TRATAMIENTO ADYUVANTE

A LA NEFRECTOMIA EN

CÁNCER DE RIÑÓN

Xavier García del Muro Solans

Institut Català d’Oncologia. Barcelona

Guadalajara, Junio 2009

Incidencia y Presentación del Cáncer de Riñón

• 3% de Tm malignos. Incidencia creciente desde 1975

• UE: 20.000 casos nuevos / año y 8.000 muertes / año

• Diagnóstico:

- Hallazgo incidental 40% casos

- Estadio localizado 70% de los casos

- 30% de pts en estadio localizado tratados con nefrectomía

desarrollarán metástasis posteriormente

Supervivencia a 5 años: 40-50%Supervivencia a 5 años: 40-50%

Tiempo a la progresiónTiempo a la progresión: : 1515 - 1 - 188 meses meses

Riesgo de recidiva tras la nefrectomía en CR

Rabinovitch R. JCO 1994

• 172 pts nefrectomizados por CCR en MSKCC

• SG a 7años: 80%. Recidiva Local: 5%. Metástasis: 26%

• Factores predictivos de metástasis: - Afectación ganglionar

- Extensión a vena renal

Estadío Tumoral y supervivencia tras cirugía radical

Pronóstico del CR mediante un sistema integrado en 468 pts CR localizado (N0M0): UISS

Zisman A. JCO 2002

SG a 5 años: 83% 72% 44%

Tumor Stage, Size, Grade and Necrosis: the SSIGN score for patients with clear cell renal cell carcinoma

Frank I. J Urol 2002Leibovich BC. Cancer 2003

Carbonic Anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with CCRCC

CAIX was strongly expressed in 730 pts with CCRCC. Univariately low CAIX was associated with poor survival. However, this effect was not observed when adjusting for grade and necrosis

Leibovich BC. J Clin Oncol 2007

BIOSCORE: a biomarker panel to enhance prognostic algorithms for clear cell RC

Parker AS. Cancer 2009

Identificación de la población de pacientes con elevado riesgo de recidiva tras la nefrectomía

• Factores pronósticos usados en la valoración del riesgo:

Estadío Tumor

Tamaño tumoral

Grado nuclear de Fürhman

ECOG Performance Status

Afectación ganglionar regional

Extensión a vena renal

Presencia de necrosis

• Existe una población de pts con CCR localizado de alto

riesgo de recidiva que serían candidatos a Tto adyuvante

Randomized trials of adjuvant therapy after Randomized trials of adjuvant therapy after nephrectomy for high-risk RCCnephrectomy for high-risk RCC

TreatmentTreatment OutcomeOutcome

RT vs. observationRT vs. observation Survival (NS)Survival (NS)

MPA vs. MPA vs. observation observation Relapse rate (NS)Relapse rate (NS)

Tm cells + BCG vs. observationTm cells + BCG vs. observation DFS (NS)DFS (NS)

INF vs. observationINF vs. observation Survival (NS)Survival (NS)

HD-IL 2 vs. observationHD-IL 2 vs. observation DFS DFS (NS)(NS)

INF + IL-2 + 5FU vs observationINF + IL-2 + 5FU vs observation OS (p=.02)OS (p=.02)

Tm cell vaccine vs. observationTm cell vaccine vs. observation 5y PFS (p=.02) 5y PFS (p=.02)

HSPPC-96 Vaccine vs observ.HSPPC-96 Vaccine vs observ. RFS (NS)RFS (NS)

ThalidomideThalidomide 3y RFS (p=.02)3y RFS (p=.02)

INTERFERON- alfa

• Citoquina de efecto inmunomodulador y antiangiogénico

• RR 15% en CCR avanzado. Se asoció a aumento de la SG en 2 ensayos fase III en enf. avanzada

EnsayoEnsayoss randomizado randomizadoss fase III de INF fase III de INF adyuvante en CCRadyuvante en CCR

AutorAutor nn PtsPts ResultadosResultados pp

PizzocaroPizzocaro 257257 Est II/IIIEst II/III No dif. TTPNo dif. TTP NSNS

MessingMessing 285285 No dif. SGNo dif. SG NSNS

Pizzocaro G. JCO 2001

Messing EM. JCO 2003

INTERLEUQUINA-2• Citoquina de potente efecto inmunomodulador. RR 15% , un tercio RC, algunas de ellas de larga duración

