tratamento da anemia ferropriva ferro endovenosobcf1.cdn.upx.net.br/ferro/pdf/mod6aula2.pdf · •...
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Rodolfo D. Cançado Prof. Adjunto da Disciplina de Hematologia e Oncologia
da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo
Tratamento da
Anemia Ferropriva
com
Ferro Endovenoso
Uso de Ferro Oral – limitações
Objetivos do Ferro EV
Indicações de Ferro EV
Compostos de Ferro EV
Vantagens do Ferro EV em altas doses
Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
Uso de Ferro Oral – limitações
Objetivos do Ferro EV
Indicações de Ferro EV
Compostos de Ferro EV
Vantagens do Ferro EV em altas doses
Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
Limitações do Ferro oral
1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;
2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Elevada frequência de eventos
adversos gastrointestinais1,2
Baixa adesão ao tratamento1,2
Limitações do Ferro oral
1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;
2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Elevada frequência de eventos
adversos gastrointestinais1,2
Baixa adesão ao tratamento1,2
Absorção intestinal limitada1
A absorção de ferro VO é significativamente menor em situação de inflamação
* DMT1: Divalent metal-ion transporter 1
Fe2+
Ferritina
DMT1*
Ferroportina
Fe2+ Fe2+ Fe2+ Fe2+ Luz Intestinal
Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED 2006
Limitações do Ferro oral
1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;
2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Eventos adversos gastrointestinais1,2
Absorção intestinal limitada1
Baixa adesão ao tratamento1,2
Ferro EV é mais efetivo
e melhor tolerado
que o Ferro VO
50
40
30
20
10
0 0
*
Ferro Oral Ferro EV
Ferr
itin
a
(µg/l)
5 14 40
Dias
*
*
* p < 0.01
Al RA et al. Obstet Gynecol 2005; 106:1135-40 Auerbach M & Ballaro H. Hematology, 2010; 338-347
Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49(12):2719–2728
Ferro EV é mais eficaz que o Ferro VO
Uso de Ferro Oral – limitações
Objetivos do Ferro EV
Indicações de Ferro EV
Compostos de Ferro EV
Vantagens do Ferro EV em altas doses
Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos
Corrigir mais rapidamente a anemia
e os estoques de ferro
Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue
Otimizar o uso de eritropoetina
(cancer, doença renal crônica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Teste Pré Pós valor p
Hemoglobina
média (g/dl) 8,54 12,1 p<0,001
Ferritina média
(ng/ml) 7,6 99,0 p<0,0001
Uso de Ferro Sacarato EV em Pacientes Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)
Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43
Aumento médio da Hemoglobina
• 3,61g/dl ♂
• 4,83 g/dl ♀
Número médio de ampolas de Ferro Sacarato
• 12,6 ampolas ♂
• 11,8 ampolas ♀
Nenhum paciente recebeu transfusão de
hemácias
Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43
Uso de Ferro Sacarata EV em Pacientes Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)
Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos
Corrigir mais rapidamente a anemia
e os estoques de ferro
Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue
Otimizar o uso de eritropoetina
(cancer, doença renal crônica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias em pacientes com Cancer em QT (estudo controlado, randomizado, n=75)
Kim YT et al. Gynecol Oncol 2007;105:199
6 4 .0 %
4 0 .0 %
0
20
40
60
80
No anaem ia therapy
I .V. iron
Tra
ns
fus
ed
pa
tie
nts
(%
) p=0.04
