Translate

B R A I NSebuah JO U R N A L O F N E U R O L O G YEra pra-levodopa modern ParkinsonPenyakit: wawasan komplikasi motor darisub-Sahara AfrikaRoberto Cilia, 1 Albert Akpalu, 2 Fred Stephen Sarfo, 3 Momodou Cham, 4 Marianna Amboni, 5,6Emanuele Cereda, 7 Margherita Fabbri, 8 Patrick Adjei, 2 John Akassi, 3 Alba Bonetti1 danGianni Pezzoli11 Parkinson Institute, Istituti Clinici di Perfezionamento, Milan, ItaliaTeaching Hospital 2 Korle Bu, Accra, wilayah Greater Accra, Ghana3 Komfo Teaching Hospital Anokye, Kumasi, wilayah Ashanti, Ghana4 Rumah Sakit Comboni, Sogakope, wilayah Volta, Ghana5 Departemen Kedokteran dan Bedah, University of Salerno, Salerno, Italia6 IDC Hermitage-Capodimonte, Naples, Italia7 Nutrisi dan Diet Service, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia8 IRCCS Institute of Neurological Sciences, Bologna, ItaliaKorespondensi ke: Roberto Cilia, gelar M.D.,Parkinson Institute, Istituti Clinici di Perfezionamento,melalui Bignami 1, 20126 Milano, ItaliaE-mail: roberto.cilia@gmail.com.Lihat Lang (doi: 10,1093 / otak / awu212) untuk komentar ilmiah tentang artikel ini.Selama dekade terakhir, sejumlah percobaan obat besar menyarankan bahwa memulai terapi levodopa harus ditunda untukmengurangi risiko komplikasi motorik pada pasien dengan penyakit Parkinson. Namun, kontribusi relatif dari kumulatifpaparan levodopa dan perkembangan penyakit ke patofisiologi fluktuasi motorik dan diskinesia masih burukdipahami. Dalam penelitian ini multisenter 4-tahun, kami meneliti kohort besar pasien dengan penyakit Parkinson di negara Afrika subSaharan (Ghana), di mana akses terhadap pengobatan terbatas dan mulai terapi levodopa sering terjadi banyaktahun setelah onset. Tujuan utama adalah untuk menyelidiki apakah terjadinya komplikasi motor terutama yang berkaitan dengandurasi terapi levodopa atau faktor-terkait penyakit. Desain penelitian termasuk analisis kasus-kontrol penampangdata yang dikumpulkan antara Desember 2008 dan November 2012, dan sebuah studi prospektif pasien ditindaklanjuti selama minimal 6bulan setelah memulai terapi levodopa. Sembilan puluh satu pasien memenuhi kriteria untuk diagnosis klinis idiopatikPenyakit Parkinson (58 laki-laki, usia saat onset 60,6? 11,3 tahun berarti). Data demografi dibandingkan dengan orang-orang dari 2282

pasien Italia berturut-turut direkrut selama periode yang sama, sedangkan bersarang subkelompok cocok digunakan untuk membandingkan klinisvariabel. Fitur demografi, frekuensi dan tingkat keparahan motor dan non-motor gejala sebanding antara keduapopulasi, dengan satu-satunya pengecualian lebih sering presentasi tremor-dominan di Ghana. Pada awal, proporsiPasien Ghana dengan fluktuasi motorik dan diskinesia adalah, 56% dan 14% masing-masing. Meskipun terapi levodopa adalahdiperkenalkan di akhir Ghana (rata-rata durasi penyakit 4.2? 2.8 vs 2.4? 2.1 tahun, P 5 0,001), durasi penyakit pada terjadinya fluktuasi motorik dan diskinesia adalah serupa pada kedua populasi. Dalam analisis multivariat, durasi penyakit danlevodopa dosis harian (mg / kg berat badan) dikaitkan dengan komplikasi motor, sedangkan durasi penyakit padainisiasi levodopa tidak. Calon tindak lanjut selama rata-rata 2,6? 1,3 tahun subkelompok 21 pasien yang drugnaı¨ve pada awal [durasi penyakit median 4,5 (kisaran interkuartil, 2,3-5) tahun] mengungkapkan bahwa waktu rata-rata untuk pembangunandoi: 10,1093 / otak / awu195 Otak 2014: 137; 2731-2742 | 2731Diterima 21 Maret 2014. Revisi 21 Mei 2014. Diterima 10 Juni 2014. Muka Access publikasi 17 Juli 2014? Penulis (2014). Diterbitkan oleh Oxford University Press atas nama Penjamin OtakIni adalah artikel Open Access didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution Non Komersial (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), yang memungkinkannon-komersial penggunaan ulang, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli benar dikutip. Untuk komersial digunakan kembali, silahkan hubungi journals.permissions@oup.comfluktuasi motorik dan diskinesia setelah memulai terapi levodopa adalah 6 bulan. Kami menyimpulkan bahwa fluktuasi motorikdan diskinesia tidak terkait dengan durasi terapi levodopa, melainkan dengan durasi penyakit lebih lama dan lebih tinggilevodopa dosis harian. Oleh karena itu, praktek untuk menahan terapi levodopa dengan tujuan menunda terjadinya motorkomplikasi tidak dibenarkan.Kata kunci: penyakit Parkinson; diskinesia; levodopa; patofisiologiSingkatan: UPDRS = Bersatu Penyakit Parkinson Rating ScalepengantarLebih dari 50 tahun setelah diperkenalkan oleh George C. Cotzias(Cotzias et al., 1967), levodopa masih merupakan pengobatan yang paling efektifuntuk gejala motorik penyakit Parkinson. Dalam studi termasuk pasien di era pra-levodopa, perawatan dini dengan levodopa terbukti meningkatkan harapan hidup (Diamond et al., 1987).Namun, manajemen jangka panjang dari pasien levodopa kronisterhambat oleh terjadinya fluktuasi motorik dan diskinesia yang, sebagai penyakit berlangsung, biasanya menjadi utamapenyebab kecacatan dan mengurangi kualitas hidup (Chapuis et al.,2005). Sampai saat ini, mekanisme patofisiologi yang mendasariterjadinya komplikasi levodopa-induced masih buruk

dipahami.Dalam penelitian hewan, terjadinya fluktuasi motorik dan diskinesia telah dikaitkan dengan tingkat hilangnya neuron nigraldan dengan durasi dan dosis terapi levodopa, sebagai faktor independen (Boyce et al, 1990;. Guigoni et al, 2005;. Jenner,2008). Komplikasi motorik telah dijelaskan terjadi sangatawal setelah memulai terapi levodopa pada monyet danmanusia dengan MPTP-induced parkinsonism, yang menampilkan cepatdan penipisan parah neuron dopaminergik (Williams, 1984;Ballard et al. , 1985). Namun, model eksperimental saat inikomplikasi motorik levodopa-induced tidak bisa meniru perubahan patofisiologi yang terjadi selama proses neurodegeneratif progresif penyakit Parkinson idiopatik, terutama karenayang denervasi nigral cepat dan luas. Dengan demikian, isuhubungan antara levodopa dan motor komplikasi harusditangani oleh studi klinis pada pasien dengan penyakit Parkinson. Ajumlah percobaan obat besar melaporkan bahwa pengobatan awal denganagonis dopamin dikaitkan dengan insiden lebih rendahkomplikasi motorik daripada pengobatan awal dengan levodopa(Parkinson Study Group, 2000;. Rascol et al, 2000;. Fahn et al,2004; Ulasan di Stowe et al., 2008). Demikian juga, tingginya tingkatdiskinesia dilaporkan dalam hubungan dengan kumulatif lebih tinggidosis levodopa (Hauser et al, 2006;.. Olanow et al, 2013)dan durasi yang lebih lama pengobatan levodopa (Miyawaki et al.,1997; Grandas et al., 1999; Schrag dan Quinn, 2000). secara keseluruhan,pengamatan ini menyebabkan dokter untuk mempertimbangkan terapi levodopa sebagaisumber tambahan kecacatan dalam sejarah alam dariPenyakit Parkinson (Poewe dan Mahlknecht, 2009) dan didukungpraktek klinis menunda memulai terapi levodopaselama mungkin untuk mengurangi risiko komplikasi motorik(Fahn, 1999, 2006; Kieburtz, 2008). Penelitian ELLDOPA adalahkhusus dirancang untuk memberikan bukti apakahlevodopa dapat dengan aman dimulai awal atau harus tertunda dalambaru didiagnosa pasien dengan penyakit Parkinson (Fahn, 1999).Studi ELLDOPA secara khusus dirancang untuk memberikan bukti konklusif apakah levodopa dapat dengan aman dimulaiawal atau harus ditunda pada pasien yang baru didiagnosis denganPenyakit Parkinson (Fahn, 1999). Sayangnya, meskipunStudi ELLDOPA tidak menemukan bukti klinis atau pencitraanmenunjukkan bahwa penggunaan awal levodopa negatif dapat mempengaruhiperjalanan penyakit (Fahn et al., 2004), gagal untuk mengubahpola pengobatan penyakit Parkinson (seperti ahli saraf tetap khawatir tentang kemungkinan levodopa untuk menginduksi bermotorkomplikasi) (Fahn, 2006). Oleh karena itu, pertanyaan mengenaiapakah risiko komplikasi motorik levodopa-induced terutama terkait dengan terapi levodopa atau perkembangan penyakitsendiri tetap tak terjawab.

