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Transplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) en
Immunodeficiencias Primarias (IDP)
Prof. Isabel Badell S. Pediatria. H. Sant Pau.
Barcelona
V Curs d’Immunodeficiències Primàries!
Abril 2015!
Esquema
1. Inmunodeficiencias Primarias • Generalidades • Indicaciones de TPH
2. Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos • Tipos de trasplante y acondicionamiento • Resultados y recuperación inmunológica • Experiencia grupo GETMON
3. Terapia Génica • Primeras experiencias • Actualización
Inmunodeficiencias Primarias • Enfermedades hereditarias que afectan al sistema inmune:
ü Linfocitos T ü Linfocitos B ü Fagocitos ü Complemento
• Más de 200 Inmunodeficiencias primarias con diagnóstico molecular
• En muchas inmunodeficiencias primarias graves el único tratamiento curativo es el TPH (>2000) • SCETIDE: Stem cell Transplant for ID in Europe
Perspectiva histórica
• 1950s: primer TMO en aplasia medular grave (sólo se realizaban entre hermanos gemelos)
• 1968: tras conocimiento del sistema Ag HLA, TMO alogénico HLA-idéntico con éxito, en IDPs
(Dr. Bach, SWA y Dr. Good, IDSC lig-X) Lancet 1968; 2: 1364-6 y 1366-9.
• 1980s: TMO haploidéntico (depleción T)
• 1990s: mejoría depleción T, tratamiento de soporte, diagn. prenatal y TPH donante no emparentado (DNE)
• 2000s: mejoría selección donante, acondicionamiento con menos toxicidad, mejor soporte antiinfeccioso
TIPOS DE TRASPLANTE: • Alogénico familiar
• HLA idéntico o no idéntico (haploidéntico) • Alogénico de donante no emparentado
• HLA idéntico o no idéntico • Autólogo
FUENTE DE LOS PROGENITORES: • Médula ósea • Sangre periférica • Sangre de cordón umbilical
TPH: tipos y fuentes de PH
Fuente PH Ventajas
Desventajas
Médula Ósea
No CSF-G al donante LT activos antivirus Posible donación posterior
Precisa anestesia donante Menor celularidad
Sangre periférica
No anestesia al donante Más celularidad Más rápido implante LT activos antivirus Posible donación posterior
Precisa CSF-G Más riesgo EICH crónica
Sangre de cordón
umbilical
Rápida disponibilidad No riesgo para donante Menor transmisión inf.virales Menor riesgo EICH Más HLA poco frecuentes
No donación posterior No citotoxicidad antiviral Menor celularidad Más lento implante
ID primarias subsidiarias de TPH (más frecuente)
AUSENCIA FUNCIÓN LINFOCITARIA T- y B +/-
DEFECTO LINFOCITOS T y B
DISFUNCIÓN DE LINFOCITOS T CON PREDISPOSICIÓN A LHH
DISMINUCIÓN O DISFUNCIÓN DE GRANULOCITOS
SCID S. Wiskott-
Aldrich S. Hiper IgM
LHH familiar (déficit perforina, MUNC…) S. Chediak-Higashi S. Griscelli S. Linfoprolif. lig-X
Neutropenia congénita grave Alter. adhesión leucocitaria Enf.Granulomatosa crónica infantil S. Shwachman-Diamond
Dvorak CC. Bone Marrow Transpl 2008; 41:119-26.!
TPH SCID: factores influyentes
1. Tipo de donante: mejor hermano HLA id 2. Tipo de IDP: peor SCID T- B- 3. Comorbilidad previa: peor evolución 4. Edad: mejor < 6 meses 5. TPH en ambiente protegido 6. Profilaxis con cotrimoxazol
Importante: diagnóstico precoz, aislamiento, hemoderivados irradiados, evitar vacunas, profilaxis y tratamiento infecciones, colitis, inmunoglobulinas, nutrición, piel…
SCID-X1: algoritmo terapéutico
SCID-‐X1
Búsqueda donante: Fam id/Fenot id/DNE
Fam id/Fenot id TPH
SIN acondicionamiento
DNE adulto o SCU TPH
CON acondicionamiento NO DONANTE
TPH HAPLOIDÉNTICO TERAPIA GÉNICA SIN
acondicionamiento <3m:
SIN acondicionamiento >3m:
CON acondicionamiento
Gaspar B & P Veys. Blood 2013; 122: 3749.
IDP tipo SCID Resultados según el tipo de donante
Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
81%!72%!
1082 TPH en IDP!919 pacientes!
!475 SCID!
63%!
54%!
Hermano HLA compatible!
Familiar haploidéntico !
IDP tipo SCID Resultados según el tipo de donante (n=117)
(2000-2012)
Gaspar B & P Veys. Blood 2013; 122: 3749.
Hermano HLA idéntico (29)!
Familiar haploidéntico (13) !
Familiar fenotípicamente idéntico (11)!
DNE no idéntico (22)!
DNE idéntico (37)! p=0.028!
Hermano HLA idè Fam fenotípic idè DNE idè DNE no idè haploidéntico!
0tro donante (5)!
IDP tipo SCID Resultados en diferentes periodos Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
1082 TPH en IDP!919 pacientes!
!475 SCID!
IDP no SCID Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
Supervivencia según tipo de IDP y de donante!
Supervivencia
Hermano HLA idéntico
Haploidéntico p
Disfagocitosis SWA LHH Déficit LT
70 % 81 % 68 % 63 %
69 % 45 % 49 % 35 %
p<0,001
SCID Registro Europeo (SCETIDE) 1968-99
Antoine C. Lancet 2003; 361:553-60.
Recuperación inmunológica según fenotipo de IDP !e identidad del donante (mejor si B+)!
% de reconstitución
B (-) B (+) p
TPH HLA-idéntico Función celular T Función celular B
(n=48) 81 63
(n=34) 88 88
0,017
TPH no HLA-idéntico Función celular T Función celular B
(n=39) 67 44
(n=79) 90 66
0,002 0,02
SCID: TPH haploidéntico Universidad de Duke (1982-1998)
Buckley RH. N Engl J Med 1999; 340:508-16.
50%: Reconstitución inmunológica incompleta (linfocitos B). Dependientes de tratamiento sustitutivo con Ig ev
81%!
89 TPH en IDP!77 Haplo!12 HLA-id!
SCID: TPH en periodo neonatal Universidad de Duke
Myers LA. Blood 2002; 99:872-8.
19/21 haploidéntico (depleción T)!
95%!
n=21!
SCID: TPH en periodo neonatal (<28 d) Universidad de Duke
Myers LA. Blood 2002; 99:872-8.
Recuperación inmunológica en TPH haplo realizado en NN!
CD3!
TRECs*!
1/21 trasplante de RN, fallece!(13/20 precisan soporte con Igs ev)!
*T cell receptor excision circles!
20!
69!
SCID: estudio de quimera post-TPH Grupo de Leiden
Van Leeuwen. Blood 1994; 84:3936-47.
Estudio en subpoblaciones leucocitarias!Seguimiento a largo plazo!
23 a post-TPH HLA-id! 8 a post-TPH Haploidéntico!
TPH en IDP (SCID y no SCID) Brescia (1990-2008) 137 pacientes
Porta F. Bone Marrow Transpl 2008; 41: S83-S86.
TPH en IDP SCID según donante Brescia (1990-2008) 82 pacientes
Porta F. Bone Marrow Transpl 2008; 41: S83-S86.
DNE!
Hermano o familiar HLA id!
Haploidéntico!
TPH en IDP no SCID según donante Brescia (1990-2008) 55 pacientes
Porta F. Bone Marrow Transpl 2008; 41: S83-S86.
DNE!
Hermano HLA id!
Haploidéntico!
IDP: TPH de sangre de cordón umbilical de donante no emparentado (DnE)
Los pacientes supervivientes (11/15): reconstitución inmunológica completa
DFS 0,73 +/- 0,12 n=15!
0,73 + 0,12!
Concepto de RIR (Régimen de intensidad reducida)
Son los acondicionamientos que provocan: • Mielosupresión reversible, con posibilidad de recuperación autóloga. • Quimerismo mixto, en el primer control, en una elevada proporción de pacientes. • Escasa incidencia de toxicidad extra-hematológica.
• Habitualmente basados en Fludarabina
IDP: TPH con RIR (1)
• 81 niños IDP (82 RIR)!ü FAM o DNE!ü MO, SP o SCU!
• Bien tolerado (incluso ! con disfunción órganos)!• Fluda + MF + Campath !• Supervivencia (84%)!• EICHa <II y EICHc limitado!• Quimera mixta: suficiente!• > reactivación VEB!
DNE id!
Hermano id/!DNE no id!
Familiar id!
Veys P, et al. Bone Marrow Transplant 2005; 35:S45-S47.
H. Great Ormond Street, London!
LHH: RIR (3)
• 12 niños con LHH!ü Pacientes con alto riesgo de MRT!ü 1 Fam id, 5 MUD, 3 MMUD, 3 Haplo!ü Fluda + MF (+Bu en haplo)!
• 12/12 implantan!• 9/12 (75%) viven en RC con Lansky <90%!• 3/9 quimera mixta estable, sin enfermedad "
Cooper N, et al. Blood 2006; 107:1233-36.
GETMON (1976-2012) (4412 TPHs)
GETMON (Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
55.97%
14.47%
13.84%
11.32% 3.14%
SCID%
SWA%
LHH%
Disfagocitosis%
Otras%%
GETMON TPH en IDP: según enfermedad
GETMON (Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
Supervivencia acumulada IDP: Supervivencia
63% a 10 años
Años !
IDP: Supervivencia según año de trasplante
GETMON (Grupo Español de Trasplante de Médula Ósea en Niños)
p=0.026
Después de 2005
Antes de 2005
75% a 5 años
58% a 10 años
Años !
Terapia Génica
• Adición de una copia corregida de un gen defectuoso, en células autólogas de un individuo, para conseguir mejorar la producción o la función celular, sin las complicaciones inmunológicas de un TPH alogénico.
• Otras enfermedades, además de IDP:
hemoglobinopatías, enfermedades metabólicas y lisosomales, Anemia de Fanconi…
Ensayos de Terapia Génica en IDP
Enfermedad
Ensayos
Pacientes
Beneficio
Clínico
Efectos
adversos
SCID-ADA (-) (1990-6) SCID-ADA (-) (1999…) X-SCID Jak3-SCID CGD LAD (CD18) SWA
6 4 4 1 6 1 2
19 42 33 1
20 1
18
0 29
la mayoría ?
transitorio ? ?
0 1
4 + 1* 0
1 + ? 0 4*
!Kohn DB. Bone Marrow Transpl 2008; 41:199-205!Rivat C. Human Gener Ther 2012; 23:668-675.!
Algunos muy recientes sin resultados publicados!*LAL T (retrovirus)!!
Terapia Génica en IDP
IDSC-X ligada al sexo
• Varones • Forma más común de IDSC (50%) • Mutaciones en el gen IL2-RγC que codifica la cadena γC
(gamma común) que comparten los receptores de varias citoquinas (IL-2, 4, 5, 7 y 9)
• La disfunción de estos receptores da lugar al bloqueo en el desarrollo linfoide T
Terapia génica en IDSC-X • Se utilizan progenitores hematopoyéticos CD34+
autólogos
• Se infectan ex vivo con un virus que lleva el gen IL-2RγC.
• Ventaja selectiva proliferativa de las células transducidas sobre el resto de progenitores hematopoyéticos
• Vector: retrovirus
1. Los progenitores CD34+ autólogos se infectan “ex vivo” con un retrovirus que lleva el gen IL-2RγC.
2. Estas células trasducidas se
reinfunden al individuo 3. Al tratarse de progenitores
hematopoyéticos todas las líneas celulares, incluida la línea linfoide, portarán el gen IL-2RγC integrado en el DNA retroviral
4. Se produce la corrección del defecto
genético de la inmunodeficiencia
Ensayos clínicos iniciales con Terapia Génica en IDSC-X
Grupo nº pacientes tratados
Acond. Reconstitución Inmunológica completa
Reconstitución Inmunológica parcial
Leucemia T
Necker (Cavazzana y Hacein-Bey-Abina)
10 No 7/10 2 4
Great- Ormond (Gaspar)
10 No 9/10 1 0
Cavazzana-Calvo M. Science 2000; 288:669-72. Hacein-Bey-Abina S. N Engl J Med 2002; 346:1185-93. Gaspar HB. Lancet 2004; 364:2181-7.
Adquisición de linfocitos CD3, función tímica y desarrollo del timo tras la
terapia génica en IDSC-X
Hacein-Bey-Abina S. N Engl J Med 2002; 346:1185-93.
Déficit de ADA
• 20% de las IDSC • ADA: enzima que interviene en el metabolismo de las
purinas y transforma la adenosina en inosina y la 2’deoxiadenosina en 2’deoxiinosina
• La acumulación de adenosina y 2’deoxiadenosina
produce efectos tóxicos sobre los linfocitos más inmaduros impidiendo su diferenciación
Ensayos clínicos iniciales con Terapia Génica en Déficit de ADA
Grupo nº de pacientes
Acond. Reconstitución inmunológica completa
Reconstitución inmunológica parcial
Leucemia T
Great- Ormond (Gaspar)
4 Sí 2/4 1 0
Sant Raffaele (Aiuti)
5 Sí 4/5 1 0
Gaspar HB. Mol Ther 2006; 14:505-13. Aiuti A. Science 2002; 296:2410-3.
Mecanismos de Leucemogénesis
• Inserción retroviral muy cercana al oncogen LMO2
(implicado en el desarrollo de leucemias T)
• El propio gen IL2RγC codifica la cadena γC de varias citoquinas (IL 2,4,7,9,15 y 21), las cuales actúan también como factores de crecimiento de los linfocitos T
Estado actual de la Terapia Génica
• Desarrollo de nuevos vectores que se inserten en zonas más seguras del genoma (lentivirus)
• Monitorización “in vitro”de las zonas donde se ha insertado el vector antes de la infusión de los progenitores transducidos
• Desarrollo de métodos más seguros y eficientes para corregir las mutaciones genéticas directamente, sin tener que adicionar genes
Desarrollo preclínico de la Terapia Génica
Rivat C. Human Gener Ther 2012; 23:668-675.!