treatment of spontaneous angina pectoris with beta blocking agents.pdf

7/29/2019 Treatment of spontaneous angina pectoris with beta blocking agents.pdf

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B r i t i s h H e a r t j o u r n a l , 1 9 7 5 , 3 7 , 1 2 3 5 - 1 2 4 5 .

T r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n a p e c t o r i sw i t h b e t a b l o c k i n g a g e n t sA c l i n i c a l , e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c , a n dh a e m o d y n a m i c a p p r a i s a lM a u r i z i o G u a z z i , C e s a r e F i o r e n t i n i , A l v i s e P o l e s e , F a b i o M a g r i n i , and Maria T . O l i v a r iFrom I s t i t u t o d i C l i n i c a M e d i c a II , I s t i t u t o R i c e r c h e C a r d i o v a s c o l a r i , and C e n t r o R i c e r c h e C a r d i o v a s c o l a r i d e lC o n s i g l i o N a z i o n a l e d e l l e R i c e r c h e , U n i v e r s i t y o f M i l a n , M i l a n , I t a l y

P r o p r a n o l o l a n d p r a c t o l o l were t e s t e d i n p a t i e n t s w i t h r e p e a t e d d a i l y occurrence o f s p o n t a n e o u s a n g i n a . T w e n t y -o ne s h o w e d ST s e g m e n t d e p r e s s i o n ( t y p e I ) a n d 1 5 ST s e g m e n t e l e v a t i o n ( t y p e I I ) d u r i n g a n g i n a . T h ee f f i c a c y o f t h e t r e a t m e n t wa s e v a l u a t e d i n s u b j e c t i v e ( n u m b e r o f r e p o r t e d e p i s o d e s o f p a i n ) a n d c i j e c t i v e t e r m s( n u m b e r o f e p i s o d e s o f e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c a b n o r m a l i t i e s d o c u m e n t e d d u r i n g p e r i o d s o f c o n t i n u o u sr e c o r d i n g ) : p r a c t o l o l wa s f u l l y e f f e c t i v e i n 4 2 p e r c e n t a n d p r o p r a n o l o l i n 38 p e r c e n t o f t y p e I c a s e s ; i nt y p e II a n g i n a 7 3 p e r c e n t o f t h e c a s e s f u l l y r e s p o n d e d t o p r o p r a n o l o l , n o n e o f t h e p a t i e n t s i n t h i s g r o u pg i v e n p r a c t o l o l i m p r o v e d .T h e s t u d y a l s o s h o w e d t h a t : ( a ) t h e e f f e c t s on a n g i n a are s t r i c t l y d o s e - d e p e n d e n t , a n d o p t i m a l r e s u l t s a rea c h i e v e d a t i n d i v i d u a l i z e d d o s e s ; ( b ) w i t h i n t h e sa me s u b j e c t t h e r e s p o n s e may b e p r e f e r e n t i a l t o one b e t a -b l o c k e r as o p p o s e d t o t h e o t h e r ; ( c ) p r o p r a n o l o l i s m o r e e f f e c t i v e i n t y p e II a n g i n a ; ( d ) t h e o c c u r r e n c e o f h e a r tf a i l u r e i s uncommon even w i t h h i g h d o s e s o f b e t a b l o c k e r s ; ( e ) t h e r e l i e f o f a n g i n a i s d u e t o p r e v e n t i o n o fi s c h a e m i a a n d n o t t o a p l a c e b o or a n a e s t h e t i c e f f e c t ; ( f ) t h e p r e v e n t i o n o f i s c h a e m i a i s n o t a d e q u a t e l y e x p l a i n e db y r e d u c t i o n o f t h e m e c h a n i c a l e f f o r t a n d t h e oxygen n e e d o f t h e m y o c a r d i u m ; ( g ) t h e a n t i a n g i n a l e f f e c t i sp o s s i b l y d i s s o c i a t e d f r o m t h e b e t a b l o c k a d e o f t h e h e a r t .T h e h y p o t h e s i s t h a t b e t a - b l o c k i n g a g e n t s i n f l u e n c e t h e c o r o n a r y v a s o m o t i o n i s d i s c u s s e d .Th e b a s i s f o r t h e t r e a t m e n t o f a n g i n a p e c t o r i s b yh e t a b l o c k e r s m ay b e v i e w e d i n t e r m s o f t h e p a t h o -p h y s i o l o g y o f a n g i n a a n d i t s r e l a t i o n t o c a r d i a ca d r e n e r g i c s t i m u l a t i o n . A n g i n a p e c t o r i s i s t h o u g h tt o b e t h e r e s u l t o f a n i m b a l a n c e b e t w e e n m y o c a r d i a lo x y g e n d e m a n d a n d s u p p l y ( G o r l i n , 1 9 6 5 ) . B e t ab l o c k a d e i s d i r e c t e d a t t h e p r e v e n t i o n o f m y o c a r d i a li s c h a e m i a a n d r e s u l t a n t p a i n b y r e s t r i c t i n g c a r d i a cc o n t r a c t i l e e f f o r t . T h i s i s a c h i e v e d t h r o u g hp h a r m a c o l o g i c a l b l o c k a d e o f t h e m y o c a r d i a l b e t a -a d r e n e r g i c r e c e p t o r s , t h e r e b y a t t e n u a t i n g t h ei n c r e a s e i n m y o c a r d i a l o x y g e n r e q u i r e m e n t w h i c ha c c o m p a n i e s a d r e n e r g i c s t i m u l a t i o n , n a m e l y , d u r i n ge m o t i o n a l s t r e s s o r p h y s i c a l e x e r c i s e .C h e s t p a i n s c o m i n g o n a t r e s t , n o t r e l a t e d t od e l i b e r a t e l a b o r a t o r y s t r e s s o r a n y o t h e r d e t e c t a b l ee l i c i t i n g f a c t o r , a c c o m p a n i e d b y u n e q u i v o c a le l e c t r o c a r d i o g r a p h i c a l t e r a t i o n s a r e d e f i n e d a s' s p o n t a n e o u s ' a n g i n a . Th e e l e c t r o c a r d i o g r a p h i cR e c e i v e d 1 8 A p r i l 1 9 7 5 .

c h a n g e s i n s p o n t a n e o u s a n g i n a m ay p r e s e n t i n t w od i f f e r e n t f o r m s : ( a ) i s c h a e m i c ST s e g m e n t d e p r e s -s i o n i n t h e l e a d s r e f l e c t i n g l e f t v e n t r i c u l a r e p i c a r d i a lp o t e n t i a l s ( w h i c h we c a l l a n g i n a t y p e I ) ; ( b ) STe l e v a t i o n i n s o m e l e a d s w i t h r e c i p r o c a l d e p r e s s i o ni n t h e o p p o s i t e l e a d s , w h i c h i s c h a r a c t e r i s t i c o f t h ev a r i a n t f o r m o f a n g i n a p e c t o r i s d e s c r i b e d b yP r i n z m e t a l e t a l . ( 1 9 5 9 ) ( a n g i n a t y p e I I ) . Haemo-d y n a m i c m o n i t o r i n g d u r i n g c o n t i n u o u s e l e c t r o -c a r d i o g r a p h i c r e c or di n g h a s s h o w n t h a t n e i t h e rt y p e o f e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c c h a n g e i s p r e c e d e d b yv a r i a t i o n s o f h e a r t r a t e , a r t e r i a l p r e s s u r e , c a r d i a co u t p u t , o r d u r a t i o n o f r i g h t a n d l e f t v e n t r i c u l a rc o n t r a c t i o n ( G u a z z i e t a l . , 1 9 7 1 b ; 1 9 7 5 ) . C o n s e -q u e n t l y , t h e s e e p i s o d e s o f a c u t e m y o c a r d i a l i s c h a e -m i a a r e n o t a t t r i b u t a b l e t o c h a n g e s i n t h e w o r k o ft h e h e a r t a n d i t s o x y g e n n e e d s . S p o n t a n e o u s a n g i n a ,t h e r e f o r e , c a n n o t b e i n t e r p r e t e d o n t h e b a s i s o f t h ec l a s s i c a l p a t h o p h y s i o l o g y . I n p a r t i c u l a r , a n i n -c r e a s e d c o n t r a c t i l e e f f o r t c o n s e q u e n t o n c a t e c h o l -


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1 2 3 6 G u a z z i , F i o r e n t i n i , P o l e s e , M a g r i n i , a n d O l i v a r ia m i n e s t i m u l a t i o n c a n b e e x c l u d e d a s t h e t r i g g e rm e c h a n i s m o f t h e i s c h a e m i a . F o r t h e s e r e a s on s t h ee f f e c t o f b e t a b l o c k e r s i n s p o n t a n e o u s a n g i n aa p p e a r e d w o r t h y o f i n v e s t i g a t i o n .T h i s i s a n e x p a n s i o n o f e a r l i e r w o r k o n P r i n z -m e t a l ' s ( t y p e I I ) a n gi n a ( G u a z z i e t a l . , 1 9 7 1 a ) ; i ta l s o p r e s e n t s o u r e x p e r i e n c e w i t h a l a r g e p o p u l a -t i o n o f p a t i e n t s s u f f e r i n g f r o m t y p e I a n g i n a . Th er e s u l t s o f t h e s t u d y a r e r e p o r t e d b o t h f o r t h e i rp r a c t i c a l i m p o r t a n c e , e s p e c i a l l y i f c o n f i r m e d b yo t h e r s , a n d f o r t h e i r t h e o r e t i c a l i n t e r e s t i n r e l a t i o nt o t h e p a t h o g e n e s i s o f s p o n t a n e o u s a n g i n a , t h em e c h a n i s m o f t h e a n t i a n g i n a l a c t i o n o f b e t ar e c e p t o r s ' a n t a g o n i s t s , a n d t h e i r e f f e c t s o n t h ec i r c u l a t o r y f u n c t i o n o f p a t i e n t s s u f f e r i n g f r o ms p o n t a n e o u s a n g i n a . To a s s e s s t h e r e l a t i v e i m -p o r t a n c e o f l o c a l a n a e s t h e t i c e f f e c t a n d b e t a -a d r e n e r g i c a n t a g o n i s m i n t h e t r e a t m e n t o f t h e s ep a t i e n t s , p r o p r a n o l o l , w h i c h h a s c e l l membranea c t i v i t y , w a s t e s t e d a s w e l l a s p r a c t o l o l , w h i c h h a sn o t ( F i t z g e r a l d , 1 9 6 9 ) .