Secara teoritis, perbedaan antara pengaruh variabel treatmentrelated (yaitu levodopa durasi terapi dibandingkan dosis harian)dan efek dari perkembangan penyakit (yaitu durasi penyakit dibandingkankeparahan) dalam mempromosikan komplikasi bermotor tanpa pembaur(seperti terapi agonis dopamin bersamaan) bisa meyakinkan menunjukkan hanya oleh pengadilan termasuk pasien denganPenyakit Parkinson diobati selama beberapa tahun setelah onsetpenyakit dan kemudian ditindaklanjuti setelah mulai levodopa.Jelas, seperti desain studi tidak etis dapat diterima. awalkomplikasi motorik telah dijelaskan dalam seri termasuk pasien dari era pra-levodopa, yang memiliki durasi penyakit lebih lamadi mulai terapi levodopa (Ahlskog dan Muenter,2011). Namun, hubungan yang tepat antara penyakit-terkaitvariabel dan dosis levodopa tidak dapat ditentukan, karenakecenderungan ke arah yang lebih agresif levodopa dosis (karenakurangnya awal inhibitor dekarboksilase DOPA), dan kekuranganpenilaian sistematis tingkat fluktuasi motorik (Ahlskog danMuenter, 2011) dan keparahan gejala motorik menggunakan divalidasialat wisatawan [mis Penyakit Parkinson Rating Scale Unified(UPDRS); Fahn et al., 2004; Poewe dan Mahlknecht 2009]. dinegara-negara Afrika sub-Sahara, akses terhadap obat-obatan terbatasdan mulai terapi levodopa sering terjadi beberapatahun setelah timbulnya gejala motorik (Cilia et al, 2011.;Dotchin et al. 2011), sangat mirip apa yang dijelaskan dalamseri mengandung pasien dengan penyakit Parkinson dari era prelevodopa (Ahlskog dan Muenter, 2011). Dalam skenario ini, kitamelakukan penelitian naturalistik 4 tahun menyelidiki kohort besarpasien dengan penyakit Parkinson dari sub-Sahara Afrikanegara (Ghana), yang tujuan utama kita adalah untuk menguraiperan relatif dimainkan oleh variabel terkait pengobatan dan perkembangan penyakit per se dalam patofisiologi motorkomplikasi.2732 | Brain 2014: 137; 2731-2742 R. Cilia et al.Bahan dan metodepesertaSemua mata pelajaran berturut-turut menghadiri tiga klinik rawat di berbedadaerah Ghana antara Desember 2008 dan November 2012 yangdiperiksa dan disaring untuk setiap gangguan gerakan oleh ahli saraf lokal(A.A., F.S.S.) atau dengan petugas medis (M.C.). Parkinsonisme didugaoleh dokter setempat atas dasar kehadiran setidaknya tiga dariempat fitur utama (yaitu beristirahat tremor, kekakuan, bradikinesia, dan postural atau kelainan gaya berjalan). Pasien kemudian dinilai dalam berturut-turutAgar oleh ahli saraf khusus dalam gangguan gerak (RC) dan denganlain spesialis gangguan gerakan (MA, MF, GP), yang membuatdiagnosis sesuai dengan kriteria saat ini (Hughes et al, 1992;.. Litvan et al,2003). Dalam hal terjadi keraguan atau ketidaksetujuan antara para peneliti,

pasien dirawat di rumah sakit untuk mendalam evaluasi klinis danpenyelidikan tambahan (misalnya neuroimaging). Onset penyakit itupasti pada penampilan pertama dari setiap gejala motorik, seperti dilansirpasien, anggota keluarga atau dokter. Dalam hal keraguan atau ketidakpastian, kami mengadopsi teknik recall disesuaikan dengan peristiwa besar dalam kehidupan pasien. Mengingat jumlah rata-rata relatif tinggi keturunandan cucu, kami menggunakan informasi di keturunan untuk menyelidikihubungan antara tahun onset dan baik tonggak prasekolah utama pembangunan cucu (misalnya kelahiran, langkah tanpa bantuan pertama)atau kejadian lain yang berarti dalam keluarga (misalnya pernikahan keturunan). awalonset didefinisikan sebagai usia saat onset 4 50 tahun. Riwayat keluarga untukPenyakit Parkinson adalah terbatas pada keluarga tingkat pertama.Klinis work-up termasuk UPDRS dari bagian I ke bagian IV (Fahndan Elton, 1987) dan Hoehn dan Yahr (HY) pementasan (Hoehn dan Yahr,1967). Tonggak utama perkembangan penyakit dinilai dengan menggunakanitem UPDRS dari bagian I (psikosis, angka 2 skor 5 2; depresi atauapatis, jumlah item 3 + 4 5 4), bagian II (disfagia. butir 7 Rata-5 2;jatuh, angka 13 skor 5 2) dan bagian III (ketidakstabilan postural, butir 30skor 5 2) (seperti yang dijelaskan dalam Merola et al., 2011). Demensia didiagnosis menurut Diagnostik dan Statistik Manual, FourthEdisi, Teks Revisi (DSM-IV-TR) kriteria (American PsychiatricAsosiasi, 2000). Motor fenotip pada presentasi penyakit dinilai di negara 'OFF' (Jankovic et al., 1990). Levodopa tantangan akut dilakukan dengan menggunakan terdispersi levodopa / benserazide100 mg + 50 mg, memberikan baik 150-mg atau 200 mg dosis levodopa,menurut berat badan (4 atau 4 70 kg, masing-masing); semua pasiendinilai setelah 12-h obat penarikan (negara OFF) dan90 menit setelah asupan levodopa (ON negara bagian). Pada pasien obat-naif, terapi levodopa dimulai segera, mulai dari 50 mg sekalisehari-hari dan perlahan-lahan titrasi hingga 100 mg tiga kali sehari, 20-30 menitsebelum makan. Jika perawatan lebih lanjut diperlukan, tambahan 50 atau100 mg levodopa dapat ditambahkan ke masing-masing dosis, sebagaimana mestinya, untuk mencapai kontrol yang memadai dari gejala motorik. Pada setiap kunjungan,kehadiran fluktuasi motorik dan diskinesia dinilai denganrecall dan pengamatan langsung yang berkepanjangan, dan waktu kejadian pertama mereka direkam. Pasien diamati selama minimal 4 jamsetelah pemberian levodopa dispersible / benserazid untuk memantaurespon motorik. Dalam kasus ketidakpastian tentang baik respon terhadapTerapi levodopa atau adanya fluktuasi motorik atau diskinesia,pasien dirawat di rumah sakit. Fluktuasi motorik didefinisikan sebagaidiprediksi mengenakan-off, tak terduga fluktuasi ON-OFF danperiode OFF tiba-tiba menurut UPDRS bagian IV (Fahn dan Elton,1987). Diskinesia didefinisikan sebagai gerakan involunter abnormal,termasuk chorea dan dystonia, yang bisa menjadi dosis puncak atau diphasic;Dystonia OFF terkait tidak disertakan. Di-antara tindak lanjutkunjungan oleh peneliti utama, dokter setempat mengunjungi semua pasien

setiap 2 bulan untuk meninjau terapi tolerabilitas, timbulnya komplikasi motorik, dan untuk menyediakan pasokan levodopa gratis (Cilia et al.,2011). Tindak lanjut kunjungan yang dilakukan oleh peneliti utamasetiap 6 bulan selama masa studi.Sebuah kohort besar pasien berturut-turut dengan penyakit Parkinson(n = 2282) dinilai untuk pertama kalinya di Parkinson Institute di Milanselama periode 4 tahun yang sama dianggap sebagai kelompok kontrol untuk fitur klinis demografi dan umum. Selama periode ini, total sembilanahli saraf diperiksa rata-rata tiga pasien baru setiap minggu kerja(di antaranya 42-48% didiagnosis sebagai kemungkinan Parkinson idiopatikPenyakit) untuk total 46 minggu dalam setahun. Bersarang subkelompok cocokkemudian digunakan untuk menyelidiki frekuensi dan tingkat keparahan motor utamadan gejala non-motor, termasuk hubungan antara levodopaTerapi dan timbulnya komplikasi motorik.etikaPenelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsipDeklarasi Helsinki dan protokol telah disetujui oleh lokalKomite Etika. Kami memperoleh ditulis informed consent dari setiappasien; sebuah persetujuan tambahan diminta untuk merekam video.Informed consent diterjemahkan ke dalam dialek Ghana lokal sedapatdiperlukan dan / atau diberikan oleh relatif tingkat pertama dalam kasus-kasus dengandemensia klinis.analisis statistikData dianalisis dengan menggunakan SPSS program perangkat lunak (WindowsRilis 17,0; SPSS Inc.). Kami melakukan analisis data cross-sectionaldan studi kohort prospektif. Sebuah P-nilai dua sisi dari 5 0,05 ditetapkansebagai signifikan. Sebuah diagram alir penelitian analisis disediakan sebagai Gambar. 1.Analisis data cross-sectionalFitur demografi awalnya dibandingkan dengan orang-orang dari keseluruhanPopulasi Penyakit kontrol Italian Parkinson berturut-turut direkrutselama periode 4 tahun yang sama. Dalam contoh kedua, kami menggunakansubkelompok subyek kontrol penyakit Parkinson cocok 1: 2 untukjenis kelamin, usia dan durasi penyakit pada penilaian pertama. Akhirnya, untukmeminimalkan bias yang jelas terkait dengan selisih ketersediaan obat antara kedua negara, kami melakukan analisis tambahansetelah pencocokan juga untuk rejimen terapi. Statistik deskriptif yangdisediakan untuk terus menerus [mean dan standar deviasi (SD) ataumedian dan kisaran interkuartil (IQR, 25-ke-75 persentil)] dan kategoris (menghitung dan persentase) variabel. Perbandingan dua kelompokdilakukan dengan menggunakan uji Fisher (variabel kategori) danTes t atau Mann-Whitney U-test (variabel kontinyu), sebagaitepat. Ketika analisis termasuk beberapa grup dan pascaperbandingan hoc, perbedaan klinis dianalisis denganANOVA atau uji? 2 yang sesuai. Perbandingan hoc Postberarti dilakukan dengan menggunakan uji Scheffe.Akhirnya, risiko mengembangkan mengenakan-off dan diskinesia dihitung sebagai rasio ganjil