Tratamento com Ferro EV reduz > 50% a necessidade de Transfusão de Sangue
*No I.V. iron; †I.V. iron either as sodium ferric gluconate complex in sucrose or as iron sucrose injection
EOTP end of treatment period; RBC red blood cell Bastit L et al. J ClinOncol 2008;26:1611
30
35
p=0.005
0
5
10
15
20
25 20%
% P
ati
en
ts
receiv
ing
tran
sfu
sio
ns
Standard practice* (n=196)
I.V. iron†
(n=200)
9%
Dangsuwan P et al. Gynecol Oncol 2010;116:522
63.6%
22.7%
0
20
40
60
80
oral iron I.V. iron
Tra
nsfu
se
d p
ati
en
ts(%
)
p<0.01
Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de hemácias em pacientes com Cancer Ginecológico em QT
(estudo prospectivo randomizado, n=44)
Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos
Corrigir mais rapidamente a anemia
e os estoques de ferro
Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue
Otimizar o uso de eritropoetina
(doença renal crônica, cancer)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Deficiência de ferro
Principal fator que diminui a resposta à eritropoetina
EORTC, 2006, NCCN, 2007; ASH/ASCO, 2008
Henry DH et al. Oncologist 2007;12:231
+ p=0.67 oral versus no iron
* p<0.01 I.V. versus oral iron
% p
ati
en
ts w
ith
h
aem
op
oie
tic r
esp
on
se
100
80
60
40
20
0
n=129
41% 45%+
73%*
EPO EPO +
Fe oral
EPO +
Fe EV
Em pacientes com Cancer em Quimioterapia: Ferro EV + EPO é significativamente melhor
que Ferro Oral + EPO ou só EPO
Adição de Ferro EV reduz em até 25% a dose de Eritropoetina
Hedenus M et al. Leukemia 2007;21:627
No iron (n=30) I.V. iron (n=27)
44740 IU
33910 IU
*p<0.03
*
60
20
10
0
Time (weeks)
0 4 8 12 16
Mean w
eekly
epoeti
n d
ose (
IU
)
30
40
50
Indicações do Ferro EV
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
Intolerância ao ferro oral
Falha de resposta ao ferro oral
Resposta terapêutica mais rápida
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
Falha de resposta ao ferro oral
• Gastroplastia (cirurgia bariátrica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
Falha de resposta ao ferro oral
• Continuidade da perda sanguínea
puerpério, pós-aborto
pré/pós-operatório
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
Falha de resposta ao ferro oral
• Anemia da inflamação
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Hepcidina inibe a ferroportina em
situações de inflamação/cancer
Fe
Fe
25 mg/dia
Inflamação/Cancer
Macrófago Transferrina Plasmática
× × ×
Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
10-15 mg/dia
× ×
O Ferro EV reduz a ação da
hepcidina sobre a ferroportina ?
15 mg/dia Fe
15 mg/dia
Fe
Fe
Slow release compound
Macrophages
×
Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
Anemia da Inflamação
• Doença Inflamatória Intestinal
Doença de Crohn
Retocolite ulcerativa
• Cancer
• Doença Renal Crônica
• Insuficiência Cardíaca
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
Resposta terapêutica mais rápida
• Pré-operatório (cirurgia eletiva)
• Gestantes (>12a semana)
• Puerpério
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Saturação da Transferrina < 20%
Condições para o Uso de Ferro Endovenoso
Anemia Ferropriva
Ferritina <30 ng/mL
Anemia Ferropriva
+ Anemia da Inflamação
Ferritina 30-100 ng/mL PCR elevada
Anemia da Inflamação
Ferritina >100 ng/mL
Uso de Ferro Oral – limitações
Objetivos do Ferro EV
Indicações de Ferro EV
Compostos de Ferro EV
Vantagens do Ferro EV em altas doses
Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
Soluções colóides de partículas esferoidais
com oxi-hidróxido férrico (núcleo)
O que muda?
