Journal

Clopidogrel dengan Aspirin dalam Stroke Minor Akut atau Transient Ischemic Attack

Pande Bagus Siahaan 07923072Leong Chew Wei 0810314290Mailia Ulfa 0910312118Santy Septina 0910312145Oktaria Denantika 1010312062Doppy Andika 1010312047Desti Wahyuni 1010312111Riski Amelia 1010311008

Preseptor

Prof. DR. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

RSUP DR. M. DJAMIL

PERIODE KEPANITERAAN 28 APRIL - 24 MEI

TAHUN 2014

Clopidogrel dengan Aspirin dalam Stroke Minor Akut atau Transient Ischemic AttackYongjun Wang, M.D., Yilong Wang, M.D., Ph.D., Xingquan Zhao, M.D., Ph.D., Liping Liu, M.D., Ph.D., David Wang, D.O., F.A.H.A., F.A.A.N., Chunxue Wang, M.D., Ph.D., Chen Wang, M.D., Hao Li, Ph.D., Xia Meng, M.D., Ph.D., Liying Cui, M.D., Ph.D., Jianping Jia, M.D., Ph.D., Qiang Dong, M.D., Ph.D., Anding Xu, M.D., Ph.D., Jinsheng Zeng, M.D., Ph.D.,Yansheng Li, M.D., Ph.D., Zhimin Wang, M.D., Haiqin Xia, M.D., and S. Claiborne Johnston, M.D., Ph.D., for the CHANCE Investigators

Abstrak

LATAR BELAKANG Stroke umum terjadi dalam beberapa minggu pertama setelah serangan transient iskemik (TIA) atau stroke iskemik minor. Terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin mungkin memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap stroke berikutnya dibandingkan dengan aspirin saja.

METODE Dalam penelitian yang dilakukan secara random, double-blind, plasebo-terkontrol yang dilakukan di 114 pusat di China, kami secara acak diberikan 5170 pasien dalam waktu 24 jam setelah onset stroke iskemik minor atau TIA berisiko tinggi terhadap terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin(clopidogrel pada dosis awal 300 mg, diikuti dengan 75 mg per hari selama 90 hari, plus aspirin dengan dosis 75 mg per hari untuk 21 hari pertama) atau plasebo ditambah aspirin (75 mg per hari selama 90 hari). Semua peserta menerima aspirin dengan label terbuka padadosis yang telah ditentukan oleh dokter dari 75 sampai 300 mg pada hari 1. Hasil primer adalah stroke (iskemik atau hemoragik) selama follow up 90 hari dalam analisis yang bertujuan untuk pengobatan.Perbedaan terapi dinilai dengan penggunaan model Cox proporsional-bahaya, dengan pusat studi sebagai efek random.

HASIL Stroke terjadi pada 8,2% dari pasien dalam kelompok clopidogrel-aspirin, dibandingkandengan 11,7% dari mereka dalam kelompok aspirin (rasio bahaya, 0,68; 95% interval confidence, 0,57-0,81; P <0,001). Pendarahan sedang atau berat terjadi pada tujuh pasien (0,3%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan dalam lapan (0,3%) pada kelompok aspirin (P = 0,73); tingkat stroke hemoragik adalah 0,3% dalam setiap kelompok.

KESIMPULAN Di antara pasien dengan TIA atau stroke ringan yang dapat diobati dalam waktu 24 jam setelah onset timbulnya gejala, kombinasi clopidogrel dan aspirin lebih unggul dibandingkan dengan aspirin sendiri untuk mengurangi risiko stroke dalam 90 hari pertama dan tidak meningkatkan risiko perdarahan. (Didanai oleh Departemen Sains

dan Teknologi dari Republik Rakyat Cina; Nomor CHANCE ClinicalTrials.gov,NCT00979589.)

Transient ischemic attack (TIA) dan stroke iskemik akut ringan yang umum dan

sering menyebabkan menonaktifkan peristiwa. Di China, ada sekitar 3 juta kasus

stroke baru setiap tahun, dan sekitar 30% dari mereka adalah strokes iskemik minor.

