treatment of allergic rhinitis in adults in argentina

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TRATAMIENTO DE LA RINITIS ALÉRGICA EN ADULTOS EN ARGENTINA. DOCUMENTO DE ACTUALIZACIÓN

Treatment of allergic rhinitis in adults in Argentina. Update document

Daniel Vazquez1, Cora Isabel Onetti1, Pablo Moreno2, Alejandro Berardi3, Fabián Dabove4, Juan Car-los Ivancevich5, Ricardo Zwiener6, Jorge Álvarez7, Anahí Yáñez8, R. Maximiliano Gómez9, Ledit Ardus-so10, Claudio Fantini11

RESUMEN

La rinitis alérgica (RA) es la enfermedad alérgica más frecuente. La prevalencia en adultos es del 20.5% entre los 20 y 40 años en Argentina. Integrantes del Comité Científico de Rinitis y Vía Aérea Superior de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica revisaron evidencia científica para actualizar las normativas terapéuticas de RA en adultos. La clasificación y categorización de RA se encuentra actualmente en revisión en todo el orbe. Es necesario realizar diagnóstico diferencial con otras rinitis no alérgicas, y confirmarlo en base a historia clínica, examen físico, determinación de biomarcadores y/o tes-tificación cutánea. El tratamiento no farmacológico incluye educación y pau-tas de control ambiental para alérgenos (ácaros, hongos anemófilos, epitelio de animales y pólenes). Se propone tratamiento farmacológico escalonado de acuerdo al control de la enfermedad. Los antihistamínicos de segunda genera-ción no sedativos son la primera línea de tratamiento. Si los síntomas no ceden se puede asociar a descongestivos orales por corto tiempo. Los corticoides nasales inhalados son la primera elección en formas moderadas y graves. Los antileucotrienos son la segunda opción. La inmunoterapia alérgica está reserva-da para síntomas moderados-severos, asociados o no a conjuntivitis, provoca-dos por exposición a alérgenos identificados, cuando el control es inadecuado con las medidas de evitación y farmacológicas apropiadas. Los agentes biológi-cos no están aprobados para el tratamiento de la RA como enfermedad aisla-da, salvo si está acompañada de otra comorbilidad alérgica.Este documento alerta de la importancia del diagnóstico precoz, el uso ra-cional del tratamiento farmacológico escalonado y la inmunoterapia específica.

Palabras claves: rinitis alérgica, adultos, inmunoterapia alérgeno espe-cífica.

ABSTRACT

Allergic rhinitis (AR) is the most common allergic disease. The prevalence in adults in Argentina is 20,5%. Given this situation, members of the scienti-fic committee of Allergic Rhinitis of the Asociación Argentina de Alergia e In-munología Clínica reviewed scientific evidence to update the therapeutic pat-terns of this pathology in adult population. The classification and categorization of the RA is in full review nowadays at the global level. It is necessary to make a differential diagnosis with other nonallergic rhinitis, and confirm the AR ba-sed on the clinical history, the physical examination, the determination of bio-markers, skin test and radiology. Non-pharmacological treatment includes edu-cation and environmental control guidelines for allergens such as mites, fungi, animal epithelium and pollens. A step-by-step pharmacological treatment is proposed according to the control in the disease. Second-generation anti-his-tamines are the first line of treatment. The association with oral decongestants is recommended only if symptoms don´t improve, by short time. Intra-nasal corticosteroids are the first-choice in moderate and severe forms. Anti-leu-kotrienes are the second option. Allergic immunotherapy is indicated in mo-derate to severe AR, associated or not with conjunctivitis, due to exposition of identified allergen, when AR is not controlled with properly evitation and pharmacologic strategies. Biologic agents are not recommended in AR as uni-que clinical presentation, except is associated with another allergic comorbidity.This document alerts physicians to the importance of early diagnosis, the ra-tional use of stepped pharmacological treatment and specific immunothera-py in adults.

Key words: allergic rhinitis, adults, allergen-specific immunotherapy.

Archivos de Alergia e Inmunología Clínica 2021;52 Supl 1:7-36

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades alérgicas abarcan un abanico de pato-logías entre las que se destacan, por su prevalencia, rini-tis alérgica (RA), conjuntivitis alérgica, asma, urticaria, ec-cema atópico, alergia alimentaria, alergia a insectos y aler-gia a fármacos.Clásicamente en la enfermedad alérgica se pone en marcha un mecanismo inmunológico de hipersensibilidad tipo I, donde el individuo atópico genera anticuerpos inmunog-lobulina E (IgE) contra determinadas proteínas denomi-nadas alérgenos. Los individuos atópicos tienen una pre-disposición genética para producir anticuerpos IgE contra alérgenos ambientales comunes1.En este sentido la RA es una enfermedad inflamatoria cró-nica de la mucosa nasal cuyos síntomas característicos son el prurito, los estornudos, la rinorrea y la obstrucción na-

ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN

1. Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Buenos Aires, Argentina.

2. Administración de Fundaler. Buenos Aires, Argentina.3. Instituto de Asma, Alergia y Enfermedades Respiratorias. Co-

rrientes, Argentina.4. Centro de investigación CEMLO (Centro de Especialidades

Médicas Lobos), Buenos Aires, Argentina.5. Universidad del Salvador, Facultad de Medicina. Buenos Aires,

Argentina.6. Hospital Universitario Austral. Buenos Aires, Argentina.7. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Villa María.

Córdoba, Argentina.8. Centro de Investigaciones en Enfermedades Alérgicas y Res-

piratorias-InAER.9. Fundación Ayre. Salta, Argentina.10. Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Ro-

sario. Rosario, Argentina.11. Hospital Alende y Clínica Colón. Mar del Plata, Buenos Aires,

Argentina.

Correspondencia: Daniel Vazquez. [email protected] autores declaran no tener conflictos de intereses.Recibido: XXX | Aceptado: XXX


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sal. Es la enfermedad alérgica respiratoria crónica más fre-cuente en la mayor parte del mundo y se estima que afecta aproximadamente a 600 millones de personas2. Es en ge-neral una enfermedad subdiagnosticada y subtratada a pe-sar de que los síntomas nasales pueden resultar invalidan-tes si son severos y persistentes. La RA produce alteración del sueño, ausentismo escolar o laboral y elevados gastos directos e indirectos en salud.Se asocia frecuentemente con otras comorbilidades como sinusitis, hipertrofia adenoidea, conjuntivitis, otitis media y especialmente asma, ocasionando deterioro importante de la calidad de vida de los pacientes2. En este documento se realiza una revisión y puesta al día de la bibliografía más relevante, acorde con el criterio de los autores.

PREVALENCIA

Los estudios coinciden en indicar una tendencia al alza de la prevalencia, especialmente en los países en desarro-llo, probablemente relacionada con el medio ambiente, los cambios climáticos y la adopción de un estilo de vida occidental urbanizado3. La prevalencia tiene su pico de la segunda a la cuarta década de la vida y luego dismi-nuye gradualmente. La frecuencia de sensibilización a alérgenos inhalados está aumentando y en la actualidad es superior al 40% en numerosas poblaciones de Estados Unidos y Europa4. La prevalencia de la RA en Estados Unidos es de aproximadamente 15% con base en el diag-nóstico médico y de hasta 30% conforme a la percepción subjetiva de los síntomas nasales4. Aunque su prevalen-cia ha aumentado en todo el mundo, los resultados del International Study of Asthma and Allergies (ISAAC) I y III sugieren que el incremento sería aún mayor en América Latina en comparación con el de otras regio-nes5. En Argentina, según el estudio ISAAC fase III, 34,9% de escolares entre 13 y 14 años se encuentran afec-tados, pudiéndose inferir que hay más de 800.000 ado-lescentes que sufren RA6. La rinitis, incluso en ausencia de atopia, es un poderoso predictor de aparición de asma en adultos7.

El Comité Científico de Rinitis y Vía Aérea Superior de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica (AAAeIC) realizó una encuesta transversal so-bre la prevalencia de rinitis alérgica en Argentina (estu-dio PARA)8. Se encuestaron 3200 participantes: 51,8% del sexo femenino, 37,6% tenía entre cinco y 19 años y 62,4% entre 20 y 44 años8. La prevalencia global de sín-tomas de rinitis alérgica fue de 20,5%; los síntomas más frecuentes fueron los estornudos (58,5%) y la congestión nasal (51,4%). En general, el 44,3% de los participantes tenía antecedentes familiares de alergia. La rinitis alérgi-ca fue más frecuente en las mujeres; la prevalencia fue de 22,3% en el grupo de cinco a 19 años y de 19,4% en el de 20 a 44 años (p=0,0545); 63,8% de los participantes con síntomas no tenía diagnóstico médico8.Finalmente, el impacto sanitario y económico de las enfer-medades alérgicas está aumentando rápidamente y se ne-cesitan cambios en las estrategias para su manejo9. Su in-fluencia reduce al menos en un tercio la capacidad de des-empeño laboral y escolar9. La RA tiene un impacto negati-vo en la vida social, el sueño y la productividad9.

CLASIFICACIÓN

La primera guía basada en evidencias, Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), se implementa en más de 70 países alrededor del mundo10. Desde su primera publica-ción en 2001 a la fecha se han realizado numerosas revisio-nes y actualizaciones10. Actualmente una nueva revisión acerca de la clasificación y categorización de la RA está en marcha, en la que se están evaluando datos a gran escala y la implementación de tecnologías emergentes para su uti-lización en medicina individualizada y predictiva.La guía ARIA, de acuerdo con la duración de los sínto-mas, clasifica a la RA en intermitente (menos de cuatro días a la semana y menos de cuatro semanas al año) y en persistente (más de cuatro días a la semana y más de cuatro semanas al año). De acuerdo a la gravedad y se-gún el compromiso clínico del paciente se la divide en (Figura 1)10:• Leve: sueño normal, sin impedimento de la actividad

diaria (deporte, tiempo libre, escolaridad, trabajo) y sin asociación mórbida.

• Moderada-grave: la RA afecta cualquiera de los aspec-tos anteriores.

En cuanto a las etiologías, además de la RA, existen la rini-tis no alérgica (infecciosa, viral, bacteriana), inducida por fármacos, hormonal, rinitis no alérgica con eosinofilia, en-tre las más frecuentes (Tabla 1).En los últimos años, la RA local (RAL) se describe como un fenotipo de rinitis que se caracteriza por producción de IgE específica y mediadores inflamatorios en la mucosa na-

Figura 1. Clasificación ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) de la rinitis alérgica. Adaptado Brozek et al.10

Tratamiento de la rinitis alérgica en adultos en Argentina | Vazquez D y cols.

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sal, ausencia de IgE específica en el suero, pruebas cutáneas negativas y respuesta positiva a la prueba de provocación de alérgenos nasales11,12.

INMUNOPATOLOGÍA

La RA es una condición relativamente homogénea, defi-nida por una inflamación eosinofílica nasal que surge de la sensibilización de IgE a aeroalérgenos estacionales o perennes13.Los pacientes con RA muestran respuestas positivas para al menos un aeroalérgeno14. En pacientes con RA, la expo-sición a alérgenos induce una síntesis de mucosa de IgE a través de la recombinación secuencial de cambio o switch de clase de células B de memoria Inmunoglobulina G+ (IgG+)15,16. La IgE producida localmente se une al recep-tor de alta afinidad (FcεRI) expresado en las células efecto-ras residentes (“sensibilización”) y posteriormente alcanza el torrente sanguíneo a través de los vasos linfáticos15,17. En el torrente sanguíneo, la IgE sensibiliza los primeros basó-filos circulantes y luego se distribuye por todo el organis-mo para unirse al FcεRI expresado en las células residen-tes, incluidos los mastocitos de la piel18. Después de satu-rar todo el sistema receptor, se puede encontrar una mues-tra libre en el suero de individuos con RA. Por lo tanto, la muestra sérica en pacientes con RA deriva principalmen-te de la mucosa nasal y no del tejido linfoide secundario19.Luego de la sensibilización, las respuestas alérgicas tipo I se inician mediante la reticulación, cross-linking o enlace cruzado, de las moléculas de IgE específica alérgeno, uni-das a los receptores de IgE de alta afinidad (FcεRI), con el alérgeno correspondiente en las células efectoras de super-

ficie. Esto inicia una serie de eventos que involucran la de-granulación de mastocitos y basófilos. Las moléculas efec-toras liberadas como la histamina, las proteasas, las qui-miocinas y las citocinas, eventualmente dan lugar a los sín-tomas asociados con la enfermedad alérgica20,21. Así la IgE desempeña un papel fundamental en los mecanismos re-guladores básicos de la inflamación alérgica. La compren-sión de las vías inflamatorias subyacentes y los endotipos de la enfermedad están impulsando la innovación hacia nuevas farmacoterapias dirigidas a mediadores críticos im-plicados en rinosusopatía crónica (CRS) y RA, que inclu-yen las interleucinas (IL) IL-4, IL-13, IL-5, IgE e iniciado-res epiteliales IL-33 y la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) (Figura 2)22,23.Como se ha dicho, la patogénesis de RA implica la activa-ción y acumulación de muchas células, incluidos los mas-tocitos, células T y B, basófilos, eosinófilos y células den-dríticas. En la fase efectora de la RA, la unión de IgE a alérgenos en los mastocitos (enlace cruzado) conduce a la reticulación seguida de la liberación de mediadores pre-formados, como la histamina, y otros formados de novo, Los cisteinil-leucotrienos y prostaglandina D2 pueden ac-tivar específicamente células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y, por lo tanto, vincular ILC2 con mediadores que se forman rápidamente durante los síntomas de la rinitis alérgica activa24,25.Las ILC2 se consideran una población nueva de células que inducen respuestas innatas de tipo 2 al producir las citoci-nas críticas de tipo Th2 IL-5 e IL-13. Se ha probado que las ILC2 desempeñan un rol clave en el desarrollo de la RA26. En apoyo de este concepto, un estudio que utilizó un mo-delo de desafío de alérgeno nasal, detectó un aumento de

Figura 2. Fases temprana y tardía que muestran los pro-cesos fisiopatológicos y los impulsores de la rinitis alérgica y los sitios potenciales para la intervención farmacológica. ECP: proteína catiónica de eosinófilos. ICAM-1: molécula de adhesión intercelular. IgE: inmunoglobulina E. IL: interleucina. (Acceso permitido por autor ; http://creativecommons.org/li-censes/by/4.0/)23.

TABLA 1. Clasificación de la rinitis. Adaptado ARIA10.

InfecciosaVíricaBacterianaOtros agentes infecciososInducida por fármacosÁcido acetilsalicílico y antiinflamatorios no esteroideosOtros medicamentosAlérgicaAlérgeno responsable: perenne, estacional, laboralDuración: intermitente, persistenteGravedad: leve, moderada y graveHormonalOcupacionalDuración: intermitente, persistenteGravedad: leve, moderada y graveOtras causasNARES (no alérgica con eosinofilia)Por irritantesPor alimentosEmocionalAtróficaIdiopática


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ILC2 de la mucosa nasal 6 horas después del desafío junto con un aumento en líquido nasal de IL-5, IL-13, así como quimiocinas CCL26 / eotaxin-3 y CCL17 / TARC27. Estos informes sugieren que los ILC2 se reclutan temprano en la respuesta nasal a los alérgenos en las rinitis alérgicas27.La TSLP es otra citocina epitelial que activa ILC228,29. Se ha encontrado que TSLP aumenta en muestras nasales de pacientes con RA, lo que sugiere que también puede tener un papel en las respuestas de ILC2 en RA30,31.Actualmente, hay evidencia de que IL-33 combinado con TSLP puede activar sinérgicamente las ILC2 humanas32.La Tabla 2 muestra los diferentes endotipos reconocidos, cuyas manifestaciones clínicas advertimos como fenoti-pos33. Similar al asma, una respuesta inmune tipo 2 y un endotipo de respuesta inmune no tipo 2 se pueden des-cribir para rinitis. Los endotipos de disfunción de la ba-rrera neurogénica y epitelial son particularmente relevan-tes para la rinitis. Prácticamente sin dificultades podemos describir el endotipo de respuesta Th2 cuyos biomarcado-res resultan accesibles (recuento de eosinófilos e IgE espe-cífica para alérgenos).La rinitis no alérgica (RNA) puede subdividirse en endo-tipos inflamatorios, neurológicos e idiopáticos29,33-36. Se des-conoce la prevalencia de los diferentes endotipos de RNA y esta área requerirá investigación en el futuro. El endo-tipo inflamatorio incluye dos subendotipos claros: la rini-tis alérgica local (LAR) y el síndrome de rinitis no alér-gica con eosinofilia (NARES)33,36. Estos dos generalmen-te tienen un endotipo Th2 que implica un aumento de eo-sinófilos, IL-5, IL-4, IL-13 y, en el caso de LAR, IgE es-pecífica29,33. Este endotipo también puede incluir el feno-tipo ambiental (ocupacional, tabaquismo), con sustancias de bajo peso molecular que inician una respuesta Th2 por medio de TSLP, IL-33, etc., el endotipo inflamatorio in-ducido por fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, as-pirina) y la rinitis hormonal que implica la sobreexpresión del receptor H1 de histamina33,34.

También es importante entender que el mecanismo subya-cente de la RNA también puede estar presente en la RA. Cuando hay una sensibilización estacional a los alérge-nos acompañada de síntomas perennes, los síntomas fue-ra de la temporada de polen pueden ser el resultado de una inflamación alérgica continua, mínima y persistente, o el mismo mecanismo subyacente que en el RNA puede ser responsable de los síntomas29,37.Los estudios para evaluar marcadores celulares o molecu-lares individuales (o combinaciones de estos marcadores) con el objetivo de definir los endotipos de RA y RNA son escasos22,38. Desafortunadamente es difícil combinar los datos de estos estudios debido a las diferencias en los cri-terios de inclusión que resultaron en fenotipos poco cla-ros. En términos generales, estos estudios han identifica-do principalmente diferencias entre RA y RNA que están vinculadas a células y marcadores relacionados con la in-flamación de IgE en RA: IgE total y específica, eosinófi-los, mastocitos e IL-539. Sin embargo, algunos de estos es-tudios mostraron niveles comparables de inflamación alér-gica en pacientes con RA y RNA, posiblemente indicando alguna forma de inflamación alérgica local en estos pacien-tes con RNA40,41. En los casos en que se estudió al paciente con rinitis idiopática, se descubrió que los niveles de célu-las o mediadores inflamatorios eran los mismos que en los controles sanos.

RINITIS ALÉRGICA LOCALHace tiempo que se ha demostrado la producción local de anticuerpos IgE específicos en pacientes con RA con prue-bas cutáneas negativas42.La RAL, también llamada rinitis entópica, es un fenotipo distinto caracterizado por la presencia de síntomas nasales de RA en pacientes no atópicos con prueba cutánea negati-va, IgE indetectable específica del suero contra alérgenos in-halantes, pero con prueba positiva de provocación de alér-genos nasales. La RAL es una forma de rinitis crónica con

TABLA 2. Descripción general de los fenotipos y endotipos de rinitis. Adaptado de Papadopulos et al.33

ENDOTIPOS DE RINITISNo Tipo 2 Tipo 2 Disfunción neurogénica Disfunción barrera epitelialNeutrófilos Eosinófilos MastocitosIFN-ƳIL-17TNF

ILC2IgE espec.IL4-5-13

SPNKCanales TRP

TSLPDisfuncion ciliarRemodelamiento

SÍNTOMASCongestiónRinorreaPicazónHiposmiaNHR

Rinitis gustatoria

Resfrío común Rinitis del ancianoAlérgica Rinitis con NHR

FENOTIPOS DE RINITIS*

*severidad; duración; patrón de sensibilización; comorbilidadesILC: célula linfoide innata. IR: rinitis. NHR: hiperreactividad nasal. NK: neuroquinina. SP: sustancia P. TRP: potencial receptor transitorio.


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producción localizada de IgE específica de antígeno para ae-roalérgenos comunes como el ácaro del polvo doméstico y el polen de hierba. El mecanismo para RAL implica la ex-posición a alérgenos, la producción de IgE específica en la mucosa nasal y una respuesta inflamatoria Th2 localizada43.Los individuos con RAL muestran una inflamación eosi-nofílica nasal tras la exposición al alérgeno con un rápi-do aumento y disminución de la triptasa en las secrecio-nes nasales, mientras que la proteína catiónica eosinofíli-ca (ECP) aumenta progresivamente durante las siguientes 24 horas 29,44.

MICROBIOTA Y SU IMPLICANCIA EN LA RINITIS ALÉRGICA

La microbiota humana está constituida por más 300 mi-llones de especies que habitan en perfecta simbiosis con nuestro organismo, y de esta sinergia, mediante efectos inmunomoduladores, permite una adecuada interacción. El microbioma humano consiste en genomas colectivos de microorganismos comensales, simbióticos y patógenos que viven en el cuerpo humano y desempeña un papel cla-ve en la salud y la inmunidad45.Recientemente, han surgido múltiples estudios sobre la microbiota humana y su papel en el desarrollo de la enfer-medad. La investigación actual sugiere que la cavidad na-sal es un reservorio importante para los patógenos oportu-nistas, que luego pueden extenderse a otras secciones del tracto respiratorio y participar en el desarrollo de afeccio-nes como rinitis alérgica, rinosinusitis crónica, asma, neu-monía y otitis media. Sin embargo, el conocimiento de cómo los cambios en la microbiota nasal originan afeccio-nes nasofaríngeas y respiratorias aún es incipiente. La in-vestigación actual sugiere que los pacientes con diferentes fenotipos de rinosinusitis crónica poseen distintos perfiles de microbiota nasal que influyen en la respuesta inmune y pueden usarse en el futuro como biomarcadores de la pro-gresión de la enfermedad. La intervención probiótica tam-bién puede tener un papel prometedor en la prevención y el tratamiento complementario de las infecciones agudas del tracto respiratorio y la RA, respectivamente. Sin em-bargo, se necesitan más estudios para definir el papel de los probióticos en la rinosinusitis crónica46.La cavidad nasal humana alberga bacterias comensales que suprimen la colonización oportunista de patógenos al competir por un espacio y nutrientes limitados e incluso puede producir compuestos tóxicos que inhiben o matan directamente a los microorganismos competidores47. Sin embargo, la distinción entre bacterias comensales y pató-genas a menudo es ambigua, ya que algunos microorganis-mos, como Staphylococcus aureus, pueden ser tanto pató-genos, oportunistas, comensales, como versátiles, causan-tes de morbilidad significativa e incluso mortalidad48.

La microbiota normal es muy difícil de evaluar dado que cada individuo tiene una microbiota con características propias. Sin embargo, la cavidad nasal es una interfaz im-portante para el entorno externo. Durante la inspiración, las vías aéreas están expuestas a contaminantes, aeroalér-genos, microbios y esporas de hongos. El tracto respira-torio humano es organizado en dos secciones distintas: el tracto respiratorio superior y el tracto respiratorio inferior. El tracto respiratorio superior abarca las narinas, vestíbu-lo, cornete inferior, cornete medio, cornete superior, senos paranasales, nasofaringe y la sección de la laringe localiza-da encima de la cuerda vocal. La nariz está habitada por una amplia variedad de bacterias patógenas e inofensivas potenciales49. Esta naturaleza diversa puede ser atribuible a factores localizados (temperatura y humedad) y posición en el tracto respiratorio49. Se ha observado que en las na-rinas anteriores han disminuido los niveles de biodiversi-dad del microbioma en comparación con el meato medio y los recesos esfenoetmoidales49. Sin embargo, no se obser-varon diferencias significativas en la biodiversidad entre el meato medio y los recesos esfenoetmoidales, que difieren en la ubicación, pero ambos tienen cilios pseudoestratifi-cados epitelio columnar. En contraste, las narinas anterio-res están revestidas con epitelio escamoso queratinizado y glándulas sebáceas que producen sebo y esto puede tener un impacto en la diversidad bacteriana49,50. Sin embargo, un estudio reciente no detectó diferencias significativas en la diversidad bacteriana del meato medio, el cornete infe-rior y narinas anteriores de individuos sanos.El microbioma de las narinas anteriores en adultos sanos está dominado por tres filos de bacterias: Actinobacterias, Firmicutes y Proteobacterai50. En 2014, Zhou et al. exami-naron las narinas anteriores de 236 adultos sanos, usando un hisopo nasal51. La microbiota de las narinas anteriores se clasifica en cuatro perfiles de género distintos a través de una abundancia de Staphylococcus, Propionibacterium, Corynebacterium o Moraxella51. El meato medio ha sido examinado por Ramakrishnan et al. en 28 adultos sa-nos52. Estas áreas poseían diversas comunidades bacteria-nas, siendo los microorganismos más abundantes S. au-reus, Staphylococcus epidermidis y Propionibacterium ac-nés52. El microbioma nasal del adulto sano se caracteriza mejor que en condiciones de enfermedad53. Las etapas del desarrollo del microbioma nasal requieren más investiga-ción. Anteriormente se creía que los recién nacidos esta-ban completamente libres de microorganismos en el úte-ro, y que comenzaba el desarrollo de microbioma nasal al salir del útero, pero esto ha sido cuestionado53.Jiménez et al. demostraron que el tratamiento oral de ra-tones preñados con bacterias genéticamente marcadas re-sultó en la bacteriotransferencia al meconio de la descen-dencia54. Esto fue apoyado en humanos por Rautava et al., quienes demostraron que el consumo de probióticos du-


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rante el embarazo alteró los genes que codifican el recep-tor tipo Toll en el meconio de los recién nacidos en com-paración con los controles55. Los estudios sugieren que la colonización del intestino comienza antes del nacimiento y que factores típicos que pueden afectar el desarrollo del microbioma incluyen modo de nacimiento, lactancia ma-terna, exposición ambiental, antibióticos e inhalación de humo56.El desarrollo del microbioma nasal puede comenzar an-tes del parto; los microorganismos se pueden detectar en el tejido nasofaríngeo de los recién nacidos sanos minutos después del nacimiento, independientemente del modo de parto56.

RINITIS ALÉRGICA Y EL MICROBIOMA DE LA NARIZEl microbioma nasal podría funcionar potencialmente en un papel importante de protección de barrera RA y regu-lación inmune de respuestas localizadas. Un estudio eva-luó el microbioma nasosinusal durante el cambio de es-taciones de polen. Examinaron 20 pacientes con RA es-tacional (RAE) y 19 individuos no alérgicos con hisopos guiados endoscópicamente del meato medio y el vestíbu-lo antes y durante la temporada de polen57. Los pacientes con RAE habían aumentado la diversidad bacteriana den-tro de la temporada de polen y una correlación positiva con el aumento de eosinófilos nasales en el meato medio en comparación con los participantes no alérgicos. Antes de la temporada de polen, los grupos de estudio no mos-traron diferencias significativas. Del mismo modo, no se observaron cambios en la biodiversidad dentro de los par-ticipantes antes y durante la temporada de polen57. Estos resultados son contradictorios porque la mayor diversi-dad bacteriana es a menudo asociada con un microbioma sano, como lo sugieren las hipótesis de la biodiversidad y la microflora58,59.Por otro lado, Cope et al. usaron la secuenciación del gen 16S rRNA para analizar muestras recolectadas durante la cirugía endoscópica de seno en pacientes con CRS y con-troles sanos, determinándose que los pacientes con CRS se pueden dividir en subgrupos distintos con patrones espe-cíficos de colonización bacteriana, vías genéticas enrique-cidas de forma única y respuestas inmunitarias del huésped distintas60. El subgrupo que contiene predominantemente Streptococcaceae evocó respuestas proinflamatorias Th1 y codificó principalmente una ruta del gen de la biosíntesis de ansamicina60. El subgrupo que contenía principalmen-te Pseudomonadaceae también evocó respuestas proinfla-matorias Th1, pero codificó rutas del gen del metabolis-mo del triptófano60. El subgrupo que contiene predomi-nantemente Corynebacteriaceae codificó peroxisoma, vías de señalización del receptor γ activadas por el proliferador, con una expresión mejorada de IL-5 y una incidencia sig-

nificativamente mayor de pólipos nasales. Estos hallazgos respaldan la idea de que el microbioma nasal en pacien-tes con CRS no sólo puede influir en el fenotipo del CRS sino también modular la respuesta inmune60.Múltiples estudios han definido progresivamente el im-pacto del microbioma nasal en la inmunidad del huésped y la protección contra patógenos oportunistas como S. aureus, rinovirus y virus de la influenza-161,62. La interac-ción entre el virus de la influenza y las células epiteliales está mediada por comunidades bacterianas complejas en-tre otros factores, que regulan la respuesta inmune inna-ta y adaptativa del huésped e influyen en el riesgo de infec-ción61. A su vez, esta respuesta inmune del huésped contra virus respiratorios puede provocar cambios protectores en el microbioma respiratorio y nasofaríngeo63,64.También se ha demostrado que la infección por el virus de la influenza A modifica la estructura comunitaria del microbioma, con un aumento de bacterias patógenas61-65. Salk y col. realizaron un ensayo experimental en humanos en el que se administró a adultos sanos la vacuna contra la influenza atenuada viva intranasal66. Se observó un au-mento significativo en la riqueza de taxones, así como una variación en la producción de anticuerpos de inmunoglo-bulina A (IgA) específica de influenza66.De Lastours y col.mostraron que los adultos con infección por el virus de la influenza expresaron un aumento en el transporte nasal de Streptococcus pneumoniae y S. aureus67. Específicamente se ha demostrado que S. pneumoniae establece una rela-ción mutuamente beneficiosa con el virus de la influenza, con estudios que sugieren que la infección por el virus de la influenza A puede mejorar transmisión de S. pneumo-niae68,69. Wen et al. descubrieron que la microbiota naso-faríngea de pacientes con infección por el virus de la in-fluenza A difiere de los controles sanos, y los pacientes con el virus de la influenza A muestran un predominio de Streptococcus, Phyllobacterium, Moraxella, Staphylococcus, Corynebacterium y Dolosigranulum70. A su vez, S. pneu-moniae puede secretar proteasas que activan la hemaglu-tinina viral e incluso modulan la respuesta inmune innata del huésped para facilitar la infección por el virus de la in-fluenza A68-71.Otros virus también están asociados con cambios en el mi-crobioma nasal. Fan et al. observaron un aumento en la densidad neumocócica después de la infección por rino-virus72. Wolter et al. descubrieron que después de una in-fección de virus respiratorio por virus de la gripe, adenovi-rus o rinovirus había una elevación en la densidad de colo-nización por S. pneumoniae y mayor riesgo de neumonía neumocócica invasiva73.El microbioma nasal también puede influir y modular la infección por otros virus. Rosas Salazar et al. encontraron diferencias significativas en la composición taxonómica y la abundancia entre lactantes infectados con rinovirus hu-


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mano y virus sincitial respiratorio74. Toivonen et al. descu-brieron que la microbiota nasofaríngea influía en la infec-ción por diferentes especies de rinovirus75. Los bebés con un perfil predominante de microbiota de Haemophilus eran más propensos a tener infección por especies de rino-virus-A, mientras que los bebés con un perfil predominan-te de microbiota de Moraxella eran más propensos a tener infección por rinovirus-C especies75. Mansbach et al. en-contraron una asociación entre una microbiota nasofarín-gea Haemophilus predominante y un aclaramiento tardío del virus sincitial respiratorio en bebés hospitalizados por bronquiolitis76.Intervenir en la microbiota nasal con fines terapéuti-cos reviste distintas formas. Una podría ser a través del uso de probióticos, aunque el papel de la disbiosis en la fisiopatología de la RA es poco conocido. Ha habi-do avances prometedores en el uso de estos como tra-tamiento adyuvante. Ishida et al. encontraron que la administración de Lactobacillus acidophilus 92 en le-che fermentada mejoró significativamente los puntajes de síntomas nasales en participantes con RA perenne (RAP) en comparación con la administración de leche sin bacterias de ácido láctico77. En un estudio aleatori-zado, doble ciego, controlado con placebo con 60 niños con RAP, la mitad fueron tratados con el agente anti-histamínico levocetirizina, junto con Lactobacillus pa-racasei, y la otra mitad fueron tratados con levocetirizi-na con placebo. El grupo tratado con L. paracasei infor-mó una mejora en las puntuaciones de calidad de vida de la rinoconjuntivitis pediátrica y una mejora signifi-cativa en las puntuaciones de picazón y estornudos na-sales en comparación con el placebo78.Jerzynska et al. estudiaron el efecto de Lactobacillus rham-nosus GG y la suplementación con vitamina D en la efec-tividad inmunológica de la inmunoterapia sublingual es-pecífica para gramíneas (ITSC) en niños con RA con sen-sibilización al polen de gramíneas79. Descubrieron que hubo una disminución en la puntuación de la medica-ción sintomática en todos los grupos tratados con 5-grass ITSC, así como un aumento significativo en las células CD4+ CD25+ Fox3+ en los niños que recibieron ITSC con L. rhamnosus, en comparación con los niños tratados con ITSC y vitamina D, lo que resulta en una mejor res-puesta inmunológica79. Estos resultados sugieren que los probióticos tienen un papel importante potencial en el tratamiento complementario de la RAP y en la estacional, sin embargo son necesarios más estudios.

DIAGNÓSTICO

Se requiere concordancia entre una historia clínica deta-llada, los síntomas en particular a alérgenos externos y las pruebas diagnósticas que se detallan a continuación80-82:

HISTORIA CLÍNICA DETALLADAPara un adecuado diagnóstico es importante realizar una cuidadosa historia clínica, consistente con una causa alér-gica y uno o más de los siguientes síntomas: congestión nasal, secreción nasal, picazón en la nariz o estornudos.En la anamnesis debemos evaluar la posibilidad de expo-sición a desencadenantes ambientales, indagando sobre la casa, el trabajo o el ambiente escolar. Un dato no menor serían los medicamentos que utiliza el paciente, de mane-ra crónica u ocasional (por ejemplo: betabloqueantes, áci-do acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhi-bidores de enzima convertidora, terapia hormonal, etc.) así como consumo de otro tipo de sustancias (la cocaína por su efecto vasoconstrictor puede provocar síntomas de rinitis) (Tabla 1).Es importante tener en cuenta también, la historia fami-liar y personal de enfermedades atópicas, alergias alimenta-

Figura 3. Síntomas sugestivas de rinitis alérgica83,86.


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rias, dermatitis atópicas y el impacto en la calidad de vida y conocer comorbilidades como asma, síndrome de apneas obstructivas del sueño, poliposis nasal, etc.22,83-85.Se deben analizar las características de los síntomas (Figura 3), su estacionalidad, la influencia de los cambios ambientales y síntomas nasales persistentes en ausencia de fiebre, pensando en sus posibles diagnósticos diferenciales (Figura 4)83-86.

LINEAMIENTOS CLAVESLa sospecha clínica de sensibilización alérgica se confirma demostrando la presencia de anticuerpos IgE específicos de alérgenos in vivo o prueba de puntura (skin prick test), o in vitro.La confirmación de la sensibilización a alérgenos y la iden-tificación de alérgenos causales es esencial para optimizar el manejo de las condiciones alérgicas.Las pruebas in vitro que incluyen el diagnóstico molecular de alergia utilizando estrategias de reactivos simples (sin-gle-plex) y reactivos múltiples (multi-plex), y otras prue-bas más funcionales como el test de activación de basó-filos (TAB), permiten definir mejor el perfil de IgE del paciente.Una vez establecido el diagnóstico y haber identificado los alérgenos relevantes, los tratamientos específicos, me-didas de control ambiental e inmunoterapia específica (ITE) son requeridos para lograr resultados óptimos y a largo plazo. El diagnóstico de alergia, por lo tanto, puede ser clasificado como medicina de precisión.

ESTUDIOS ALERGOLÓGICOSSe analizarán las principales pruebas que permiten esta-blecer un diagnóstico etiopatogénico adecuado:• Recuento de eosinófilos en sangre periférica. La pre-

sencia aumentada de eosinófilos en sangre es un mar-cador poco sensible y menos específico de atopia. La RA puede cursar sin eosinofilia83,85.

• Citología nasal. El predominio de eosinófilos sugie-re patología alérgica, pero no es un hallazgo patogno-mónico. La citología nasal constituye una herramienta

útil para evaluar la respuesta al tratamiento y la evolu-ción de la enfermedad87,88.

• Determinación de inmunoglobulina E total. Se consi-dera que el nivel de la IgE sérica total es un índice muy pobre para predecir RA, por lo tanto, por sí solo no es útil para el diagnóstico.

• Determinación de IgE específica. Permite el diagnós-tico definitivo y etiológico de la RA. Se puede demos-trar IgE específica con técnicas in vivo e in vitro.

Pruebas in vivo• Prueba de puntura intradérmica o skin prick test

(SPT). Primer nivel de enfoque para diagnóstico de alergia, IgE mediada tipo I. Segura, alta sensibi-lidad y buena especificidad (una variante es la prue-ba de alimento fresco -prick to prick-) con alérgenos nativos.

• Prueba de intradermorreacción o intradermal test (IDT). Evalúa alergia IgE mediada inmediata e hiper-sensibilidad tardía. Alta sensibilidad y baja especifici-dad comparada con SPT.

• Prueba del parche o epicutánea (patch test). Usada para reacciones de hipersensibilidad mediada por cé-lulas tipo tardía.

Pruebas in vitroÚtiles en enfermedades alérgicas mediadas por IgE para la identificación de alérgenos causales e involucra diferentes procedimientos de laboratorio89,90:• Determinación de IgE total, que es inespecífica y pro-

vee solo información bruta.• IgE específica en suero por estrategias de reactivos sim-

ples (single-plexed) y reactivos múltiples (multi-ple-xed). La medición de IgE específica que reconoce los epítopes alergénicos se puede hacer en forma indivi-dual a través de reactivos simples (singleplex) o con un panel predefinido de un número de moléculas que se-rán testeadas simultáneamente (multiplex).

• TAB. Bastante específica pero difícil de realizar; limi-tada a situaciones especiales.

• Radioinmunoanálisis y enzimoinmunoanálisis (ELISA). La determinación sérica de IgE específi-ca (radioinmunoanálisis o CAP) es otro método para detectar sensibilización alérgica, con resultados equi-valentes a los obtenidos mediante pruebas cutáneas. Tienen utilidad cuando, por cualquier motivo, no se pueden realizar pruebas cutáneas (dermatitis atópicas, imposibilidad de supresión terapéutica, etc.) y para la realización de estudios de investigación clínica. Son pruebas seguras, sin riesgos, pero de un costo superior a las pruebas cutáneas. Al igual que en estas, los resul-tados positivos solo indican sensibilización y no etio-logía ni enfermedad alérgica.

Figura 4. Diagnósticos diferenciales de la rinitis alérgica80.


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• Diagnóstico molecular por componentes. Consiste en determinación de IgE específica ex vivo a diferen-tes componentes moleculares presentes en cada alérge-no nativo o completo. El paciente puede estar sensibi-lizado a componentes específicos del alérgeno (sensi-bilidad genuina) o a componentes comunes a diversos alérgenos (reactividad cruzada). Mediante esta técnica se pueden identificar dichas reactividades cruzadas de las pruebas cutáneas e IgE específicas.

• Immuno CAP ISAC es el resultado de una combina-ción de una innovadora tecnología biochip donde los componentes alergénicos se inmovilizan en una mi-cromatriz (microarray). Esto permite medir los an-ticuerpos IgE frente a un panel fijo que en sus oríge-nes fue de 103 componentes, luego surgió el de 112 componentes de distintas fuentes alergénicas. Existen otros métodos como las pruebas FABER (matriz de microesferas de alérgenos amigables [p-friendly aller-gen nano bead array]) y ALEX-Explorador de Alergias (allergy explorer), que permiten identificar más de 200 componentes naturales y recombinantes en este último, aunque todavía no están disponibles en Argentina. La información de sensibilidad evidencia-da debe correlacionarse con la clínica del paciente, al igual que las pruebas cutáneas.

• Otro grupo de pruebas están representados por los MAST (multiple allergen simultaneous test), o prue-ba simultánea de alérgenos múltiples, basados en téc-nicas de inmunotransferencia (inmunoblot), y por úl-timo se encuentran en desarrollo técnicas de mapeo de epítopes90.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS ESPECIALESRinoscopia. La forma más práctica y accesible de exami-nar el interior de las fosas nasales es con la ayuda de un es-péculo nasal y luz frontal. Este examen permite visualizar el color de las mucosas, septum nasal, cornetes, aspecto del mucus, presencia de pólipos y áreas de sangrado83,86,91.Diagnóstico por imágenes.

o Radiología convencional. La toma más significa-tiva es la radiografía mentonasoplaca para valorar principalmente la cavidad de los senos maxilares.

o Tomografía computarizada. El costo y la limitada disponibilidad en todos los centros la ubican como un estudio para cuando se sospechan comorbilida-des tales como sinusitis, poliposis nasal, etc.83,86.

Rinomanometría. No es un método diagnóstico que se utilice en la práctica diaria; existen varios tipos: anterior activa, posterior y acústica. Permite estudiar el flujo de aire que pasa a diferentes presiones a través de las fosas nasales durante la inspiración y la espiración y detectar posibles obstrucciones o resistencias a su paso87.

Pruebas de provocación nasal. Permiten un diagnósti-co etiológico al reproducir los síntomas una vez que el pa-ciente es expuesto al antígeno. Sus principales indicaciones son confirmar relevancia clínica de una RA local, control de la inmunoterapia específica e investigación clínica83.

