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Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Dr. Antonio Rueda DomínguezHospital Costa del Sol. Marbella.
Epidemiología
Supone el 15% de todos los linfomas Incidencia:
2,5 casos/100.000 hab/año en varones 2,1 casos/100.000 hab/año en mujeres
España: 1150 casos nuevos/año Es más común en dos grupos de edades:
De 15 a 40 años (pico de incidencia entre 25 y 30) De 55 años en adelante
En los adolescentes de países occidentales, la enfermedad afecta más frecuentemente a individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.
Infecciones: Virus de Epstein-Barr
Genoma presente: 90% en países no desarrollados Genoma presente: 40% en países desarrollados Mononucleosis infecciosa ↑ riesgo 3 veces
Otros virus desconocidos Predisposición constitucional Familiares 1er grado ↑ riesgo 5 veces Gemelos monocigóticos ↑ riesgo 100 veces
Alteración en el equilibrio de la respuesta inmune Th1/Th2
Hodgkin familiar < 5% de los casos
Etiología/factores de riesgo
1.- LH predominio linfocítico Célula L&H (5%)
2.- LH clásico: Célula HRS (95%)Esclerosis nodularCelularidad mixtaRico en linfocitosDepleción linfocítica
Clasificación histológica de la OMS 2008
Célula de Hodgkin-Reed-Sternberg Célula en palomita de maiz
Células del linfoma de Hodgkin
HRS L&H
CD 30 +++ -
CD 15 ++/- -
CD 20 ---/+ +++
Igs - ++
BOB1OCT2
--
++++
CD-30
CD-20
Células neoplásicas: inmunohistoquímica
Estadificación
• Estadificación: cambia el estadio en el 20% de los pacientes.
• Estadificación: cambia el tratamiento en el 10-20% de los pacientes.
• Evaluación de la masa residual: el valor predictivo negativo del PET está en torno al 95%.
• Valoración de la respuesta final: sólo un 7% de los pacientes con PET final negativo recaen.
• PET interino: adaptando el tratamiento a la respuesta temprana de cada caso.
Valor de PET en el linfoma de Hodgkin
Gallamini A et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3476 Biggi A, et al. J Nucl Med 2013; 54: 683-690
Valor predictivo del PET “interino” en estadios avanzados
Valor predictivo del PET “interino” en estadios iniciales
n=246
Rigacci N, et al. Am J Hematol 2015; 90: 449-503.
1. No se aprecia captación.
2. Captación menor o igual que la captación del fondo mediastínico.
3. Captación mayor que el fondo mediastínico pero menor o igual que la captación hepática.
4. Captación moderadamente mayor que la captación hepática en cualquier localización.
5. Captación marcadamente incrementada en cualquier lugar o cualquier foco nuevo de captación atribuido al linfoma.
Meignan M, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50 (8): 1257-1260
Escala visual de 5 puntos de Deauville
Alta tasa de curaciones. Pacientes jóvenes. Tratamientos y procedimientos
diagnósticos agresivos. Posibilidad de varios tratamientos de
rescate con intención curativa.
Peculiaridades de la historia natural del LHc
Linfoma de Hodgkin 333 (44%)
Segundas neoplasias 160 (21%)
Cardiovascular 117 (16%)
Pulmonar 50 (7%)
Infección 31 (4%)
Hematológica 9 (1%)
Otras 14 (2%)
Desconocido 22 (3%)
Stanford University Medical Center
Causas de muerte en 2498 pacientes (754 muertes)
Estudio de 13 registros poblacionales Incluye 18862 pacientes Se observaron 1490 neoplasias (850 en exceso) Riesgo absoluto a 30 años
• Varones 18% (7% poblacional)• Mujeres 26% (9% poblacional)
Riesgo relativo según tratamiento• RT 6.8 (5.7-8.2)• QT 3.3 (2.3-4.5)• RT+QT 7.6 (5.5-10.3)
Hodgson DC et al. J Clin Oncol 2007; 25:1489-1497
Riesgo de segundas neoplasias en pacientes vivos a los 5 años del Dx.
Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408
PFS 5 años
ESTADIOS AVANZADOS
ESTADIOS INICIALESDESFAVORABLES
ESTADIOS INICIALESFAVORABLES
Grupos pronósticos
Pacientes con estadios I-II que no presentan ninguno de los siguientes factores desfavorables
EORTC GHSG
Bulky mediastínico ¤ ¤
VSG > 50 ¤ ¤
VSG > 30 y síntomas B ¤ ¤
> 3 áreas ganglionares ¤
> 2 áreas ganglionares ¤
Edad ≥ 50 años ¤
Afectación extraganglionar ¤
Definición de estadio inicial de buen pronóstico
Hasenclever D. et al. N Engl J Med 1998; 339:1506 Connors JM. ASCO Educational book 2011
Factores pronósticos en la enfermedad avanzada
Radioterapia
Extended Field40Gy
Involvedfield30-36 Gy
Involvedsite/node20-30 Gy
EFRT IFRT INRT/ISRT
Esquemas clásicos de QT: MOPP, ABVD e híbridos
Esquemas de quimioterapia intensificada o escalada
Bases del tratamiento combinado
• Quimioterapia– Disminuir el número de ciclos.