S u b j e c t s and MethodsS u b j e c t sP a t i e n t s w e r e s e l e c t e d f o r t h e s t u d y wh o o n a d m i s s i o nh a d a d a i l y o c c u r r e n c e o f a t l e a s t t h r e e e p i s o d e s o f c h e s tp a i n a t r e s t , o f t y p i c a l q u a l i t y a n d l o c a t i o n . Th e h i s t o r yo f a n g i n a i n t h e s e p a t i e n t s v a r i e d f r o m f o u r m o n t h s t ot h r e e y e a r s . C a s e s i n w h i c h t h e r e w a s a s u d d e n i n c r e a s ei n s e v e r i t y a n d f r e q u e n c y o f a n gi n a w e r e e x c l u d e d .P a t i e n t s w i t h a h i s t o r y o r e v i d e n c e o f h e a r t f a i l u r e ,a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n , o r v a l v u l a r o r p u l m o n a r y d i s e a s e sw e r e a l s o e x c l u d e d f r o m t h e s t u d y . Th e p u r p o s e a n dt h e n a t u r e o f t h e i n v e s t i g a t i v e p r o g r a m m e , t h e p o s s i b l ec l i n i c a l b e n e f i t s , a n d t h e s c i e n t i f i c a s p e c t s o f t h e s t u d yw e r e e x p l a i n e d i n d e t a i l t o e a c h p a t i e n t ; w i t h o u t i n d u c e -m e n t a l l w i l l i n g l y c o n s e n t e d t o p a r t i c i p a t i o n i n t h es t u d y . T w e n t y - o n e p a t i e n t s w i t h t y p e I a n g i n a w e r ei n v e s t i g a t e d . Th e b a s a l e l e c t r o c a r d i o g r a m w a s n o r m a li n 1 0 c a s e s , i n 7 i t s h o w e d o l d m y o c a r d i a l i n f a r c L t o n ,a n d i n 8 i t s h o w e d f l a t o r n e g a t i v e T w a v e s i n t h e l a t e r a lp r a e c o r d i a l l e a d s . I n e a c h c a s e a n g i n a w a s a c c o m p a n i e db y T w a v e i n v e r s i o n a n d ST s e g m e n t d e p r e s s i o n i n t h el e a d s r e f l e c t i n g l e f t v e n t r i c u l a r e p i c a r d i a l p o t e n t i a l s .F i f t e e n p a t i e n t s w i t h t y p e I I a n g i n a e n t e r e d t h e s t u d y .Th e b a s e l i n e e l e c t r o c a r d i o g r a m w a s n o r m a l i n 7 , i ts h o w e d o l d i n f a r c t i o n i n 5 , a n d n e g a t i v e T w a v e s i n t h ei n f e r i o r l e a d s i n 3 . S e v e n o f t h e s e p a t i e n t s d u r i n g a n g i n as h o w e d ST s e g m e n t e l e v a t i o n i n t h e a n t e r i o r a n d 8 i nt h e i n f e r i o r l e a d s , w i t h r e c i p r o c a l d e p r e s s i o n i n t h eo p p o s i t e l e a d s .P l a n o f i n v e s t i g a t i o nI t w a s f e l t t h a t more c o n v i n c i n g e v id e n c e o f t h e e f f i c a c yo f t h e t r e a t m e n t c o u l d b e p r o v i d e d t h r o u g h t h e e v a l u a -t i o n n o t s i m p l y o f t h e s u b j e c t i v e r e s p o n s e ( n u m b e r o fe p i s o d e s o f p a i n r e p o r t e d ) b u t a l s o o f t h e o b j e c t i v ee f f e c t s ( n u m b e r o f e p i s o d e s o f e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c

c h a n g e s o f i s c h a e m i a d o c u m e n t e d d u r i n g c o n t i n u o u sr e c o r d i n g ) . A c c o r d i n g l y t h e i n v e s t i g a t i o n w a s d e s i g n e d a sf o l l o w s : ( a ) d a i l y c h a r t i n g i n a d i a r y t h r o u g h o u t t h e r u n -i n a n d t r i a l o f t h e n u m b e r , t i m e , a n d c i r c u m s t a n c e s o ft h e a n g i n a l a t t a c k s i n t h e 2 4 h o u r s . ( b ) A d m i n i s t r a t i o nd u r i n g t h e r u n - i n ( f i r s t w e e k o f h o s p i t a l i z a t i o n ) o fp l a c e b o t a b l e t s i d e n t i c a l i n c o l o u r , s h a p e , a n d t a s t e t ot h e a c t i v e d r u g t o b e g i v e n , w i t h a l l o w a n c e o f n i t r o -g l y c e r i n c o n s u m p t i o n . ( c ) C o n t i n u o u s e l e c t r o c a r d i o -g r a p h i c r e c o r d i n g d u r i n g 7 t o 8 h o u r s a f t e r t h e r u n - i np e r i o d ( t h e h o u r s d u r i n g w h i c h t h i s w a s c a r r i e d o u tw e r e s e l e c t e d a s i n d i c a t e d b e l o w ) . ( d ) H a e m o d y n a m i ce v a l u a t i o n t h e d a y a f t e r t h e c o n t i n u o u s r e c o r d in g o f t h ee l e c t r o c a r d i o g r a m . ( e ) O r a l a d m i n i s t r a t i o n o f p r o p r a n o l o lo r p r a c t o l o l c o n t i n u e d f o r s e v e r a l d a y s , t h e c h o i c e o ft h e d r u g t o s t a r t w i t h b e i n g made r a n d o m l y . ( f ) R e p e a to f t h e e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c m o n i t o r i n g a f t e r a f u l ls u b j e c t i v e e f f e c t w a s o b t a i n e d ( f u l l e f f e c t w a s c o n s i d e r e dt o b e a c h i e v e d o n l y a f t e r t h e p a t i e n t s h a d r e m a i n e d f r e eo f p a i n f o r a t l e a s t o n e w e e k ) , o r a f t e r t h e d i s c o n t i n u a n c eo f t h e d r u g w a s d e c i d e d ( t h e c r i t e r i a f o r d i s c o n t i n u a n c ea r e n o t e d b e l o w ) . ( g ) R e p l a c e m e n t o f t h e d i s c o n t i n u e dd r u g w i t h t h e o t h e r . ( h ) R e p e a t o f t h e e l e c t r o c a r d i o -g r a m c o n t i n u o u s r e c o r d i n g a f t e r a f u l l s u b j e c t i v er e s p o n s e t o t h e new d r u g w a s o b t a i n e d o r a f t e r t h em a x i m a l a r b i t r a r y d o s a g e w a s r e a c h e d . ( i ) R e p l a c e m e n t ,i n t h e r e s p o n d i n g s u b j e c t s , o f t h e a c t i v e d r u g b y p l a c e b ot a b l e t s i n e q u a l n u m b e r . ( j ) R e - e s t a b l i s h m e n t o f t h ea c t i v e t r e a t m e n t , a n d d i s c h a r g e o n t h e s a m e d o s e s o ft h e d r u g w h i c h h a d i n d u c e d o p t i m a l t h e r a p e u t i c e f f e c t .Th e h a e m o d y n a m i c e v a l u a t i o n s w e r e r e p e a t e d d u r i n gt h e p e r i o d s f a n d h .D a i l y c h a r t i n g o f t h e a n g i n a l e p i s o d e s w a s v a l u a b l eb o t h f o r e s t i m a t i n g t h e s u b j e c t i v e r e s p o n s e t o t r e a t m e n ta n d f o r i n d i c a t i n g d u r i n g w h i c h h o u r s o f t h e d a y a n g i n ao c c u r r e d m o s t o f t e n f o r e a c h p a t i e n t i n t h e p r e t r e a t m e n ts t a t e . Th e e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c t e s t s w e r e r e p e a t e dd u r i n g t h e s e s a m e h o u r s d u r i n g t h e p e r i o d s c , f , a n d h ,a n d c o n s i s t e d o f a 7 t o 8 h o u r r e c o r d i n g o f t h e f ou rl e a d s w h i c h p r e s e n t e d t h e m o s t e v i d e n t a l t e r a t i o n s o fi s c h a e m i a . I n e v e r y c a s e t h e s e a l t e r a t i o n s w e r e s o c l e a rt h a t t h e y c o u l d b e c o n s i s t e n t l y d e t e c t e d e v e n a t a r e c or d -i n g s p e e d a s l o w a s 0 5 m m / s .P r o p r a n o l o l w a s d i s t r i b u t e d i n f o u r e q u a l d o s e s i nt h e 2 4 h o u r s , t h e d o s a g e s t a r t i n g a t 8 0 m g d a : l y w h i c h ,a c c o r d i n g t o t h e p a t i e n t ' s r e s p o n s e , w a s s u b s e q u e n t l yi n c r e a s e d b y 8 0 m g e v e r y o t h e r d a y , w i t h a n a r b i t r a r yu p p e r l i m i t o f 8 0 0 m g d a i l y . Th e i n c r e m e n t w a si n t e r r u p t e d a t a n y l o w e r d o s a g e w h i c h i n d u c e d a f u l la n t i a n g i n a l e f f e c t . Th e d r u g w a s d i s c o n t i n u e d whenh a l f t h e m a x i m a l d o s e h a d b e e n r e a c h e d w i t h o u t a n yt e n d e n c y o f a n g i n a t o d e c r e a s e b e i n g o b s e r v e d , o r a ta n y a m o u n t w h i c h i n d u c e d a d v e r s e s i d e e f f e c t s ( p r i m a r i l y ,e x c e s s i v e b r a d y c a r d i a o r c l i n i c a l s i g n s o f c a r d i a ci n s u f f i c i e n c y ) . P r a c t o l o l w a s s t a r t e d a t 2 0 0 m g d a i l y ,a n d i n c r e a s e d b y 2 0 0 m g e v e r y o t h e r d a y i n a c c o r d a n c ew i t h t h e s a m e c r i t e r i a a s f o r p r o p r a n o l o l ; t h e a r b i t r a r yu p p e r l i m i t w a s 5 0 0 m g f o u r t i m e s a d a y .P h a r m a c o l o g i c a l t e s t sTh e f a c t t h a t i n s e v e r a l c a s e s i n b o t h g r o u p s t h e a n g i n ai m p r o v e d b e t t e r o n o n e r a t h e r t h a n t h e o t h e r o f t h e