(OR) dan interval kepercayaan 95% (95% CI) menggunakananalisis regresi logistik multivariabel termasuk variabel non-collinear (diidentifikasi dari literatur dan berdasarkan konsensus di antarapenulis) menunjukkan sebuah asosiasi pada analisis univariat.Analisis data calonSemua pasien diperiksa oleh penyidik prinsip setidaknya dua kali 5 6bulan terpisah di salah satu dari tiga klinik dimasukkan dalam analisis longitudinal. Perbandingan waktu-kursus dataset dipasangkan dilakukan dengan menggunakan (variabel kontinyu) Wilcoxon atau McNemar(variabel kategori) tes.Levodopa dan motor komplikasi di Ghana Otak 2014: 137; 2731-2742 | 2733hasilKohort seluruh pasien dengansindrom parkinsonianSelama periode antara Desember 2008 dan November 2012,total 101 pasien dengan Parkinsonisme apapun yangdiidentifikasi di tiga klinik Ghana (laki-laki, n = 64; usiaonset, 60,8? 11,7 tahun; OFF-negara UPDRS III, 35,1? 14.7) dankemudian menjalani pemeriksaan neurologis oleh ItaliaTim gangguan gerak spesialis. Di antara mereka dengankemungkinan etiologi degeneratif, 91 memenuhi kriteria diagnostikuntuk penyakit Parkinson idiopatik dan dua untuk progresif supranuclear palsy. Neuroimaging yang tersedia untuk 26 dari 101 kasus(CT, n = 22; MRI, n = 4); ini, 21 didiagnosis memilikiPenyakit Parkinson, tiga memiliki parkinsonisme vaskuler, salah satu memilikicalcinosis luas ganglia basal dan inti cerebellar, danlain memiliki onset muda yang cepat-maju parkinsonisme darietiologi tidak diketahui. Otak pencitraan pasien dengan ParkinsonPenyakit itu baik normal (n = 14/21) atau menunjukkan ringan sampai sedang atrofi kortikal (n = 21/7) dengan kronis ringan bersamaanPenyakit pembuluh darah kecil dalam tiga kasus.Penyakit Parkinson idiopatikAnalisis cross-sectionalPasien Ghana dengan penyakit Parkinson dan Italia pasien kontrol berturut-turut memiliki fitur demografis yang sama, termasuk usia saat onset(Tabel 1). Sembilan belas dari 91 pasien dengan penyakit Parkinson (20,9%) memilikionset awal. Riwayat keluarga positif dilaporkan pada delapan pasien denganawal-awal dan 11 dengan akhir-onset penyakit Parkinson.Dalam analisis kasus-kontrol, pasien Ghana dengan penyakit Parkinson lebih sering disajikan dengan fenotipe tremor-dominan dan memiliki durasi penyakit lebih lama di diagnosis dan,selanjutnya, di mulai terapi levodopa (Tabel 2).Kecacatan negara OFF dan keparahan gejala motorik pada penilaianadalah, secara keseluruhan, dibandingkan antara kedua kelompok, dengan satu-satunyapengecualian beristirahat skor tremor yang lebih tinggi di Ghana. Demikian juga,tidak ada perbedaan dalam frekuensi utama non-motorgejala dan gejala motorik non-levodopa-responsif

(Tabel 2).Durasi penyakit rata-rata pada penilaian awal adalah 5tahun dan? 35% dari pasien Ghana dengan penyakit Parkinsonadalah obat-naif, frekuensi 4 kali lipat lebih tinggi dari pada kontrolpopulasi (Tabel 1). Meskipun levodopa dosis harian sedikitGambar 1 Aliran diagram studi analisis. Singkatan: DA-A, agonis dopamin; iCOMT, Katekol-O Methyltransferase inhibitor;PD, penyakit Parkinson s; PKS, parkinsonisme.2734 | Brain 2014: 137; 2731-2742 R. Cilia et al.lebih tinggi pada kelompok Italia, perbedaan ini tidak lagi signifikan setelah disesuaikan untuk berat badan (Tabel 2). Durasi penyakit padamulai terapi levodopa secara signifikan lebih lama diPasien Ghana dengan penyakit Parkinson, sehingga dua kelompok berbeda sesuai dengan durasi terapi levodopa(Tabel 2). Berarti levodopa dosis harian disesuaikan dengan berat badanadalah serupa pada kedua kelompok pada saat penilaian awal. Dengan demikian, itu wajar untuk berpendapat bahwa kumulatifpaparan levodopa secara substansial mengandalkan masa pengobatan. Frekuensi komplikasi bermotor dihitung dengan menggunakanjumlah pasien pada terapi levodopa kronis denominator (n = 59 untuk populasi penelitian; n = 160 untuk kontrolpenduduk, Tabel 2). Setelah waktu rata-rata 1 tahun sejakinisiasi levodopa, frekuensi fluktuasi motorik lazim dan diskinesia pada pasien Ghana adalah 56% dan 14%,masing-masing. Fluktuasi motorik dicatat sebagai memakai-offFenomena di sebagian besar pasien (n = 30/33, 90,9%).Durasi penyakit median pada penampilan pertama dari fluktuasi motorik dan diskinesia adalah sebanding antara Ghana danPasien Italia [6.0 (IQR 5-8) dibandingkan 5,5 tahun (IQR 4-7),P = 0,149 untuk fluktuasi motorik; 7.0 (IQR 6-10,25) dibandingkan 6,5tahun (IQR 5-8), P = 0,567 untuk diskinesia], meskipun secara signifikanDurasi rata-rata lebih pendek dari terapi levodopa pada awal mereka diGhana [0,5 (IQR 0-1) dibandingkan 2,0 tahun (IQR 1-4), P = 0,001fluktuasi bermotor; 1,0 (IQR 0,25-2) dibandingkan 3,0 tahun (IQR 2-5.25), P = 0,004 untuk diskinesia; Gambar. 2A].Namun, disparitas besar dalam ketersediaan obat dan keterjangkauan bertanggung jawab atas perbedaan besar antara duanegara dalam hal jadwal resep dan memperkenalkan bias dalamestimasi frekuensi komplikasi motorik. Secara khusus, Ghana tidak bisa mendapatkan keuntungan dari dopamin-agonis danCOMT-inhibitors (Tabel 2), karena obat ini tidak umum tersedia di sebagian besar negara-negara Afrika sub-Sahara karenabiaya tinggi. Demikian juga, mereka kurang terkena inhibitor MAO-B, sedangkan antikolinergik dan amantadine lebihsering diresepkan sebagai terapi lini pertama karena merekalebih murah daripada levodopa (Tabel 2). Oleh karena itu, untuk meminimalkan pembaur dari