Insiden TIA di Cina belum diketahui, tetapi berdasarkan data pada negara lain,

kemungkinan ada lebih dari 2 juta per tahun TIA di Cina.3-5 Risiko tinggi stroke

terjadi

setelah TIA atau stroke minor, dengan kira-kira antara 10-20% pasien mengalami

stroke dalam waktu 3 bulan setelah acara index; sebagian besar stroke ini terjadi

dalam 2 hari pertama.5-8

Peran terapi antiplatelet untuk pencegahan sekunder stroke telah diketahui. Yang

telah diketahui, aspirin adalah satu-satunya agen antiplatelet yang telah dipelajari

manfaatnya dalam fase akut stroke9,10. Aspirin dan clopidogrel sinergis menghambat

agregasi platelet.11,12 dan terapi ganda seperti mengurangi risiko kejadian iskemik

berulang pada pasien dengan yang sindrom koroner akut, uji coba skala besar

pencegahan sekunder kejadian iskemik setelah stroke belum menunjukkan manfaat

dari kombinasi clopidogrel dan aspirin. Namun,

percobaan tidak belajar awal, periode berisiko tinggi after stroke, mereka termasuk

beberapa pasien dengan stroke parah, dan mereka termasuk jika ada beberapa pasien

dengan TIA. Tiga pilot kecil percobaan telah menunjukkan kecenderungan ke arah

manfaat dari terapi kombinasi dan masalah keamanan minimal pada pasien dengan

stroke ringan atau TIA.18-20

Kami melakukan percobaan Clopidogrel pada pasien resiko tinggi dengan acut

Nondisabling Cerebrovascular (CHANCE) untuk menguji hipotesis bahwa 3 bulan

pengobatan dengan kombinasi clopidogrel dan aspirin akan mengurangi risiko stroke

berulang, dibandingkan dengan aspirin saja, antara pasien dengan TIA berisiko tinggi

akut atau stroke iskemik minor.

METODE

STUDI PENGAWASAN

Kami melakukan penelitian ini sesuai dengan protokol dan analisis statistik

rencana, teks lengkap artikel ini tersedia di NEJM.orgpenelitian ini dirancang oleh

tiga penulis dan diawasi oleh komite eksekutif, yang memiliki akses penuh ke data.

Pengumpulan data dan entri dilakukan oleh staf di Tiantan Clinical Trial and Pusat

Penelitian Stroke, dimana Analisis data dilakukan. Salah satu penulis memiliki akses

penuh ke database independen untuk pertanyaan tentang analisis. Semua anggota

penulis komite berkontribusi dan menyetujui draf awal naskah ini, yang disiapkan

tanpa bantuan profesional editor. Yang pertama dan terakhir penulis membuat

keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Semua penulis bertanggung

jawab untuk akurasi dan kelengkapan data dan kebeneran laporan ini kepada protokol

penelitian. Tidak ada perjanjian kerahasiaan antara sponsor penelitian (Departemen

Ilmu dan Teknologi Republik Rakyat Cina) dan para peneliti. Tidak ada iklan

dukungan untuk penelitian ini.

Semua peserta atau kuasa mereka yang sah provided informed consent tertulis.

Protokol CHANCE telah disetujui oleh komite etik di setiap pusat studi. Clopidogrel

dan perbandingan plasebo yang dibeli dari Sanofi-Aventis, yang tidak memiliki

peran lain dalam penelitian ini.

STUDI POPULASI

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi sebagai berikutmemenuhi syarat : usia 40

tahun atau lebih ; diagnosa dari stroke iskemik ringan akut atau TIA ; dankemampuan

untuk memulai studi obat dalam waktu 24 jam setelah onset gejala, yang

didefinisikan sebagai titik di mana pasien dilaporkan tidak dalam kondisi normal.

