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Tromboembolismo venoso e terapia profilattica. EBPM a confronto. Cenni sul nuovo biosimilare

B. Cosmi UO Angiologia e Malattie della Coagulazione

“M. Golinelli”Ospedale S.Orsola-Malpighi

Università di Bologna

Relazioni con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

Ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 18, 19 dell’Accordo Stato-Regione del 19 aprile 2012, dichiaro che:

negli ultimi due anni ho avuto rapporti -anche di finanziamento- con soggetti portatori

di interessi commerciali in campo sanitario:

Daiichi-Sankyo, Sanofi.

3

Agenda

Epidemiologia del TromboEmbolismo Venoso (TEV)

Ruolo della profilassi farmacologica del TEV

Ruolo delle Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM)

Silent PE1 Million

Deaths300,000

Estimated Cost of VTE Care $1.5 Billion/year

Venous Thromboembolism:The Third Leading Cause of Cardiovascular Death

Post-thrombotic Syndrome800,000

Pulmonary Hypertension

30,000

DVT2 Million

PE600,000

Hirsh J and Hoak J. American Heart Association. 1996.

Heit J et al. Blood. 2005;106: Abstract 910.

Anderson FA et al. Am J Hematol. 2007;82:777-82.

Thrombosis: A major contributor to global disease burden

ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day

The Global Burden of Disease Study 2010 (GBD 2010) initiated by WHO and the World Bank

ischemic heart disease and stroke collectively caused 1 in 4 deaths worldwide.

GBD 2010 did not report data for VTE as a cause of death and disability

VTE is often asymptomatic, misdiagnosed, and unrecognized at death, and there is a lack of autopsies

marked underestimation of VTE incidence.

Thrombosis Research 134 (2014) 931

Estimated total number of symptomatic VTE events per annum within the six EU countries

DVT cases: 465,715 (404,664–538,189)

PE cases: 295,982 (242,450–360,363)

VTE-related deaths: 370,012 (300,193–483,108).

Only 27,473 (7%) were diagnosed as being antemortem

Sudden fatal PE: 126,145 (34%) ; 217,394 (59%) followed undiagnosed PE.

Almost three quarters of all VTE-related deaths: from hospital-acquired VTE

over one million VTE events or deaths per annum in the six countries examined.

Cohen AT et al, Thromb Haemost 2007; 98: 756-764

EPIDEMIOLOGIA DEL TEV

Numerosi studi retro- e prospettici (USA ed Europa, non Italia)

70-113/ 100.000/anno ( > 95% Caucasici)

solo 1 caso su 3 viene diagnosticato (Goldhaber, Lancet 2004)

Incidenza relativa di EP e TVP diversa a seconda che diagnosi su

base autoptica o no.

Studi non autoptici: TVP x 2 vs.EP (33% EP vs 66% TVP)

Studi autoptici: EP > TVP (55% EP vs 45% TVP)

Studi autoptici sovrastimano EP x casi asintomatici

Diagnosi clinica: sottostima EP

Incidenza di TEV in pazienti ospedalizzati e nella popolazione generale

Studio retrospettivo (1980-1990) nella contea di Olmsted (Minnesota)

1° TEV registrata in 911 soggetti 253 ricoverati658 ambulatoriali

Incidenza annuale (aggiustata per età/sesso)96,05/ 1000 persone anno nei ricoverati0,71/ 1000 persone anno negli ambulatoriali

100 volte maggiore l’incidenza tra i ricoverati

Heit et al. Mayo Clin Proc 2001;76:1102

Tromboembolia venosa: epidemiologia

Paz. Ambulatoriali: - numerosi sintomatici = 4-5 /1000 abitanti- ma 1 solo con vera TVP

Paz. Ricoverati: - incidenza varia secondo condizione clinica

(circa 16%)- spesso silenti (senza segni clinici)- prima manifestazione può essere fatale- diagnosi difficile (CUS bassa sensibilità,

ecocolordoppler = operatore-dipendente)

