Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi

Amyotrofisk Lateral SklerosMyastenia gravis

Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati (Guillain-Barré)

Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken

Den motoriska enheten och pyramidbanan

Motoriska nervfibrer är myeliniseradev=80-120 m/s

Motorändplattan – hög transmissionssäkerhet

Övre motor-neuronskada

• Typ-exempel: Cerebral pares, stroke

Pares (svaghet) med-Hyperreflexi-Spasticitet

Nedre motorneuronskada

AtrofiFascikulationer(akut reaktion)

Myastenia Gravis• 1/100 000 insjuknar/år• 10-15/100 000 prevalens

Klinik: Myasteni – muskeluttröttbarhetOlika grupper av muskler kan drabbas(bulbär, oculär, generaliserad)

Diagnos

• Elektrofysiologi– Repetitiv nervstim– ”single fiber EMG” – jitter

• Lab: Antikroppar mot post-synaptiska receptorstrukturer

• Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare)

Patofysiologi• Oftast autoimmun– AntiAChR– AntiMuSK

• Thymus-tumör

(Lambert Eaton)

Farmakologi

• Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin)

Pyridostigmin (Mestinon) - Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach. - T½ = 2-4h

Farmakologi

• Edrophonium (Tensilon)– Kortverkande, T ½ 5-15 min. Inj lsn (LIC)

• Neostigmin– AChEI + nikotinerg agonist . Inj lsn

• Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil)

Immunmodulering

• IVIG*• Steroider• Cytostatika (Azatioprin,

cyklosporin)• Thymectomi

* Mekanism diskuteras separat

Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner

• Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det på en frisk person)– Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande),

Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer)

– Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, – Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner– Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin

(hämmar alla katjontransport – Na, Ca++)

28 årig kvinnaSöker för domningar i fötter och att hon sedan två dagar märker att det är svårt gå i trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre.Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan.

Guillain-Barré (AIDP)

• Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy- Immunologiskt medierad – angriper myelin (Schwannceller)- 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza.- Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100 000)

Klinik

+ =

AIDP - symptom

• Perifer muskelsvaghet (hur vet man?)• Känselstörning/domning• Autonoma reflexbortfall – Blodtryck, rytmrubbning.– Blåspares, tarmpares.

• Progredierande förlopp!– Men kan gå fort!

Behandling

• Understödjande • Remission kan påskyndas med intravenösa

immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes• >90% blir helt återställda• 10% får återfall efter månader eller flera år.

IVIG

• Poolad plasma från 3-10 000 donatorer– I vissa fall 100 000

• Omfattande reningsprocess– Cohn-fraktionering (EtOH)– Jonbytar-kromatografi– Nanofiltration– Inkubation lågt pH + värmebehandling

IVIG

• Humant protein 50mg/ml ≥95% är IgG• IgA ≤0,2mg/ml• IgG– IgG1 ≈60%

– IgG2 ≈ 32%

– IgG3 ≈ 7%

– IgG4 ≈ 1%

• Låga halter av cytokiner m.m.

Verkningsmekanism

• IVIG– Immunomodulering via Fc-

receptor?• Fc receptor stimulerar fagocytsvar

mm– Antikroppsbindning/

komplementaktivering?– Andra membranreceptorer på

immunkompetenta celler?

Tre modeller:– IVIG binder Fc-

receptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler

– Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar)

– Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller

Doser, effekter och biverkningar• Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar.

• Immunmodulering tar 1-14 dagar att få full effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr.

Viskositetsökning 10 ggr• Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-tr

förändr• Cerebral / kardiell ischemi • Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk

anemi/hemolys• Njursvikt• Anafylaxi (ssk IgA brist)

• Trots detta säkrare alternativ än annan behandling som plasmaferes och cytostatika

Amyotrofisk Lateral Skleros

Övre och nedre motorneuronskadaDegenerativ sjukdom3/100 000 och år?? Ökar.Överlevnad oftast 2-3 år.

Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid ”vanlig” ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändå dominerande symptom.

Patofysiologi

• 10% familjär variant– Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43

(RNA-hanterande protein)• Excitotoxicitet delmekanism?• Derangerad RNA-metabolism?

– Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska fotbollspelare, Guam,

Behandling

• Ventilator, PEG i rätt tid.• Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm

mot slembildning, salivutsöndring, exv glykopyrron, skopolamin)

• Riluzol (Rilutek) – oklar verkningsmekanism– Na-kanalhämmare– Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat– Neuroprotektivt?– Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.