif

¤ 1ère cause de décès évitable en France chaque année : 78 000 décès par an¤ Dont la moitié entre 35 et 69 ans¤ Augmentation de 20% du nombre de cancer du poumon chez la

femme entre 2005 et 2010

¤ Coût social lié au tabac en 2010 en France : 120 Milliards d’euros = 1846 euros par citoyen (1)

(1) Kopp P., Le coût social des drogues en France. OFDT. 2015

LA NICOTINE¤ Alcaloïde principal des feuilles tabac

¤ SNC : ¤ Inhalation : 8-10 secondes (biodisponibilité 100%)¤ Buccale : 10-30 mn (biodisponibilités moindres)

¤ Extrême vitesse d’↑ cérébrales en nicotine ¤ Activation immédiate système récompense¤ Développement + persistance dépendance

¤ Contrôle individuel quantité substances absorbées :¤ Volume bouffées¤ Fréquence bouffées¤ Profondeur inhalation

¤ Capacité contrôle = classification cigarettes en faible/fort en nicotine abandonnée

¤ En moyenne >1 mg de nicotine par cigarette(de 0,97 à 1,39 mg) (Jarvis et coll., 2001)

Physiopathologie simplifiée de la nicotine

¤ Agoniste R cholinergiques nicotiniques (R-AchN) présents dans plusieurs régions du cerveau : NA, ATV, CPF

¤ R-AchN α4β2 : majorité effets centraux de la nicotine

¤ Activation excessive des R compensée par ↓ nombre de R fonctionnels pour conserver homéostasie → diminution effet psychotrope de la nicotine = TOLÉRANCE

¤ Stimulation R-AchN du système dopaminergique MCL è libération dopamine dans le NA (normalement libérée lors comportements essentiels à survie pour faire éprouver du plaisir (CIRCUIT DE RÉCOMPENSE/RENFORCEMENT)

¤ Après brève période d’abstinence (sommeil), la concentration cérébrale en nicotine diminue è une partie des R retrouve sensibilité è agitation, inconfort = SEVRAGE

Effets nicotine

¤ Décrits par les fumeurs :¤ Amélioration attention,

performances cognitives, humeur¤ Eveil, plaisir, relaxation, diminution

anxiété et appétit, maîtrise du poids

¤ Nicotine agit en stimulant différents systèmes effecteurs¤ Libération dopamine : plaisir ¤ Systèmes noradrénergique et

cholinergique : éveil¤ Systèmes sérotoninergique et

noradrénergique : anorexigène¤ Système cholinergique : effet sur la

mémoire

Dépendance au tabac

¤ Phénomène complexe, engageant¤ Processus comportementaux (gestuelle, hit, recherche de l’effet

positif) ¤ Associés à des effets pharmacologiques (liés notamment à la

présence de nicotine)

¤ Syndrome de sevrage nicotinique associe : ¤ Craving¤ Irritabilité¤ Anxiété¤ Dépression¤ Agitation¤ Troubles de la concentration¤ Augmentation de l’appétit,¤ Insomnie

Evaluation de la dépendance à la nicotine

Sont également considérés comme dépendants les sujets :

¤ Ayant déjà eu un ou plusieurs échecs de sevrage par le passé

¤ Qui continuent de fumer malgré des conséquences négatives du tabagisme

¤ Ayant un souci permanent d’approvisionnement

0-2 : pas de dépendance à la nicotine3-4 : dépendance faible5-6 : dépendance moyenne7-10 : forte dépendance

Différents traitements du sevrage tabagique

Substituts nicotiniques•Oraux•Transdermiques

Traitements médicamenteux•Varénicline•Bupropion

Hors prescription médicale•Cigarette électronique•« Nouvelle » cigarette

électronique

Les traitements substitutifs nicotiniques (TSN)

¤ Formes buccales ¤ Gommes, pastilles, comprimés à sucer, inhaleur¤ pH alcalin : absorption buccale accrue ¤ Absorption plus lente¤ Concentrations plasmatiques moindres ¤ Temps pour obtenir concentration plasmatique

maximale plus long

¤ Formes transdermiques¤ Dépend de la perméabilité et de la vascularisation

de la peau et de la membrane du timbre¤ Montée des concentrations plasmatiques

nicotiniques plus lente que formes buccales¤ Délivrance continue

¤ TSN : ¤ Nicotinémies inférieures à celles obtenues en

fumant des cigarettes¤ Moindre oscillation des pics plasmatiques (et

cérébraux) de la nicotine

Substituts nicotiniques oraux

¤ Gommes : 2 et 4 mg (Nicorette, Nicotinell, nicogum, niquitin, générique)