3/11

T r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n a p e c t o r i s 1 2 3 7t w o b e t a b l o c k e r s c ou l d h a v e b e e n a t t r i b u t a b l e t o ad i f f e r e n t d e g r e e o f c a r d i a c b e t a b l o c k a d e i n d u c e d b yo n e d r u g a s c o m p a r e d w i t h t h e o t h e r i n t h a t p a r t i c u l a rp a t i e n t . A q u a n t i f i c a t i o n o f t h e b e t a - a d r e n e r g i c b l o c k a d eo f t h e h e a r t s e e m e d l i k e l y t o p r o v e o r d i s p r o v e t h i si n t e r p r e t a t i o n . C o n s e q u e n t l y c h a n g e s i n d u c e d i n t h er e s t i n g h e a r t r a t e b y s c a l a r d o s e s ( 0 5 , 1 , 2 , 5 F g / i no v e r 5 m i n u t e s ) o f i s o p r e n a l i n e a d m i n i s t e r e d i n t r a -v e n o u s l y t h r o u g h a c o n t i n u o u s i n f u s i o n pump w e r et e s t e d b e f o r e t r e a t m e n t a n d a t e a c h i n c r e a s i n g a m o u n t so f t h e t w o d r u g s . We c o n s i d e r e d t h a t a n i n c r e a s e i n r a t eo f 3 0 b e a t s / m i n o r a n a b s o l u t e t a c h y c a r d i a o f 1 1 0 b e a t s /m i n i n t h e c o n t r o l p h a s e w a s a s a t i s f a c t o r y a n d s a f ee n d - p o i n t f o r t h e t e s t . S u c h r e s p o n s e w a s g e n e r a l l ye l i c i t e d b y a n i s o p r e n a l i n e d o s e o f 5 l g / m i n . B e a t - t o -b e a t v a r i a t i o n s o f p u l s e r a t e w e r e d e t e c t e d t h r o u g h ac a r d i o t a c h o g r a p h . The i s o p r e n a l i n e e f f e c t w a s t e s t e d 6h o u r s a f t e r t h e p r e v i o u s d o s e o f t h e b e t a - r e c e p t o ra n t a g o n i s t .Haemodynamic m e t h o d sThe c a r d i o v a s c u l a r f u n c t i o n o f t h e s e p a t i e n t s w a sa s s e s s e d b y t h e f o l l o w i n g m e a s u r e m e n t s : h e a r t r a t e( H R ) ; a r t e r i a l p r e s s u r e ( A P ) ; mean r i g h t a t r i a l p r e s s u r e( M R A P ) ; c a r d i a c i n d e x ( C I ) ; t e n s i o n - t i m e i n d e x p e rm i n u t e ( T T I ) ; l e f t v e n t r i c u l a r w o r k ( L V W ) ; l e f tv e n t r i c u l a r mean r a t e o f s y s t o l i c e j e c t i o n ( M S E J R ) ; l e f tv e n t r i c u l a r mean i s o m e t r i c c o n t r a c t i o n ( d P / d t ) . I n t y p e Ia n g i n a g r o u p m e a s u r e m e n t s w e r e p e r f o r m e d i n t h ec o n t r o l s t a t e i n n i n e s u b j e c t s ; f i v e o f t h e m w e r e r e -i n v e s t i g a t e d w h i l e o n p r o p r a n o l o l a n d s e v e n w h i l e o np r a c t o l o l ; i n t h r e e c a s e s t h e s t u d y w a s r e p e a t e d d u r i n gb o t h p e r i o d s o f t r e a t m e n t . T w e l v e t y p e I I a n g i n a lp a t i e n t s w e r e i n v e s t i g a t e d i n t h e u n t r e a t e d s t a t e a n dw h i l e on p r o p r a n o l o l ; i n t h r e e o f t h e s e t h e h a e m o d y n a m i ce v a l u a t i o n w a s a l s o r e p e a t e d d u r i n g p r a c t o l o l .S t u d i e s w e r e c a r r i e d o u t t h r e e h o u r s a f t e r t h e l a s td o s e o f b e t a b l o c k e r i n t h e s t e a d y s t a t e , w i t h o u t p r e -m e d i c a t i o n , i n t h e s u p i n e p o s i t i o n . S t e a d y s t a t e w a sc o n s i d e r e d t o b e a c h i e v e d w h e n h e a r t r a t e a n d a r t e r i a lp r e s s u r e h a d s t a b i l i z e d . I n a n y c a s e , t h e m e a s u r e m e n t sw e r e n o t b e g u n u n t i l a t l e a s t 3 0 m i n u t e s a f t e r c o m p l e t i n gt h e c a t h e t e r i n t r o d u c t i o n s . F o r t h e m e a s u r e m e n t o fr i g h t a t r i a l p r e s s u r e a p o l y e t h y l e n e c a t h e t e r w a s i n s e r t e di n t o a n a n t e c u b i t a l v e i n a n d p o s i t i o n e d i n t h e r i g h ta t r i u m . An 1 8 - g a u g e T e f l o n c a t h e t e r n e e d l e , i n t r o d u c e di n t o t h e b r a c h i a l a r t e r y , w a s u s e d t o s a m p l e i n d o c y a n i n eg r e e n f o r c a r d i a c o u t p u t a n d t o m o n i t o r a r t e r i a l p r e s s u r e .D y e d i l u t i o n a n a l y s e s o f c a r d i a c o u t p u t w e r e p e r f o r m e da f t e r i n j e c t i o n o f i n d o c y a n i n e g r e e n ( 5 m g ) i n t o t h er i g h t a t r i u m a n d w i t h d r a w a l f r o m t h e b r a c h i a l a r t e r y .C a r d i a c i n d e x , s t r o k e i n d e x , a n d mean s y s t o l i c e j e c t i o nr a t e w e r e c a l c u l a t e d i n t h e s t a n d a r d f a s h i o n . M e a s u r e -m e n t s o f t h e p r e - e j e c t i o n p e r i o d a n d l e f t v e n t r i c u l a re j e c t i o n t i m e w e r e o b t a i n e d f r o m t h e s i m u l t a n e o u sr e c o r d i n g , a t a p a p e r s p e e d o f 1 0 0 m m / s , o f t h e e l e c t r o -c a r d i o g r a m , c a r o t i d s p h y g m o g r a m a n d p h o n o c a r d i o -g r a m , a c c o r d i n g t o t h e m e t h o d r e p o r t e d b y W e i s s l e r ,H a r r i s , a n d S c h o e n f e l d ( 1 9 6 8 ) . Th e l e f t v e n t r i c u l a r meand P / d t w a s d e r i v e d b y d i v i d i n g t h e d i a s t o l i c a r t e r i a lp r e s s u r e b y t h e s i m u l t a n e o u s v a l u e s o f t h e p r e - e j e c t i o np e r i o d . T e n s i o n - t i m e i n d e x p e r m i n u t e w a s o b t a i n e d a s

t h e p r o d u c t o f mean s y s t o l i c a r t e r i a l p r e s s u r e , l e f tv e n t r i c u l a r e j e c t i o n t i m e , a n d h e a r t r a t e ; l e f t v e n t r i c u l a rm i n u t e w o r k w a s c a l c u l a t e d f r o m t h e f o l l o w i n g f o r m u l a :

LVW( k g .mpe r m 2 b s a ) -MSAP x S I x HR x 0 - 1 3 6

1 0 0 0w h e r e MSAP = mean s y s t o l i c a r t e r i a l p r e s s u r e i nm m H g ; S I = s t r o k e i n d e x i n m l p e r m2 b s a ; HR =h e a r t r a t e .

R e s u l t sC l i n i c a l and e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c e f f e c t sI n p a t i e n t s o f b o t h g r o u p s n o a n t i a n g i n a l e f f e c t w a so b s e r v e d w h i l e o n p l a c e b o d u r i n g t h e r u n - i n p e r i o d .T a b l e 1 s h o w s t h e i n c i d e n c e o f p a i n i n t h e 2 4h o u r s f o r t h e t y p e I a n g i n a g r o u p , a n d t h e numbero f e p i s o d e s o f e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c a l t e r a t i o nd o c u m e n t e d d u r i n g c o n t i n u o u s e l e c t r o c a r d i o g r a p h i cr e c o r d i n g s , i n t h e u n t r e a t e d s t a t e , a f t e r p r o p r a n o l o la n d a f t e r p r a c t o l o l . Th e m a x i m a l d o s a g e a d m i n i s -t e r e d a n d t h e s e q u e n c e i n w h i c h t h e t w o d r u g sw e r e g i v e n a r e a l s o i n d i c a t e d . I n C a s e s 2 , 6 , a n d 1 8e p i s o d e s o f ST s e g m e n t d e p r e s s i o n w e r e r e c o r d e dw h i c h w e r e u n a c c o m p a n i e d b y p a i n ; t h e f i g u r e s i np a r e n t h e s e s i n d i c a t e t h e s e e p i s o d e s . T w e l v e p a t i e n t s( C a s e s 1 t o 1 2 ) r e c e i v e d p r o p r a n o l o l f i r s t , w h i c hi n d u c e d a f u l l a n t i a n g i n a l e f f e c t i n f o u r ( C a s e s 1 t o4 ) ; i n C a s e s 5 t o 1 0 t h e d r u g w a s d i s c o n t i n u e d a td o s e s n o t e d i n t h e T a b l e , a n d r e p l a c e d w i t hp r a c t o l o l . Th e r e a s o n s w e r e : e x c e s s i v e b r a d y c a r d i a( C a se s 6 a n d 8 ) ; s o m e d e g r e e o f n o c t u m a l d y s p n o e a( C a s e s 5 a n d 9 ) ; n o t e n d e n c y o f a n g i n a t o d e c r e a s ed e s p i t e p r o g r e s s i v e i n c r e a s e o f d o s a g e ( C a s e s 7 a n d1 0 ) . I n e a c h o f t h e s e c a s e s p r a c t o l o l i n d u c e d f u l lr e l i e f o f a n g i n a w i t h o u t a n y n o t i c e a b l e a d v e r s e s i d ee f f e c t . C a s e 1 2 d i e d f r o m c a r d i a c a r r e s t d u r i n ga n g i n a w h i l e t r e a t e d w i t h a d a i l y a m o u n t o f 1 6 0 m gp r o p r a n o l o l , w h i c h w a s i n e f f e c t i v e i n r e d u c i n g t h enumber o f p a i n r e p o r t s . I t i s n o t e w o r t h y t h a t i nm a n y o f t h e p a t i e n t s a n a n t i a n g i n a l r e s p o n s e w a so b t a i n e d a t d o s e s o f p r a c t o l o l r e l a t i v e l y e q u a l t o o rl ow e r t h a n t h o s e d o s e s o f p r o p r a n o l o l w h i c h h a db e e n i n e f f e c t i v e .N i n e p a t i e n t s r e c e i v e d p r a c t o l o l f i r s t , w h i c h w a sf u l l y e f f e c t i v e i n t h r e e c a s e s ( 1 3 , 1 4 , 1 5 ) ; i n s i x( C a s e s 1 6 t o 2 1 ) a n g i n a d i d n o t s h o w a n y t e n d e n c yt o d e c r e a s e . P r o p r a n o l o l w a s t h e n a d m i n i s t e r e d ,a n d d o s e s c o u l d b e r e a c h e d w h i c h w e r e f u l l ye f f e c t i v e i n C a s e s 1 6 , 1 7 , a n d 1 8 a n d p a r t i a l l ye f f e c t i v e i n C a s e s 1 9 a n d 2 0 . I n C a s e 1 9 b r a d y c a r d i ap r e v e n t e d t h e a d m i n i s t r a t i o n o f t h e u p p e r a r b i t r a r yd o s e . I n C a s e s 1 6 a n d 2 1 p r o p r a n o l o l a b o l i s h e da n g i n a a t d o s e s p r o p o r t i o n a l l y l o w e r t h a n t h o s e o fp r a c t o l o l , w h i c h h a d b e e n i n e f f e c t i v e .


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1 2 3 8 G u a z z i , F i o r e n t i n i , P o l e s e , M a g r i n i , a n d O l i v a r iTABLE 1 N u n b e r o f r e p o r t s o f p a i n i n t h e 2 4 h o u r s , a n d n u n b e r o f e p i s o d e s o f e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c a l t e r a t i o n so f i s c h a e m i a i n t h e u n t r e a t e d s t a t e , a f t e r p r o p r a n o l o l a n d a f t e r p r a c t o l o l i n t h e g r o u p o f p a t i e n t s s u f f e r i n gf r o m t y p e I a n g i n a p e c t o r i s .