5

Eziopatogenesi del TEV

AMBIENTALI LEGATI AL PAZIENTE

Trauma età

Chirurgia congeniti

Immobilizzazione trombofilia

acquisiti

cancro

chemioterapia

gravidanza

terapia ormonale

lupus anticoagulant

FATTORI DI RISCHIO

TEV e pazienti ospedalizzati

19% dei pazienti ospedalizzati hanno almeno 3 fattori di rishio per TEV

Prevalenza dei fattori di rischio del TEV in pazienti ricoveratiPercentuale di pazienti con almeno 3 fattori di rischio per TEV

Pazienti con almeno 3 fattori di rischio per TEV (%)

Anderson FA, et al. Arch Intern Med 1992;152:1660–4

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Tutti i ricoverati

Chirurgia maggiore

Chirurgia addominale

Chirurgia Vascolare

Neurochirurgia

Urologia

Chirurgia cardiaca

Fino a 70% in alcuni reparti

Prevalenza della TVP in assenza di profilassi

Tipo di pazientePrevalenza di TVP

Totale (%)

Medici 10-20

Chirurgia Generale 15-40

Chirurgia Maggiore ginecologica 15-40

Chirurgia Maggiore urologica 15-40

Artroprotesi di anca, ginocchio, frattura anca40-60

Neurochirurgia 15-40

Trauma Maggiore 40-80

Lesione spinale acuta 60-80

Ictus 20-50

Terapia intensiva 10-80

Geerts W et al. Chest. 2004;126:338S-400S.

Rischio attribuibile del TEV nella popolazione (RA)

Fattore di Rischio RA%

Ospedalizzazione 61.2 Cancro Attivo 19.8 Trauma 12.5 Scompenso cardiaco Congestizio 11.8 CVC o pace-maker 10.5 Disordini neurologici (paresi) 8.2

Heit et al. Arch Intern Med 2002

Diagnosi

1. Stein PD, et al. Chest 1995; 108(4): 978–812. Lethen H, et al. Am J Cardiol 1997; 80(8): 1066–93. Sandler DA, et al. J R Soc Med 1989; 82(4): 203–5

Il TEV spesso non viene diagnosticato se non quando è troppo tardi

Oltre il 70% delle EP fatali viene scoperto post mortem1,3

Circa l’80% delle TVP è

clinicamente silente2,3

25-30% di TVP prossimali (v. poplitea, v. femorali, v. iliache)La maggioranza sono TVP distali (nel polpaccio),

spesso clinicamente silenti e senza conseguenze cliniche

10-20% delle TVP distali si estendono nelle vene prossimaliStretta associazione tra TVP asintomatiche e successivo sviluppo di TEV sintomatico

Rapporto tra TVP asintomatiche / sintomatiche 5:1-10:1

RATIONALE FOR THROMBOPROPHYLAXIS

The 7th ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, Chest 2004;126:338S

Non è possibile individuare chi tra i soggetti a rischio svilupperà TEV clinicamente rilevante

EP massiva si sviluppa senza prodromi

Circa il 10% delle morti in ospedale attribuite a EP

Ampio numero di RCT degli ultimi 30 anni dimostrano efficacia di profilassi

TVP asintomatiche (venografiche) end-point degli studi: end-point surrogato

EP /TEV sintomatica come end-point richiederebbe numerosità di pazienti molto ampia

Venous thromboembolism in over 16sReducing the risk of hospital-acquired deep vein

thrombosis or pulmonary embolism NICE 2018

Limited information on the absolute risk of VTE in various clinical situations.

information from randomised trials (RCTs)

Clinical effectiveness of interventions for primary VTE prophylaxis based on effectiveness in reducing the risk of DVT (both symptomatic and asymptomatic).

The committee acknowledges that this is a ‘surrogate’ endpoint which is frequently employed in (RCTs).

Venous thromboembolism in over 16sReducing the risk of hospital-acquired deep vein

thrombosis or pulmonary embolism NICE 2018

DVT is a usual precursor of PE, fatal PE and post-thrombotic syndrome (PTS)

Although asymptomatic DVT is, by definition, covert these thrombi can become PE and are a clinically useful endpoint for a trial.