¤ Comprimés ou pastilles à sucer : 1;1,5;2; 2,5;4 mg (Nicopass, Niquitin, Nicotinell)

¤ Comprimés sublinguaux 2mg (Nicorette microtabs)

¤ Inhaleur 10 mg

¤ Spray buccal 1mg/dose

Timbres transdermiques

Très grand Grand Moyen Petit

NicoretteJohnson et Johnson

25 mg/16 h37,5 mg/24h

15 mg/16 h22,5mg/24h

10mg/16h15mg/24h

NicotinellNovartis

21 mg/24h 14 mg/24h 7 mg/24h

NicopatchPierre Fabre Santé

21 mg/24h 14 mg/24h 7 mg/24h

NiquitinGSK

21 mg/24h 14 mg/24h 7 mg/24h

Quelle posologie? Quelle durée?

¤ L’optimisation des TSN implique deux conditions : ¤ Administration de la dose individuelle optimale ¤ Durée d’administration suffisamment longue pour prévenir les rechutes

¤ Chronicité de la dépendance peut impliquer :¤ Traitement long dont l’induction de l’abstinence est seulement la partie

initiale¤ Mieux vaut un TSN sur une longue période, en vue du maintien de

l’abstinence que d’arrêter les TSN trop tôt

¤ Méta-analyse Cochrane 2008 : supériorité des TSN en co-administration sur une voie d’administration unique (1)

¤ Assurer concentration plasmatique de nicotine continue : formes transdermiques

¤ Ecrêter les pics d’envie de fumer : formes buccales à absorption plus rapide

(1) Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008 Jan(23);(1):CD000146. [www.thecochranelibrary.com]

Intoxication aiguë nicotine

¤ Extrêmement rare

¤ Signes cliniques non spécifiques :¤ Vomissements¤ Douleurs abdominales¤ Pâleur¤ Convulsions

¤ Signes nicotiniques ¤ Tachycardie¤ Hypertension¤ Trémulations musculaires

¤ Parfois signes muscariniques ¤ Hypersalivation¤ Hypersudation

VARENICLINE : Champix®

¤ Commercialisée en France depuis février 2007

¤ Agoniste partiel des R-AchN α4β2

¤ Forte affinité aux R, supérieure à celle de la nicotine

¤ Activité agoniste partielle : ¤ Stimule modérément le récepteur ¤ Plus forte affinité que la celle de la nicotine( reste liée au récepteur,

même en présence de la nicotine)¤ Effets attendus et démontrés : (2)

¤ diminution de l’envie de fumer¤ désintérêt potentiel de fumer sous varénicline

(2) West R, Baker CL, Cappelleri JC, Bushmakin AG. Effect of varenicline and bupropion SR on craving, nicotine withdrawal symptoms, and rewarding effects of smoking during a quit attempt. Psychopharmacology (Berl) 2007 Dec 15 [Epub ahead of print].

Modalités de prescription¤ Posologies :

¤ Jour 1 à 3 : 0,5 mg 1 x/jour¤ Jour 4 à 7 : 0,5 mg 2 x/jour,¤ A partir J8 : 1 mg 2 x/jour

¤ Durée : minimum 12 semaines

¤ Effets secondaires les plus courants ¤ nausées ¤ insomnie ¤ rêves anormaux ¤ Céphalées

¤ Contre indications : ¤ Hypersensibilité varénicline¤ Enfant de moins de 6 ans¤ Allaitement¤ Grossesse¤ Enfant de 6 à 18 ans¤ Insuffisance rénale terminale

(Clcr < 15 ml/mn)

BUBROPION : Zyban®

¤ Connu depuis les années 1970 aux USA, d'abord utilisé comme antidépresseur

¤ Mécanismes précis du mode d'action ne sont pas totalement élucidés ¤ Diminuerait le déplaisir de l'arrêt en inhibant la recapture des

neuromédiateurs¤ Viendrait compenser le déficit de dopamine lié à l'arrêt du tabac

¤ Traitement de 3 ème intention

Modalités de prescription¤ Posologies :

¤ Jour 1 à 6 : 150 mg matin¤ A partir J7 : 150 mg 2 x/jour

espacés de 8 heures

¤ Durée : 7 à 9 semaines

¤ Effets secondaires les plus courants ¤ troubles digestifs (sécheresse

buccale, nausées/vomissements, douleur abdominale, constipation…)

¤ troubles nerveux (insomnie, maux de tête, angoisses…)

¤ cardio-vasculaires (arythmie, tension artérielle)

¤ cutanés (éruption, démangeaisons, sueurs…)