IMPACTO DE LA CONTAMINACIÓN MEDIOAMBIENTAL EN LA RINITIS ALÉRGICA

Existe una estrecha relación de la contaminación medioambiental y la mortalidad y morbilidad ocasionada por numerosas patologías. La exposición a la contamina-ción del aire ambiente aumenta la morbilidad y la morta-lidad. Es uno de los principales contribuyentes a la carga mundial de enfermedad92,93. El papel de la contaminación del aire en los eventos cardiovasculares, enfermedad pul-monar obstructiva crónica, síndrome de apnea del sueño y exacerbaciones del asma es claro94-97. En la RA, la contami-nación del aire es uno de los factores de riesgo que indu-ce la sensibilización alérgica y deteriora su condición, pero los datos a veces son contradictorios98-100.Puede ser una coincidencia, pero es un hecho que la pri-mera caracterización de la fiebre del heno comenzó en Inglaterra donde comenzó la industrialización moder-na en Europa. El estudio japonés del grupo de Ishizaki et al., en 1987, refiere que la sensibilización a polen de ce-dro es más frecuente en personas que viven en la proxi-midad de las vías con alta densidad de tráfico, en relación a quienes residen en zonas expuestas a igual nivel de po-len de cedro pero con escaso tráfico101. En 1992 Erika Von Mutius, poco después de la caída del muro de Berlín, estu-dió la incidencia de enfermedades alérgicas y su relación con los diferentes estilos de vida en ambas Alemanias. Sus resultados muestran que la polinosis era más común en Munich (Alemania Occidental) que en Leipzig (Alemania Oriental); y, por el contrario, la bronquitis crónica era más frecuente en Leipzig102. Estas diferencias se explicaban fundamentalmente por el tipo de polución, siendo la emi-tida por vehículos más frecuente en Munich (dióxido de nitrógeno [NO2]), mientras que en Leipzig predomina-ba la procedente del carbón como fuente de energía, tan-to doméstica como industrial (partículas, dióxido de azu-fre [SO2])102.No obstante, a pesar de un mejor control de la polución ambiental, los contaminantes siguen implicados en pro-blemas de Salud Pública y, especialmente, en patologías re-lacionadas con el aparato respiratorio. Así, múltiples estu-dios epidemiológicos han confirmado el creciente aumen-to de las enfermedades alérgicas (asma, rinitis, dermatitis atópica), en los últimos 30 años, sobre todo en los países desarrollados. Se estima que hasta un 25% de la población puede tener síntomas de RA y que el asma diagnosticado


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por un médico se ha incrementado del 4% al 10%103. Esta tendencia al alza de las enfermedades alérgicas se atribu-ye a los contaminantes ambientales además de otras cau-sas, unificadas bajo el denominado “estilo de vida occiden-tal” (teoría de la higiene, genética o disminución del tama-ño de la familia). Pero a pesar de los datos, esta relación de los contaminantes con el aumento de las enfermedades alérgicas resulta a veces difícil de valorar debido al efecto adicional del humo del tabaco, la exposición a alérgenos de interior (ácaros, mascotas, hongos, ocupacionales) o de exterior (pólenes, hongos), factores meteorológicos (pre-sión barométrica, temperatura, humedad, dirección de los vientos) y socioeconómicos diversos104,105.La contaminación es la introducción de elementos exce-sivos en el medio ambiente que resultan en efectos perju-diciales para la salud. Puede tomar la forma de sustancias químicas o energía, como ruido, calor o luz. Puede conta-minar el aire, el suelo y el agua, y puede originarse a partir de contaminantes naturales o de actividades de ingeniería humana. Se estima que en 2015 la contaminación repre-sentó la desaparición de 9 millones de personas en todo el mundo, de las cuales la contaminación del aire en los ho-gares fue responsable de 2.9 millones de muertes106.La contaminación del aire se refiere a sustancias emitidas por encima de los niveles permisibles en el aire ambiente. La contaminación química del aire es generada por emi-siones sólidas (partículas), líquidas o gaseosas. Según su fuente y derivación, estos contaminantes se pueden clasi-ficar en contaminantes interiores o exteriores, primarios (si se emiten directamente a la atmósfera) o secundarios (si reaccionan o interactúan en ellos, por ejemplo, ozono [O3]). La contaminación biológica del aire es causada en parte por aeroalérgenos que pueden contribuir preferen-temente a enfermedades atópicas en interiores o exteriores como la RA y el asma.La contaminación del aire ambiental exterior es un tér-mino más amplio usado para describir la contamina-ción del aire en ambientes al aire libre. La mala calidad del aire ambiental exterior ocurre cuando los contami-nantes alcanzan concentraciones lo suficientemente altas como para afectar negativamente la salud humana y/o el medioambiente107.Cuando el hombre descubrió el uso del fuego empezó a contaminar el aire. Desde tiempos inmemoriales la con-taminación ha sido objeto de preocupación. En el año 61 AC, Séneca, quien padecía asma, relataba cómo al salir de la pestilencia y las chimeneas humeantes de Roma mejora-ba su cuadro considerablemente108.Hubo de pasar muchos siglos para que se reconociera la importancia de la polución del aire asociado a distintas enfermedades. Fue John Evelyn quien en el siglo XVII se atrevió a asociar a la inhalación del humo proveniente del carbón a enfermedades crónicas respiratorias109.

La exposición a altos niveles de contaminación del aire puede causar una variedad de resultados adversos a la sa-lud como por ejemplo aumentar el riesgo de infecciones respiratorias, enfermedades cardíacas, accidentes cerebro-vasculares y cáncer de pulmón. Los impactos más severos afectan a las personas que ya están enfermas. Los niños, los ancianos y la gente de bajos recursos son los más sus-ceptibles. La exposición diaria de una persona a la conta-minación del aire es la sumatoria de sus exposiciones a va-rios ambientes a lo largo del tiempo. Estos espacios parti-culares de exposición se conocen como microambientes y pueden variar a lo largo del día. La exposición en cada mi-croambiente es el producto de la concentración del con-taminante en particular por el tiempo que permaneció la persona en cada uno de estos espacios (vivienda, jardín in-fantil). La exposición no debe ser confundida con dosis que es la cantidad de contaminante absorbido. Mientras más microambientes se estudien, se obtiene una mejor va-loración de la exposición diaria. El promedio diario de la concentración ambiental de contaminante es una aproxi-mación a la exposición real de la persona110. Se ha conside-rado que la contaminación del aire intramuros puede ser cinco veces más alta en países en vías de desarrollo versus desarrollados, y también puede ser mayor que la extramu-ros111,112. Las partículas PM (por sus siglas en inglés, parti-culate matter) se refiere a partículas que se encuentran sus-pendidas en el aire, como el polvo, el hollín, el humo y el aerosol. Grandes cantidades de partículas son típicamen-te emitidas por fuentes tales como los vehículos diésel, la quema de residuos y cultivos y las plantas generadoras de energía eléctrica a carbón. Las partículas de menos de 10 micrones de diámetro (PM10) presentan un problema de salud porque pueden inhalarse y acumularse en el sistema respiratorio, mientras que las partículas de menos de 2,5 micrones de diámetro (PM2,5) se denominan partículas “finas” y representan mayores riesgos para la salud. Debido a su pequeño tamaño (aproximadamente 1/30 del ancho promedio de un cabello humano), las partículas finas pue-den alojarse profundamente en a lo largo de toda la vía aé-rea.Los contaminantes más nocivos para la salud estrecha-mente asociados con la mortalidad prematura excesiva, son partículas PM de 2,5 micrones que penetran profun-damente en los conductos pulmonares. Si bien en general, la calidad del aire en los países de altos ingresos ha mejora-do en las últimas décadas, los efectos adversos de la conta-minación del aire ambiental exterior en la salud por partí-culas siguen siendo un problema mundial de salud públi-ca, incluso a niveles relativamente bajos.Los contaminantes del aire se emiten desde un rango de fuentes tanto artificiales como naturales que incluyen transporte, quema de combustibles fósiles en la generación de electricidad, industria y hogares, procesos industriales y uso de solventes, por ejemplo, en las industrias quími-


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cas y mineras,en la agricultura y tratamiento de desechos. En la esfera de fuentes naturales, se incluyen las erupcio-nes volcánicas, el polvo arrastrado por el viento, el rocío de sal marina y las emisiones de compuestos orgánicos voláti-les de las plantas.Los contaminantes del aire pueden ser liberados directa-mente a la atmósfera (emisiones primarias) o pueden for-marse como resultado de la interacción química que in-volucra sustancias precursoras. Sin embargo, las reduc-ciones de las emisiones de los contaminantes no siem-pre producen automáticamente recortes similares en las concentraciones.Existen vínculos complejos entre las emisiones de conta-minantes del aire y la calidad del aire. Estos incluyen altu-ras de emisión, transformaciones químicas, reacciones a la luz solar, contribuciones naturales y hemisféricas, adicio-nales y el impacto del clima y la topografía. Los recortes significativos en las emisiones son esenciales para mejorar la calidad del aire.En todo el mundo, 4,2 millones de muertes prematuras fueron atribuibles a la contaminación del aire ambiental exterior en el 2016. Alrededor del 88% de estas muertes ocurren en países de ingresos bajos y medios.Los niveles de contaminación del aire están estrechamente relacionados con el clima y la topografía. Los episodios de contaminación del aire pueden ser particularmente pro-blemáticos si la ciudad afectada está ubicada en un valle rodeado de montañas (como el valle del Mosa en Bélgica o el caso de la Ciudad de México).También las superficies como las carreteras (grava, tierra, asfalto) pueden generar contaminación del aire por la ac-ción de los automóviles sobre ellas112.Los contaminantes primarios son los que se emiten direc-tamente a la atmósfera como el SO2, que daña directamen-te la vegetación y es irritante para los pulmones99.Los contaminantes secundarios son aquellos que se for-man mediante procesos químicos atmosféricos que actúan sobre los contaminantes primarios o sobre especies no contaminantes en la atmósfera100. Son importantes con-taminantes secundarios él ácido sulfúrico (H2SO4), que se forma por la oxidación del SO2, el dióxido de nitrógeno (NO2), que se forma al oxidarse el contaminante primario óxido nítrico (NO) y O3, que se forma a partir del oxígeno (O2).Ambos contaminantes, primarios y secundarios, pueden de-positarse en la superficie de la tierra por precipitación. El ni-trometano es un compuesto orgánico de fórmula química CH3NO2. Es el nitrocompuesto o nitroderivado más sim-ple. Similar en muchos aspectos al nitroetano, el nitrometano es un líquido ligeramente viscoso, altamente polar, utilizado comúnmente como disolvente en muchas aplicaciones indus-triales, como en las extracciones, como medio de reacción y como disolvente de limpieza. Como producto intermedio en

la síntesis orgánica, se utiliza ampliamente en la fabricación de productos farmacéuticos, plaguicidas, explosivos, fibras, y recubrimientos. También se utiliza como combustible en co-ches de carrera modificados para sufrir grandes aceleraciones (dragsters), y en motores de combustión interna usados para coches en miniatura.Contaminación atmosférica por radio control, deposición seca o húmeda que impactan en receptores como perso-nas, animales, ecosistemas acuáticos, bosques, cosechas otros materiales.En todos los países existen límites impuestos a determina-dos contaminantes que pueden incidir sobre la salud de la población y su bienestar.En ambientes exteriores e interiores, los vapores y con-taminantes gaseosos aparecen en diferentes concentra-ciones. Los contaminantes gaseosos más comunes son el dióxido de carbono, el monóxido de carbono, los hidro-carburos, los óxidos de nitrógeno, de azufre y el ozono. Diferentes fuentes producen estos compuestos químicos pero la principal fuente artificial es la quema de combus-tible fósil. La contaminación del aire interior es produci-da por el consumo de tabaco, el uso de ciertos materiales de construcción, productos de limpieza y muebles del ho-gar. Los contaminantes gaseosos del aire provienen de vol-canes de industrias. El más reconocido es la niebla tóxica (smog). La niebla tóxica generalmente se refiere a una con-dición producida por la acción de la luz solar sobre los ga-ses de escape de automotores y fábricas 110,112.

GASES CONTAMINANTES DE LA ATMÓSFERA

ClorofluorocarbonosDesde los años 1960, se ha demostrado que los clorofluo-rocarbonos (CFC, también llamados freones) tienen efec-tos potencialmente negativos sobre el medioambiente. Contribuyen de manera muy importante a la destrucción de la capa de O3 en la estratosfera, así como a incrementar el efec-to invernadero. El protocolo de Montreal puso fin a la pro-ducción de la gran mayoría de estos productos. Se utilizan en los sistemas de refrigeración y de climatización por su fuerte poder conductor, son liberados a la atmósfera en el momen-to de la destrucción de los aparatos viejos como propelentes en los aerosoles, una parte se libera en cada utilización. Los ae-rosoles utilizan de ahora en adelante otros gases sustitutivos, como el dióxido de carbono (CO2)110,112.

Monóxido de carbonoEs uno de los productos de la combustión incompleta. Es pe-ligroso para las personas y los animales puesto que se fija en la hemoglobina de la sangre, impidiendo el transporte de oxí-geno en el organismo. Además, es inodoro y a la hora de sen-tir un ligero dolor de cabeza ya es demasiado tarde. Se diluye muy fácilmente en el aire ambiental, pero en un medio cerra-


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do su concentración lo hace muy tóxico, incluso mortal. Cada año aparecen varios casos de intoxicación mortal a causa de aparatos de combustión puestos en funcionamiento en una habitación mal ventilada. Los motores de combustión inter-na de los automóviles emiten monóxido de carbono a la at-mósfera por lo que en las áreas muy urbanizadas tiende a ha-ber una concentración excesiva de este gas hasta llegar a con-centraciones de 50-100 partes por millón (ppm), tasas que son peligrosas para la salud de las personas113.

Dióxido de carbonoLa concentración de dióxido de carbono (CO2) en la at-mósfera está aumentando de forma constante debido al uso de carburantes fósiles como fuente de energía y es teó-ricamente posible demostrar que este hecho es el causante de producir un incremento de la temperatura de la Tierra -efecto invernadero-93,108. La amplitud con que este efec-to puede cambiar el clima mundial depende de los datos empleados en un modelo teórico, de manera que hay mo-delos que predicen cambios rápidos y desastrosos del cli-ma y otros que señalan efectos climáticos limitados108. La reducción de las emisiones de CO2 a la atmósfera permitiría que el ciclo total del carbono alcanzara el equi-librio a través de los grandes sumideros de carbono como son el océano profundo y los sedimentos.También el aumento del CO2 y otros gases del efecto in-vernadero, sumado a la elevación de la temperatura y otros cambios climáticos, han modificado la exposición a póle-nes debido al menos a los siguientes factores114:Monóxido de nitrógenoTambién llamado óxido de nitrógeno es un gas incoloro y poco soluble en agua que se produce por la quema de com-bustibles fósiles en el transporte y la industria. Se oxida muy rápidamente convirtiéndose en dióxido de nitrógeno (NO2), y posteriormente en ácido nítrico (HNO3), pro-duciendo así lluvia ácida110,112.