composição da “capa” protetora,
tamanho das partículas (núcleo) e a
estabilidade do complexo
Compostos com Ferro para uso Endovenoso
Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93. Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54
Ferro dextran de alto PM (1954)
• 1a publicação em 1980
Ferro dextran de baixo PM (1991)
Ferro gluconato (1999)
Ferro sacarato (2000)
Compostos com Ferro para uso Endovenoso
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9;
Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60;
Aapro et al. Ann Oncol 2012; Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Chertow GM et al. NDT 2006;21:378
Risco de Toxicidade Aguda com Fe EV
• 1 ampola = 100 mg (5 ml)
• Dose máxima por dose = 200 mg
• Dose máxima por semana = 600 mg
• 2 ampolas = ± 0,5 g/dL da Hb
Tratamento com Ferro Sacarato EV
Cálculo da dose total de Ferro a ser reposta
(Fórmula de Ganzoni)
Deficiência de Fe (mg) =
(Hb desejada - Hb encontrada) x 2,4 + 500
Ferro Sacarato Endovenoso
Carboximaltose férrica (Ferinject)
Ferro isolmaltose (Monofer)
Ferumoxytol (FeraHeme)
Novos Compostos com Ferro para uso Endovenoso
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9
Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60
Aapro et al. Ann Oncol 2012
Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756
Uso de Ferro Oral – limitações
Objetivos do Ferro EV
Indicações de Ferro EV
Compostos de Ferro EV
Vantagens do Ferro EV em altas doses
Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
Carboximaltose férrica
Ferro EV em Altas Doses
Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93. Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54
Carboximaltose férrica
Infusão EV
15 minutos Única dose de até 1000 mg
Em apenas 15 minutos
Não há necessidade de dose teste
Incorporação do Ferro administrado via EV
Macrófago
Fe2+
Fe2+
Ferritina
Fe2+ Fe3+
Transferrina
Carboximaltose férrica
Ferro EV
Lisossomo
Fe3+
Fe3+
Fe2+
Fe3+
Geisser Pet al. Structure / Histotoxicity relationship of parental iron preparations. Arzneim.-Forsch./Drug Res 1992;42:1439-1452
Variável Carboximaltose
férrica
Ferro
Sacarato
Dose máxima por aplicação 1000 mg
1x/semana
200 mg
(máximo
3x/semana)
Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Variável Carboximaltose
férrica
Ferro
Sacarato
Dose máxima por aplicação 1000 mg
1x/semana
200 mg
(máximo
3x/semana)
Necessidade de dose teste Não Não
Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Variável Carboximaltose
férrica
Ferro
Sacarato
Dose máxima por aplicação 1000 mg
1x/semana
200 mg
(máximo
3x/semana)
Necessidade de dose teste Não Não
Velocidade de
Infusão EV
1000 mg
em 15 min
200 mg
em 30 min
Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Variável Carboximaltose
férrica
Ferro
Sacarato
Dose máxima por aplicação 1000 mg
1x/semana
200 mg
(máximo
3x/semana)
Necessidade de dose teste Não Não
Velocidade de
Infusão EV
1000 mg
em 15 min
200 mg
em 30-45 min
No de visitas / 1000 mg 1 5
Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756. Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Principais Estudos Clínicos Fase III/IV com Carboximaltose férrica
Anemia pós-parto1
Doença Inflamatória Intestinal2,3
Cancer4
Gastroplastia5
Doença Renal Crônica (pré-diálise)6
Insuficiência Cardíaca7 1.Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73
2.Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008; 103:1182-92
3.Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
4.Steinmetz T et al. J Clin Oncol 2011; 29
5.Munoz M et al. Nutr Hosp 2009; 24:640-654
6.Tagboto S et al., Clin Nephrol 2009; 23:5-10
7.Anker S et al. N Engl J Med 2009; 361:2436-48
Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia comparado ao Ferro VO
Tratamento Tempo necessário para correção da
Anemia
Sulfato ferroso VO 100 mg 2x/dia (n=117)
12 semanas
Carboximaltose férrica EV - até max. 3 doses semanais
de 1000 mg (n=227) 2 semanas
Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73
Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia comparado ao Ferro VO
Tratamento Hb ≥ 2 g/dL 4a semana
Normalização da Ferritina
12a semana - Doença
Inflamatória Intestinal1
Normalização da Ferritina
12a semana - Anemia
pós-Parto2
Ferro VO 18,2 % 3,3% 32,6%
Ferro EV 34,2%* 26,5%* 77,7%*
* p<0,05
1. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol, 2008: 103:1182-92 2. Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73
Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
Pacientes com Doença inflamatória intestinal crônica
Carboximaltose
Férrica
(n=218)
Ferro
Sacarato
(n=181)
Carboximaltose é superior ao Fe Sacarato
p=0.019
p=0.004
Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
Carboxi-maltose férrica
Ferro Sacarato
p
Normalização da Hb e Ferritina
≥ 100 ng/mL
31% 17%
<0.001
Desfechos secundários
N. Médio de infusão: Carboximaltose (2) versus Fe sacarato (6)
Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato
Qualquer EA
Carboximaltose
34 (13.9%)
Ferro Sacarato
27 (11.3%)
p=0.4
Hemoglobina
(g/dL)
Pacientes
> 35 e
< 70 Kg
Pacientes
≥ 70 Kg
< 10 1500 mg 2000 mg
≥ 10 1000 mg 1500 mg
Cálculo da Dose de Carboximaltose
Cálculo da Dose de Carboximaltose
Quantidade
de Ferro
Soro
Fisiológico
Tempo
mínimo de
Infusão
200 a < 500 mg 100 ml 6 minutos
≥ 500 a 1000 mg 250 ml 15 minutos
Não administrar mais de 20 ml (1000 mg de ferro) EV por semana
Não administrar via IM
Cost Structure (of 1000 mg) of IV Iron Preparations
Macdougall I et al. Hospital Pharmacy Europe, 2010; 51:27-29
Estabilidade
Stress oxidativo
Risco de anafilaxia
O que torna um Ferro EV seguro ?