Stroke ringan akut didefinisikan dengan skor 3 atau kurang pada saatpengacakan di

National Institutes of Health Skala Stroke (NIHSS, skor berkisar dari 0 sampai

42,dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit yang lebih besar).TIA

didefinisikan sebagai iskemia otak fokal dengan resolusi gejala dalam waktu 24 jam

setelah onset ditambah risiko sedang-tinggi stroke berulang (didefinisikan sebagai

skor ≥ 4 pengacakan pada ABCD,2 yang menilai risiko Stroke atas dasar usia, tekanan

darah, gejala klinis, durasi TIA, dan ada tidaknya diabetes ; skor berkisar dari 0

sampai 7, dengan tinggi skor menunjukkan risiko jangka pendek yang lebih besar).

Semua pasien dengan kemungkinan neurologis klinis selama periode tindak

lanjut menjalani computed tomography ( CT ) atau magnetic resonance imaging

kepala (MRI). Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki salah satu dari berikut :

perdarahan; keadaan lain, seperti malformasi vaskular, tumor, abses atau penyakit

berat non iskemik otak lainnya; gejala sensorik tersendiri (seperti tuli), perubahan

visual tersendiri atau pusing atau vertigo saja tanpa didasari dengan infark akut

berdasarkan pada CT atau MRI kepala; skor yang lebih dari 2 pada skala Rankin

yang telah dimodifikasi (rentang skor dari 0 (tanpa gejala) sampai 6 (meninggal))

sesaat sebelum kejadian dari indeks stroke iskemik atau TIA, indikasi disabilitas atau

perburukkan pada bukti; skor NIHSS 4 atau lebih pada pemilihan acak; indikasi yang

jelas untuk terapi antikoagulan (dicurigai adanya emboli jantung, seperti fibrasi

atrium atau katup jantung buatan atau adanya kontraindikasi terhadap clopidogrel

atau aspirin; riwayat perdarahan intrakranial; antisipasi pemberian jangka panjang

obat antiplatelet atau untuk anti inflamasi nonsteroid yang mempengaruhi fungsi

platelet; terapi heparin atau terapi antikoagulan oral selama 10 hari sebelum

pemilihan acak; perdarahan gastrointestinal atau bedah mayor selama 3 bulan

terakhir; direncanakan atau mungkin akan dilakukan revaskularisasi (beberapa

angioplasty atau pembedahan vaskular) dalam 3 bulan setelah pemantauan (jika ada

indikasi klinik, pemeriksaan vaskular harus ditampilkan sebelum pemilihan, ketika

mungkin); direncanakan akan melakukan operasi atau pengobatan intervensi yang

memerlukan penghentian pengobatan pada penelitian obat; TIA atau stroke ringan

yang disebabkan oleh angiografi atau pembedahan; penyakit penyerta yang berat

selain kardiovaskular, dengan angka harapan hidup kurang dari 3 bulan. Perempuan

usia reproduktif yang tidak memakai kontrasepsi andalan dan tidak mempunyai

dokumen yang membuktikan hasil tes kehamilan negativ dan pasien yang menerima

obat atau alat penelitan juga dieksklusikan. Tidak ada pasien inklusi yang

ditatalaksana dengan antitrombolitik dalam penelitian ini.

DESAIN PENELITIAN

Kemungkinan adalah acak, double blind, kontrol plasebo dilakukan pada 114

pusat kesehatan di Cina; rincian yang lebih rasional dari penelitian dan desain telah

diterbitkan. Pesien bertemu dengan kriteria pendaftaran ditatalaksana secara acak

dengan menggunakan double blind dan double dummy desain. Lokasi investigator

dipanggil dalam sebuah sistem otomatis yang secara acak menugaskan beberapa

koresponden ke sebuah tempat penyimpanan paket obat pada lokasi penelitian dan

obat pada paket akan diberikan pada pasien.