C o n t r o l P r o p r a n o l o l P r a c t o l o lC a s e R e p o r t s o f p a i n E CG D o s e R e p o r t s o f p a i n E CG D o s e R e p o r t s o f p a i n ECGN o . 2 4 h r s t u d y m g / d a y 2 4 h r s t u d y m g / d a y 2 4 h r s t u d y

1 6 - 8 2 2 4 0 N one None2 9 - 1 0 4 ( 4 ) 4 8 0 None None -3 2 - 4 1 1 6 0 None None -4 4 - 5 2 1 6 0 No ne None - -5 3 - 4 2 2 4 0 2 - 4 2 6 0 0 None None6 3 - 5 2 ( 2 ) 1 6 0 3 - 5 2 ( 1 ) 8 0 0 None No n e7 8 - 1 0 3 4 0 0 8 - 1 5 2 6 0 0 None N one8 3 - 4 1 2 4 0 2 - 3 1 6 0 0 No ne No ne9 3 - 4 1 1 6 0 3 - 4 None 4 0 0 None None1 0 4 - 5 1 4 0 0 4 - 5 2 6 0 0 None None1 1 1 0 - 1 3 4 3 2 0 1 - 2 1 - -1 2 6 - 7 3 1 6 0 - - - -C o n t r o l P r a c t o l o l P r o p r a n o l o l

1 3 4 - 5 1 2 0 0 0 None None -1 4 2 - 3 1 8 0 0 None None1 5 1 - 4 1 6 0 0 None None1 6 3 - 4 1 1 0 0 0 4 - 5 2 2 4 0 None None1 7 3 - 5 2 1 0 0 0 4 - 5 1 4 8 0 None None1 8 1 5 - 2 2 6 ( 3 ) 1 0 0 0 1 6 - 2 0 7 ( 2 ) 4 0 0 None None1 9 4 - 6 2 1 0 0 0 3 - 6 2 4 8 0 1 - 3 12 0 6 - 8 2 1 2 0 0 5 - 8 3 8 0 0 1 - 3 12 1 4 - 5 3 1 0 0 0 5 - 6 2 3 2 0 None NoneF i g u r e s i n p a r e n t h e s e s a r e a d d i t i o n a l a n d i n d i c a t e t h e e p i s o d e s o f i s c h a e m i a r e c o r d e d i n t h e a b s e n c e o f p a i n .

TABLE 2 N u m b e r o f r e p o r t s o f p a in i n t h e 2 4 h o u r s , a n d n u n b e r o f e p i s o d e s o f e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c a b n o r -m a l i t i e s o f i s c h a e m i a i n t h e g r o u p o f p a t i e n t s s u f f e r i n g f r o m t y p e I I a n g i n a p e c t o r i s .C o n t r o l P r o p r a n o l o l P r a c t o l o l

C a s e R e p o r t s o f p a i n E CG D o s e R e p o r t s o f p a i n E CG D o s e R e p o r t s o f p a i n E CGN o . 2 4 h r s t u d y m g / d a y 2 4 h r s t u d y m g / d a y 2 4 h r s t u d y1 8 - 1 2 6 ( 7 ) 2 4 0 None None2 5 - 6 8 ( 7 ) 4 8 0 None None3 2 - 3 3 ( 3 ) 1 6 0 None None - -4 1 0 - 1 2 3 ( 4 ) 2 4 0 None N one5 4 - 7 3 4 0 0 None None - -6 4 - 5 2 2 4 0 None None - -7 8 - 1 2 3 ( 1 ) 1 6 0 1 - 2 N one - -8 8 - 1 0 6 8 0 0 None None -9 0 0 ( 1 0 ) 8 0 0 0 N one -

C o n t r o l P r a c t o l o l P r o p r a n o l o l1 0 4 - 1 0 2 1 0 0 0 8 - 1 0 2 2 4 0 None N one1 1 3 - 5 2 1 2 0 0 3 - 4 1 3 2 0 N one N one1 2 1 0 - 1 5 6 ( 4 ) 1 6 0 0 1 0 - 1 2 6 ( 3 ) 6 4 0 None None1 3 4 - 6 1 1 0 0 0 3 - 5 1 4 0 0 1 - 2 N one1 4 8 - 1 0 4 1 0 0 0 8 - 1 0 5 6 0 0 6 - 9 21 5 3 - 4 2 1 2 0 0 3 - 5 3 6 4 0 3 - 5 2F i g u r e s i n p a r e n t h e s e s a r e a d d i t i o n a l a n d i n d i c a t e t h e e p i s o d e s o f i s c h a e m n i a r e c o r d e d i n t h e a b s e n c e o f p a i n .


5/11

T r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n a p e c t o r i s 1 2 3 9I n s u m m a r y , 8 0 p e r c e n t o f t h e p a t i e n t s i n t y p e Ig r o u p h a d t o t a l a b o l i t i o n o f t h e a n g i n a l s y m p t o m sb y b e t a b l o c k e r s ; i n 3 8 p e r c e n t o f t h e c a s e s t h eo p t i m a l e f f e c t w a s o b t a i n e d w i t h p r o p r a n o l o l , i n4 2 p e r c e n t w i t h p r a c t o l o l .I n t h e r e s p o n d e r s u b j e c t s i t w a s f o u n d t h a t :t r e a t m e n t d i d n o t s i g n i f i c a n t l y i n f l u e n c e t h e b a s e l i n ee l e c t r o c a r d i o g r a m ; t h e a n t i a n g i n a l e f f e c t was d o s e -d e p e n d e n t ; a n d t h e p h a s i c e l e c t r o c a r d i o g r a p h i cc h a n g e s o f m y o c a r d i a l i s c h a e m i a w e r e a b o l i s h e d i np a r a l l e l w i t h t h e r e l i e f o f t h e s u b j e c t i v e s y m p t o m s .I n t h i s c o n n e x i o n t h e d i s a p p e a r a n c e a l s o o f t h e STs e g m e n t c h a n g e s w h i c h w e r e n o t a c c o m p a n i e d b yp a i n w a s o f p a r t i c u l a r i n t e r e s t .A f t e r r e p l a c e m e n t o f t h e a c t i v e d r u g b y p l a c e b oe a c h o f t h e s e p a t i e n t s c o m p l a i n e d a g a i n o f a n g i n aw i t h i n 2 t o 3 d a y s .T a b l e 2 s u m m a r i z e s t h e f i n d i n g s i n t h e t y p e I Ia n g i n a g r o u p . P r o p r a n o l o l w a s g i v e n i n n i n e c a s e s( 1 t o 9 ) : a n g i n a w a s c o m p l e t e l y r e l i e v e d i n e i g h t o ft h e m a n d r e d u c e d i n o n e ( C a s e 7 ) . I n C a s e s 1 0 t o 1 5p r a c t o l o l w a s u n s u c c e s s f u l ; i n t h e s a m e c a s e sp r o p r a n o l o l g a v e t h e f o l l o w i n g r e s u l t s : n o e f f e c t i nt w o ( C a s e s 1 4 a n d 1 5 ) , p a r t i a l r e l i e f o f a n g i n a i n o n e( C a s e 1 3 ) , a n d c o m p l e t e r e l i e f i n t h r e e ( C a s e s 1 0t o 1 2 ) . I n t h e s e l a s t p a t i e n t s p r o p r a n o l o l w a se f f e c t i v e a t d o s e s p r o p o r t i o n a l l y l o w e r t h a n t h o s e o fp r a c t o l o l , w h i c h h a d b e e n i n e f f e c t i v e . A s f o r t y p e Ia n g i n a i t w a s f o u n d i n t h e r e s p o n d e r p a t i e n t s t h a t :t r e a t m e n t d i d n o t c h a n g e t h e b a s e l i n e e l e c t r o -c a r d i o g r a m ; t h e a n t i a n g i n a l r e s p o n s e w a s d o s e -r e l a t e d ; i m p r o v e m e n t w a s s u b j e c t i v e a n d o b j e c t i v e ;a n d t r e a t m e n t w a s e f f e c t i v e o n b o t h t h e p a i n f u la n d p a i n l e s s e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c c h a n g e s c a u s e d b yi s c h a e m i a . Th e s u c c e s s o f p r o p r a n o l o l i s r e m a r k a b l ei n C a s e 9 , i n whom n o n e o f t h e r e c o r d e d e p i s o d e so f ST s e g m e n t e l e v a t i o n w a s a c c o m p a n i e d b y p a i n .I n s u m m a r y , i n t y p e I I a n g i n a a d m i n i s t r a t i o n o fb e t a b l o c k e r s w a s f u l l y e f f e c t i v e i n 7 3 p e r c e n t o ft h e c a s e s ; n o n e o f t h e p a t i e n t s i n t h i s g r o u p whow e r e g i v e n p r a c t o l o l i m p r o v e d ; p r o p r a n o l o l s u c -c e e d e d i n 6 6 p e r c e n t o f t h e c a s e s i n w h i c h p r a c t o l o lh a d f a i l e d . I n e a c h o f t h e r e s p o n d e r s u b j e c t s a n g i n ar e a p p e a r e d a f t e r r e p l a c e m e n t o f t h e a c t i v e d r u g

w i t h p l a c e b o .I s o p r o t e r e n o l i n f u s i o nTh e a v e r a g e i n c r e m e n t s o f t h e r e s t i n g p u l s e r a t ei n d u c e d b y i s o p r e n a l i n e i n t h e u n t r e a t e d s t a t e w e r ea s f o l l o w s : 9 p e r c e n t a t 0 5 , u g / m i n , 1 7 p e r c e n t a t1 j i g / m i n , 3 3 p e r c e n t a t 2 j g / m i n , a n d 3 7 p e r c e n ta t 5 p L g / m i n . W h i l e p r o p r a n o l o l a n d p r a c t o l o ls h o w e d ( T a b l e s 1 a n d 2 ) g r e a t d i f f e r e n c e s i n t h esame p a t i e n t a s f a r a s t h e e f f e c t o n a n g i n a i s c o n -c e r n e d , e q ui v a l e n t d os e s o f t h e t w o d r u g s s h o w e d

c o m p a r a b l e b l o c k i n g p r o p e r t i e s on t h e i s o p r e n a l i n e -i n d u c e d t a c h y c a r d i a . I n e a c h c a s e t h e r e s p o n s e r a t ep r o g r e s s i v e l y f e l l i n p a r a l l e l w i t h t h e i n c r e a s i n ga m o u n t o f t h e b e t a b l o c k e r , a n d i t f u l l y d i s a p p e a r e da t t h e a v e r a g e d a i l y d o s e s o f 1 9 2 m g p r o p r a n o l o la n d 5 3 3 m g p r a c t o l o l . T h e s e f i g u r e s w e r e b o t hs i g n i f i c a n t l y l o w e r ( P < 0 - 0 1 ) t h a n t h o s e r e q u i r e dt o a c h i e v e a c o m p l e t e a n t i a n g i n a l e f f e c t , t h ea v e r a g e e f f e c t i v e a n t i a n g i n a l d o s e s o f p r o p r a n o l o la n d p r a c t o l o l b e i n g , r e s p e c t i v e l y , 3 6 8 a n d 6 8 8 m ga d a y . I n F i g . 1 ( C a s e 1 1 i n T a b l e 2 ) a g r a p h i cp r e s e n t a t i o n i s g i v e n o f t h e r e l a t i o n b e t w e e ni n c r e a s i n g a m o u n t s o f p r a c t o l o l a n d p r o p r a n o l o l ,b l o c k a d e o f t h e i s o p r e n a l i n e - i n d u c e d t a c h y c a r d i a ,a n d a n t i a n g i n a l e f f e c t . T h o u g h p r a c t o l o l a n dp r o p r a n o l o l h a d s h o w n s i m i l a r d e g r e e s o f b l o c k a d eo f t h e r e s p o n s e t o i s o p r e n a l i n e , o n l y p r o p r a n o l o lr e l i e v e d t h e a n g i n a l s y m p t o m s .I n n o c a s e i n t h i s s t u d y d i d i s o p r e n a l i n e i n f u s i o np r e c i p i t a t e a n g i n a .Haemodynamic e f f e c t sOur p r e v i o u s s t u d i e s ( G u a z z i e t a l . , 1 9 7 1 a , b ; 1 9 7 5 )s h o w e d t h a t i n b o t h t y p e s o f a n g i n a t h e e l e c t r o -c a r d i o g r a p h i c a b n o r m a l i t i e s o f i s c h a e m i a a r e n o tp r e c e d e d , a n d c o n s e q u e n t l y n o t a t t r i b u t a b l e t o ,v a r i a t i o n s f r o m t h e b a s e l i n e o f t h e c i r c u l a t o r yf u n c t i o n s w h i c h d e t e r m i n e t h e h a e m o d y n a m i c l o a do f t h e h e a r t a n d i t s o x y g e n n e e d s . Th e f a v o u r a b l ee f f e c t s o f t h e b e t a b l o c k e r s , t h e r e f o r e , a r e n o t t o b ei n t e r p r e t e d a s a p r e v e n t i o n o r a r e s t r i c t i o n o f as u d d e n i n c r e a s e i n t h e m e c h a n i c a l e f f o r t o f t h eh e a r t , w h i c h i n d e e d i s n o t r e s p o n s i b l e f o r e l i c i t i n gs p o n t a n e o u s a t t a c k s o f a n g i n a . I n t h e p r e s e n t s t u d yt h e h y p o t h e s i s w a s c o n s i d e r e d t h a t v a r i a t i o n s i nt h e b a s e l i n e h a e m o d y n a m i c l o a d o n t h e l e f tv e n t r i c l e a f t e r t r e a t m e n t m i g h t b e s o m e h o w r e l a t e dt o t h e i m p r o v e m e n t o f t h e a n g i n a l s y m p t o m s . I nF i g . 2 ( t y p e I a n g i n a ) a n d F i g . 3 ( t y p e I I a n g i n a )c h a n g e s f r o m t h e c o n t r o l s t a t e ( C ) i n d u c e d b yp r a c t o l o l ( P c ) a n d p r o p r a n o l o l ( P r ) o n t h e b a s a lv a l u e s o f l e f t v e n t r i c u l a r w o r k (LVW) a n d t e n s i o n -t i m e i n d e x ( T T I ) a r e r e l a t e d t o t h e a n t i a n g i n a lr e s p o n s e . Th e v a l u e s c o r r e s p o n d i n g t o f u l l r e l i e f o fa n g i n a a r e i n d i c a t e d b y o p e n s q u a r e s . I t i s e v i d e n tt h a t i n b o t h t y p e s o f a n g i n a n o c o n s i s t e n t r e l a t i o ne x i s t s b e t w e e n v a r i a t i o n s o f LVW a n d TTI f r o mt h e c o n t r o l s t a t e a n d r e l i e f o f a n g i n a ; a c t u a l l y , t h i so c c u r r e d a t l e v e l s o f LVW a n d TTI e i t h e r h i g h e ro r l o w e r t h a n i n t h e u n t r e a t e d c o n d i t i o n . I t i s a l s or e m a r k a b l e t h a t o n e o f t h e t w o b e t a b l o c k e r s w a ss u c c e s s f u l i n some c a s e s i n w h i c h t h e o t h e r h a df a i l e d , t h o u g h t h e l e v e l s o f l e f t v e n t r i c u l a r l o a dw e r e h i g h e r a f t e r t h e f o r m e r a n d l o w e r a f t e r t h el a t t e r d r u g a s c o m p a r e d t o t h e p r e t r e a t m e n t s t a t e .


6/11

1 2 4 0 G u a z z i , F i o r e n t i n i , P o l e s e , M a g r i n i , a n d O l i v a r i0 5 1 0 1 5 0 5 1 0 1 5

P e r c e n t i n c r e a s e o f h e a r t r a t e0 0 0 7 0 00 X P l o c e b o000 1 6 1 0 0 0 P t0 0 0 20 1 4 0 0 X P r a c t o l o l6 0 0 3 1 2 2 0 0 : : P r o p r o n o l o l

..................... . . . . . . -2~ ~ *. . . . ........ ... 240. , e ,....'t. ' t , ' . . . . . . . '5 10 15

F I G . 1 R e l a t i o n b e t w e e n i n c r e a s i n g a m o u n t s o f p r a c t o l o l a n d p r o p r a n o l o l ; b l o c k a d e o f t h ei s o p r e n a l i n e - i n d u c e d t a c h y c a r d i a a n d a n t i a n g i n a l r e s p o n s e i n a p a t i e n t s u f f e r i n g f r o m t y p e I Ia n g i n a p e c t o r i s . T h e n u m b e r o f e p i s o d e s o f c h e s t p a i n s i n t h e 2 4 h o u r s i s i n d i c a t e d b y v e r t i c a lb a r s . T h o u g h e q u i v a l e n t d o s e s o f t h e t w o d r u g s i n d u c e c o m p a r a b l e d e g r e e o f b l o c k a d e o f t h e r a t er e s p o n s e t o i s o p r e n a l i n e , o n l y p r o p r a n o l o l i s e f f e c t i v e o n a n g i n a .

Cc P rP P r3000-

2 500-EE1 =E -I -2000-

1500 C P c PrFIG. 2 R e l a t i o n b e t w e e n c h a n g e s o f l e f t v e n t r i c u l a r w o r k (LVW)a n d t e n s i o n - t i m e i n d e x per m i n u t e ( T T I ) f r o m t h e c o n t r o l s t a t e ( C ) ,a n d a n t i a n g i n a l e f f e c t s o f p r a c t o l o l ( P c ) a n d p r o p r a n o l o l ( P r ) i np a t i e n t s w i t h t y p e I a n g i n a p e c t o r i s . V a l u e s c o r r e s p o n d i n g t o f u l lr e l i e f o f a n gi n a a r e i n d i c a t e d b y open squares.

D 0 5 -1

5 2 01 2 1 0 22 0 1 6 1 43 3 2 8 1 8

I.6 --002

R 2 40

D a y s

5 -

E

4 ,

>.>~

- J

3 -

2


7/11

T r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n a p e c t o r i s 1 2 4 1C o s e sQ._a 3 0 0 0 -

2500-

I-

2000-

C P c P r 1 s 5 0 0

C a s e s

C P c P rFIG. 3 R e l a t i o n b e t w e e n c h a n g e s o f l e f t v e n t r i c u l a r w o r k ( L VW)a n d t e n s i o n - t i m e i n d e x per m i nute ( T T I ) f r o m t h e c o n t r o l s t a t e ( C ) ,a n d a n t i a n g i n a l e f f e c t s o f p r a c t o l o l ( P c ) a n d p r o p r a n o l o l ( P r ) i np a t i e n t s w i t h t y p e I I angina p e c t o r i s . V a l u e s c o r r e s p o n d i n g t o f u l lr e l i e f o f a n g i n a are i n d i c a t e d b y open s q u a r e s .

Th e p o s s i b l e d e l e t e r i o u s e f f e c t on t h e f u n c t i o no f t h e h e a r t i s o n e o f t h e m a j o r l i m i t a t i o n s i n t h eu se o f b e t a - b l o c k i n g a g e n t s . C o n c e r n a b o u t t h e r i s ko f i n d u c i n g h e a r t f a i l u r e can s o m e t i m e s i n f l u e n c et h e m a n a g e m e n t o f p a t i e n t s w i t h a n g i n a p e c t o r i s soas t o prevent a d m i n i s t r a t i o n o f t h e s e d r u g s i ne f f e c t i v e a n t i a n g i n a l d o s e s . I t i s f e l t t h a t i n t h ec u r r e n t s t u d y t h e number o f p a t i e n t s a n d t h ed o s e s o f t h e b e t a - r e c e p t o r s a n t a g o n i s t s we r e l a r g ee n o u g h t o p r o v i d e u s e f u l i n f o r m a t i o n on t h i s t o p i c .

I n s u b j e c t s o f b o t h g r o u p s ( s e e u n d e r M e t h o d s )t h e c i r c u l a t o r y f u n c t i o n was e v a l u a t e d i n t h e un-t r e a t e d s t a t e a n d d u r i n g treatment w i t h b e t ab l o c k e r s a t t h e d o s e s i n d i c a t e d i n T a b l e s 1 a n d 2 .I n F i g . 4 ( t y p e I a n g i n a ) a n d F i g . 5 ( t y p e I I a n g i n a )t h e h a e m o d y n a m i c v a l u e s b e f o r e t h e r a p y a r ec o m p a r e d w i t h t h o s e d e t e c t e d i n t h e same s u b j e c t sa f t e r p r o p r a n o l o l ( b l o c k e d c i r c l e s ) o r p r a c t o l o l( o p e n c i r c l e s ) . I n type I a n g i n a p r o p r a n o l o l s i g n i -f i c a n t l y r e d u c e d t h e h e a r t r a t e a n d c a r d i a c i n d e x .Th e c i r c u l a t o r y c h a n g e s c a u s e d by p r a c t o l o l ,t h o u g h s t a t i s t i c a l l y not s i g n i f i c a n t , i n d ic a t e t h a t t h ed r u g d o e s not r e d u c e , a n d p o s s i b l y i m p r o v e s , t h ef u n c t i o n o f t h e h e a r t . I n type I I a n g i n a t h e r e s u l t s

were i n some r e s p e c t s d i f f e r e n t . P r o p r a n o l o l a g a i nr e d u c e d t h e h e a r t r a t e , b u t i t s i g n i f i c a n t l y aug-m e n t e d t h e l e f t v e n t r i c u l a r d P / d t , mean r a t e o fs y s t o l i c e j e c t i o n , and c a r d i a c i n d e x . C h a n g e si n d u c e d b y p r a c t o l o l were not s i g n i f i c a n t .D i s c u s s i o n

P r e v i o u s f a v o u r a b l e e x p e r i e n c e ( G u a z z i e t a l . ,1 9 7 1 a ) w i t h b e t a b l o c k e r s i n s p o n t a n e o u s a n g i n a i sc o n f i r m e d i n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n : b e t a -a d r e n e r g i c a n t a g o n i s t s f u l l y a b o l i s h e d t h e symptomsi n 8 0 per c e n t o f t h e cases i n t y p e I and 7 3 per centi n t y p e I I a n g i n a .S i n c e p l a c e b o t h e r a p y i t s e l f c a n b e s u c c e s s f u l i na h i g h p r o p o r t i o n o f p a t i e n t s s u f f e r i n g from a n g i n ap e c t o r i s ( B e e c h e r , 1 9 5 5 ) , t h e assessment o f t r e a t -m e n t i n t h i s d i s e a s e must b e d o n e w i t h t h e utmostc a u t i o n . I n t h e current t r i a l a p l a c e b o e f f e c t can b ee x c l u d e d b e c a u s e : ( a ) p l a c e b o a d m i n i s t r a t i o n i nt h e r u n - i n p e r i o d was i n e f f e c t i v e i n e a c h c a s e ; ( b )i n t h o s e p a t i e n t s wh o r e s p o n d e d t o t h e treatments u b s t i t u t i o n o f p l a c e b o f o r t h e a c t i v e d r u g c a u s e dp r o mp t reappearance o f t h e a n g i n a l symptoms;

6 -

5 -

a -4cr

- J93-

2


8/11

1 2 4 2 G u a z z i , F i o r e n t i m , P o l e s e , M a g r i n i , a n d O l i v a r i

c. 0D eI 60-

5 0 '

1 0 5 -3 'EE0-I

8 54000-

.i00' - 3000-E

6- 4

EE

2000 C T

* P r o p r o n o l o l- D r - r u l u

1 6 0 1u r r o c r o i o i

4 " 1 5 0 -0 L .04 06 T 1 3 0

F I G . 4 A v e r a g e s (+ S E ) o f h a e m o d y n a m i c f u n c t i o n s i n t h e c o n t r o l ( C ) s t a t e a n d a f t e rt r e a t m e n t ( T ) w i t h p r o p r a n o l o l ( b l o c k e d c i r c l e s ) a n d p r a c t o l o l ( o p e n c i r c l e s ) i n p a t i e n t ss u f f e r i n g f r o m t y p e I a n g i n a p e c t o r i s . HR, h e a r t r a t e ; MAP, m e a n a r t e r i a l p r e s s u r e ;MRAP, m e a n r i g h t a t r i a l p r e s s u r e ; C I , c a r d i a c i n d e x ; d P / d t , l e f t v e n t r i c u l a r d P / d t ;M S E J R , l e f t v e n t r i c u l a r m e a n r a t e o f s y s t o l i c e j e c t i o n ( i n d e x ) .