– Omitir fármacos alquilantes/tóxicos
• Radioterapia– Disminuir el volumen irradiado
– Disminuir la dosis administrada
– En enfermedad avanzada:
• Consolidar las masas residuales o las respuestas parciales a QT.
• Terapia adaptada a la respuesta temprana evaluada por PET/TC
• Introducción de nuevas drogas:– Brentuximab vedotin
– Fármacos anti-PD1
Nuevas terapias en el linfoma de Hodgkin
Tratamiento de los estadios avanzados
ABVD es más eficaz que MOPP y menos tóxico que MOPP/ABVD y que MOPP/ABV (Canellos et al. N Engl J Med 1992;
Duggan et al. J Clin Oncol 2003).
Duggan DB. J Clin Oncol 2003; 21: 607.
Estadios avanzados: ABVD x 6-8 ciclos es el estándar
EORTC 20884; n=736 pacientesAleman et al. N Engl J Med 2003; 348: 2396.
GELA H89; n=559 pacientesFermé et al. Blood 2000; 95: 2246.
GHSG HD12; n=1661 pacientesDielh et al; Eur J Haematol 2004; 73(65): 47.
Radioterapia de consolidación tras la remisión completa
Masa > 2.5 cmNo
Seguimiento
Sí
PET - PET +
RT 30 Gy áreasresiduales
Engert A. Lancet 2012;379:1791-99
HD15Est IIB bulky y/o
extranodal
Est III-IV
BEACOPP esc x 8
BEACOPP/14 x 8
BEACOPP esc x 6
N=2182
Irradiación de las masas residuales guiada por PET
PET+ PET-
SLP 4 años(p 0.022)
86.2% 92.6%
Engert A. Lancet 2012;379:1791-99
HD-15: evolución según PET y masa residual
Gianni AM, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8506)
BEACOPPescalado en estadios avanzados
Gianni AM, et al. J Clin Oncol 2008Federico M, et al. J Clin Oncol 2009Mounier N, et al. Ann Oncol 2014Carde P, et al. J Clin Oncol 2016
BEACOPPescalado: supervivencia global
Tratamiento adaptado al resultado del PET interino
Press OW, et al. J Clin Oncol 2016; 34: 2020-27.Johnson PW, et al. ICML 2015. Lugano.
Tratamiento clásico
R
ABVD x 4
ABVD x 2
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
Engert A, et al. NEJM 2010; 363: 640.
SLP 93%a 5 años
SLP 91%a 5 años
N= 1370 pacientes
Estadios iniciales de buen pronóstico
GHSG: ensayo HD-10
R
BEACOPPbasal x 4
ABVD x 4
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
RT IF 30 Gy
RT IF 20 Gy
Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199
Estadios iniciales de mal pronóstico
GHSG: ensayo HD-11
Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199
HD-11
n= 1528Est. I y II
Pr. desfavorable
Tresckow B. JCO 2012;30:907-13
ABVD x 4
BEACOPP esc x 2
ABVD x 2
R IFRT 30 Gy
HD14
SLP 5a SG 5a Tox G3/4
88% 97% 50.7%
p< 0.001 ns
95% 97% 87%
Med seg 43 meses
HD-14
Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408
Estadios I-IIA sin enfermedad masiva mediastínicaDos tercios de los casos incluidos con pronóstico favorableEvaluación de respuesta por PET con revisión centralizada
571pacientes ABVD x 3 PET
PET positivo25 %
(n=145)
PET negativo75 %
(n=420)
ABVD x 1+
RT IF
RT IF
No mástratamiento
Razon de riesgo:Para la supervivencia libre de progresión: 1.51 a favor de RT IF (p=0,23)Para la supervivencia global: 0.15 a favor de no tratar más (p=0,07)
Radford J, et al. N Engl J Med 2015; 372: 1598-607
Ensayo RAPID
En el tratamiento de los estadios iniciales de buen pronóstico: ABVD x 2 + RT IF 20 Gy ABVD x 3-4
El tratamiento de los estadios iniciales de mal pronóstico: ABVD x 4 + RT IF 30 Gy ABVD x 6
Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (I)
La quimioterapia ABVD es el tratamiento estándar de la enfermedad avanzada.
BEACOPPesc es más activo que ABVD pero es más tóxico y no aumenta la supervivencia global.
La PET puede ayudarnos a adaptar el tratamiento a la respuesta individual de cada paciente.
Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (II)
QT de rescate BEAM + TAMO +/- RT IF.
QT de rescate +/- RT IF.
Radioterapia exclusiva.
Tratamiento de las recaídas
• Se deben rebiopsiar siempre salvo imposibilidad manifiesta o biopsias repetidamente negativas.
• Si no hay biopsia se debe constatar una progresión clínica o radiológica evolutiva (TAC o PET/TC) antes de iniciar tratamiento.
• No tratar a un paciente clínicamente estable con una captación residual sospechosa en el PET/TC.
Antes de tratar una recidiva/progresión
Octubre 2013 Julio 2014
Julio 2014
Octubre 2014
Mujer de 46 años con LHc EN estadio IIAX. ABVD x 4 + ISRT.
Intervalo libre de progresión.< 3 meses.3-12 meses.> 12 meses.
Tratamiento primario.Tratamiento combinado.Quimioterapia.Radioterapia.
Estadio inicial. Estadio en la recaída. Afectación extraganglionar en la recaída. Hemoglobina en la recaída. Síntomas B y VSG. Edad y comorbilidad.
Factores pronósticos en la recaída
Diehl V, et al. Lancet Oncol 2004
Intervalo libre de progresión
Tratamiento primario con quimioterapia exclusiva.
Recaídas localizadas tras exhaustivo estudio de extensión.
ILE largo (al menos > 12 meses).Cualquier ILE en pacientes con estadios
iniciales favorables al diagnóstico.
Radioterapia exclusiva
Recaídas tras radioterapia exclusiva.
Recaídas tardías o que no acepten QAD.
Edad > 60-65 años.
Comorbilidad.
QT de rescate +/- radioterapia
Eficacia.
Capacidad
movilizadora.
Toxicidad.
DHAP
ESHAP
ICE
Mini-BEAM
GPD
Quimioterapia de rescate
Tratamiento de tercera línea y sucesivas
Alinari L, Blum KA, Blood 2016; 127: 287-95.
Brentuximab vedotin
SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma post ASCT
Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-9.
• Relapsed or refractory CD30+ HL
• Age ≥12 years
• Measurable disease ≥1.5 cm
• ECOG 0−1
• Prior ASCT
Eligibility
• Relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma
• Age ≥12 years
• Measurable disease ≥1.5 cm
• ECOG performance status of 0−1
• Prior ASCT
• Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV every 21 days
• Administered outpatient over 30 min
• Max 16 cycles for SD or better
• Restage* at Cycles 2, 4, 7, 10, 13, 16
Every 12 weeks
Treatment (N=102) Follow-up
*Revised response criteria for malignant lymphoma (Cheson 2007)Primary Endpoint: Objective Response Rate by Independent Review Facility (IRF)
Brentuximab vedotin: clinical studies
Median (wks)
Overall survival not reached
PFS per investigator
39.1
PFS per IRF 25.1
SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory HL post ASCT: PFS by best response
Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189
Brentuximab vedotin: eficacia
Gopal AK, et al. Blood 2015; 125: 1236-43
Brentuximab vedotin: resultados a largo plazo
BV as consolidation after ASCT in R/R cHL: AETHERA trial
Dose and schedule: Pts were randomized 1:1 to receive 16 21-day cycles of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV day 1 or placebo.• Pts who progressed on placebo could receive brentuximab vedotin in another trial.
Design: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study ofbrentuximab vedotin vs placebo in relapsed or refractory HL pts at risk of progression following ASCT.Objectives: Primary: PFS per IRF; Secondary: OS, safety/tolerability.
Moskowitz CH, et al. ASH meeting 2014. Abstract 673.
Sweetenham J, et al. ASH 2015 (abstract 3172)
Terapias anti-PD1
Nivolumab (Younes A, et al. ASCO 2016. Abstract 7535).
Pembrolizumab (Chen R, et al. ASCO 2016. Abstract 7555)
Nivolumab en primera línea. Estadios avanzados.
• Total de muertes: 88 (14 %).– LHPL nodular: 14 (2.2%).– Segundas neoplasias: 24 (3.8%).– Tox. tardía cardiorrespiratoria: 20 (3.2%).– Otras causas: 25 (4%).– Toxicidad aguda: 2 (0.3%).– Causa desconocida: 3 (0.5%).
Diehl V et al. J clin Oncol 1999; 17: 776-783.Feugier P et al. Blood 2004; 104: 2675-2681.Nogová L et al. Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.Wirth A et al. Cancer 2005; 104: 1221-1229.Chera BS et al. Am J Clin Oncol 2007; 30: 601-606.
LH predominio linfocítico: causas de muerte en 5 series (n=628)
Estadios I: Radioterapia sobre el área afectada.
Resto de estadios: mismo tratamiento que el linfoma de Hodgkin clásico.
Valorar la asociación de rituximab cuando se utilice quimioterapia.
Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico