Trombocitopenia familiar y Neoplasias hematológicas.

Dra. Astrid Pezoa F.

Residente de pediatría

1° año 2014

Hospital Clínico UC

Pontificia Universidad Católica

Caso clínico

C.A.S. 18 años, masculino

Ant de LLA a diagnosticada a los 11 años con QT en remisión desde el 2009.

Epistaxis recurrente.

Trombocitopenia asociada a disfunciónplaquetaria.

Hermano con antecedentes de sangrado y anemia, no estudiado.

Se sospecha mutación RUNX1.

Laboratorio

Laboratorio

Laboratorio

Trombocitopenia.

Recuento de plaquetas menor a 150.000.

1. Thrombocytopenia During Childhood:: What the Pediatrician Needs to Know. Pediatrics 2011.

Evaluación

Historia clínica personal y familiar.

Examen físico.

Pruebas de función plaquetaria.

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Clínica

Hemorragia mucocutánea más comúnmente la nariz y la boca.

Petequias.

Contusiones superficiales o púrpura.

Hematomas.

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Clínica

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Causas de trombocitopenia

Disminución en la producción

Aumento de la destrucción

Retención o pérdida.

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Diagnóstico diferencial

Antecedentes

Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.

Trombocitopenias hereditarias

Trombocitopenia congenita amegacariocitica

Wiskott-Aldrich

Trombocitopenia ligada al cromosoma X.

Desorden de plaquetas gigantes.

Bernard-Soulier.

Trombocitopenia asociada a las mutación de gen RUNX1/AML.

Antecedentes

Predisposición heredada a Síndromes mielodisplásicos y / o Leucemia es rara.

Hasta la fecha, sólo 2 mutaciones genéticas , CEBPA y RUNX1 , han sido causalmente relacionadas con esta predisposición.

CEBPA: sin síntomas precoces.

RUNX1: trombocitopenia y / o alteraciones de la función plaquetaria.

Owen C, Barnett M. Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia a review. Br J Haematol 2008;140:123–32.

Studies of a Familial Platelet Disorder, By S. Bruce Dowton, 1985, blood journal.

Caso clínico

Antecedentes

Novel RUNX1 mutations in familial platelet disorder with enhanced risk for acute myeloid leukemia: clues for improvedidentification of the FPD/AML syndrome, Leukemia(2010)24,242–246; i:10.1038 /leu.2009. 210; published online 15 October2009

Gen RUNX1

Ubicación 21q22.12

Se caracteriza por diferentes isoformas , que se generan mediante corte y empalme alternativo y uso de promotores diferentes.

La mayoría de las especies incluyen isoformas RUNX1b y RUNX1c, que codifican la proteína de longitud completa.

1. http://atlasgeneticsoncology.org//Kprones/FamPlateletDisAMLID10079.html

RUNX1

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RUNX1

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Proteína

La proteína RUNX1b consta de 453 aminoácidos con 48 kDa de peso molecular , RUNX1c comprende 480 aminoácidos mientras que RUNX1a está formada por 250 aminoácidos .

RUNX1 funciona como un activador o represor de la transcripción. Se cree RUNX1 actua como un organizador de la transcripción , reclutando a otros factores de transcripción específicos.

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Expresión

Durante la embriogénesis , RUNX1 se puede detectar en células madre hematopoyéticas y células endoteliales, mientras que después de la organogénesis, RUNX1 se expresa predominantemente en el sistema hematopoyético . Los niveles más altos se encuentran en el timo , la médula ósea y la sangre periférica.

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Función

El complejo de transcripción RUNX1/CBFβ es fundamental para el establecimiento de la hematopoyesis definitiva y es crítico para el desarrollo de los linajes megacariocíticos y linfoides.

Está implicado en la diferenciación de los megacariocitos , maduración y formación de plaquetas, actuando tanto en etapas tempranas y tardías de este proceso.

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Mutaciones

Mutación RUNX1

Trastorno autosómico dominante causado por mutaciones heterocigotas germinales en el factor de transcripción RUNX1.

Treinta y seis genealogías se han reportado hasta la fecha.

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Manifestaciones

Trombocitopenia:

Generalmente de leve a moderada y se caracteriza por el tamaño normal de las plaquetas.

En algunos pacientes se ha reportado recuento de plaquetas normal o normal-bajo.

Defecto de la función de las plaquetas:

Sangrado tiende a ser más grave de lo esperado de acuerdo con el grado de trombocitopenia debido a la presencia de la disfunción plaquetaria asociada.

Riesgo de desarrollo de neoplasias malignas hematológicas ( Song et al, 1999 ).

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Riesgo neoplásico

Predisposición a enfermedades malignas mieloides y sindromes mielodisplásicos.

Los pacientes pueden presentar leucemia directamente o desarrollar la transformación leucémica precedido por MDS .

Aunque la mayoría de las neoplasias hematológicas incluyen el linaje mieloide, también se ha informado el desarrollo de leucemia linfoblástica aguda (Preudhomme

et al , 2009 ; Nishimoto et al, 2011 ).

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Riesgo neoplásico

La tasa de neoplasias mieloides oscila entre 20 a 65 % .

La edad media de inicio de síntomas de la leucemia es de 37 años de edad, que van de 6 a 75.

Las mutaciones de la línea germinal RUNX1 parecen ser insuficientes por sí mismos para el desarrollo de la leucemia.

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Riesgo neoplásico

Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

Riesgo neoplásico

Se analizaron 377 casos incluyendo SMD, LLA, LMA.

Pacientes expuestos a la explosión de Hiroshima.

23.6% de los pacientes con mielodisplasia se detecto mutación del RUNX1.

Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

Riesgo neoplásico

Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

Riesgo neoplásico

Point mutations in the AML1/RUNX1 gene associated with myelodisplastic syndrome, Acta med. Nagasaki 2005

Estudio genético

Analisis citogenéticos y FISH

SNP-array analisis

RT-PCR analisis

Molecular characterisation of a recurrent, semi-cryptic RUNX1 translocation t(7;21) in myelodysplasticsyndrome and acute myeloid leukaemia

Manejo

Faltan directrices para manejo de los pacientes FPD / AML, debido a la baja frecuencia de este trastorno y deben ser evaluados de forma individual.

El sangrado debe ser manejado como otros trastornos de la función plaquetaria, de acuerdo a la gravedad de las manifestaciones de sangrado.

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Manejo

Los pacientes con FPD / AML que desarrollan AML o MDS son candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas.

La trombocitopenia en FPD / AML es generalmente leve a moderada y puede ser pasada por alto.

Se requiere el screening mutacional de los posibles donantes hermanos para evitar el trasplante de células madre que alberguen la misma mutación RUNX1.

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Pronóstico

El pronóstico depende de la enfermedad de transformación: SMD / LMA/ LLA.

Varía según el tipo de mutación RUNX1 y su efecto sobre la función RUNX1.

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Conclusiones

Las trombocitopenias familiares se asocian con mayor riesgo de neoplasias hemátológicas.

Uno de los principales factores correspondería a la mutación del gen RUNX1.

La mutación RUNX1 modifica el pronóstico.

Sería recomendable realizar un estudio de los parientes directos sintomáticos a modo de tener un seguimiento efectivo.

Gracias