8 0 -

7 0 -

6 0 -

50

4000-

; ito0.3000

-

2000.

1 0 0a,E

0 rIP r o p r o n o l o l

o P r o c t o l o l8 0 '

C T

a,mE

E 4 .3

0-61 ' L CT3 0 ' cFIG. 5 A v e r a g e s ( S E ) o f h a e m o d y n a m i c v a l u e s i n t h e c o n t r o l ( C ) s t a t e a n d a f t e rt r e a t m e n t ( T ) w i t h p r o p r a n o l o l ( b l o c k e d c i r c l e s ) a n d p r a c t o l o l ( o p e n c i r c l e s ) i n p a t i e n t ss u f f e r i n g f r o m t y p e I I a n g i n a p e c t o r i s . A b b r e v i a t i o n s as i n F i g . 4 .

0 'EE0 l .S a

3I

C T

. 0 _I

1 . 0 1


9/11

T r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n a p e c t o r i s 1 2 4 3( c ) t h e i m p r o v e m e n t wa s o b v i o u s l y d o s e - d e p e n d -e n t ; ( d ) i n s e v e r a l c a s e s t h e r e s p o n s e wa s p r e f e r e n t i a lt o o n e o f t h e two b e t a b l o c k e r s ; ( d ) a f t e r a d e q u a t ed o s e s t h e p h a s i c e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c a b n o r m a l i t i e sd i s a p p e a r e d i n p a r a l l e l w i t h t h e r e l i e f o f t h es u b j e c t i v e s y m p t o m s .S o f a r a s we know no s y s t e m a t i c s t u d y h a s b e e nr e p o r t e d o n t h e t r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n ap e c t o r i s b y b e t a b l o c k e r s . U n s a t i s f a c t o r y r e s u l t sh a v e b e e n r e p o r t e d i n s i n g l e c a s e s ( W h i t i n g e t a l . ,1 9 7 0 ; M a c A l p i n , K a t t u s , a n d A l v a r o , 1 9 7 3 ; K i n ge t a l . , 1 9 7 3 ; B o d e n h e i m e r e t a l . , 1 9 7 4 ; H e r n a n d e z -C a s a s , D e a r , a n d L e a c h m a n , 1 9 7 4 ) . I t i s n o t e -w o r t h y t h a t i n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n b e t a -b l o c k i n g a g e n t s w e r e n o t g i v e n i n u n i f o r m , p r e -d e t e r m i n e d d o s e s , b u t t h e d o s a g e w a s i n c r e a s e du n t i l t h e o p t i m a l e f f e c t wa s a c h i e v e d . T h i s f r e -q u e n t l y o c c u r r e d a t r e l a t i v e l y h i g h d o s e s o f t h ed r u g s . We f e e l t h a t p a t i e n t s w i t h s p o n t a n e o u sa n g i n a m i g h t h a v e b e e n c o n s i d e r e d n o n - r e s p o n d e r st o b e t a b l o c k e r s s i m p l y b e c a u s e t h e y w e r e t r e a t e dw i t h i n s u f f i c i e n t d o s e s .T h r e e m a j o r s i t e s o f d r u g a c t i o n may b e i n v o l v e di n t h e i m p r o v e m e n t o f a n g i n a : ( a ) t h e n e r v o u sp a t h w a y s o f t r a n s m i s s i o n o f a n g i n a l p a i n m i g h t b eb l o c k e d , o r t h e c e n t r a l a w a r e n e s s o f p a i n a l t e r e d ;( b ) t h e c o n t r a c t i l e e f f o r t a n d , c o n s e q u e n t l y , t h em e t a b o l i c n e e d s o f t h e m y o c a r d i u m m ay b e r e d u c e d ;( c ) t h e c o r o n a r y b l o o d s u p p l y o r i t s r e g i o n a ld i s t r i b u t i o n c a n b e a f f e c t e d b y r e l i e f o f s p a s m i nl a r g e v e s s e l s o r b y d i l a t a t i o n o f a r t e r i o l e s a n dc o l l a t e r a l s . Th e f i r s t o f t h e s e h y p o t h e s e s w a sa d v a n c e d b y Z e f t , P a t t e r s o n , a n d O r g a i n ( 1 9 6 9 ) a s a ne x p l a n a t i o n o f a n t i a n g i n a l a c t i o n o f t h e b e t a b l o c k e r s .O n t h i s b a s i s q u e s t i o n s w e r e r a i s e d a b o u t t h ei n d i c a t i o n f o r p r o p r a n o l o l i n t h e t r e a t m e n t o f t h i sd i s o r d e r , s i n c e t h e d r u g w o u l d r e m o v e t h e d e s i r a b l ew a r n i n g s i g n a l o f a n g i n a ( A r o n o w , 1 9 7 3 ) . F i n d i n g si n t h e p r e s e n t s t u d y d i s p r o v e t h i s a s s u m p t i o n .C o n t i n u o u s e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c r e c o r d i n g s , i n f a c t ,s h o w e d t h a t b e t a b l o c k e r s n o t o n l y r e l i e v e d p a i nb u t a l s o a b o l i s h e d t h e e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c c h a n g e so f i s c h a e m i a , e v e n t h o s e c h a n g e s t h a t o c c u r r e d i nt h e a b s e n c e o f p a i n . T h i s c l e a r l y d e m o n s t r a t e s t h a tt h e s e d r u g s p r e v e n t m y o c a r d i a l i s c h a e m i a a n d n o ts i m p l y t h e s e n s a t i o n o f p a i n .R e s t r i c t i o n o f t h e c o n t r a c t i l e e f f o r t a n d o f t h eo x y g e n n e e d s o f t h e m y o c a r d i u m i s t h e m e c h a n i s mt h r o u g h w h i c h t h e e f f e c t s o f b e t a b l o c k e r s i n a n g i n ao f e f f o r t a r e c o m m o n l y e x p l a i n e d . T h i s i n t e r p r e t a -t i o n , h o w e v e r , s e e m s i n a d e q u a t e i n s p o n t a n e o u sa n g i n a f o r t h e f o l l o w i n g r e a s o n s : ( a ) e p i s o d e s o fs p o n t a n e o u s a n g i n a o c c u r d u r i n g r e s t , whenm y o c a r d i a l n e e d f o r o x y g e n i s l o w ; ( b ) t h e y a r en o t p r e c e d e d b y c h a n g e s i n f a c t o r s s u c h a s h e a r tr a t e , b l o o d p r e s s u r e , c a r d i a c o u t p u t , o r d u r a t i o n o f

r i g h t a n d l e f t v e n t r i c u l a r c o n t r a c t i o n w h i c hd e t e r m i n e t h e m y o c a r d i a l o x y g e n c o n s u m p t i o n ;( c ) i n n o c a s e d i d i s o p r e n a l i n e i n f u s i o n , w h i c hn e c e s s a r i l y i n c r e a s e s t h e m e c h a n i c a l e f f o r t o f t h eh e a r t , p r e c i p i t a t e a n g i n a .A t e m p o r a r i l y i n c r e a s e d t o n u s o f a l a r g e a t h e r o -s c l e r o t i c c o r o n a r y a r t e r y w i t h a n a r r o w l u m e n wa ss u g g e s t e d b y P r i n z m e t a l e t a l . ( 1 9 5 9 ) a s t h e c a u s eo f s p o n t a n e o u s a n g i n a w i t h ST s e g m e n t e l e v a t i o n .S u b s e q u e n t l y s e v e r a l c a s e s h a v e b e e n r e p o r t e d ,s o m e w i t h n o r m a l c o r o n a r y a r t e r i o g r a m s , i n w h i c hc o r o n a r y s p a s m wa s d e t e c t e d d u r i n g a t t a c k s o fa c u t e i s c h a e m i a ( R o s s a n d G o r l i n , 1 9 6 8 ; D h u r a n d -h a r e t a l . , 1 9 7 2 ; K i n g e t a l . , 1 9 7 3 ; M c A l p i n e t a l . ,1 9 7 3 ; M a c A l p i n , 1 9 7 3 ; O l i v a , P o t t s , a n d P l u s s ,1 9 7 3 ; L i n h a r t , 1 9 7 4 ) . S e v e r e c o r o n a r y s p a s m i na s s o c i a t i o n w i t h a n g i n a l a t t a c k s h a s b e e n f o u n d i ns o m e p a t i e n t s w i t h c l a s s i c a l a n g i n a p e c t o r i s( G e n s i n i e t a l . , 1 9 6 2 ; D e m a n y , T a m b e , a n dZ i m m e r m a n , 1 9 6 8 ) . A p o s s i b l e r o l e f o r c o r o n a r yv a s o c o n s t r i c t i o n h a s b e e n s u g g e s t e d i n t h i s f o r m o fa n g i n a ( M a c A l p i n , 1 9 7 3 ) . I f c h a n g e s i n t h e v a s o -m o t o r t o n e w e r e r e a l l y r e s p o n s i b l e f o r s p o n t a n e o u sa n g i n a , o n e c o u l d p o s t u l a t e a d i r e c t o r m e d i a t e di n f l u e n c e o f t h e b e t a - b l o c k i n g a g e n t s o n t h ec o r o n a r y v a s o m o t o r s y s t e m .No f a c t o r c o u l d b e i s o l a t e d b y c l i n i c a l a n dh a e m o d y n a m i c c r i t e r i a t o a c c o u n t f o r a f a v o u r a b l er e s p o n s e t o b e t a b l o c k e r s i n o n e p a t i e n t a s o p p o s e dt o no b e n e f i t i n a n o t h e r , o r f o r a f a v o u r a b l e e f f e c t o fo n e b e t a b l o c k e r a s o p p o s e d t o no b e n e f i t f r o mt h e o t h e r . C h a n g e s o f t h e b a s e l i n e l e f t v e n t r i c u l a rl o a d w e r e u n r e l a t e d t o t h e i m p r o v e m e n t o f t h ea n g i n a l s y m p t o m s . A n g i o g r a p h i c s t u d i e s o f t h ec o r o n a r y v e s s e l s w e r e n o t c a r r i e d o u t s y s t e m a t i c a l l y ;d a t a a v a i l a b l e , h o w e v e r , d o n o t i n d i c a t e a r e l a t i o nb e t w e e n b e n e f i t f r o m b e t a b l o c k a d e a n d p r e s e n c eo r s e v e r i t y o f c o r o n a r y l e s i o n s . T h e r e f o r e t h e s ea n a l y s e s d i d n o t h e l p t o s h e d l i g h t on t h e m e c h a n -i s m s o f a c t i o n o f b e t a b l o c k e r s i n s p o n t a n e o u sa n g i n a p e c t o r i s .D o s e s r e q u i r e d f o r c o m p l e t e a b o l i t i o n o f t h ea n g i n a l a t t a c k s w e r e g e n e r a l l y h i g h a n d p o s s i b l y i ne x c e s s o f t h o s e n e c e s s a r y f o r c a r d i a c b e t a b l o c k a d ei n m a n . I t i s r e a s o n a b l e t o w o n d e r w h e t h e r b e t ab l o c k a d e o f t h e h e a r t a n d a n g i n a l b l o c k a d e a r e t w os e p a r a t e p h e n o m e n a , e a c h i n d u c e d b y d i f f e r e n td o s e s o f b e t a b l o c k e r . S u c h d i s s o c i a t i o n c o u l d b ee s t a b l i s h e d t h r o u g h a p r e c i s e d e f i n i t i o n a n dc o m p a r i s o n o f t h e a m o u n t s w h i c h i n d u c e f u l lc a r d i a c b e t a b l o c k a d e a n d o f t h o s e w h i c h r _ l i e v ea n g i n a . Though t h e d os e s w h i c h i n h i b i t e d t h e h e a r tr a t e r e s p o n s e t o i s o p r e n a l i n e w e r e g r e a t l y a n ds i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n t h o s e e f f e c t i v e o n a n g i n a ,t h e q u e s t i o n c a n n o t b e c o n s i d e r e d d e f i n i t e l ya n s w e r e d , s i n c e i n t e r m s o f a n t a g o n i s m o f i s o -