Dióxido de azufreLa principal fuente de emisión de dióxido de azufre (SO2) a la atmósfera es la combustiónn del carbón que contie-ne azufre. El SO2 resultante de la combustión del azufre se oxida con el agua y forma ácido sulfúrico (H2SO4), un componente de la llamada “lluvia ácida” que es nocivo para las plantas, provocando manchas allí donde las goti-tas del ácido han contactado con las hojas113. La lluvia áci-da se forma cuando la humedad en el aire se combina con el óxido de nitrógeno o el dióxido de azufre emitido por fábricas, centrales eléctricas y automotores que queman carbón o aceite. Esta combinación química de gases con el vapor de agua forma él ácido sulfúrico y los ácidos nítricos, sustancias que caen en el suelo en forma de precipitación o lluvia ácida. Los contaminantes que pueden formar la llu-via ácida pueden recorrer grandes distancias, y los vientos

los trasladan miles de kilómetros antes de precipitarse con el rocío, la llovizna o la lluvia, el granizo, la nieve o la nie-bla normales del lugar, que se vuelven ácidos al combinar-se con dichos gases residuales. El SO2 también ataca a los materiales de construcción que suelen estar formados por minerales carbonatados, como la piedra caliza o el már-mol, formando sustancias solubles en el agua y afectando a la integridad y la vida de los edificios o esculturas.

MetanoEl metano (CH4) es un gas que se forma cuando la materia orgánica se descompone en condiciones en que hay esca-sez de oxígeno; esto es lo que ocurre en las ciénagas, en los pantanos y en los arrozales de los países húmedos tropi-cales. También se produce en los procesos de la digestión y defecación de los animales herbívoros. El metano es un gas de efecto invernadero que contribuye al calentamiento global del planeta Tierra, ya que aumenta la capacidad de retención del calor por la atmósfera113.

OzonoEl ozono (O3) es un constituyente natural de la atmósfe-ra superior de la Tierra, pero cuando su concentración es superior a la normal se considera como un gas contami-nante. Su concentración a nivel del mar puede oscilar al-rededor de 0,01 mg/kg. Cuando la contaminación debida a los gases de escape de los automóviles es elevada y la ra-diación solar es intensa, el nivel de ozono aumenta y pue-de llegar hasta 0,1 mg/kg. Las plantas pueden ser afectadas en su desarrollo por concentraciones pequeñas de ozono. El hombre también resulta afectado por el ozono a con-centraciones de entre 0,05 y 0,1 mg/kg, causándole irrita-ción de las fosas nasales y garganta, así como sequedad de las mucosas de las vías respiratorias superiores115.La combinación de aire más cálido, luz solar y contamina-ción crea más O3. Este gas tóxico reduce la calidad del aire, lo que hace que sea mucho más difícil respirar, especial-mente para las personas que ya tienen asma y otras con-diciones pulmonares. La contaminación del aire no solo es un desencadenante de las exacerbaciones asmáticas, sino que se ha reconocido que contribuye al desarrollo de esta condición116.Generalmente, los contaminantes se elevan o flotan le-jos de sus fuentes sin acumularse hasta niveles peligrosos. Los patrones de vientos, las nubes, la lluvia y la tempera-tura pueden afectar la rapidez con que los contaminantes se alejan de una zona. Los patrones climáticos que atrapan la contaminación atmosférica en valles o la desplacen por la tierra pueden dañar ambientes limpios distantes de las fuentes originales.La contaminación del aire se produce por toda sus-tancia no deseada que llega a la atmósfera. Es un pro-blema principal en la sociedad moderna que afecta no


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solo a las ciudades sino también que se extiende a todos los lugares. Estas sustancias incluyen varios gases y par-tículas minúsculas o materia de partículas que pueden ser perjudiciales para la salud humana y el ambiente. La contaminación puede ser en forma de gases, líquidos o sólidos. Muchos contaminantes se liberan al aire como resultado del comportamiento humano. La contami-nación existe a diferentes niveles: personal, nacional y mundial. Como consecuencia, el efecto invernadero evi-ta que una parte del calor recibido desde el sol deje la atmósfera y vuelva al espacio. Esto calienta la superficie de la tierra. Existe una cierta cantidad de gases de efec-to de invernadero en la atmósfera que son absolutamen-te necesarios para calentar la Tierra, pero en la debida proporción. Actividades como la quema de combusti-bles derivados del carbono aumentan esa proporción y el efecto invernadero aumenta. Muchos científicos con-sideran que como consecuencia se está produciendo el calentamiento global. Otros gases que contribuyen al problema incluyen los CFC, el metano, los óxidos ni-trosos y el O3.El daño a la capa de ozono se produce principalmente por el uso de CFC. La capa fina de moléculas de ozono en la atmósfera absorbe algunos de los rayos ultravioletas (UV) antes de que lleguen a la superficie de la tierra, con lo cual se hace posible la vida en la tierra. El agotamiento del ozo-no produce niveles más altos de radiación UV en la tie-rra, con lo cual se pone en peligro tanto a plantas como a animales.La evidencia actual revela que pacientes con RA expues-tos a la contaminación y al cambio climático tienen im-portantes efectos adversos para la salud117. Estudios clíni-

cos y epidemiológicos demuestran el efecto inmunológi-co resultante que la co-exposición de aeroalérgenos y con-taminantes induce respuestas inflamatorias, como el re-clutamiento de células inflamatorias, citocinas e interleu-cinas. Además del mecanismo inmunopatogénico, los sín-tomas de rinitis pueden ser mediados por un componen-te neurogénico por exposición a irritantes ambientales. Diversos estudios experimentales en humanos que invo-lucran contaminantes específicos, exposición y desafío de alérgenos sugieren que la contaminación puede exacerbar la enfermedad alérgica de las vías respiratorias y aumentar la capacidad de respuesta del órgano. A pesar de los avan-ces en la comprensión de los mecanismos de inflamación de las vías respiratorias, la evidencia actual es menos cla-ra sobre los beneficios del manejo de RA y contaminación coexistentes118.

TRATAMIENTO

ANTIHISTAMÍNICOS ORALESLa histamina es una amina biogénica cuya liberación pro-duce síntomas rinoconjuntivales alérgicos119. Los antihis-tamínicos del receptor H1 (AH) son una de las clases de medicamentos más utilizados para el tratamiento de la ri-noconjuntivitis alérgica120. El AH de primera generación más conocido, la difenhidramina, ha estado disponible desde 1946. Este medicamento se introdujo antes de los requisitos regulatorios actuales y, por lo tanto, no pasó los rigurosos estándares de seguridad y eficacia requeridos hoy119. Desde su introducción, la asociación entre AH de primera generación y efectos secundarios peligrosos, que incluyen sedación, depresión respiratoria, coma y muerte,

TABLA 3. Antihistamínicos H1: farmacocinética y farmacodinamia en adultos sanos. Adaptada de simons et al.122

AntihistamínicoH1, oral

Tiempo a laCmáx (h)

Vida mediaeliminación renal (h)

Interacción clínica relevante a

Inicio de ac-ción (h) b

Duración de acción (h) b

Primera generación

Clorfeniraminac 2.8±0.8 27.9±8.7 Posible 3 24

Difenhidraminac 1.7±1 9.2±2.5 Posible 2 12Doxepinac 2 13 Posible NA NAHidroxinac 2.1±0.4 20±4 Posible 2 24Segunda generaciónBilastina 1.2 14.5 Improbable 2 24Cetirizina 1±0.5 6.5-10 Improbable 0.7 ≥24Desloratadina 1-3 27 Improbable 2-2.6 ≥24Fexofenadina 1-3 11-15 Improbable 1-3 24Levocetirizina 0.8±0.5 7±1.5 Improbable 0.7 ≥24Loratadina 1.2±0.3 7.8±4.2 Improbable 2 24Rupatadina 0.75-1 6 (4.3-14.3)# Improbable 2 24Cmáx: concentración plasmática máxima luego de única dosis. Todos los valores absolutos están expresados en rango o media±desvío estándar, excepto # en mediana (in-tervalo 25-75%). a: Las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes son poco probables con la mayoría de los antihistamínicos H1 de segunda generación. Las in-teracciones medicamentosas clínicamente relevantes han sido bien estudiadas para la fexofenadina. La naringina, un flavonoide que se encuentra en el jugo de toronja, y la hesperidina, un flavonoide en el jugo de naranja, reducen la biodisponibilidad oral de fexofenadina mediante la inhibición de OATP 1A2. Esta interacción se puede evitar es-perando 4 h entre la ingesta de jugo y la dosis de fexofenadina. b: El inicio / duración de la acción se basa en estudios de ronchas y erupciones. c: Hace seis o siete décadas, cuando se introdujeron muchos de los antihistamínicos H1 de primera generación, los organismos reguladores no exigieron estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos. Posteriormente se han realizado para algunos de estos medicamentos; sin embargo, los regímenes de dosificación empírica persisten. Por ejemplo, la dosis de difenhidrami-na recomendada por los fabricantes para la rinitis alérgica es de 25 a 50 mg cada 4 a 6 h, y la dosis de difenhidramina para el insomnio es de 25 a 50 mg al acostarse.


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se ha vuelto clara. Sin embargo, debido a su longevidad, reconocimiento de nombre y estado de venta libre, tanto los pacientes como los profesionales continúan seleccio-nando AH más antiguos y peligrosos de primera genera-ción en lugar de alternativas más nuevas, seguras y asequi-bles bien estudiadas121.El perfil desfavorable de riesgo-beneficio de los AH de primera generación ha llevado a la creación de AH nue-vos y menos sedantes, que estuvieron disponibles por primera vez en la década de 1980. Los ensayos clínicos han demostrado que los AH de nueva generación tienen una seguridad superior, un inicio de acción más rápido y una mayor eficacia, duración de acción y potencia120,122. Los AH de nueva generación son el tratamiento de pri-mera línea para la rinoconjuntivitis alérgica leve10. El cos-to de los antihistamínicos de nueva generación se ha re-ducido significativamente y ahora varios están disponi-bles sin receta.Es importante resaltar los riesgos conocidos asociados con los AH de primera generación y la evidencia de seguridad superior de los AH de nueva generación (Tabla 3)122.

Modo de acción de los antihistamínicos orales en la rinitis alérgicaAnteriormente se pensaba que los AH bloqueaban la his-tamina en el receptor H1 y se denominaron, erróneamen-te, antagonistas del receptor. Sin embargo, la investiga-ción sobre el mecanismo de acción encontró que en rea-lidad son agonistas inversos del receptor H1 regulando negativamente la actividad del receptor, y algunos pue-den estabilizar adicionalmente los mastocitos123. A con-centraciones alcanzables in vivo, los antihistamínicos orales regulan negativamente la interacción de la his-tamina con los receptores H1. A altas concentraciones, también pueden inhibir la liberación de citocinas esti-mulada por histamina y antagonizar o inhibir otros me-diadores de reacciones alérgicas de fase temprana y tardía en varios grados124-129.Es poco probable que tales altas concentraciones sean al-canzables en la mucosa nasal después de la administración oral de estos fármacos130,131. Sin embargo, es probable que

las concentraciones deseadas para producir estas acciones antialérgicas adicionales se puedan lograr con un antihis-tamínico inhalatorio132.Si bien los antihistamínicos siguen siendo ampliamente utilizados en la RA, la efectividad relativa de las diferentes clases de tratamientos utilizados en el control de los sínto-mas, no apoyan tan amplia utilización133,134 (Tabla 4).El lugar que ocupan hoy los AH orales en el tratamiento de la RA, de acuerdo a las recomendaciones de las guías ARIA, está en pacientes con RA estacional o perenne leve combinado con corticoide inhalatorio (CI), aunque el CI solo suele ser igualmente efectivo.La elección del tratamiento dependerá principalmente de las preferencias del paciente, la disponibilidad local y el costo del tratamiento135.

AH ORALES COMBINADOS CON DESCONGESTIVOSLos descongestivos orales producen vasoconstricción, lo que disminuye la inflamación y la congestión nasal. Son efectivos para proporcionar alivio a corto plazo de la con-gestión nasal, pero no tienen ningún efecto sobre otros síntomas de RA, como picazón, estornudos o rinorrea136. El uso de descongestivos orales está limitado por los efec-tos adversos, que incluyen insomnio, pérdida de apetito, presión arterial elevada y taquicardia. Debido a los efec-tos adversos y los problemas de tolerabilidad, deben usar-se por un período corto, con precaución en ciertas pobla-ciones de pacientes, como ancianos y pacientes con hiper-tensión, hipertiroidismo, retención urinaria o glaucoma de ángulo cerrado; son efectivos para proporcionar alivio a corto plazo de la congestión nasal, pero no tienen nin-gún efecto sobre otros síntomas de RA, como picazón, es-tornudos o rinorrea137.

AH ORALES COMBINADOS CON CORTICOIDESLos corticosteroides sistémicos (CS) generalmente se usan cuando los síntomas no se controlan con medidas ambien-tales o tratamientos tópicos, o en casos más graves con compromiso de las vías respiratorias o morbilidad asocia-da80. En comparación con los corticoides intranasales, la

TABLA 4. Efectividad relativa de las clases de tratamiento utilizadas en el tratamiento de la RA: evaluación de la efectividad en el control de los síntomas de la ra. (Adaptada de guías ARIA133 y Carr et al.134)

SíntomaAntagonistasleucotrienos

Antihistamínicooral

Antihistamínicointranasal

CorticoidesIntranasal

Congestión nasal + ± + ++Pruritonasal + + + +Rinorrea + + + ++Estornudos + + ++ ++Prurito ocular ± ± ++ +Lagrimeo ± ± ++ +Enrojecimiento ocular ± ± ++ +RA: Rinitis alérgica++: especialmente efectivo, +: efectivo, ±: eficacia mixta


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administración sistémica tiene la ventaja de llegar a todas las partes de la nariz y los senos paranasales, incluso en pa-cientes con congestión nasal severa y pólipos nasales138.Aunque el uso simultáneo de anti-H1 y corticosteroides sistémicos oral no es recomendado por las guías ARIA (recomendaciones en RA y su impacto en asma) en el tra-tamiento de la RA, ha sido ampliamente utilizado. Las au-ditorías de las ventas (unidades) de productos farmacéu-ticos muestran que estas asociaciones representan un alto porcentaje de las ventas de productos disponibles en este segmento139. Por ello, el uso de antihistamínicos orales asociados a corticoides sistémicos en el tratamiento de la RA no es recomendado 133.

ANTILEUCOTRIENOSLos leucotrienos juegan un papel fisiopatológico muy im-portante en los procesos inflamatorios de la RA, espe-cialmente en pacientes con rinitis alérgica persistente. Son mediadores inflamatorios potentes, catalizados por la enzima 5-lipooxigenasa de los metabolitos del ácido araquidónico140.Durante la respuesta de fase temprana a los antígenos, se liberan leucotrienos por mastocitos y basófilos, mientras en la fase tardía son sintetizados por eosinófilos y macrófa-gos. Los leucotrienos causan contracción de los músculos lisos bronquiales, producción mucosa, edema y aumento de la permeabilidad vascular141.Los medicamentos antileucotrienos se clasifican en dos grupos basados en su mecanismo de acción: los antagonis-tas de los receptores como inhibidor competitivo (mon-telukast, que es el único aprobado en nuestro país, zafir-lukast y pranlukast) y los inhibidores de la síntesis de leu-cotrienos (zileuton)141.

Seguridad y efectos adversosEl montelukast ha demostrado ser un fármaco con un per-fil de alta seguridad y se recomienda para el tratamiento del asma y la rinitis por consenso y guías mundiales142,143. La incidencia global de eventos adversos se considera baja, describiéndose trastornos de la conducta y del sueño. La Fundación Cochrane calificó el medicamento como más seguro que los agonistas beta-2 de acción prolongada144. La FDA recientemente requirió una advertencia en recua-dro para montelukast debido al riesgo de eventos neurop-siquiátricos asociados con el medicamento para asegurarse de que los médicos sean conscientes del riesgo de efectos secundarios graves para la salud mental, tales como sueños malos o vívidos, depresión, desorientación o confusión, ansiedad, alucinaciones, irritabilidad, inquietud, tartamu-deo y movimientos musculares incontrolados pensamien-tos o acciones suicidas145. La advertencia aconseja a los mé-dicos que eviten recetar el medicamento a pacientes con síntomas leves de asma y alergia145.

DosisEl montelukast se administra en una dosis diaria. Entre los seis meses y los cinco años, la dosis es de 4 mg (sobres granulados o comprimidos masticables); de seis a 12 años, de 5 mg (comprimidos masticables) y para mayores de 12 años, de 10 mg (comprimidos)81.

EficaciaLas revisiones sistemáticas y los metaanálisis concluyen que los antileucotrienos son más eficaces que el placebo para mejorar los síntomas de RA persistente y la calidad de vida de los pacientes140,146-149. Presentan una potencia lige-ramente inferior a la de los antihistamínicos H1 orales. En combinación con un antihistamínico H1 oral, los antago-nistas del receptor de leucotrienos son más efectivos que los antihistamínicos H1 orales solos, razón por la cual los medicamentos pueden usarse combinados140,150.Son efectivos tanto en el asma como en la RA, lo que sig-nifica que los pacientes con comorbilidades se benefician de él. Sin embargo, debido a la eficacia superior de los cor-ticoides intranasales, los leucotrienos son solo la segunda opción en el tratamiento de la RA140.En la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina se observa mayor expresión de enzimas que intervienen en la síntesis de los cisteinil-leucotrienos. La administración de inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa se asocia con mayor producción de leucotrienos. Sus efectos proin-flamatorios y profibróticos intervienen en la rinosinusitis crónica y la poliposis nasal8.

ANTILEUCOTRIENOS ASOCIADOS CON ANTIHISTAMÍNICOSSe ha lanzado una asociación de antihistamínicos y anti-leucotrienos, cuyo objetivo es mejorar el efecto clínico de los fármacos, ya sea por asociación o potenciación del efecto, además de mejorar la adherencia al tratamiento151.Algunos estudios, principalmente dirigidos a la rinitis, han demostrado que montelukast se ha asociado con una varie-dad de antihistamínicos de segunda generación, como lo-ratadina, fexofenadina, desloratadina y levocetirizina151-155.La combinación de antihistamínicos más antileucotrienos podría resultar de beneficio adicional en RA persisten-te moderada-severa, tanto en el tratamiento inmediato de síntomas como en tratamiento continuo8.Los resultados de los estudios que evaluaron la combina-ción de levocetirizina y montelukast han sido promete-dores, superiores a las asociaciones con otros antihistamí-nicos, con un efecto aditivo beneficioso en el tratamiento de la RA persistente151. Diversos estudios han demostra-do que dicha combinación brinda beneficios para prevenir los síntomas en pacientes con una mala respuesta a la mo-noterapia y para controlar los síntomas, especialmente los nocturnos152,154,156.


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CORTICOIDES INTRANASALESLos corticoides intranasales (CI) han demostrado ser una terapia que ha mejorado de manera sustancial el manejo farmacológico de la RA, tanto es así que diferentes con-sensos internacionales han aceptado definitivamente su uso para el control de los síntomas10,80,81,157.Los CI son la primera línea de tratamiento de la rinitis alérgica, siendo de elección en rinitis intermitente o per-sistente moderada-severa10,80,81,157. Controlan la inflama-ción y proporcionan alivio sintomático. Los CI disponi-bles tienen una eficacia similar entre sí en el control de sín-tomas en RA, pero varían en el inicio de acción (3 a 5 has-ta 36 horas) y duración del efecto.La baja frecuencia de efectos secundarios sugiere que a do-sis recomendadas son fármacos seguros. Sin embargo, per-siste la preocupación de efectos sistémicos a largo plazo158.Los síntomas, en muchas ocasiones, muy molestos para el paciente, y la alteración en la calidad de vida generalmen-te ceden con los CI, de manera más gradual, pero con me-nos efectos colaterales, evolución favorable y más prolon-gada que la conseguida con otros fármacos tópicos. Es im-portante resaltar que las complicaciones de la RA pueden ser prevenidas por CI. Numerosos trabajos clínicos con-trolados con placebo demostraron eficacia de los CI en el alivio de los síntomas: estornudos, prurito, rinorrea y con-gestión nasal, tanto en adultos como en niños81. Los CI alivian la calidad del sueño con alto nivel de evidencia, dis-minuyen el ronquido, mejorando notablemente la calidad de vida159,160.Estudios controlados y aleatorios muestran predominio de los beneficios sobre los riesgos, respecto de otros fárma-cos, siendo superiores en eficacia con buen perfil de seguri-dad159. También mostraron mayor eficacia que los antihis-tamínicos orales y que los antagonistas de los receptores de leucotrienos160,161. Los CI también mejoran los síntomas oculares alérgicos (prurito, lagrimeo, congestión y ede-ma)80. Presentan un grado de evidencia A tanto en la rini-tis estacional como en la perenne81. Hay evidencias de que un curso corto de budesonida intranasal nebulizada mejora los síntomas de los pacientes con RA y pólipos, siendo más segura que un ciclo de corticoides orales respecto a la fun-ción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal162,163. Además, los CI producen mejorías en asma bronquial si el paciente pre-senta ambas patologías164,165. El tratamiento de rinitis con CI, reduce la severidad, comorbilidades y los cuidados de salud con menos consultas en salas de emergencias de los pacientes con asma166,167. La administración profiláctica de CI desde unos días antes del inicio de la estación políni-ca es útil para prevenir los síntomas en la RA estacional168.

Mecanismo de acciónLos corticoides atraviesan la membrana plasmática, se unen a un receptor específico y así traspasan la membra-

na nuclear. En el núcleo se unen a receptores esteroideos en el ácido desoxirribonucleico (ADN), suprimiendo la transcripción de genes, induciendo o reprimiendo la sín-tesis proteica. Debido a su mecanismo de acción, la efica-cia se presenta a las 7-8 hs. (en algunos pacientes en las pri-meras dos horas) de la dosis, pero la máxima eficacia pue-de presentarse hasta en 2 semanas169,170. Algunos CI mejo-ran los síntomas de RA estacional usados a demanda171,172.Ejercen fuertes efectos antiinflamatorios modificando los mecanismos fisiopatogénicos de la RA. Los CI redu-cen la liberación de mediadores y citocinas e inhiben el reclutamiento nasal de basófilos, eosinófilos, neutrófilos y monocitos en respuesta a provocación con alérgenos, con disminución de la proteína catiónica del eosinófilo, IL-5, menor expresión de la matriz de metaloproteinasas 3 y 9, aumento de Th1 reguladores, IL-10, menor con-centración de IL-1, 2, 4 y TNF alfa y podrían disminuir la IL-25171,172. Así, los CI inhiben las respuestas inmedia-ta y tardía de la inflamación alérgica con menor síntesis de IgE173,174.

Efectos adversos localesEl objetivo del tratamiento de la RA es prevenir y aliviar los síntomas en forma efectiva, así como evitar posibles complicaciones asociadas con la enfermedad.Los riesgos locales de corticoideoterapia tópica en general son de fácil manejo, describiéndose irritación local, candi-diasis, disfonía, alteración en el olfato. La sequedad local, sensación de ardor y epistaxis son los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de CI. La técnica apropia-da de aplicación del CI reduce el riesgo de epistaxis175.La irritación local también puede presentarse con seque-dad de mucosa, prurito nasal y sensación de quemazón. La epistaxis, probablemente el efecto más preocupante para el paciente, suele asociarse a una aplicación inadecua-da o al uso crónico y es más frecuente si se utiliza a dosis máximas176.

Eventos adversos sistémicosLa vía nasal es de gran importancia debido al rápido clea-rance naso-ciliar pasando rápidamente al tubo digestivo con gran biodisponibilidad sistémica177. La absorción ha-cia la circulación sistémica a través de la mucosa nasal es baja. Sin embargo, este pasaje se asocia con los efectos sis-témicos siendo estos escasos y variando de acuerdo a la afi-nidad al receptor. También hay absorción intestinal (de-glutida) que se metaboliza178.La inhibición del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal eva-luada con cortisol matutino, pruebas de estímulo y corti-sol libre en orina de 24 horas no suele estar presente; es más frecuente su asociación con otros corticoides inhala-dos (bronquiales) o con corticoides orales, así como osteo-porosis, cataratas subcapsulares, glaucoma o aumento de la


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presión intraocular. La osteoporosis debe ser evaluada pe-riódicamente en tratamientos crónicos y con altas dosis de CI179,180.Para disminuir el riesgo de efectos adversos sistémicos se sugiere utilizar CI a la mañana, una vez al día y evaluar pe-riódicamente reduciendo las dosis si los síntomas han sido controlados181.En la Tabla 5 se describen los CI y su perfil de seguri-dad176,182. Hay diferencias en la seguridad entre las molé-culas; así, las de baja biodisponibilidad son las que mejor se toleran183.Se recomienda los CI (Evidencia A)10,80,81,157:• Utilizar preferentemente en las mañanas y una vez al

día.• Mejoran significativamente el control sintomático.• Adecuarlos a cada paciente para evitar efectos colate-

rales indeseables.• Reducir las dosis si los síntomas han sido controlados,

utilizándose la dosis efectiva mínima.• Son agentes seguros y eficaces en manos de profesio-

nales entrenados para su uso. La absorción sistémi-ca ocurre, puede ser detectada y los efectos sistémicos son menores que con glucocorticoides orales.

TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS EN RA Y SUS COMORBILIDADESEn la actualidad, si bien no hay agentes biológicos aproba-dos para el tratamiento de la RA como entidad clínica ais-lada, cuando está acompañada de otra comorbilidad alér-gica la indicación de biológicos tiene evidencia científica. Sin embargo, hay algunos estudios clínicos que han estu-diado los biológicos para el tratamiento de pacientes con RA.Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) para evaluar la eficacia y seguridad del omalizumab en la rinitis alérgica mal controlada que incluyó once estudios y

2870 pacientes concluyó que el omalizumab se asocia sig-nificativamente con el alivio de los síntomas, la disminu-ción del uso de medicamentos de rescate y la mejora de ca-lidad de vida184. El omalizumab es un anticuerpo mono-clonal (mab) anti-IgE humanizado que se une a la IgE li-bre, evitando la unión a los receptores de mastocitos y ba-sófilos que a su vez también puede disminuir los recepto-res de IgE en las células efectoras.Asimismo, el abordaje terapéutico con mab es propuesto como una nueva terapia en pacientes con diagnóstico de rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSC c/PN). La RSC afecta aproximadamente a 4,3% a 12,5% de la pobla-ción mundial185,186. El impacto que tiene en la calidad de vida puede ser significativo. Se caracteriza por inflamación en el seno paranasal que persiste durante más de 3 meses y puede estar asociado con pólipos nasales (RSC c/PN) o sin pólipos (RSC)187.Recientes metaanálisis analizaron el uso de mab en este grupo de pacientes187-189. Revisaron un estudio con omali-zumab, tres estudios con la terapia anti-IL-5 (uno reslizu-mab, dos mepolizumab) y con anti-IL-4 y anti-IL-13 (du-pilumab). Estos estudios demostraron que la terapia bioló-gica es efectiva para reducir el puntaje total de pólipos en-doscópicos nasales, además de presentar mejoras en la opa-cificación que presentan estos pacientes en las tomografías computarizadas como también mejorías en los cuestiona-rios de calidad de vida, valoración del olfato y el flujo de aire nasal187-189.

Anti-IgE omalizumabLa terapia anti-IgE se ha propuesto como una terapia bio-lógica prometedora para la RSC. Dos ECA que evaluaron el anticuerpo monoclonal anti-IgE no mostraron impac-to en la calidad de vida específica de la enfermedad, pero un estudio sí mostró un efecto sobre el dominio físico de cuestionario de calidad de vida SF-36 y AQLQ (asthma

TABLA 5. Dosis y formulaciones de los corticoides inhalados disponibles en Argentina para adultos. Adaptado de Seth et al. y Sastre)176,182.

Tipo de CI (Dosis) Régimen de administración Eventos adversos comunes BiodisponibilidadMometasona furoato50 mcg/spray

2 puff/ por fosa/día Cefalea, epistaxis 0,1%

Fluticasona propionato(50 mcg/spray)

2 puff/por fosa/día Cefalea, epistaxis, odinofagia 0,5-2%

Triamcinolona acetonide(55 mcg/spray)*

2 puff/por fosa/día Epistaxis, sequedad faríngea 23-46%

Budesonide(100 mcg/spray)*

2 puff/por fosa dos veces/día Epistaxis, sequedad faríngea 20%

Beclometasona dipropionato (50 mcg/spray)

2 puff/ por fosa dos veces/día Cefalea, estornudos, sequedad de nariz y faringe 44%

Fluticasona furoato(27,5 mcg/spray)*

2 puff/por fosa/dia Cefalea, epistaxis, odinofagia 0,5%

Fluticasona (50 mcg/spray) y Azelastina (137 mcg/spray)

2 puff/por fosa/día Cefalea, epistaxis, sequedad faríngea 0,2%

CI: corticoides Inhalados; BD: biodisponibilidad 94

*Aprobados por la Food and Drugs Administration para venta libre, (Adaptado de https://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices) 22, 30

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT).


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quality of life questionnaire)189-190. El tratamiento con oma-lizumab condujo a una reducción significativa de la esca-la endoscópica de los pólipos nasales en uno de estos es-tudios, pero no en el otro. Un estudio demostró puntajes de síntomas más bajos (cambio desde el inicio en el grupo anti-IgE) para congestión nasal, rinorrea anterior, pérdida del sentido del olfato, sibilancias y disnea, una reducción significativa dela escala de pólipos nasales en el examen en-doscópico y puntajes de Lund-MacKay en imágenes ra-diológicas. Todos los pacientes en ambos estudios tenían asma pero el estudio de Pinto et al. incluyó pacientes con RSC c/PN y sin pólipos nasales190. Debido a la pequeña población incluida se necesitan más estudios con tamaños de población más grandes y por eso están en curso. Los da-tos disponibles son insuficientes para aconsejar sobre el uso de anti-IgE en RSC c/PN en la actualidad.

Anti-IL-5 mepolizumabTres estudios informaron sobre el uso de anti-IL-5191-193. Un estudio suficientemente potente con mepolizumab mostró una reducción significativa en la necesidad de ci-rugía de los pacientes y una mejora en los síntomas. El por-centaje de mejora en el score de endoscopia nasal para me-polizumab fue mayor que para rama con placebo: 60% vs. 10% (OR=13,5)191. Además, se mostró una reducción en el número de eosinófilos en sangre.A diferencia de la RSC, existe una experiencia significati-va con anti-IL-5 en otro tipo de enfermedades Th2 como el asma, donde muestran un perfil de seguridad favorable. El grupo directivo EPOS2020 recomienda el uso de me-polizumab en pacientes con RSC c/PN que cumplan los criterios para el tratamiento con anticuerpos monoclona-les (una vez que se encuentre aprobado)194.Anti IL-4/IL-13 (receptor α de IL-4) dupilumabPor el momento, dupilumab es el único anticuerpo monoclo-nal aprobado para el tratamiento de RSC c/PN. Muy recien-temente, el complemento de dupilumab a los CI dio como re-sultado mejoras clínicamente significativas en los resultados endoscópicos, radiológicos, clínicos, sino-nasales y asma in-formados por los pacientes en pacientes con RSC c/PN195-197.Al evaluar todos los ensayos con dupilumab, el fármaco parece inducir conjuntivitis en ensayos en pacientes con dermatitis atópica pero no en ensayos con asma y RSC c/PN. Ningún otro evento adverso ha sido reportado en la literatura hasta ahora195. El grupo directivo de EPOS aconseja utilizar dupilumab en pacientes con RSC c/PN que cumplan los criterios para el tratamiento con anti-cuerpos monoclonales194.En conclusión, hay evidencia disponible que respalda el uso de productos biológicos en RSC c/PN. Las terapias bioló-gicas son bien toleradas sin efectos adversos graves. La com-prensión de los procesos biológicos aún debe continuar me-jorando, y es necesaria una mayor categorización de los en-

dotipos para enfocar adecuadamente el uso de anticuerpos monoclonales. Asimismo, son necesarios más estudios com-parativos sobre biológicos versus cirugía, así como la valora-ción del control de la enfermedad a largo plazo.

INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA CON ALÉRGENOSLa inmunoterapia específica con alérgenos (ITEA) como método de tratamiento de las enfermedades alérgicas, so-bre todo respiratorias como rinitis y asma, data de 1911, cuando Leonard Noon realizó una comunicación en Lancet de sus ensayos clínicos iniciados un año antes con una serie de inyecciones subcutáneas de extractos alergé-nicos de Phleum pratense para tratar la fiebre del heno198.Actualmente es considerada el único tratamiento etiológico capaz de alterar el curso natural de la enfermedad alérgica me-diada por IgE, con potencial para inducir una mejoría clíni-ca progresiva y a largo plazo, aun luego de suspender el tra-tamiento, de prevenir nuevas sensibilizaciones y de reducir el riesgo de la progresión de rinitis a asma bronquial199-208.La ITEA consiste en la administración de un extracto del alérgeno responsable de afecciones mediadas por la IgE, ad-ministrado habitualmente a dosis progresivamente crecien-tes y a intervalos regulares de tiempo, con la finalidad de in-ducir la tolerancia necesaria para controlar la respuesta alér-gica proveyendo una protección de los síntomas y de las re-acciones inflamatorias asociadas con la exposición natural a dichos alérgenos.

JustificaciónLa respuesta IgE específica frente a alérgenos ambientales constituye el principal factor inductor del proceso infla-matorio asociado a los síntomas característicos de la rini-tis alérgica209.En nuestro país, más del 80 % de los niños, adolescentes y adultos jóvenes con rinitis y/o asma presentan sensibi-lidad a aeroalérgenos, particularmente a ácaros del polvo doméstico, y en menor medida a pólenes, hongos, cucara-chas y epitelios animales210,211.El mayor argumento para realizar un diagnóstico etio-lógico de las enfermedades alérgicas es la posibilidad de instituir un tratamiento específico, tal el control de la ex-posición alergénica y la ITEA. Mientras que la capaci-dad del tratamiento farmacológico controla los sínto-mas independientemente de su etiología, solo la ITEA ha demostrado poder modificar la historia natural de la enfermedad199-208.

Mecanismo de acciónLa ITEA neutraliza los procesos inmunes Th2 caracterís-ticos de la enfermedad alérgica por varios mecanismos, los cuales se simplifican en la Figura 5212. Estos incluyen:• La inducción de desensibilización temprana de masto-

citos, macrófagos y basófilos213-215.


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• Generación de células dendríticas reguladoras y de respuestas reguladoras específicas de células T y B con producción de IL-10 y CCL1216-219.

• Regulación negativa de la síntesis de IgE específica para alérgenos, y generación de anticuerpos neutrali-zantes de alérgenos de tipo IgG4 e IgA220-224.

• Disminución en el número y actividad de las células efectoras en la mucosa de los órganos diana, incluidos los mastocitos, basófilos, eosinófilos y las células lin-foides innatas de tipo 2213,214,225.

En un breve resumen de la dinámica de cambios que pro-voca la ITE, en un inicio se evidencia que bajas dosis de alérgenos inhiben la degranulación de mastocitos por agregación e inmovilización de los FcεRI226. En el esque-ma de progresión, dosis mayores de alérgeno inducen pro-ducción de IL-12 por las células presentadoras de antíge-no, generando inmunodesviación por expansión de clones Th1 ante la presencia en el medio de IFNγ. También se es-timulan linfocitos reguladores (Treg), los que principal-mente a través de IL-10 y TGFβ frenan la respuesta Th1 y principalmente Th2226.Finalmente, niveles supra-óptimos de péptidos alergéni-cos procesados y presentados vía MHC-II producen aner-gia clonal de Th2. Además, las células B se diferencian ha-cia la producción de anticuerpos bloqueantes IgG1 e IgG4 contra otros epítopes del alérgeno, inhibiendo su unión a la IgE o impidiendo el entrecruzamiento de receptores.El resultado final implica la tolerancia a la exposición na-tural frente a los alérgenos en cuestión.

Eficacia y seguridadEn una revisión sistemática y metaanálisis de alta calidad publicado en 2017 como guía en ITEA, un panel de ex-pertos de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) encuentra un leve a moderado pero fa-vorable efecto a favor de la ITEA (desvío estándar medio: -0,49; intervalo de confianza del 95%: -0.69 a -0.30) en el análisis combinado de score de síntomas y consumo de me-dicamentos227. Si bien reportan un potencial sesgo de los estudios aquí incluidos, los mismos se publicaron entre 1981 y 2014, por lo cual se esperaban por estudios más re-cientes y mejor diseñados.En 2018, una nueva guía de ITEA en RA enfatiza en el concepto de la eficacia no sólo con estudios metodológi-camente válidos sino asociado a productos estandarizados, independiente de las vías de administración, pero indican-do también otros factores que afectan la eficacia, tal como los antígenos seleccionados y sus combinaciones, y otros factores dependientes del paciente tales como la polisen-sibilidad, comorbilidades y adherencia al tratamiento228.En general, la evolución natural de la enfermedad alérgica es hacia el empeoramiento. Los pacientes que tienen rini-

tis tienen mayor riesgo de agregar asma bronquial, mien-tras que no es habitual que un paciente asmático pase a te-ner sólo rinitis. Por otro lado, lo habitual es que los pa-cientes mono-sensibilizados, con el tiempo agreguen otras sensibilizaciones, mientras que lo contrario no es fre-cuente229. Por otro lado, tanto con la inmunoterapia sub-cutánea (ITSC) como con la inmunoterapia sublingual (ITSL) se ha encontrado que reducen el riesgo de nuevas sensibilizaciones en pacientes monosensibles en relación a sujetos que sólo recibieron placebo230,231.El estudio PAT ha demostrado que la ITEA es capaz de re-ducir el riesgo de padecer asma bronquial en aquellos ni-ños con rinitis alérgica monosensibles a polen que recibie-ron ITSC durante 3 años en comparación con aquellos que recibieron placebo. Esto fue demostrado al finalizar el período de tratamiento y a los dos y siete años de segui-miento postratamiento232-234. Lo mismo se ha demostrado con inmunoterapia sublingual235.Ambos efectos, el de prevenir manifestaciones clínicas más severas (pasar de rinitis a asma) y el de prevenir nue-vas sensibilizaciones (pasar de mono- a polisensibiliza-do) se deben a las profundas modificaciones que induce la ITEA en la respuesta inmune.La ITEA resulta efectiva en reducir síntomas en pacientes con rinitis alérgica y/o asma bronquial frente a la exposi-ción natural de alérgenos y esto ha sido demostrado tanto para ITSC como para ITSL236,237.Así, se ha establecido la eficacia de la ITEA en el control de la RA no sólo en el corto plazo, lo cual le otorga ven-tajas respecto del tratamiento farmacológico207,208,238,239.

Figura 5. Mecanismos de la inmunoterapia específica contra alérgenos y papel de las células T reguladoras en las enfermeda-des alérgicas. Un alérgeno es captado por células dendríticas re-gionales, lo que lleva a inducción de células T reguladoras. Estas células suprimen las respuestas alérgicas directa e indirectamen-te por los siguientes mecanismos. 1. Supresión de mastocitos, ba-sófilos y eosinófilos. 2. Supresión de células T efectoras. 3. Supre-sión de la migración de células inflamatorias a los tejidos y de la inflamación tisular. 4. Supresión de la producción de moco. 5. Su-presión de células dendríticas inflamatorias e inducción de célu-las dendríticas tolerogénicas. 6. Supresión de IgE específica para alérgenos e inducción de IgG4 a partir de las células B. ITSL: in-munoterapia sublingual. ITSC: inmunoterapia subcutánea. IL: in-terleucina. Adaptado de Fujita et al.212


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Este beneficio incluye adicionalmente un resultado favo-rable al momento de realizar análisis de costo-efectivi-dad, de vital importancia en países con limitados recursos sanitarios240,241.Y si bien los estudios clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo en muestras representativas de pacientes son el paradigma de la medicina basada en la evidencia para evaluar eficacia y seguridad, es necesario que dichos resultados puedan objetivarse en la vida real y generalizarse. Aquí también la ITEA en el tratamien-to de la RA ha demostrado sus beneficios en estudios de la vida real, confirmando no sólo su potencial control a largo plazo de la RA sino también la potencial preven-ción de desarrollo de asma o el beneficio adicional de su mejoría242,243.A pesar de las evidencias descriptas en los mecanismos de acción de la ITEA, lamentablemente no se cuenta en la ac-tualidad con marcadores biológicos contundentes que nos permitan anticipar o identificar potenciales pacientes res-pondedores, siendo una necesidad no satisfecha en esta opción terapéutica244,245.La seguridad de la ITEA ha sido evaluada exhaustivamen-te y con resultados favorables en las clásicas modalidades ITSC y ITSL (las nuevas modalidades de aplicación están en evaluación continua), con un perfil de seguridad leve-mente más favorable a la modalidad ITSL. Las reacciones adversas asociadas a ITEA se relacionan más con el asma bronquial que con RA. Aun así, las reacciones sistémicas descriptas, tales como la anafilaxia, evidenciaron una fre-cuencia menor a 1 cada 150.000 dosis aplicadas. No se han detectado infecciones locales ni sistémicas en más de 20 millones de dosis aplicadas246-248.

Aspectos prácticos en la práctica de la ITEAPara que la ITEA resulte eficaz clínicamente, el especialis-ta que la vaya a indicar debe tener un conocimiento acaba-do del mecanismo de acción, de cuáles son las indicaciones establecidas para su utilización, de la eficacia para cada pa-tología, vía de administración y de los alérgenos a utilizar, deberá realizar una correcta selección de pacientes y de ex-tractos y, finalmente, conocer las contraindicaciones y po-sibles efectos adversos.En las últimas dos décadas ha sido publicada una serie de tomas de posición y guías en relación a la ITEA (Tabla 6), de las cuales en este sitio solo podemos hacer un breve resumen133,249-262.Los test cutáneos de lectura inmediata son una herramien-ta esencial en la práctica alergológica. A partir de ellos se puede confirmar que determinada signosintomatología tiene una fisiopatogenia mediada por IgE. Asimismo, con-tribuye a reconocer el o los factores “gatillos” específicos de dicha patología y el grado de sensibilidad a los mismos, y a partir de ese conocimiento permite delinear estrategias para implementar medidas de evitación alergénica e indi-car la administración de ITEA cuando el cuadro clínico así lo requiera.En este sentido, resulta claro que la eficacia de la inmu-noterapia dependerá de una correcta correlación entre el o los alérgenos que dan origen a los síntomas del pa-ciente alérgico y la composición del extracto usado para tratarlo228.El especialista no solo debe tener la habilidad necesaria para realizar e interpretar el resultado de los test cutáneos, correlacionándolo con la historia clínica del paciente, sino que además deberá tener conocimientos claros acerca de la

TABLA 6. Principales tomas de posición y guías sobre inmunoterapia específica con alérgenos publicadas en las últimas dos décadas.