Kedua grup menerima aspirin tanpa label dalam 1 hari (dengan dosis berkisar

antara 75 hingga 300 mg). Pasien secara acak diberikan clopidogrel-aspirin dengan

dosis awal 300 mg clopidogrel pada hari 1, diikuti dengan dosis 75 mg perhari pada

hari ke-2 sampai hari ke-90, aspirin dengan dosis 75 mg perhari pada hari ke-2

sampai hari ke-21 dan plasebo aspirin pada hari ke-22 sampai hari ke-90. Pasien

secara acak ditugaskan ke kelompok penerima aspirin menrima plasebo clopidogrel

pada hari ke-1 sampai hari ke-90 dan aspirin pada dosis 75 mg perhari pada hari ke-2

sampai hari ke-90. Pengacakan tergantung pada pusat kesehatan dan selang antara

onset gejala dan pendaftaran ( < 12 jam vs. 12-24 jam). Tujuan utama adala untuk

mengetahui efek dari dua regimen pengobatan pada insiden stroke pada 90 hari

pertama setelah storke ringan akut atau TIA risiko tinggi.

HASIL PENELITIAN

Hasil utama penelitian adalah sebuah peristiwa stroke baru terjadi pada hari ke-

90. Stroke iskemik didefinisikan sebagai subah infark fokal yang akut pada otak atau

retina dengan diikuti salah satu dari: onset tiba-tiba dari defisit neurologi fokal baru,

dengan tampilan klinis atau bukti pemerikasaan pencitraan dari infark bertahan 24

jam atau lebih dan tidak dapat dihubungkan pada penyebab non iskemik (tidak

berhubungan dengna infeksi otak, trauma, tumor, kejang, penyakit metabolik berat,

atau penyakit degeneratif neurologi); sebuah fokal neurologi defisit yang baru

bertahan lebih dari 24 jam dan tidak berhubungan dengan penyebab non iskemik tapi

diikuti dengan bukti pencitraan neurologi dari infark neuroligi yang baru; atau

perburukan yang cepat dari defisit neurologi fokal yang menetap lebih dari 24 jam

dan tidak berhubungan dengan penyebab non iskemik, diikuti dengan perubahan

iskemik yang baru pada MRI atau CT dari otak dan jelas berbeda dari indeks kejadian

iskemik. Stroke hemoragik didefinisikan sebagai ekstravasasi akut dari darah ke

parenkim otak atu ruang subarachnoid dengan diikuti gejala neurologi. Stroke yang

kambuh kembali dikhawatirkan menjadi cacat apabila skore pada skala Rankin yang

telah dimodifikasi adalah 2 atau lebih.

keselamatan utama adalah pada kejadian pendarahan sedang hingga berat, menurut

Definisi Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for

Occluded Coronary Arteries (GUSTO).22

Perdarahan berat didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau perdarahan

intrakranial atau perdarahan lainnya yang menyebabkan penurunan hemodinamik

yang diperlukan darah atau penggantian cairan, inotropik, atau intervensi bedah.

Perdarahan sedang didefinisikan sebagai perdarahan yang memerlukan transfusi

darah tapi tidak menyebabkan penurunan hemodinamik dan tidak memerlukan

intervensi lain.22 kunci hasil efikasi sekunder termasuk acara terbaru vaskular klinis

(stroke iskemik, hemoragik stroke, infark miokard, atau kematian pembuluh darah),

dianalisis sebagai hasil komposit dan juga hasil dari seorang individu. Kematian

vaskular didefinisikan sebagai kematian akibat stroke (iskemik atau hemoragik),

perdarahan sistemik, infark miokard, gagal jantung kongestif, emboli paru, kematian

mendadak, atau aritmia. keberhasilan dianalisis menurut prespecified subkelompok.

Semua melaporkan hasil efikasi dan keamanan yang dikonfirmasi oleh panitia

ajudikasi sentral yang telah mengetahui tugas studi-kelompok. Para anggota komite

mengklasifikasikan subtipe stroke ischemik atas berdasarkan tersedia studi

diagnostik. Data dan pemantauan keamanan anggota yang dipilih oleh sponsor yang

di tempat untuk memastikan keselamatan pasien selama penelitian, dengan penilaian

secara periodik yang ditentukan oleh aturan keselamatan.

ANALISIS STATISTIK

Kami menghitung sampel sebanyak 5100 pasien akan menyediakan 90%

kekuatan untuk mendeteksi risiko pengurangan relatif pada 22% kelompok

clopidogrel-aspirin, dengan dua sisi jenis I error 0,05, dengan asumsi tingkat

kejadian 14% dari pada kelompok aspirin dan 5% dari penarikan tingkat keseluruhan

(didefinisikan sebagai ketidapatuhan obat).21

Tidak ada pasien mengundurkan diri antara waktu pengacakan dan administrasi

studi dosis pertama obat; semua analisis didasarkan pada populasi pasien yang

menjalani pengacakan. Kami membandingkan karakteristik pasien dalam dua

kelompok studi. Proporsi digunakan untuk kategoris variabel, dan median dengan

rentang interkuartil yang digunakan untuk variabel kontinyu. Waktu untuk

pengacakan dihitung sebagai kelompok rata-rata. Perbedaan antara kelompok-

kelompok studi di tingkat stroke (iskemik atau hemoragik) ditindaklanjut selama

periode 90 dengan penggunaan dari Cox proportional –hazards, studi pusat ( ≥ 20

pasien ) sebagai efek acak.

Rasio hazard dilaporkan dengan interval kepercayaan 95 % . Ketika ada beberapa

jenis peristiwa yang sama , acara pertama yang digunakan dalam model. Data dari

pasien yang telah ada kegiatan selama penelitian disensor pada saat pemutusan studi

atau kematian . Kami menggunakan pendekatan ini untuk memaksimalkan informasi

tergantung waktu dalam persidangan tetap menjaga kemudahan interpretasi risiko .

Untuk masing-masing model , asumsi proporsional - bahaya dinilai dengan menguji

interaksi antara perlakuan dan waktu . Selain itu, kami menilai apakah efek

pengobatan yang berbeda dalam subkelompok tertentu dengan menguji interaksi efek

pengobatan subkelompok dengan menggunakan Cox model . Semua tes dua sisi , dan

nilai P adalah 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik. Semua analisa

statistik dilakukan dengan penggunaan perangkat lunak SAS , versi 9.0 (SAS

Institut).

HASIL

STUDI PASIEN DAN TINDAK LANJUT

Antara Oktober 2009 dan Juli 2012, total 41.561 pasien dengan stroke atau TIA

yang ditampilkan di 114 situs klinis ; 5170 pasien terdaftar , dengan 2584 secara acak

ditugaskan untuk kelompok clopidogrel – aspirin dan 2.586 untuk kelompok aspirin .

alasan yang paling umum untuk pengecualian dengan presentasi tertunda ( 26,4 %

dari pasien yang diskrining ) ; moderat atau stroke berat ( 10,4 % ) ; perdarahan

intracranial ( 7,0 % ) ; berisiko rendah TIA , didefinisikan sebagai skor < 4 pada

ABCD2 ( 6,5 % ) ; atau kontraindikasi untuk clopidogrel atau aspirin ( 6,0% )

(Gambar S3 di Lampiran Tambahan) . Kedua kelompok yang seimbang mengenai

karakteristik awal ( Tabel 1 ) .

Usia rata-rata adalah 62 tahun , dan 33,8 % dari pasien adalah perempuan .

Sebanyak 65,7 % dari pasien memiliki riwayat hipertensi , 21,1 % memiliki diabetes ,

dan 43,0 % yang saat ini atau mantan perokok . Waktu rata-rata dari terjadinya

kualifikasi stroke ringan atau pengacakan TIA adalah 13 jam . Indeks acara TIA di

1445 pasien ( 27,9 % ) . Sebanyak 36 pasien ( 0,7 % ) - 20 pada kelompok

clopidogrel – aspirin dan 16 pada kelompok aspirin – kehilangan tindak lanjut; 165

pasien ( 6,4 %) pada clopidogrel kelompok aspirin 146 ( 5,6 %) dan pada aspirin

kelompok menghentikan obat studi sebelum akhir penelitian (Gambar S3 di Lampiran

Tambahan).

HASIL PRIMER

Stroke terjadi pada 212 pasien (8,2%) pada kelompok penelitian clopidogrel-

aspirin, dibandingkan dengan 303 pasien (11,7%) pada kelompok penelitian aspirin

(rasio hazard, 0,68; 95% confidence interval [CI], 0,57-0,81; P<0,002. Stroke yang

menimbulkan kematian atau kecacatan terjadi pada 135 pasien (5,2%) pada

kelompok clopidogrel-aspirin dan 177 (6,8%) pada kelompok aspirin (rasio hazard,

0,75, 95% CI, 0,60-0,94, P = 0,01). Stroke iskemik terjadi pada 204 pasien (7,9%)

pada kelompok clopidogrel-aspirin dan 295 (11,4%) pada kelompok aspirin (rasio

hazard, 0,67, 95% CI, 0,56-0,81, P <0,001).Stroke hemoragik terjadi pada 8 pasien di

masing-masing dua kelompok penelitian (0,3% dari masing-masing kelompok).

Petunjuk sekunder dan hasil efikasi lainnya

Hasil kejadian dengan gabungan kelainan vaskular terjadi pada 216 pasien (8,4%)

pada kelompok clopidogrel-aspirin, dibandingkan dengan 307 pasien (11,9%) pada

kelompok aspirin (rasio hazard, 0,69; 95% CI 0,58 hingga 0,82; P<0,001) (tabel 2 dan

gambar S4 dengan lampiran).Angka kematian dari tiap etiologi terjadi sekitar 0,4%

pasien dalam setiap kelompok. Angka kematian akibat kelainan pembuluh darah

(termasuk kematian akibat stroke hemoragik) terjadi pada 6 pasien (0,2%) pada

kelompok clopidogrel-aspirin dan 5 pasien (0,2%) pada kelompok aspirin. TIA terjadi

pada 39 pasien (1,5%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan 47 pasien (1,8%) pada

kelompok aspirin (P = 0,36).

ANGKA KEJADIAN HEMORAGIK

Perdarahan sedang atau berat , seperti yang didefinisikan oleh kriteria GUSTO,

terjadi pada tujuh pasien (0,3%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan dalam

delapan pasien (0,3%) pada kelompok aspirin(P=0,73) (tabel 2). Angka kejadian

hemoragik sekitar 2,3% pada kelompok clopidogrel-aspirin dibandingkan dengan

1,6% pada kelompok aspirin (rasio hazard 1,41, 95% CI, 0,95-2,10, P=0,09) (tabel 2).

SUB-KELOMPOK

Penurunan angka kejadian stroke dan kejadian vaskuler sekunder dengan

penggunaan kombinasi antara clopidogrel dan aspirin konsisten di semua sub

kelompok utama. (gambar 2, dan gambar S5 pada lampiran tambahan). Tidak

terdapat interaksi yang signifikan dalam salah satu sub grup dari 11 sub kelompok

yang telah ditetapkan (P>0,10 untuk semua perbandingan).

Tabel 2. Khasiat dan Keamanan Hasil.

Outcome Aspirin

(N = 2586

Clopidogrel and Aspirin

(N = 2584)

Clopidogrel and Aspirin

(N = 2584)

p value

Patients

with Event no.

Patients

with Event%

Patients

with Event no.

event rate%

Primary outcome

Stroke 303 11.7 212 8.2 0.68 (0.57–0.81)

<0.001

Secondary outcomes

Stroke, myocardial infarction, or

death from cardiovascular

causes

307 11.9 216 8.4 0.69 (0.58–0.82)

<0.001

Ischemic stroke

295 11.4 204 7.9 0.67 (0.56–0.81)

<0.001

Hemorrhagic stroke

8 0.3 8 0.3 1.01 (0.38–2.70)

0.98

Myocardial infarction

2 0.1 3 0.1 1.44 (0.24–8.63)

0.69

Death from cardiovascular

causes

5 0.2 6 0.2 1.16 (0.35–3.79)

0.81

Death from 10 0.4 10 0.4 0.97 (0.40– 0.94

any cause 2.33)

Transient ischemic attack

47 1.8 39 1.5 0.82 (0.53–1.26)

0.36

Safety outcomes

Bleeding*

Bleeding* 4 0.2 4 0.2 0.94 (0.24–3.79)

0.94

Moderate 4 0.2 3 0.1 0.73 (0.16–3.26)

0.68

Mild 19 0.7 30 1.2 1.57 (0.88–2.79)

0.12

Any bleeding 41 1.6 60 2.3 1.41 (0.95–2.10)

0.09

* peristiwa pendarahan didefinisikan menurut Pemanfaatan Global Streptokinase dan Tissue Plasminogen Activator untuk Kriteria Arteri Koroner tersumbat sebagai berikut: pendarahan parah didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau intracranial atau lainnya perdarahan menyebabkan hemodinamik kompromi yang diperlukan darah atau cairan pengganti, dukungan inotropik, atau intervensi bedah; perdarahan moderat pendarahan yang diperlukan transfusi darah tetapi tidak menyebabkan hemodinamik kompromi yang membutuhkan intervensi; dan pendarahan ringan seperti perdarahan tidak memerlukan transfusi dan tidak menyebabkan hemodinamik kompromi (misalnya, perdarahan subkutan, hematoma ringan, dan mengalir dari situs tusukan)

SAFETY

Efek samping terjadi dalam proporsi yang sama dari pasien dalam dua kelompok

(5,8% dalam clopidogrel-kelompok aspirin dan pada aspirin group5,0%). Proporsi

pasien dengan efek samping serius juga serupa (1,0% dan 0,8% pada clopidogrel-

aspirin dan kelompok aspirin, masing-masing) (Tabel S4 dalam Tambahan

Lampiran).

DISKUSI

Dalam uji coba skala besar yang melibatkan pasien dengan TIA berisiko tinggi

atau stroke iskemik kecil , kami menemukan bahwa penambahan clopidogrel dengan

aspirin dalam 24 jam setelah gejala onset mengurangi risiko stroke berikutnya dengan

32,0 % , dibandingkan dengan aspirin saja . Angka kejadian selama periode awal ini

yang sangat tinggi , dan clopidogrel dikaitkan dengan pengurangan risiko absolut dari

3,5 poin persen , setara dengan jumlah yang diperlukan untuk mengobati dari 29

pasien untuk mencegah satu stroke selama periode 90 hari . Kombinasi terapi dengan

clopidogrel dan aspirin , dibandingkan dengan aspirin saja , itu tidak terkait dengan

peningkatan insiden perdarahan , meskipun ada mengkhawatirkan kecenderungan

perdarahan keseluruhan ke arah yang lebih peristiwa dengan terapi kombinasi. Hasil

uji coba kami berbeda dari percobaan lain dari terapi kombinasi dengan clopidogrel

dan aspirin setelah iskemik serebral events. Satu penjelasan yang mungkin adalah

bahwa , tidak seperti uji coba sebelumnya , sidang kami menargetkan populasi

beresiko sangat tinggi untuk iskemia berulang dan beresiko rendah untuk perdarahan.