10/11

1 2 4 4 G u a z z i , F i o r e n t i n i , P o l e s e , M a g r i n i , a n d O l i v a r ip r e n a l i n e t h e c o n c e p t o f c o m p l e t e b e t a - r e c e p t o rb l o c k a d e i s not m e a n i n g f u l . N o ne t h e l e s s , t h ei s o p r e n a l i n e t e s t s h a v e p r o v i d e d e v i d e n c e t h a te q u i v a l e n t amounts o f p r o p r a n o l o l a n d p r a c t o l o lc a n h a v e c o m p a r a b l e i n f l u e n c e s on t h e i s o p r e n a l i n e -i n d u c e d t a c h y c a r d i a a n d g r e a t l y d i f f e r e n t e f f e c t s o nt h e a n g i n a l symptoms. I n o t h e r w o r d s , t h e d e g r e eo f b e t a - r e c e p t o r a n t a g o n i s m d o e s not c o r r e l a t ew i t h t h e i m p r o v e m e n t i n a n g i n a , w h i c h supportst h e p o s s i b i l i t y t h a t c a r d i a c b e t a b l o c k a d e a n db l o c k a d e o f s p o n t a n e o u s a n g i n a are not d i r e c t l yr e l a t e d t o e a c h o t h e r .I n c o n c l u s i o n , o u r f i n d i n g s e x c l u d e a mere l o c a la n a e s t h e t i c c e l l membrane e f f e c t ; show t h a t b e t ab l o c k e r s r e a l l y p r e v e n t m y o c a r d i a l i s c h a e m i a ;i n d i c a t e t h a t p r e v e n t i o n o f i s c h a e m i a o f spontaneousa n g i n a i s not a t t r i b u t a b l e , o r a t l e a s t e n t i r e l ya t t r i b u t a b l e , t o a d e c r e a s e o f t h e m e c h a n i c a l e f f o r to f t h e h e a r t and i t s oxygen d e m a n d ; s u g g e s t t h ee x i s t e n c e o f a n a d d i t i o n a l s t i l l u n d e f i n e d e f f e c t ,p o s s i b l y d i s s o c i a t e d f r o m t h e b e t a b l o c k a d e o f t h eh e a r t as w e l l a s f r o m t h e m em b rane a c t i v i t y o f t h e s ed r u g s .C o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e , t h e most s e r i o u su n t o w a r d e f f e c t o f t h e b e t a - r e c e p t o r a n t a g o n i s t s ,f o l l o w s f r o m t h e n e g a t i v e i n o t r o p i c a c t i o n o f t h e s ea g e n t s ( E p s t e i n e t a l . , 1 9 6 5 ; S o n n e n b l i c k e t a l . ,1 9 6 5 ; B l o o m f i e l d a n d S o w t o n , 1 9 6 7 ) , b u t h a sa c t u a l l y b e e n an uncommon c l i n i c a l oc c u rrence( W o l f s o n e t a l . , 1 9 6 6 ; G i l l a m a n d P r i c h a r d , 1 9 6 6 ;C o n w a y , S e y m o u r , and G e l s o n , 1 9 6 8 ) . A m s t e r d a m ,G o r l i n , a n d W o l f s o n ( 1 9 6 9 ) h a v e r e p o r t e d t h a tp r o p r a n o l o l was t o l e r a t e d i n a l a r g e number o fp a t i e n t s s u f f e r i n g f r o m a n g i n a w i t h e v i d e n c e o fc o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e b e f o r e t r e a t m e n t . I n t h epresent s t u d y p r a c t o l o l d i d no t s i g n i f i c a n t l y a l t e rt h e c i r c u l a t o r y f u n c t i o n o f t h e p a t i e n t s i n b o t hgroups. As c o m p a r e d t o p r o p r a n o l o l , i n type Ia n g i n a i t i n d u c e d a m i n o r d e g r e e o f b r a d y c a r d i aa n d l e s s d e p r e s s i v e e f f e c t on t h e c a r d i a c i n o t r o p i cs t a t e . I t i s a l s o n o t e w o r t h y t h a t p r a c t o l o l c l e a r e d t h esy mp t o ms a n d r e s t o r e d t h e c i r c u l a t o r y f u n c t i o n i ntwo p a t i e n t s i n t h i s g r o u p who d e v e l o p e d c a r d i a ci n s u f f i c i e n c y f o l l o w i n g p r o p r a n o l o l . T h e s e f i n d i n g sare i n g o o d agreement w i t h t h e h a e m o d y n a m i cr e p o r t s o f o t h e r a u t h o r s ( S o w t o n e t a l . , 1 9 6 8 ;J e w i t t , B u r g e s s , a n d S h i l l i n g f o r d , 1 9 7 0 ; Leon e t a l . ,1 9 7 2 ) . Th e c i r c u l a t o r y e f f e c t s o f p r o p r a n o l o l were,u n d e r some a s p e c t s , o p p o s i t e i n t y p e I I as com-p a r e d t o t y p e I a n g i n a . I n t h e f o r m e r g r o u p o fp a t i e n t s c h a n g e s i n c a r d i a c i n de x, d P /d t , a n dmean s y s t o l i c e j e c t i o n r a t e c o n f i r m o u r p r e v i o u so b s e r v a t i o n s ( G u a z z i et a l . , 1 9 7 1 a ) a n d p r o v i d es t a t i s t i c a l e v i d e n c e o f t h e f a v o u r a b l e e f f e c t s o fp r o p r a n o l o l on t h e l e f t v e n t r i c u l a r f u n c t i o n o fp a t i e n t s s u f f e r i n g f r o m type I I a n g i n a . Th e i n t e r -

p r e t a t i o n o f t h e s e f i n d i n g s , w h i c h c o n t r a s t w i t ht h o s e o f m a n y a u t h o r s ( E p s t e i n e t a l . , 1 9 6 5 ; Hamera n d S o w t o n , 1 9 6 5 ; S o n n e n b l i c k e t a l . , 1 9 6 5 ) , i sn o t i m m e d i a t e l y a p p a r e n t . S i n c e p r o p r a n o l o lp r o v e d t o b e e f f e c t i v e i n t h i s t y p e o f a n g i n a , i tm i g h t b e p o s t u l a t e d t h a t t h e i m p r o v e m e n t o fc a r d i a c f u n c t i o n a f t e r p r o p r a n o l o l i n f l u e n c e d i ns o m e wa y t h e r e l i e f o f a n g i n a , o r , w h a t s e e m s m o rec o n v i n c i n g , t h a t c a r d i a c f u n c t i o n i m p r o v e d b e c a u s et h e c o r o n a r y c i r c u l a t i o n w a s a m e l i o r a t e d a n d a n g i n aa b o l i s h e d .F r o m a p r a c t i c a l p o i n t o f v i e w t h e s t u d y s u g g e s t st h a t : i n s p o n t a n e o u s a n g i n a b e t a b l o c k e r s a r ew o r t h y o f t r i a l ; t h e d o s a g e must b e i n d i v i d u a l i z e da n d , i n t h e a b s e n c e o f u n t o w a r d s i d e e f f e c t s ,i n c r e a s e d u n t i l t h e o p t i m a l r e s p o n s e i s a c h i e v e d ;t h e o c c u r r e n c e o f h e a r t f a i l u r e i s u n c o m m o n e v e na t h i g h d o s e s o f b e t a - b l o c k i n g a g e n t s ; o n e d r u g m ayp r o d u c e b e n e f i c i a l e f f e c t s w h e r e a n o t h e r h a s f a i l e d ;t h e u s e o f p r o p r a n o l o l i s p r e f e r a b l e i n c a s e s o fa n g i n a s h o w i n g ST s e g m e n t e l e v a t i o n .

R e f e r e n c e sA m s t e r d a m , E . A . , G o r l i n , R . , a n d W o l f s o n , S . ( 1 9 6 9 ) .E v a l u a t i o n o f l o n g - t e r m u s e o f p r o p r a n o l o l i n a n g i n ap e c t o r i s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n ,2 1 0 , 1 0 3 .A r o n o w , W. S . ( 1 9 7 3 ) . M a n a g e m e n t o f s t a b l e a n g i n a . NewE n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e , 2 8 9 , 5 1 6 .B e e c h e r , H . K . ( 1 9 5 5 ) . A p p r a i s a l o f d r u g s i n t e n d e d t o a l t e rs u b j e c t i v e r e s p o n s e s , s y m p t o m s . J o u r n a l o f t h e A m e r i c a nM e d i c a l A s s o c i a t i o n , 1 5 8 , 3 9 9 .B l o o m f i e l d , D . A . , a n d S o w t o n , E . ( 1 9 6 7 ) . R a t e - i n d e p e n d e n te f f e c t s o f p r o p r a n o l o l : t h e d i f f e r e n t i a t i o n b e t w e e n c h r o n o -t r o p i c , i n o t r o p i c , a n d p e r i p h e r a l v a s c u l a r r e s p o n s e s .C i r c u l a t i o n R e s e a r c h , S u p p l . I I I .B o d e n h e i m e r , M . , L i p s k i , J . , D o n o s o , E . , a n d D a c k , S . ( 1 9 7 4 ) .P r i n z m e t a l ' s v a r i a n t a n g i n a : a c l i n i c a l a n d e l e c t r o c a r d i o -g r a p h i c s t u d y . A m e r i c a n H e a r t J o u r n a l , 8 7 , 3 0 4 .C o n w a y , N . , S e y m o u r , J . , a n d G e l s o n , A . ( 1 9 6 8 ) . C a r d i a cf a i l u r e i n p a t i e n t s w i t h v a l v a r h e a r t d i s e a s e a f t e r u s e o fp r o p r a n o l o l t o c o n t r o l a t r i a l f i b r i l l a t i o n . B r i t i s h M e d i c a lj o u r n a l , 2 , 2 1 3 .D e m a n y , M . A . , T a m b e , A . , a n d Z i m m e r m a n , H . A . ( 1 9 6 8 ) .C o r o n a r y a r t e r i a l s p a s m . D i s e a s e s o f t h e C h e s t , 5 3 , 7 1 4 .D h u r a n d h a r , R . W . , W a t t , D . L . , S i l v e r , M. D . , T r i m b l e ,A . S . , a n d A d e l m a n , A . G . ( 1 9 7 2 ) . P r i n z m e t a l ' s v a r i a n t