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9
Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60
Aapro et al. Ann Oncol 2012
Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756
Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11
Estabilidade do Complexo (Carboximaltose ≈ Ferro dextran)
Stress Oxidativo
(Carboximaltose ≈ Ferro dextran e melhor que o ferro sacarato)2
1. Van Wyck DB. J Am Soc Nephrol 2004;15:S107; 2. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11
2%-6% of iron rapidly dissociated from the complex and bound to transferrin (Tf)1
Ferric
Carboxymaltose
urticária, angioedema
reação anafilactóide
anafilaxia
choque e morte (dextran)
Chertow GM et al. NDT 2006;21:378
O Risco de reação alérgica está relacionada ao dextran !!!
Stress Oxidativo (efeitos tóxicos do ferro livre)
Ris
co
de
An
afila
xia
Estabilidade do Complexo
O que torna um Ferro EV seguro ?
Ferro Gluconato
Ferro Sacarato
Ferro Dextran
Carboximaltose férrica
Uso de Ferro Oral – limitações
Objetivos do Ferro EV
Indicações de Ferro EV
Compostos de Ferro EV
Vantagens do Ferro EV em altas doses
Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
Transferrina
plasmática Macrófago
Ferro livre
não ligado à
transferrina
Ferro EV Uso de Dose Excessiva/Produto Instável
Hemácias
Ferro em excesso
Ferro livre
não ligado à
transferrina
Ferro EV Uso de Dose Excessiva/Produto Instável
Seguir as recomendações de bula de cada produto
Reações
Adversas
Ferro
em excesso
Chertow GM et al. NDT 2006;21:378
Reações Agudas Não-Alérgicas estão relacionadas ao ferro livre !!!!
tremor, hipotensão, vômito
dor abdominal, gosto metálico
Se Saturação da Transferrina > 45%
Não administrar
ferro EV
Contra-Indicações de Uso de Ferro EV
Saturação de Transferrina > 45%
Ferritina > 1000 ng/mL
Infecção sistêmica ativa
Disfunção grave (hepática ou cardíaca)
Gestantes no 1º trimestre de gravidez
Conclusões
O ferro EV confere correção mais rápida da
anemia e, sobretudo, dos depósitos de ferro
A ferro EV é preferível ao ferro Oral
• casos mais graves de anemia ferropriva
• continuidade de sangramento
• anemia da inflamação
Conclusões
O ferro EV reduz a necessidade de
transfusão de hemácias e de eritropoetina
O ferro EV (sacarato e a carboximaltose)
apresenta excelente perfil de segurança
(bula)
Conclusões
Carboximaltose férrica
• até 1000 mg de ferro em uma única aplicação
EV em 15 minutos
• confere melhor adesão ao tratamento (?)
• perfil de segurança ≥ ferro sacarato EV
Obrigado!
Auerbach M et al. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy and safety. Hematology Americam
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sucrose doses for IBD-associated iron deficiency anemia: a multicentre, randomised controlled trial. Presented at
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Van Wyck DB et al. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum
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Van Wyck DB et al. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy
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Referências Bibliográficas