• >300 regímenes utilizados. Mejores resultados con IL-2 iv a dosis altas que dosis bajas iv o sc (Yang. JCO-03)

Ensayo randomizado fase III de Ensayo randomizado fase III de IL-2IL-2 i.v. a dosis altas adyuvantei.v. a dosis altas adyuvante

AutorAutor nn ResultadosResultados pp

ClarkClark 4444 No dif en SLRNo dif en SLR NSNS

(Cierre precoz por ausencia de actividad a 2 años)(Cierre precoz por ausencia de actividad a 2 años)

Clark JL. JCO 2003

Atzpodien J. Br J Cancer 2005

• Ensayo randomizado fase III en 203 pts pT3bc-T4 N0

• IL-2 sc, INF alfa sc y 5-FU ev (Atzopien) x 8 sem vs observ.

IL-2 en combinación con INF

Wood C. Lancet 2008

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna autóloga (HSPPC-96, vitespen)

• Vacuna autóloga realizada a partir de purificación de Heat shock peptide protein complex del Tm renal

• 728 pts CR alto riesgo

• Vitespen vs observac.

• No diferencias en SLR

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas

• PTS: n=558 con CCR pT2-3b N0 M0 tras nefrectomía

• Tto: Vacuna de células tumorales renales autólogas x 6 meses vs. observación

• 379 pts evaluables por intención de tratar ( 174 excluidos por no cumplir criterios postoperatorios: AP, TNM, o no preparación vacuna)

• Toxicidad: 12 efectos adversos leves a moderados. No diferencias entre ambos brazos

Jocham D. Lancet 2004

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas

Jocham D. Lancet 2004

SLE a 5 años: 77% v. 67%. Por estadios: sólo dif. en pT3

Otros ensayos randomizados fase IIIde Tto adyuvante en Carcinoma Renal

• TALIDOMIDA*: Cierre precozEnsayo fase III abierto. T2-T4, N0-146 pts. Talidomida vs observaciónRFS 3 a: Talidomida 29% vs Observac 69%

(p=.02)

• WX-G250: En cursoAnhidrasa carbónica IX, expresada en 94% CCCRNiveles altos mejor pronóst, y mejor respuesta IL-2 WX-G250 es Ac. IgG monoclonal frente a CA IX

*Margulis V. Urology 2009

Renal Cell Cancer: Pathways and Active Drugs

Respuesta al tratamiento con inhibidores del receptor de VEGF en Cáncer de Riñón

Paciente de 59 años con carcinoma de células claras de riñón

con recidiva local y metástasis pulmonares refractario a IL-2

Pretratamiento Sunitinib 6 sem. Sunitinib 18 sem.

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sunitinib en CR de alto riesgo (S-TRAC)

• Ensayo multicéntrico internacional doble ciego

• Pts: Nefrectomía por CR (cel. claras) localizado de “alto riesgo” (UISS)

• Tto: Sunitinib 50 mg/día x 1 año vs. placebo

• Diseño: Endpoint: SLEPrevistos 290 pts

• Inicio: Sept 2007.

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sorafenib en CR de alto riesgo (SORCE)

• Ensayo multicéntrico EORTC-MRC- Grupos coop.

• Pts: Nefrectomía por CCR localizado (riesgo alto o intermedio. Score de Leibovich 3-8)

• Tto: Sorafenib 400 mg/12 h v. Placebo (3 brazos: Placebo 3 a, Sorafenib 1 a, Sorafenib 3a)

• Diseño: Endpoint: SLEPrevistos 1656 pts

• Inicio: Junio 2007

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con inhibidores Tirosina Kinasa en CR (ASSURE)

ECOG 2805: prevista inclusión de 1332 pts. 1 año ttoInicio: Mayo 2006 . Estudio traslacional. Otros tipos AP

CONCLUSIONES

• Existe un subgrupo de pts con CCR que poseen alto

riesgo de metástasis tras la nefrectomía, que serían

candidatos a recibir Tto adyuvante eficaz

• Los resultados obtenidos en los ensayos realizados son

pobres y no justifican el empleo de estos Ttos

• La aparición de fármacos inhibidores de la vía de VEGF,

más efectivos en la enfermedad avanzada, abre grandes

expectativas en la adyuvancia. Es importante la inclusión

de pts en ensayos que ayuden a clarificar su papel