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  • FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

    MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA – TRABALHO FINAL

    JOANA PATRÍCIA CUNHA DOS SANTOS

    Tratamentos Neuroprotetores na Encefalopatia Hipóxico-Isquémica

    ARTIGO DE REVISÃO

    ÁREA CIENTÍFICA DE PEDIATRIA

    Trabalho realizado sob a orientação de:

    MESTRE MARIA CRISTINA ROCHA RESENDE BERNARDO

    PROFESSORA DOUTORA GUIOMAR GONÇALVES OLIVEIRA

    MARÇO 2016

  • 1

    Índice

    Índice de abreviaturas ............................................................................................................. 2

    Resumo ...................................................................................................................................... 5

    Abstract ...................................................................................................................................... 7

    Introdução ................................................................................................................................. 8

    Material e Métodos ................................................................................................................. 10

    Fisiopatologia .......................................................................................................................... 10

    Resposta fetal à hipóxia-isquémia ..................................................................................... 10

    Mecanismos da lesão cerebral ........................................................................................... 11

    Tratamentos neuroprotetores ............................................................................................... 20

    Hipotermia .......................................................................................................................... 21

    Melatonina ........................................................................................................................... 26

    Eritropoetina ....................................................................................................................... 29

    Alopurinol............................................................................................................................ 30

    Anticonvulsivantes .............................................................................................................. 31

    Fenobarbital .................................................................................................................... 31

    Topiramato ...................................................................................................................... 32

    Gases Nobres ....................................................................................................................... 33

    Xénon ............................................................................................................................... 33

    Árgon ................................................................................................................................ 34

    Hélio ................................................................................................................................. 35

    Hidrogénio ........................................................................................................................... 36

    Agonistas de Recetores de Canabinóides.......................................................................... 36

    Agonistas dos adrenorecetores-α2 ..................................................................................... 38

    Condicionamento ................................................................................................................ 39

    Glucocorticóides.................................................................................................................. 42

    Ácidos gordos ...................................................................................................................... 42

    Etil-piruvato ........................................................................................................................ 44

    Creatina-monohidrato........................................................................................................ 45

    Transplante de células estaminais ..................................................................................... 45

    Discussão ................................................................................................................................. 46

    Agradecimentos ...................................................................................................................... 48

    Referências bibliográficas ...................................................................................................... 49

  • 2

    Índice de Abreviaturas

     EN – Encefalopatia Neonatal;

     EHI – Encefalopatia Hipóxico-

    Isquémica;

     HI – Hipóxia-Isquémia / Hipóxico-

    Isquémico(a);

     ACGO – American College of

    Gynecology and Obstetrics (Colégio

    Americano de Obstetrícia e

    Ginecologia);

     AAP – American Association of

    Pediatrics (Associação Americana

    de Pediatria);

     EEG – Eletroencefalograma;

     SNC – Sistema Nervoso Central;

     ATP – Adenosina Trifosfato;

     PCr – Phosphocreatine

    (fosfocreatina);

     Na+ – Sódio;

     K+ – Potássio;

     Ca2+ – Cálcio;

     AMPA – α-amino-3-hidroxi-5-

    metil-4-isoxazolepropionato;

     NMDA – N-metil-D-aspartato;

     NOS – Nitric Oxide Synthase (óxido

    nítrico sintetase);

     ADN – Ácido Desoxirribonucleico;

     Bax – Bcl-2 associated X protein

    (proteína X associada a Bcl-2);

     Bcl-2 – B-cell lymphoma 2 (linfoma

    células B 2);

     Bcl-xL – B-cell lymphoma-extra

    large (linfoma células B extra

    grande);

     eNOS – NOS endotelial;

     nNOS – NOS neuronal;

     iNOS – NOS indutível;

     NO – Nitric Oxide (óxido nítrico);

     O2-• – Superóxido;

     OH• – Hidroxilo;

     ONOO- – Peroxinitrito;

     GPx – Glutationa Peroxidase;

     SOD – Superóxido Dismutase;

     ROS – Reactive Oxygen Species

    (espécies reativas de oxigénio);

     NF-ĸB – Nuclear Factor kappa B

    (fator nuclear kappa B);

  • 3

     JNK – c-jun-N-terminal kinase

    (cinase c-jun-N-terminal);

     TNFα – Tumor Necrosis Factor α

    (fator de necrose tumoral α);

     IL – Interleucina;

     Fas – Recetor de morte celular;

     PARP1 – poly-ADP-ribose

    polymerase 1 (polimerase poli-

    ADP-ribose 1);

     NAD+ – Nicotinamide Adenine

    Dinucleotide oxidized (dinucleótido

    nicotinamida adenina oxidado);

     APAF1 – Apoptotic Protease

    Activating Factor 1 (fator ativador

    de protease apoptótico 1);

     AIF – Apoptosis-inducing Factor

    (fator indutor da apoptose);

     HIF-1α – Hipoxia Inducible Factor

    1α (fator-1α induzido pela hipóxia);

     EPO – Eritropoetina;

     VEGF – Vascular Endotelial

    Growth Factor (fator de

    crescimento do endotélio vascular);

     SHC – Selective Head Cooling

    (arrefecimento seletivo da cabeça);

     WBC – Whole Body Cooling

    (arrefecimento corporal total);

     NICHD – National Institute of Child

    Health and Human Development;

     TOBY – Total Body Hypothermia

    for Neonatal Encephalopathy Trial;

     aEEG – Amplitude integrated EEG

    (EEG de amplitude integrada);

     HSM-CHLN – Hospital de Santa

    Maria – Centro Hospitalar de Lisboa

    Norte;

     ARNm – Ácido Ribonucleico

    mensageiro;

     COX – Cicloxigenase;

     BHE – Barreira Hemato-Encefálica;

     Xe – Xénon;

     p-Akt – Proteína cinase B

    fosforilada;

     GABA – γ-aminobutyric acid (ácido

    γ-aminobutírico);

     Ar – Árgon;

     He – Hélio;

     H2 – Hidrogénio;

     2-AG - 2-araquidonoil-glicerol;

  • 4

     PI3K – Phosphatidylinositol-3-

    kinases (fosfatidilinositol-3-

    cinases);

     Akt – Proteína cinase B;

     CB – Recetores canabinóides;

     ROS – Reactive Oxygen Species

    (espécies reativas de oxigénio);

     UGT – 5-difosfoglucoronosil-

    transferase;

     CYP450 – Citocromo P450;

     DHA – Docosohexanoic acid (ácido

    docosahesanóico);

     Cr – Creatina-monohidrato;

     EP – Etil-piruvato.

  • 5

    Resumo

    A encefalopatia hipóxico-isquémica (EHI) é uma das principais causas de mortalidade

    e sequelas neurológicas evitáveis no recém-nascido, principalmente em países em

    desenvolvimento. São reconhecidas três fases de lesão hipóxico-isquémica: fase primária/aguda

    de lesão neuronal e esgotamento das reservas cerebrais de energia com necrose, fase

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