Trasplantes de órganos sólidosen pacientes con VIH

Dra. Claudia Cortés M.

Profesor Asociado

Universidad de Chile

Fundación Arriarán

Antecedentes

• Sobrevida actual de los pacientes VIH+ con inicio de TAR precoz puede igualar (superar?) la expectativa de vida de la población general

• Con aumento de la sobrevida, muchospacientes presentan enfermedadesterminales de órganos:

Insuficiencia renal crónica terminal con necesidad de diálisis: HIVAN, glomerulonefropatía por Ig A, glomerulonefritis 2° a co-infecciones

Insuficiencia hepatica: co-infección VHB, VHC, consumo OH, drogas recreacionales

Insuficiencia cardíaca

Insuficiencia pulmonar de múltiplesetiologías

Antecedentes

• En la era post HAART se reporta un aumento de la enfermedad renal crónica avanzada en pacientes VIH

• Estudios de EEUU y Europa estiman que entre un 0,5 y 1,5% de los pacientes con IRC tienen VIH

• HIVAN (HIV associated nephropathy):• Es una causa relevante de IRC, con aumento de mortalidad, comparado con

otras causas de IRC.• HIVAN ha disminuido con el uso de HAART, los pacientes con VIH ahora tienen

riesgo de IRC secundaria a HTA y DM

• Se estima que hasta 1/3 de los pacientes con VIH desarrollan algún nivel de IRC

• Estando en diálisis, los pacientes con VIH tienen una mayor mortalidad y son menos proclives a ser enlistados para trasplantes

Registro de diálisisXXXVII cuenta de

hemodiálisis crónicaen Chile (al 31 de agosto de 2017)

• La insuficiencia hepática crónica en los pacientes con VIH también tiene una mayor morbimortalidad

• La principal causa de muerte, excluyendo la muertes directamente relacionadas al VIH, son de etiología hepática.

• La co-infección con VHB/VHC es un marcador de morbimortalidad y de mayor velocidad de progresión del daño hepático

• Las causas clásicas de FH son mas frecuentes en pacientes con VIH: daño hepático alcohólico, hígado graso, NASH

• Múltiples cohortes muestran aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares y pulmonares en pts VIH+Mayor riesgo de cardiomiopatía directamente relacionada al virus y

también efectos metabólicos de la TAR

Mayor sobrevida y por ende mayor tiempo de exposición a factoresde riesgo CV clásicos

• La infección por VIH se asocia directamente a hipertensión pulmonary a EPOC

• Existen datos limitados sobre el acceso y los resultados pre y post Tx enreceptores VIH+ de corazón, pulmón, intestino y pancreas

• Los escasos reportes de Tx de corazón muestran que resultados a cortoplazo son buenos, pero el rechazo es una complicación mas frecuente que en pts VIH negativos

• Muy baja casuística de Tx pulmonares reportados

• Un solo caso de Tx pulmonar VIH/VHB publicado, con sobrevida a dos años sin mayores complicaciones de rechazo ni infecciones

• Según SRTR el número de pacientes receptores VIH+ a aumentado del 2000 al 2016 es de 60 veces para Tx renal y 8 veces Tx hepático

• Sólo se han reportado 6 Tx pulmonares y 42 Tx cardiacos

• Multiples pequeños estudios/reportes de casos con Tx renales y hepáticosen pts VIH+ con resultados promisorios.

• El año 2003, NIH financia estudio (HIV-TR) muticéntrico de receptors VIH+, 26 centros

• Con esos resultados y los datos del registro de receptores se realizan las prímeras guías clínicas de TOS en pts VIH+

Desafíos del trasplante de órgano sólido en pacientes VIH+

TAR óptima

Lee et al. Barriers to listing for HIV‐infected patients being evaluated for kidney transplantation. TransInf dis 2017:19 (6)

Lee et al. Barriers to listing for HIV‐infected patients being evaluated for kidney transplantation. Trans Inf dis 2017:19 (6)

Evaluación del trasplante y

selección

• Elección del equipo

Cirujano de trasplante

Especialista del órgano afectado

Infectóloga

Psiquiatra

Nutricionista

Trabajador social

Enfermera coordinadora

• Cumplir criterios de inclusión en lista

• Demostrar soporte familiar/social

• Superar barrera económica

Criterios de enlistamiento

para TOS enpacientes

VIH+

• Cumplir con los criterios locales para el órgano específico

• Criterios relacionados al VIH:

Riñón: CD4 > 200 cels/mm3

Hígado: CD4 >100 cels/mm3 y > 200 si hay historial de IO o neoplasias

Carga viral VIH indetectable

TAR estable

Sin infección oportunista o cáncer activo

Sin historia de criptosporidiosis, linfoma SNC o LEMP

Screening TBC negativo

• En Tx hepático VIH/VHC:

IMC >21, no es necesario combinar Txrenal y hepático, donante VHC negativo

Harbell J et al. Curr HIV/AIDS Rep. 2013 September ; 10(3): 217–225.