Appropriate approach to evaluate both asymptomatic and symptomatic DVT when looking at the effectiveness of prophylaxis strategies.

Clinical detection of DVT is unreliable and also fails to detect asymptomatic events, hence only trials that assess all patients for DVT using objective methods are included.

Trials clinici e pratica quotidiana

Le complicanze attese sono le stesse?

Il rischio tromboembolico in chirurgia generale

Studi in assenza di profilassi (1969-1984):

TVP: 15-30% EP fatale: 0.2%-0.9%

Oggi più rapida mobilizzazione, uso di tromboprofilassi,

ma

maggior comorbidità e più breve durata di ospedalizzazione:

potenziale aumento del rischio di TEV

Trials clinici: selezione dei pazienti

Solitamente non arruolati pazienti con:

Reinterventi

Pregresse TEV

Pesi corporei estremi

Trombofilie note

Insufficienza cardiaca, epatica, renale

Nella pratica clinica è da attendersi una > incidenza di TEV a causa della non selezione dei pazienti

ALMA MATER STUDIORUM UNIVERSITÀ DI BOLOGNA

Azienda Ospedaliera

di Bologna

Policlinico S. Orsola - Malpighi

Regione Emilia-Romagna

Hospital Acquired Isolated Distal Deep Vein Thrombosis and Wells Score Accuracy

Sartori M, Gabrielli F, Favaretto E, Amato A, Conti E, Cosmi B

U.O. di Angiologia e Malattie della CoagulazioneAzienda Ospedaliera di Bologna

Bologna

Dipartimento Cardio-Toraco-VascolareU.O. di Angiologia e Malattie della Coagulazione

Pad. 2 - Via Albertoni, 15 - BolognaTel. 051/62142301 - fax 051/6362517

Studio osservazionale sulla prevalenza di trombosi venosa profonda e accuratezza della probabilita’ clinica pretest con

score di wells per la diagnosi di trombosi venosa profonda nei pazienti ricoverati in ospedale (TVP-IN)

Studio osservazionale cross sezionale monocentrico in un ospedale di terzo livello

i pazienti degenti inviati per sospetta TVP degli arti inferiori e sottoposti ad ultrasonografia per compressione (CUS) nell’UO Angiologia e Malattie della Coagulazione da gennaio 2016 ad giugno 2016.

Quantificare la prevalenza della trombosi venosa distale nei pazienti ricoverati

Stabilire l’accuratezza dello score di Wells per la stratificazione del rischio di trombosi venosa distale nei pazienti ricoverati

Scopo dello studio

Study Population (n=634)

Age, mean (SD), y 77.5 (13.8)Female sex 385 (60.7%)BMI mean (SD), kg/m2 25.4 (4.8)Active cancer 129 (20.3%)Bedridden 346 (54.6%)Hospitalization days at the time of LEUS, mean (SD), d 5.5 (6.2)Pharmacologic thromboprophylaxis used 371 (58.5%)

WardSurgery 127 (20.0%)Medicine 507(80.0%)

STUDIO ovvero TVP acquisita in

ospedale(solo pazienti ricoverati)

1162 ricoveri

PREVALENZA

TVP prossimale0.43 per 100 pts

TVP distale0.66 per 100 pts

634 INPATIENTS

Clinical probability score (CPC)

CUS

Proximal DVT

n=51 (8%)

B-mode and colour Doppler ultrasonography

of infra-popliteal deep veins

IDDVT

N=77 (12%)

VTE THROMBOPROPHYLAXIS : EVIDENCE

many clinical trials showing that thromboprophylaxis reduces the rates of VTE events hospitalized patients with a low risk of adverse effects.

Several meta-analyses demonstrated a significant reduction in DVT,

PE, and mortality and acceptable increase of bleeding complications

with unfractionated heparin (UFH) as compared with

placebo or an active comparator

a higher efficacy and a reduced bleeding with low-molecular-weight

heparin (LMWH) as compared with UFH.