f o r m o f a n g i n a w i t h a n g i o g r a p h i c e v i d e n c e o f c o r o n a r ya r t e r i a l s p a s m . A m e r i c a n J o u r n a l o f C a r d i o l o g y , 3 0 , 9 0 2 .E p s t e i n , S . E . , R o b i n s o n , B . F . , K a h l e r , R . L . , a n d B r a u n w a l d ,E . ( 1 9 6 5 ) . E f f e c t s o f b e t a - a d r e n e r g i c b l o c k a d e o n t h ec a r d i a c r e s p o n s e t o m a x i m a l a n d s u b m a x i m a l e x e r c i s e i nm a n . J o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n , 4 4 , 1 7 4 5 .F i t z g e r a l d , J . D . ( 1 9 6 9 ) . P e r s p e c t i v e s i n a d r e n e r g i c b e t a -r e c e p t o r b l o c k a d e . C l i n i c a l P h a r m a c o l o g y a n d T h e r a -p e u t i c s , 1 0 , 2 9 2 .G e n si n i , G . G . , Di G i o r g i , S . , M u r a d - N e t t o , S . , a n d B l a c k , A .( 1 9 6 2 ) . A r t e r i o g r a p h i c d e m o n st r a t i on o f c o r o n a r y a r t e r ys p a s m a n d i t s r e l e a s e a f t e r t h e u s e o f a v a s o d i l a t o r i n ac a s e o f a n g i n a p e c t o r i s a n d i n t h e e x p e r i m e n t a l a n i m a l .A n g i o l o g y , 1 3 , 5 5 0 .G i l l a m , P . M. S . , a n d P r i c h a r d , B . N . C . ( 1 9 6 6 ) . P r o p r a n o l o l


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T r e a t m e n t o f s p o n t a n e o u s a n g i n a p e c t o r i s 1 2 4 5i n t h e t h e r a p y o f a n g i n a p e c t o r i s . A m e r i c a n J o u r n a l o fC a r d i o l o g y , 1 8 , 3 6 6 .G o r l i n , R . ( 1 9 6 5 ) . P a t h o p h y s i o l o g y o f c a r d i a c p a i n . C i r c u l a -t i o n , 3 2 , 1 3 8 .G u a z z i , M . , M a g r i n i , F . , F i o r e n t i n i , C . , a n d P o l e s e , A .( 1 9 7 1 a ) . C l i n i c a l , e l e c t r o c a r d i o g r a p h i c , a n d h a e m o d y n a m i ce f f e c t s o f l o n g - t e r m use o f p r o p r a n o l o l i n P r i n z m e t a l ' sv a r i a n t a n g i n a p e c t o r i s . B r i t i s h H e a r t J o u r n a l , 3 3 , 8 8 9 .G u a z z i , M . , P o l e s e , A . , F i o r e n t i n i , C . , M a g r i n i , F . , andB a r t o r e l l i , C . ( 1 9 7 1 b ) . L e f t v e n t r i c u l a r p e r f o r m a n c e a n dr e l a t e d h a e m o d y n a m i c c h a n g e s i n P r i n z m e t a l ' s v a r i a n ta n g i n a p e c t o r i s . B r i t i s h H e a r t J o u r n a l , 3 3 , 8 4 .G u a z z i , M . , P o l e s e , A . , F i o r e n t i n i , C . , M a g r i n i , F . , O l i v a r i ,M. T . , a n d B a r t o r e l l i , C . ( 1 9 7 5 ) . L e f t a n d r i g h t h e a r th a e m o d y n a m i c s d u r i n g spontaneous a n g i n a p e c t o r i s .C o m p a r i s o n b e t w e e n a n g i n a w i t h ST segment d e p r e s s i o na n d a n g i n a w i t h ST segment e l e v a t i o n . B r i t i s h H e a r tJ ' o u r n a l , 3 7 , 4 0 1 .H a m e r , J . , a n d S o w t o n , E . ( 1 9 6 5 ) . C a r d i a c output a f t e r b e t a -a d r e n e r g i c b l o c k a d e i n i s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e . B r i t i s hH e a r t J o u r n a l , 2 7 , 8 9 2 .H e r n a n d e z - C a s a s , G . , D e a r , W . , a n d L e a c h m a n , R . D .( 1 9 7 4 ) . P r i n z m e t a l ' s v a r i a n t a n g i n a p e c t o r i s w i t h n o r m a lc o r o n a r y a r t e r i o g r a m s : e f f e c t o f l o n g - t e r m r e s e r p i n et r e a t m e n t . C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e s . B u l l e t i n o f t h e T e x a sH e a r t I n s t i t u t e , 1 , 1 9 4 .J e w i t t , D . E . , B u r g e s s , P . A . , a n d S h i l l i n g f o r d , J . P . ( 1 9 7 0 ) .Th e c i r c u l a t o r y e f f e c t s o f P r a c t o l o l ( I C I 5 0 1 7 2 ) i n p a t i e n t sw i t h acute m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n . C a r d i o v a s c u l a r R e s e a r c h ,4 , 1 8 8 .K i n g , M. J . , Z i r , L . M . , K a l t m a n , A . J . , a n d F o x , A . C . ( 1 9 7 3 ) .V a r i a n t a n g i n a a s s o c i a t e d w i t h a n g i o g r a p h i c a l l y d e m o n -s t r a t e d cor on a r y a r t e r y spasm a n d REM s l e e p . A m e r i c a nJ o u r n a l o f t h e M e d i c a l S c i e n c e . , 2 6 5 , 4 1 9 .L e o n , D . F . , T h o m p s o n , M. E . , S h a v e r , J . A . , a n d M c D o n a l d ,R . H . ( 1 9 7 2 ) . Hemodynamic e f f e c t s o f p r a c t o l o l a t r e s ta n d d u r i n g e x e r c i s e . C i r c u l a t i o n , 4 5 , 4 6 .L i n h a r t , J . W. ( 1 9 7 4 ) . P r i n z m e t a l v a r i a n t o f a n gi n a p e c t o r i s .J o u r n a l o f t h e A m e r i c a n M e d i c a l A s s o c i a t i o n , 2 2 8 , 3 4 2 .

M a c A l p i n , R . ( 1 9 7 3 ) . C o r o n a r y s p a s m a s a c a u s e o f a n g i n a .New E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e , 2 8 8 , 7 8 8 .M c A l p i n , R . N . , K a t t u s , A . A . , a n d A l v a r o , A . B . ( 1 9 7 3 ) .A n g i n a p e c t o r i s a t r e s t w i t h p r e s e r v a t i o n o f e x e r c i s ec a p a c i t y . P r i n z m e t a l ' s v a r i a n t a n g i n a . C i r c u l a t i o n , 4 7 , 9 4 6 .O l i v a , P . B . , P o t t s , D . E . , a n d P l u s s , R . G . ( 1 9 7 3 ) . C o r o n a r ya r t e r i a l s p a s m i n P r i n z m e t a l a n g i n a . D o c u m e n t a t i o n b yc o r o n a r y a r t e r i o g r a p h y . New E n g l a n d J 7 o u r n a l o f M e d i c i n e ,2 8 8 , 7 4 5 .P r i n z m e t a l , M . , K e n n a m e r , R . , M e r l i s s , R . , W a d a , T . , a n dB o r , N . ( 1 9 5 9 ) . A n g i n a p e c t o r i s . I . A v a r i a n t f o r m o fa n g i n a p e c t o r i s . A m e r i c a n J o u r n a l o f M e d i c i n e , 2 7 , 3 7 5 .R o s s , R . S . , a n d G o r l i n , R . ( 1 9 6 8 ) . C o r o n a r y a r t e r i o g r a p h y .C i r c u l a t i o n , 3 8 I I I - 6 7 .S o n n e n b l i c k , E . H . , B r a u n w a l d , E . , W i l l i a m s , J . F . , a n dG l i c k , G . ( 1 9 6 5 ) . E f f e c t s o f e x e r c i s e o n m y o c a r d i a l f o r c e -v e l o c i t y r e l a t i o n s i n i n t a c t u n a n e s t h e t i z e d m a n : r e l a t i v er o l e s o f c h a n g e s i n h e a r t r a t e , s y m p a t h e t i c a c t i v i t y a n dv e n t r i c u l a r d i m e n s i o n s . J 3 o u r n a l o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n ,4 4 , 2 0 5 1 .S o w t o n , E . , B a l c o n , R . , C r o s s , D . , a n d F r i c k , H . ( 1 9 6 8 ) .H a e m o d y n a n a i c e f f e c t s o f I C I 5 0 1 7 2 i n p a t i e n t s w i t hi s c h a e m i c h e a r t d i s e a s e . B r i t i s h M e d i c a l J o u r n a l , 1 , 2 1 5 .W e i s s l e r , A . M . , H a r r i s , W. S . , a n d S c h o e n f e l d , C . D . ( 1 9 6 8 ) .S y s t o l i c t i m e i n t e r v a l s i n h e a r t f a i l u r e i n m a n . C i r c u l a t i o n ,3 7 , 1 4 9 .W h i t i n g , R . B . , K l e i n , M. D . , V a n d e r V e e r , J . , a n d L o w n , B .( 1 9 7 0 ) . V a r i a n t a n g i n a p e c t o r i s . New E n g l a n d J o u r n a l o fM e d i c i n e , 2 8 2 , 7 0 9 .W o l f s o n , S . , H e i n l e , R . A . , H e r m a n , M. V . , Kemp, H . G . ,S u l l i v a n , J . M . , a n d G o r l i n , R . ( 1 9 6 6 ) . P r o p r a n o l o l a n da n g i n a p e c t o r i s . A m e r i c a n J ' o u r n a l o f C a r d i o l o g y , 1 8 , 3 4 5 .Z e f t , H . J . , P a t t e r s o n , S . , a n d O r g a i n , E . S . ( 1 9 6 9 ) . Th ee f f e c t o f p r o p r a n o l o l i n t h e l o n g - t e r m t r e a t m e n t o f a n g i n ap e c t o r i s . A r c h i v e s o f I n t e r n a l M e d i c i n e , 1 2 4 , 5 7 8 .

R e q u e s t s f o r r e p r i n t s t o D r . M a u r i z i o G u a z z i , I s t i t u t oR i c e r c h e C a r d i o v a s c o l a r i , V i a F r a n c e s c o S f o r z a , 3 5 ,2 0 1 2 2 M i l a n , I t a l y .

treatment of spontaneous angina pectoris with beta blocking agents.pdf

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