perkiraan kami komplikasi bermotor, kami menggunakan kontrolkelompok pasien dengan penyakit Parkinson yang belum pernahterkena setiap agonis dopamin atau COMT inhibitor (didefinisikan sebagai'Terapi-cocok', Gambar. 1 dan Tabel 3). Tingkat fluktuasi motorikadalah serupa pada kedua populasi pasien, dengan sedikit lebih rendahprevalensi diskinesia di Ghana. Levodopa dosis harian adalahlebih tinggi di Italia, tetapi perbedaan ini tidak lagi signifikan setelahdisesuaikan untuk berat badan. Keparahan gejala motorik miripdalam hal skor UPDRS dan Hoehn dan Yahr tahap (Tabel 3).Sekali lagi, analisis ini menegaskan bahwa durasi penyakit mirippada awal komplikasi bermotor, meskipun perbedaan yang signifikandalam durasi paparan levodopa (Gbr. 2B).Menurut ANOVA, usia saat penyakit Parkinson onset adalahlebih rendah pada pasien kontrol Italia dengan fluktuasi motorik daripada dimereka yang tidak, sedangkan Hoehn dan Yahr panggung dan median levodopa dosis (termasuk disesuaikan dengan berat badan) yang lebih tinggi. fitur-fitur initidak berbeda dalam Ghana. Skor UPDRS OFF-negara III adalahlebih tinggi pada pasien dengan penyakit Parkinson dengan fluktuasi motorik(didefinisikan sebagai 'fluctuators') daripada mereka yang tidak (didefinisikan sebagai 'nonfluctuators') pada kedua kelompok (Tabel 3). Subkelompok dari 'fluctuators' termasuk semua pasien yang mengembangkan diskinesia. Ghanapasien yang mengembangkan diskinesia muda saat onset darimereka yang tidak [median 55,6 (IQR 51,5-58) dibandingkan 63,1 (IQR58-68,5), P = 0.011]. Di Ghana, baik laki-laki maupun perempuan menunjukkanperbedaan yang signifikan berkaitan dengan keparahan gejala motorik, waktu dari onset untuk inisiasi levodopa, danfrekuensi fluktuasi motorik dan diskinesia dikendalikan untukdisesuaikan dengan berat badan levodopa dosis (data tidak ditampilkan).Akhirnya, analisis regresi logistik menegaskan bahwa mengenakan-offdan diskinesia dikaitkan dengan durasi penyakit dan levodopa dosis harian, tapi tidak dengan durasi terapi levodopa(Tabel 4). Sebuah klasifikasi yang benar dari fluktuasi motorik dan diskinesia mungkin di 77% dan 79% dari pasien, masing-masing, sepertidihitung dengan daerah di bawah karakteristik operasi penerimakurva (AUC). Ini set variabel diprediksi fluktuasi motorik dandiskinesia lebih baik dari model termasuk keparahan penyakit.Sebagai kasus paradigmatis, kita menggambarkan seorang wanita 61 tahun dengan6 tahun durasi penyakit Parkinson dan motor relatif ringangejala (UPDRS III 19/108), yang memiliki puncak-dosis diskinesia60 menit setelah dia levodopa dosis pertama kalinya (150 mg, 2,2 mg / kg;Supplemantary Video Segmen 1).Analisis tabel 1 Cross-sectional dari gambaran klinis demografi dan umum pasien Ghana dengan penyakit Parkinson pada kunjungan awal dibandingkan dengan semua pasien Italia berturut-turut dengan penyakit Parkinson diperiksa untuk pertama kalinyaselama masa studi yang sama 4 tahunPenyakit P-nilai fitur Ghana penyakit Parkinson Italian Parkinson

(n = 91) (n = 2282)Pria n (%) 58 (63,7) 1291 (56,6) 0,196Usia saat onset, berarti (SD) [rentang], y 60,6 (11,3) [27-91] 62,0 (10,7) [20-89] 0,217Awal onset n (%) 19 (20.9) 344 (15,1) 0,137Riwayat keluarga positif untuk penyakit Parkinson n (%) 19 (20,9) a 356 (15,6) 0.140Bodi samping kanan Parkinson onset penyakit n (%) 47 (51,7) 1.355 (59,4) 0,176Tidak pernah diperlakukan n (%) 32 (35,2) 143 (6.3) _ 0,001Pendidikan, rata-rata (SD), y 9.0 (6.3) 10.3 (4.5) 0,016Merokok n (%) 6 (6.6) 361 (15,8) _ 0,001sejarah afamily penyakit Parkinson di Ghana tidak bisa langsung didokumentasikan oleh seorang ahli saraf di sebagian besar kasus.Levodopa dan motor komplikasi di Ghana Otak 2014: 137; 2731-2742 | 2735analisis longitudinalTiga puluh dua pasien dengan penyakit Parkinson termasuk dalamanalisis membujur (Tambahan Tabel 1). Dari jumlah tersebut, 21 adalahobat-naif pada awal (65,6%), sedangkan 11 pasien yang tersisa mulai terapi levodopa sebelum pemeriksaan pertama kami.Selama tindak lanjut, terapi medis dioptimalkan, yang mengarah kepeningkatan secara keseluruhan dalam kecacatan motorik dan aktivitas sehari-harihidup. Mengenakan-off dan diskinesia secara efektif dikelola olehmenyesuaikan levodopa dosis rejimen pada sebagian besar pasien.Pada terakhir tindak lanjut semua pasien berada di levodopa, dan motorfluktuasi dan diskinesia terjadi di 56% dan 22% darikasus, masing-masing.Setelah rata-rata tindak lanjut dari 2,6 tahun, mulai dari inisiasiterapi levodopa, 10 dari 21 (48%) pasien yangobat-naif pada awal memiliki insiden mengenakan-off dan 3/21(14%) mengembangkan diskinesia. Durasi penyakit median disaat inisiasi levodopa sedikit 4 4 tahun. Sesuai dengan temuan cross-sectional, mengenakan-off dan diskinesia muncul sangat awal, setelah durasi levodopa mediandari 6 bulan dan pada durasi penyakit median dari 7 tahun (IQR,4,3-9).Sebagai kasus paradigmatis, kita menggambarkan seorang pasien 69 tahun denganPenyakit Parkinson dengan sejarah 12-tahun dari penyakit yang tidak diobatidan cacat motor yang parah, yang mengembangkan mengenakan-off fenomena 24 jam setelah pengenalan levodopa (masing-masing dosis levodopaberlangsung 5 3 jam), sedangkan puncak-dosis diskinesia mengambil 4-5 minggu untukmuncul; dosis levodopa 150 mg empat kali / hari (6,5 mg / kg /hari) (Tambahan Video Segmen 2).Tabel 2 Gambaran klinis pasien Ghana dengan penyakit Parkinson dibandingkan dengan penyakit Parkinson cocok Italiakontrol pada kunjungan awalFitur Ghana Kontrol P-nilai *(n = 91) (n = 182)Pria n (%) 58 (63,7) 110 (60,4) 0.692aUsia saat onset, y 60,6 (11,3) 60,4 (10,9) 0.862a

Durasi penyakit pada saat diagnosis, berarti (SD) [rentang], y 3,9 (2,4) [1-12] 1.1 (1.4) [0-8] _ 0,001Durasi penyakit pada inisiasi levodopa, berarti (SD) [rentang], yb 4.2 (2.8) [1-12] 2.4 (2.1) [0-11] _ 0,001Durasi penyakit pada penilaian, y 5.0 (3.0) 5.1 (2.9) 0.830aTremor dominan menyajikan fenotip n (%) 68 (74,7) 94 (52,2) _ 0,001UPDRS bagian I 2.2 (2.2) 2.0 (1.9) 0,616Dengan demensia n (%) 9 (9.9) 12 (6.6) 0,455Dengan psikosis n (%) 5 (5.5) 7 (3.8) 0,527Dengan depresi / apatis n (%) 13 (14,3) 30 (16,5) 0,878UPDRS bagian II - ON 7.0 (4.9) 9,5 (5,5) 0.110UPDRS bagian II - OFF 12,4 (7,8) 11,4 (6,4) 0,256Dengan disfagia n (%) 7 (8.4) 30 (16,5) 0.09Dengan jatuh n (%) 12 (13.1) 31 (17,0) 0,484Dengan pembekuan kiprah n (%) 12 (13.2) 16 (8,8) 0,192UPDRS bagian III - ON 23,5 (11,2) 20,4 (10,9) 0,115UPDRS bagian III - OFF 34,9 (15,1) 24,9 (10,8) _ 0,001Tremor di restc 4.6 (3.6) 1.7 (2.1) 0,001Axial symptomsc 5.4 (4.0) 3.9 (2.7) 0,268Dengan instabilitas postural n (%) 27 (29,7) 62 (34,1) 0,892Respon untuk levodopa akut tantangan,% 45,0 (13,1) 41,0 (11,6) 0,328Hoehn dan Yahr tahap - OFFPada Tahap I n (%) 9 (10) 29 (16) 0,164On Stage II n (%) 52 (57) 104 (57)Pada Tahap III n (%) 21 (23) 38 (21)On Stage IV-V n (%) 9 (10) 11 (6)terapiPada n levodopa kronis (%) 59 (64,8) 160 (87,9) _ 0,001Durasi levodopa di penilaian, median [IQR], y 1,0 [0-2] 2,5 [1-5] _ 0,001Dosis levodopa, mg / dayb 365 (154) 426 (182) 0.012Dosis levodopa, mg / kg / dayb 6.5 (3.2) 6.0 (2.2) 0,589Pada agonis dopamin n (%) 0 (0) 131 (72) _ 0,001Pada antikolinergik n (%) 28 (30,8) 20 (11) _ 0,001Pada amantadine n (%) 7 (7,7) 2 (1.1) 0,007Pada inhibitor COMT n (%) 0 (0) 35 (19,2) _ 0,001Pada MAO-B inhibitor n (%) 4 (4.4) 52 (28.6) _ 0,001aMatching kriteria.bCalculated pada subkelompok pasien pada terapi levodopa.cTremor saat istirahat didefinisikan sebagai jumlah dari UPDRS III item 20, wheras gejala aksial sebagai jumlah item 27 + 28 + 29 + 30.* Dengan Tes t atau uji yang tepat Fischer yang sesuai. Data dilaporkan sebagai mean (SD), kecuali dinyatakan khusus.2736 | Brain 2014: 137; 2731-2742 R. Cilia et al.diskusiDalam penelitian naturalistik ini 4 tahun, kami memiliki kesempatan unik untuk mengamati efek dari terapi levodopa kronis pada besar

sampel pasien dengan penyakit Parkinson tidak diobati selama bertahun-tahundan menghasilkan bukti yang meyakinkan bahwa durasi levodopaTerapi itu sendiri bukan merupakan faktor risiko untuk terjadinya 'levodopainduced' komplikasi motorik. Hasilnya konsisten yang disediakan oleh analisis cross-sectional dari data yang dikumpulkan di baselinepenilaian dan selanjutnya didukung oleh berikutnya calontindak lanjut dari subkelompok baru didiagnosa, pasien yang tidak diobatidengan penyakit Parkinson. Pada bagian pertama dari penelitian ini, kamimenunjukkan bahwa timbulnya komplikasi motorik terjadi pada durasi penyakit sebanding pada kedua populasi, meskipun perbedaan besar dalam durasi paparan levodopa. Sejalan dengan datadari studi berbasis masyarakat (Schrag dan Quinn, 2000; Evanset al., 2011), fluktuasi motorik dan diskinesia terjadi setelahberarti 6 sampai 7 tahun dari onset terlepas dari waktu memulai terapi levodopa yang memadai. Sejak 1980-an, ada memilikibanyak perdebatan tentang apakah levodopa dapat dengan aman mulaiawal atau akhir dalam perjalanan penyakit (Fahn, 1999, 2006). ASejumlah penelitian menunjukkan bahwa diskinesia dapat yang terbaik diprediksi oleh tinggi dosis levodopa harian (Fahn et al., 2004) dan lebih lama

Namun,

et al., 2008).

et al.

mg / hari

et al. , 1998).

et al. 2008;

Secara keseluruhan, kami

dosis.

, 2004).

Menariknya,

Secara khusus,

2011).

komplikasi

(tahun)

(tahun)

kinerja.D,

dosis harian.

penting

gejala.

1990;

2012).

dalam

pengamatan ini

di

studi.kesimpulan

Sebaliknya

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

Ucapan Terima Kasih

penulis

pendanaan

Referensi

Mov

gangguan mental.2000.

kasus.

28:

Mov

2007;

69:

pengobatan.

2011;

editor. Vol.1987. p.

sidang.

N Engl J Med2004;

Eur J

itu

kasus.

Penyakit Parkinson.

hidup.

Eur J

lengkungan

et al.

penyakit.

Group.

A

N

penyakit.Aotak2009;

Cochrane

Ann Neurol2001;

J

penyakit.

Google Translate for Business:Translator Toolkit Website Translator Global Market Finder Turn off instant translation About Google Translate Mobile Community Privacy Help Send feedback