30

VTE THROMBOPROPHYLAXIS : GUIDELINES

Several evidence-based guidelines recommending routine

thromboprophylaxis in different setting of hospitalized patients

have been published

Anticoagulants have become the mainstay of prophylaxis

options in most surgical and medical patients, with

nonpharmacologic prophylaxis having a more limited role.

Therefore, LMWHs represent the standard of care for VTE

prophylaxis and are used as the reference treatment in trials with

new anticoagulants

GUIDELINES: NICE 2018

Acutely ill medical patients

Offer pharmacological VTE prophylaxis for a minimum of 7 days to acutely ill medical patients whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding:

Use low-molecular-weight heparin (LMWH) as first-line treatment.

If LMWH is contraindicated use fondaparinux sodium

Palliative care

Consider pharmacological VTE prophylaxis for people who are having palliative care.):

Use LMWH as first-line treatment

People admitted to critical care

Assess all people admitted to the critical care unit for risk of VTE and bleeding

Provide LMWH to people admitted to the critical care unit if pharmacological VTE prophylaxis is not contraindicated

People with psychiatric illness

Consider pharmacological VTE prophylaxis with LMWH for people admitted to an acute psychiatric ward whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding.

GUIDELINES: NICE 2018

Surgical and trauma patientsGUIDELINES: NICE 2018

Lower limb immobilisation

Consider pharmacological VTE prophylaxis with LMWH or fondaparinux sodium for people with lower limb immobilisation whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding. Consider stopping prophylaxis if lower limb immobilisation continues beyond 42 days

Fragility fractures of the pelvis, hip and proximal femur

Offer VTE prophylaxis for a month to people with fragility fractures of the pelvis, hip or proximal femur if the risk of VTE outweighs the risk of bleeding Choose either:

LMWH, starting 6–12 hours after surgery or fondaparinux sodium

starting 6 hours after surgery, providing there is low risk of bleeding

Surgical and trauma patientsNICE 2018

Non-arthroplasty orthopaedic knee surgery

Consider LMWH 6–12 hours after surgery for 14 days for people undergoing arthroscopic

knee surgery if: total anaesthesia time is more than 90 minutes or the person’s risk of VTE outweighs their risk of bleeding

Foot and ankle orthopaedic surgery

Consider pharmacological VTE prophylaxis in case of immobilisation (for example, arthrodesis or arthroplasty) for 42 days or when total anaesthesia time is more than 90 minutes or the person’s risk of VTE outweighs their risk of bleeding

Upper limb orthopaedic surgery:

Consider VTE prophylaxis for people undergoing upper limb surgery if the person’s total time under general anaesthetic is over 90 minutes or where their operation is likely to make it difficult for them to mobilise


Elective spinal surgery/Cranial surgery

Consider adding pharmacological VTE prophylaxis with LMWH

Spinal injury.

Consider adding pharmacological VTE prophylaxis with LMWH 24 hours after initial

admission for people with spinal injury who are not having surgery in the next 24–48 hours, if the benefit of reducing the risk of VTE outweighs the risk of bleeding. [2018]

Continue VTE prophylaxis in people with spinal injury for 30 days or until the person is mobile

or discharged, whichever is sooner


Abdominal surgery :gastrointestinal, gynaecological, urological

Add pharmacological VTE prophylaxis for a minimum of 7 days for people undergoing

abdominal surgery whose risk of VTE outweighs their risk of bleeding, taking into account

individual patient factors and according to clinical judgement.

Choose either: LMWH or fondaparinux sodium


Bariatric surgery

Cardiac surgery

Thoracic surgery

Open vascular surgery or endovascular aneurysm repair ù

Lower limb amputation

Varicose vein surgery

Oral and maxillofacial surgery

ENT surgery

Pregnant women and women who gave birth or had a miscarriage or termination of pregnancy in the past 6 weeks

Several LMWHs are currently available for clinical use.