Año Fuente Publicación Aporte1996 AAAAI & ACAAI JACI 249 Parámetros prácticos en ITEA

1998 WAOWHO Position PaperBousquet J et al. JACI 250

Patologías a tratar y alérgenos a utilizar, contenido de alérgeno ma-yor para la eficacia de la IT, necesidad de contar con extractos es-tandarizados

2003 AAAAI & ACAAI Ann Allergy251 Parámetros prácticos en ITEAPrimera actualización

20032007

CochraneAbramson MJ, et al. CSR 2003252; Cal-deron MA, et al.253; Wilson DR, et al. Allergy 2005254

Meta análisis como herramienta para demostrar eficacia clínica de la IT

2007 WAO Canonica GW, et al. Allergy255 Guía para la elaboración de ensayos clínicos para IT

2007 AAAAI & ACAAI Cox L, et al. JACI256 Parámetros prácticos en ITEASegunda actualización

2010 WAO Brozek JL, et al. JACI 133 Recomendaciones sobre la utilización de la sistemática GRADE, para la evaluación y desarrollo de la IT

20092011

GA2LENBousquet PJ, et al. Allergy 2009257; JACI 2011258

Guías para la forma adecuada de reportar los resultados obtenidos en trabajos que investigan IT (CONSORT- Consolidated Standards of Reporting Trials)

2011 AAAAI & ACAAI Cox L, et al. JACI 2011259 Parámetros prácticos en ITEATercera actualización

2013AAAAI & ACAAI & EAACI

Burks AW, et al. JACI 2013260; Calde-ron MA, et al. Allergy 2013261

PRACTALL Consensus Report. Mecanismos de la ITE y su uso en la práctica clínica

2018 EAACI Muraro A, et al. Allergy 2018262 EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Executive Statement


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fuente de provisión de los extractos alergénicos así como de los aeroalérgenos más relevantes a los que está expuesto su paciente y de la existencia de posibles reacciones cruza-das entre alérgenos biológicamente relacionados. De ma-nera tal que la elección de los alérgenos a utilizar rutina-riamente en el consultorio de cada especialista deberá es-tar basada en la calidad de los extractos y en la realidad regional.

Elección de los alérgenos basada en su calidad263,264

1. Normativas e identificaciónSe debe asegurar que los extractos provengan de em-presas debidamente registradas en las instituciones que regulan los medicamentos en cada país (p. ej.: la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica [ANMAT] en Argentina). Ellos son quienes ejercen la fiscalización y control de produc-tos asegurando que el fabricante sea capaz de garanti-zar la homogeneidad de lotes y que los procesos de fa-bricación y control de extractos estén debidamente validados.2. .Estandarización de los productos alergénicosLos extractos alergénicos constituyen una mezcla com-pleja de proteínas obtenidas mediante la extracción de los componentes activos de sustancias animales o vege-tales en un medio adecuado, cuya composición puede variar considerablemente de acuerdo al momento y al lugar donde se recolecta. En consecuencia, el objetivo de la estandarización es garantizar que la producción y suministro de extractos posean una composición cuali-cuantitativa constante, expresada en unidades que refle-jen verazmente su actividad.Las ventajas de la utilización de preparados adecuada-mente estandarizados son un aumento de la precisión en el diagnóstico de enfermedades mediadas por IgE y en la especificidad e intensidad de esa reacción, resul-tando todo ello en una mayor reproducibilidad del mé-todo y un menor número de falsos positivos.3. Estabilidad de los extractosAunque es importante disponer de extractos adecua-damente caracterizados, de alta potencia y consistentes entre lotes, es también importante mantener dicha po-tencia teniendo en cuenta que existen diversos factores que determinan la estabilidad del extracto, tales como tiempo y temperatura de almacenamiento, diluciones, diluyentes y tipo de alérgenos que estamos manejando.

Elección de los alérgenos basada en el pacienteLa historia natural de las enfermedades alérgicas respirato-rias se caracteriza frecuentemente por un empeoramiento de los síntomas, la frecuente asociación de rinitis y asma y la polisensibilización a aeroalérgenos. Esta última comien-za en la infancia y es poco frecuente encontrar pacientes

adultos mono-sensibilizados. Esto lleva a la pregunta de qué y cuántos alérgenos mezclar al realizar ITEA en pa-cientes polisensibilizados.Si tenemos en cuenta que la efectividad depende de la ca-lidad del extracto y la administración de los mismos, tan-to en la concentración (eficacia clínica) como en la dura-ción (beneficio prolongado), para la mezcla de alérgenos se debe tener en cuenta: 1) la dosis adecuada de cada alér-geno para lograr una respuesta óptima; 2) la reactividad cruzada entre los alérgenos; 3) la degradación enzimática que pudiese ocurrir con determinados alérgenos; y 4) los estabilizantes y diluyentes empleados. Cada uno de esos puntos ameritaría una revisión aparte263,264.Existen pocos estudios prospectivos doble ciego controla-dos con placebo que investiguen la eficacia de la ITSC con múltiples alérgenos.Estos estudios han mostrado resultados dispares, ya que algunos evidenciaron mejoramiento clínico significati-vo respecto al placebo, pero en otros no se hallaron dife-rencias sobre el tratamiento farmacológico adecuado y las medidas de control ambiental. Por esto es importante tra-tar al paciente solo con alérgenos relevantes265.Podríamos resumir diciendo que en general, en la prác-tica diaria alergológica se presentan distintos escenarios (Figura 6), donde el “arte” del alergólogo deberá decidir qué decisión tomar.

Guías de buenas prácticas en test cutáneos e inmunoterapiaLas enfermedades alérgicas tienen una elevada prevalencia y parecen estar en constante crecimiento. Además, el nú-mero de alergólogos en Latinoamérica es importante pero su nivel de formación y sus prácticas son muy heterogé-neos266. A pesar de ello, la calidad de la atención ha mejo-rado notoriamente en los últimos 20 años, probablemente debido en parte a las diversas iniciativas de educación mé-dica continua por vía virtual o presencial de las principales sociedades científicas de la región, a la adopción del para-digma de la medicina basada en la evidencia y a la difusión

Figura 6. Escenarios posibles a la hora de decidir realizar ITEA.


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de guías internacionales. En la actualidad existen numero-sas guías que normatizan la realización tanto de los test cu-táneos como de la inmunoterapia (Tabla 6).Se deberán extremar los esfuerzos y encarar acciones co-munes entre sociedades científicas nacionales (AAAeIC, Asociaciónde Alergia e Inmunología de Buenos Aires, etc.) e internacionales de Latinoamérica (Sociedad Latinoamericana de Alergia e Inmunología Clínica [SLAAI]) tendientes a lograr una mayor educación y con-cientización en el correcto uso de las dos prácticas que son patrimonio de la especialidad.

Vías de administración y adyuvantesEl concepto de adyuvantes implica una sustancia capaz de amplificar el mecanismo inmune generado por la adminis-tración de un alérgeno en la búsqueda de potenciar el efec-to de la ITEA. En consecuencia, estas sustancias coadmi-nistradas con el alérgeno al cual se busca inducir la tole-rancia del paciente, logra estimular las células comprendi-das en dicho mecanismo inmune.Un clásico adyuvante con cierta historia en ITEA ITSC es el hidróxido de aluminio, que actualmente se puede llevar de micro- a nanopartículas, estimulando la fagocitosis y activando inflamasomas en las células dendríticas con pro-ducción de IL-1 e IL-18 que inducen una mayor produc-ción de anticuerpos244,267. Los compuestos citosina fosfato guanina (regiones génicas, metiladas o no) agregados a es-tas nanopartículas mejorarían su fagocitosis. Otros adyu-vantes como saponinas inducen un aumento de la respues-ta celular de tipo inmunidad tardía267,268. Los lípidos mo-nofosforilados y los antígenos del receptor tipo Toll indu-cen una estimulación incrementada de las células dendrí-ticas, sus moléculas coestimulatorias y citocinas proinfla-matorias267,269. Otros como tirosina microcristalina y fos-fato cálcico aumentan la lista de las opciones de adyuvan-tes en ITEA.Las vías de aplicación clásicas son las subcutánea y sublin-gual, consideradas en la mayoría de la información repor-tada previamente. A la par de los adyuvantes, se están in-vestigando nuevas formas de aplicación, como epicutá-neas, intralinfáticas y mucosas (oral o intranasal), que con-tinúan sus necesarias evaluaciones para la generalización de sus favorables perfiles de seguridad y eficacia244,270-272.

Medicina de precisión e ITEALa ITEA cumple con todas las características para ser con-siderada el paradigma de la medicina de precisión (MP) en la inmunoalergia. Revisemos los cuatro componentes de la MP en el contexto de la ITE273:• Tratamiento personalizado a partir de la exacta identi-

ficación de sensibilidad a alérgenos (inclusive de com-ponentes moleculares) para la selección precisa de ITEA43,274,275.

• Activa participación del paciente no solo en cuanto a adherencia al tratamiento sino al rol activo de toma de decisiones y seguimiento207,243.

• Prevención de nuevas sensibilizaciones y de progresión de RA al desarrollo de asma203-208,243.

• Predicción de éxito del tratamiento demostrado con la selección de componentes moleculares para la indica-ción precisa de ITE273,275,276.

Este último punto fue mencionado previamente como una necesidad insatisfecha en la actualidad. No obstan-te, se encuentra en estudio diversos marcadores de linfo-citos Treg, IgG4 o proporción IgG4/IgE específica entre otros244,245.

ConclusiónLa sensibilidad a los alérgenos ambientales es clave en la inmunopatogenia de la RA y la evitación de los mismos suele ser imposible o insuficiente para controlar este pro-ceso. La terapia farmacológica ha demostrado ser segura y efectiva en general. No obstante, en los pacientes con sín-tomas moderados-severos también puede ser insuficiente.La ITE es la única terapia capaz de modificar la historia natural de la enfermedad en la actualidad. Su implementa-ción de manera apropiada constituye una herramienta de excepcional valor para el alergólogo y el paciente.

RecomendacionesSe sugiere tomar en consideración absolutamente todos los parámetros a continuación para la selección y prescrip-ción / administración de ITE a un paciente con RA:• Síntomas moderados-severos de RA, asociados o no

a conjuntivitis, provocados por la exposición a alérge-nos identificados fehacientemente (IgE específica in vivo o in vitro).

• Control de la RA inadecuado a pesar de medidas de evitación y terapia farmacológica apropiada.

• Evaluar riesgos/beneficios de la farmacoterapia y deci-dir en conjunto con el paciente (adherencia).

• Discutir con el paciente las opciones de ITE en cuan-to a su eficacia y seguridad, disponibilidad en el me-dio, adherencia, costos directos e indirectos.

CONCLUSIONES

La RA es una de las enfermedades respiratorias más fre-cuentes en el mundo y a pesar de ello sigue siendo subdiag-nosticada y subtratada. El estudio PARA (Prevalencia de Rinitis Alérgica en Argentina) demostró que un alto por-centaje de la población entre 5 y 44 años que tenía puntaje para RA no había sido diagnosticada8.El principal objetivo de esta actualización es alertar a la co-munidad médica sobre la importancia del diagnóstico pre-


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coz y el tratamiento adecuado para ayudar a reducir la car-ga de la enfermedad en los pacientes que la padecen, así como tratar de evitar las comorbilidades a las que general-mente se asocia.Dejar de considerar a la RA una enfermedad banal es el primer paso para comprender el gran impacto que tiene en la calidad de vida de los pacientes. El reconocimiento de los síntomas, el correcto uso de las herramientas diag-nósticas y un tratamiento basado en guías, consensos y re-comendaciones son esenciales para disminuir la morbili-dad asociada.Las aplicaciones móviles publicadas por ARIA pueden ser una herramienta útil para valorar la evolución de la enfer-medad y la adherencia al tratamiento277.La amplia gama terapéutica actualizada y basada en evi-dencia científica desarrollada en este documento permitirá decidir la opción más apropiada para el tratamiento perso-nalizado e individualizado en cada paciente.Los CI así como los antihistamínicos de segunda ge-neración son los medicamentos de mayor eficacia de-mostrada y con un muy buen perfil de seguridad. Los antileucotrienos, solos o combinados con antihis-tamínicos H1, brindan opciones y permiten lograr un excelente control de los síntomas en situaciones particulares.

En una de las comorbilidades más frecuentes como lo es la RSCc/PN, hay hoy evidencia disponible que respalda el uso de productos biológicos. La selección del paciente por endotipo es la base fundamental para enfocar adecua-damente el uso de anticuerpos monoclonales.Dada la implicancia que la microbiota nasal tendría en la RA, diferentes formas de intervención en la misma con fi-nes terapéuticos constituyen una herramienta promisoria en plena investigación.Ante la relación estrecha que se observa entre contamina-ción ambiental, cambio climático y agravamiento de mu-chas patologías, se desarrolló un capítulo sobre el impacto que tienen en la RA.Finalmente, es importante resaltar que la inmunoterapia específica es el único tratamiento que puede cambiar la historia natural de la enfermedad alérgica. El conocimien-to y manejo de esta herramienta terapéutica realizada por médicos especialistas en alergia e inmunología es funda-mental para lograr el óptimo control de la enfermedad.

AGRADECIMIENTO

Este documento se pudo concretar gracias a la colabo-ración irrestricta de laboratorios Sanofi a la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica.

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PUNTOS CLAVE

• La RA es la enfermedad alérgica crónica más frecuen-te, afectando a uno de cada 5 argentinos.

• Es una enfermedad subdiagnosticada y se la conside-ra en general como una enfermedad trivial, por lo que el tratamiento suele ser anárquico entre la auto-medi-cación y la falta de un manejo basado en evidencias y guías.

• La confirmación de su diagnóstico comprende la clíni-ca del paciente más la identificación de sensibilidad a aeroalérgenos relacionados.

• Este documento revisó exhaustivamente la evidencia más reciente acerca de las posibilidades terapéuticas en RA, poniendo a disposición del médico una actualiza-ción de consulta para optimizar el manejo del paciente con RA en la República Argentina.

treatment of allergic rhinitis in adults in argentina

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