Infections in solid organ transplant HIV-infected patients. Miro et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 7): 119–130

Profilaxis

Harbell J et al. Curr HIV/AIDS Rep. 2013 September ; 10(3): 217–225.

Profilaxis

Profilaxis

Se debe realizar screening de tuberculosis latente y dar profilaxis según sea el caso (PPD ≥ 5 mm, TB-Quantiferon +).

La profilaxis o terapia anticipada para CMV se define del mismo modo que en pacientes VIH negativo.

Vacunas

Elección de TAR

Objetivos:

• Mantener CV indetectable

• Asegurar niveles adecuados de inmunosupresión farmacológica

• minimizar las injteracciones y toxicidades

• Inhibidores de proteasa al utilizar CYP 3A4 aumentan lon niveles de ciclosporina y sirolimus

• Algunos antibióticos y antifúngicos de uso en profilaxis tambiénalteran los niveles plasmáticos de IS (itraconazol, voriconazol).

TAR ideal en pacientes con TOS

Implications of integrase inhibitors for HIV-infected transplantationrecipients: Raltegravir and dolutegravir. Waki et al. BioScience Trends. 2011; 5(5):189-191

Elección de TAR

• TAR elegida en forma individualizada, considerando resistencia, interacciones y daños de otros órganos

• Las interacciones entre TAR e IS deben ser estrictamente vigiladas en el post Tx inmediato

• IP y cobicistat son inhibidores CYP3A4 que requieren un rápido y considerable ajuste de dosis de los IS (a la baja)

• NNRTI son inductores de CYP3A4 lo que determina una caída de los niveles de inhibidores de calcineurinas, requiriendo una mayor dosis de estos.

• Los NRTI tienen un perfil mas seguro de interacciones

Elección de TAR

Debido a las pocas interacciones medicamentosas, Raltegravir (y probablemente Dolutegravir) se consideren los esquemas ideales.

- Tricot et al. evaluaron la seguridad y eficacia de RAL + 2 NRTIs en 13 pacientes trasplantados (8 de hígado y 5 de riñón), observando que la inmunosupresión era alcanzada con dosis estándar de tacrolimus y ciclosporina con 0 episodios de rechazo y adecuada supresión viral.

- Miró et al. determinó que la combinación de RAL + 3TC o FTC + ABC o TDF es segura, efectiva y con interacciones farmacocinéticas mínimas en pacientes VIH+ con tratamiento inmunosupresor por TOS.

Elección de inmunosupresión

• En la mayoría de los centros: esteroides + inhibidor de calcineurina (tacrolimus o ciclosporina) + micofenolato (MMF)

• Ciclosporina y MMF tienen acciónantiviral

• Se prefiere ciclosporina si el esquema de TAR utiliza IP por menor riesgo de intolerancia a la glucosa y DM

• Sirolimus (inhibidor mTOR):

Se prefiere por sobre ciclosporina por menor nefrotoxicidad

Acción anti proliferativa útil en SK

Tratamientoinmunosupresor

• Se recomienda el uso de anticuerposmonoclonales contra receptor anti-IL2 (basiliximab) vs timoglobulina porque se han asociado a mayor incremento de CD4.

• Aunque se ha observado un efectoantiviral vs VIH de ciclosporina, se prefiere el uso de tacrolimus.

• Se prefiere el uso de MMF sobreazatioprina por considerarse de mayor potencia (sinergia viral con algunosNRTIs).

Am J of Transpl 2013; 13: 169–178

Rechazo del injerto

• Posibles causas de mayor índice de rechazo:

- Interacciones medicamentosas entre inhibidores de calcineurina yARV

- Algunos estudios han mostrado que en los pacientes VIH+ lainmunosupresión fue menos intensa comparado a pacientes VIH-

- El virus puede contener moléculas HLA del huésped lo que puedeincrementar el riesgo de alosensibilización.

• Biopsias renales post-trasplante en pacientes con CV VIHindetectable, encontrando que el 68% de los injertos se infectabancon VIH (62% en podocitos y 38% en células tubulares). La infecciónde podocitos se asoció a proteinuria y deterioro de la función renal.

J Am Soc Nephrol 25: 407–419, 2014.

• Las tasas de rechazo del injerto son mayores en receptores VIH+ (hígado y riñón)

• Mayor probabilidad de rechazo refractario a tratamiento

• Rechazo agudo y rechazo tardío*

• Posibles mecanismos:

menores niveles de IS → menores dosis, interacciones de drogas

• Elección del donante (marginales)

• Infección del injerto (con VIH)

• Disregulación immune del VIH

Infecciones post trasplante

• La mayoría de los pacientes no suelen tener profilaxis pre-trasplantepara IOs por SIDA (excepto candidatos a trasplante hepático).

HIV-TR (hígado y riñón):

• Se presentaron 4 casos de SK cutáneo, 2 casos de PCP, 1 caso de cryptosporidiosis y 6 casos de candidiasis esofágica.

• El antecedente de IOs no se asocia a recurrencia o diferencias en la sobrevida después del trasplante

• Infecciones serias no oportunistas fueron comunes: bacterianas (64-70%), fúngicas (7-8%) y virales (5-10%).

• Infecciones serias se asociaron a coinfección con VHC, receptoresrenales que recibieron timoglobulina y receptores hepáticos caucásicos.

N Engl J Med 2010;363:2004-14.

Estudio Tx hepático VIH/VHC

• 64% de los pacientes presentaron al menos un infección(principalmente no-IOs), 43% desarrollaron infecciones severas y 19% fueron fatales.

• Las principales etiologías fueron bacterianas (45%) y fúngicas (19%).

• La incidencia de IOs fue de 11% (> HIV-TR) e incluyó CMV, HSV, VVZ, tuberculosis e infecciones fúngicas, con una mortalidad del 44%.

• Los factores predictores de infección severa fueron MELD > 15, antecedente de enfermedad definitoria de SIDA antes del trasplantee inmunosupresión no basada en tacrolimus.

Liver transplantation 18:70-82, 2012

Infecciones post trasplante

anti-IL2R, IL-2 receptor blocker; ATG, anti–thymocyte globulin

Induction Immunosuppression and Clinical Outcomes in Kidney Transplant Recipients Infected WithHuman Immunodeficiency Virus. Kucirka LM et al. Am J Transplant. 2016 Aug;16(8):2368-76.

Progresión de VIH post Tx

• Si se mantiene un buen control del VIH se ha observadoDeclinación transitoria de los CD4

Blips de CV en 1/3 de los pacientes en los primeros 3 años post Tx

• Eventos definitorios de SIDA se observan en tasas similares a los pacientes trasplantados NO VIHCandida esofágica

PCP

Criptosporidoasis

N Engl J Med 2010;363:2004-14.

Riesgo de neoplasias

• En el HIV-TR, 25/273 pacientes (9%) desarrollaron malignidad y 7pacientes (3%) murieron de una causa relacionada a cáncer.

Tx renal: 13/150 pts: 14 neoplasias en una media de seguimiento de3.5 años (5 cáncer de piel, 3 SK, 3 cáncer de cabeza y cuello, 2 cáncerrenal y 1 carcinoma escamoso en pene).

Tx hepático: 12/125 pts: 14 neoplasias en una media de seguimientode 2.8 años (9 cáncer de piel, 1 SK, 1 linfoma y 3 recurrencias de laneoplasia pre-trasplante).

• En 89 pacientes seguidos prospectivamente con citología anal, seobservó un riesgo de lesiones intraepiteliales escamosas de alto gradoasociadas a VPH.

Curr Opin Oncol. 2012 September; 24(5):517-521

Trasplante VIH+ / VIH+

Un análisis de 2 bases de datos en EEUU estimó que lospacientes VIH+ fallecidos constituyen de 500 – 600 donantespotenciales por año para candidatos de trasplante infectadoscon VIH+.

Aunque existen consideraciones acerca del riesgo detransmisión de virus resistente, esto no ha sido definido.

Que hacemos entonces?

• Pensar si mi paciente VIH+ se beneficiaría de un trasplante.

• Evaluación formal

• Mantener estable el VIH

• Evaluar co-infección VHC*

• Evaluar posibilidad de reactivación de infecciones latentes

• Considerar riesgo/beneficio de inmunosupresión

• Monitoreo/seguimiento de complicaciones post TxInfecciones: uso de profilaxis apropiadas

neoplasias

Recurrencias/recaidas nuevas infecciones

Referencias

SURVIVAL IN HIV-POSITIVE

TRANSPLANT RECIPIENTS

COMPARED WITH TRANSPLANT

CANDIDATES AND WITH HIV-NEGATIVE

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