Dalam penelitian kami , kurva untuk kelangsungan hidup bebas stroke yang

sangat curam di beberapa hari pertama, dimana kurva mewakili kelompok perlakuan

menyimpang secara dramatis . Selanjutnya , tingkat stroke adalah sama . ini

menunjukkan bahwa persyaratan untuk pengacakan dalam waktu 24 jam setelah

timbulnya gejala , dengan hampir setengah pasien yang terdaftar dalam waktu 12 jam

( dan diperlakukan tak lama kemudian ) , adalah penting . Meskipun kita tidak

melihat perbedaan relatif pada hasil efikasi antara pasien secara acak ditugaskan

untuk studi kelompok dalam 12 jam dan mereka yang ditugaskan setelah interval

yang lebih panjang , angka kejadian absolut yang tinggi di antara mereka yang

terdaftar dalam 12 jam . Dalam praktek klinis , pengobatan dengan clopidogrel dan

aspirin sesegera mungkin setelah onset gejala kemungkinan untuk menghasilkan

manfaat mutlak terbesar, sejak peristiwa iskemik Tarif tertinggi di jam awal setelah

gejala muncul .

Percobaan kami dilakukan sepenuhnya di Cina, sebuah negara dengan sekitar

150 sampai 250 kematian dari stroke per 100.000 orang per tahun, yang lima kali

lebih tinggi tingkat dalam Inggris States.23 Meskipun alat diagnostik dan terapi yang

umum digunakan di Amerika Serikat dan Eropa tersedia di sebagian besar rumah

sakit di China, beberapa pasien tidak mampu tingkat care.24, 25 praktek pencegahan

sekunder adalah juga kurang ketat di Cina, di mana tingkat pengobatan hipertensi,

diabetes, dan hiperlipidemia rendah, seperti yang ditunjukkan pada populasi

penelitian kami (Tabel S3 dalam Tambahan Lampiran). Selain itu, distribusi stroke

subtipe di China berbeda dari yang lebih negara-negara maju; Cina memiliki insiden

yang lebih tinggi besar-arteri intrakranial atherosclerosis25 dan prevalensi yang lebih

tinggi dari polimorfisme genetik yang mempengaruhi metabolisme clopidogrel.26

trombosit Berorientasi Penghambatan di New TIA dan Stroke Iskemik Kecil

(POINT) trial ( ClinicalTrials.gov nomor , NCT00991029 ) , disponsori oleh National

Institutes of Health , yang mirip dengan uji coba kami , sekarang mendaftarkan pasien

di situs terutama di States.27 Serikat The POINT trial menilai loading yang lebih

tinggi dosis clopidogrel ( 600 mg ) dan sempit window time ( pengobatan dalam

waktu 12 jam setelah onset gejala ) daripada yang digunakan dalam penelitian kami .

Beberapa kondisi klinis umum meniru TIA , termasuk kejang , migrain , perifer

vertigo , sinkop , dan anxiety.28 Untuk meminimalkan risiko mendaftarkan pasien

dengan TIA meniru , kita tidak termasuk semua pasien dengan sensorik terisolasi

gejala , perubahan visual yang terisolasi , atau terisolasi pusing atau vertigo tanpa

bukti akut infark pada awal CT atau MRI kepala . Selain itu, pendaftaran pasien

dengan TIA terbatas pada orang-orang dengan skor ABCD2 tinggi ( ≥ 4 ) untuk

meningkatkan kemungkinan bahwa mantra yang karena TIA benar dan untuk

memastikan bahwa kami mendaftarkan pasien yang berisiko tinggi untuk events.29

iskemik berikutnya Risiko selanjutnya stroke pada sidang itu tinggi untuk ini populasi

pasien , menunjukkan bahwa strategi kami berhasil . Temuan kami mungkin tidak

berlaku untuk populasi lain pasien dengan kejadian iskemik.

Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa di antara

pasien dengan risiko tinggi TIA atau iskemik kecil

Stroke yang awalnya terlihat dalam waktu 24 jam

setelah onset gejala, pengobatan dengan clopidogrel plus aspirin selama 21 hari,

diikuti dengan clopidogrel sendiri untuk total 90 hari, lebih unggul aspirin sendiri

dalam mengurangi risiko stroke berikutnya peristiwa. Kombinasi clopidogrel dengan

aspirin tidak menyebabkan kejadian lebih hemoragik di populasi pasien daripada

aspirin saja.