¤ Contre indications : ¤ troubles convulsifs anciens ou

présents¤ tumeur du système nerveux

central9

¤ boulimie ou anorexie mentale¤ insuffisance hépatique grave¤ sevrage d’alcool ou de

benzodiazépines¤ dépendance aux stimulants

du SNC et/ou aux opiacés

Stratégies pharmacologiques différentes des traitements standards

Revue systématique de la littérature

¤ Doses importantes de nicotine en patchs augmentent le taux d’abstinence

¤ Traitement prolongé avec patchs : taux d’abstinence supérieur à 6 mois, mais pas à long terme

¤ Traitement prolongé par Varénicline : augmente les taux de succès du sevrage

¤ Varénicline avec date d’arrêt flexible : même efficacité que date d’arrêt fixe

¤ Augmentation doses de Varénicline chez fumeurs non répondant au ttt standard : taux d’arrêt élevés

¤ Retraitement avec Varénicline est efficace chez les fumeurs ayant déjà pris ce traitement

¤ Prétraitement avec patchs ou de Varénicline augmente les taux d’abstinence

¤ Etudes sur ttt prolongé par Bupropion sont contradictoires concernant le taux d’arrêt

¤ Ttt combiné par Varénicline/patchs ou Varénicline/Bupropion : plus efficace que Varénicline seul

Underner M, Perriot J, Peiffer G, Harika-Germaneau G, Jaafari N. Sevrage tabagique : les stratégies pharmacologiques différentes des traitements standards. Revue de Pneumologie Clinique. sept 2018;74(4):205-14.

Cigarette électronique : composants

¤ Propylène glycol¤ Faible toxicité, non cancérogène, non toxique pour la reproduction¤ En aigue : irritations oculaire et respiratoire, légère baisse du VEMS/CV à

une concentration élevée¤ En chronique, pas d’étude par voie d’inhalation¤ Des troubles neurologiques allant jusqu’au coma ont été signalés

¤ Glycérol¤ Peu toxique, non cancérogène, non toxique pour la reproduction¤ Pourrait contenir du diéthylène glycol qui lui est dangereux pour la

santé. (en chronique : hématotoxicité et lésions hépatiques)

¤ Colorants et Arômes¤ 7800 Arômes dont bonbons, cannabis, cannelle et menthol¤ Colorants : alimentaires. N’ont pas été testés par voie d’inhalation

Recommandée ou non ?

¤ Fumeurs ne parvenant pas ou ne souhaitant pas arrêter de fumer:

¤ Nouveau moyen d’aide à l’arrêt du tabac ?

¤ Réduction des risques ? (Goniewiczhttp://www.ash.org.uk/files/documents/ASH_858.pdf -OMS 2014)

¤ « En raison de l’insuffisance de données sur la preuve de leur efficacité et de leur innocuité, il n’est pas actuellement possible de recommander les cigarettes électroniques dans le sevrage tabagique ou la réduction du tabagisme »

HAS: Recommandations de bonnes pratiques (novembre 2013 –parution février 2014)

JUUL : Sels de nicotine

¤ Nicotine libre (ajout solution alcaline) ¤ Plus volatile : augmentation

absorptions pulmonaire et cérébrale pour combustion

¤ Plus irritant : diminution absorption sous forme vapeur car pH élevé

¤ Sels de nicotine (formé avec acide benzoïque) : bonne absorption à basse température, peu irritant car pH acide

Conclusion

¤ TSN en première intention

¤ TSN en co-administration plus efficace qu’en administration seule

¤ Longue durée

¤ Traitement médicamenteux en 2ème intention voire 3ème

intention

¤ E-cigarette et JUUL non recommandées mais réduction des risques

¤ ENJEU DE SANTE PUBLIQUE

Un peu de lecture

¤ https://observatoireprevention.org/2018/10/01/juul-la-nouvelle-cigarette-electronique-qui-fait-tout-un-tabac/

¤ A Randomized Trial of E-Cigarettes versus Nicotine-Replacement Therapy, Peter Hajek, NEJM 2019

¤ E-Cigarettes to Assist with Smoking Cessation, Belinda Borrelli, NEJM 2019

¤ Youth Vaping and Associated Risk Behaviors — A Snapshot of Colorado, NEJM

¤ Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008 Jan(23);(1):CD000146. [www.thecochranelibrary.com]

¤ West R, Baker CL, Cappelleri JC, Bushmakin AG. Effect of varenicline and bupropion SR on craving, nicotine withdrawal symptoms, and rewarding effects of smoking during a quit attempt. Psychopharmacology (Berl) 2007 Dec 15 [Epub ahead of print]

¤ Underner M, Perriot J, Peiffer G, Harika-Germaneau G, Jaafari N. Sevrage tabagique : les stratégies pharmacologiques différentes des traitements standards. Revue de Pneumologie Clinique. sept 2018;74(4):205-14.

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