Because of several differences for each product involvingbiochemical, pharmacokinetic, and production process,both the United States Food and Drug Administration (FDA) and the World Health Organization have classified each LMWH as a distinct drug (1)

Nevertheless, LMWHs are often quoted as a single class of drugs

Very few head to head comparisons

Profilassi del TEV e EBPM: valutazione della qualità metodologica degli studi

391-Br J Haematol 2003;121(1):12–20

Nulla è stato riportato a proposito della valutazione della qualità delle evidenze in supporto delle diverse EBPM

Scopo dello studio

Rivedere le evidenze che supportano l’uso delle singole EBPM disponibili per la profilassi del TEV in diversi ambiti analizzando qualità, quantità ed evoluzione nel tempo


40

Thromboprophylaxis with Low-Molecular-Weight Heparins: An Assessment of the Methodological Quality of Studies. Agnelli G et al. Sem Thromb Haem 2015


41

Ambiti Selezionati

Chirurgia maggiore ortopedica

Altre chirurgie (Chirurgia urologica, Neurochirurgia, Chirurgia ginecologica, Chirurgia Vascolare, Chirurgia toracica, Chirurgia ortopedica non maggiore, Traumatologia)

Chirurgia generale

Paziente non chirurgico

Ambiti Esclusi

Pediatria

Ostetricia

Cardiologia


42

MEDLINE/PUBMED

Keywords: LMWH prophylaxis

Additional filters: Clinical Trial, Controlled Clinical Trial, Humans, English, Publication

date 1980-2013

Found 2.228Discarded 1.309

Identified 919

EMBASE


Additional filters: Title, Randomized Clinical Trial, Controlled Clinical Trial,

Humans, Publication date 1980-2013

Identified 230

SCOPUS


Additional filters: Title, English, Publication date

1980-2013

Identified 215

45 articles included from subsequent reference lists hand search1.160 articles excluded beeacuse repeated , non-prospective clinical

trials, endpoints other than VTE

249 articles identified for

analysis


43

Quality Indicators Score

Score da 0 a 19


44

Chirugia ortopedica maggiore

EBPM Arde Bemi Certo Dalte Enoxa Nadro Parna ReviSemul

oTinza

Studi 2 4 3 12 68 7 3 3 2 5

Pazienti

3.447 1.461 915 4.519 72.381

1.390 289 3.323 4.026 1.922

Comp attivo 0 3 1 4 20 1 2 2 1 0

Profestesa 1 0 1 4 13 1 0 1 1 0

Totale pazienti 93.673; 111 studi; 23 profilassi estesa


45

Chirugie varie


oTinza

Studi 0 0 3 6 11 6 3 2 0 3

Pazienti

0 0 707 803 2.333 5.911 641 593 0 989

Comp attivo 0 0 2 2 5 1 1 0 0 1

Profestesa 0 0 0 4 5 3 0 1 0 3



46

Chirugia generale


oTinza

Studi 0 1 8 18 14 8 4 3 0 3

Pazienti

0 626 24.626

13.670

7.521 5.724 1.118 3.340 0 1.488

Comp attivo 0 0 7 16 10 7 4 2 0 1

Profestesa 0 1 0 1 3 0 0 0 0 1



47

Paziente non chirurgico


oTinza

Studi 0 2 6 12 14 8 0 0 1 0

Pazienti

0 2.497 4.228 8.636 34.821

8.525 0 0 3.172 0

Comp attivo 0 0 5 2 5 2 0 0 0 0

Profestesa 0 0 0 1 4 1 0 0 0 0



48


SettingPazient

iStudi Minimo

Massimo

Q1:25%

Q2: 50%

Mediana

Q3: 75%

IC 95%

Chir ort 93.673 111 10 19 14 16 17 15-16

Chir var 12.055 35 4 19 12.75 15 17.25 14-16

Chir gen

58.316 60 6 18 11 14 15.25 13-14

Med 61.879 43 8 19 13 15 16 14-19

Differenza significativa di QIS tra chirurgia ortopedica e

generale


49


Anno pubbl

Pazienti Studi MinimoMassim

oQ1:25

%

Q2: 50%

Mediana

Q3: 75%

IC 95%

< 1990 9.938 34 6 17 11.5 13 14 13-14

1990-2000 51.183 96 8 19 13 15 16 14-16

> 2000 164.802

119 4 19 14 16 17 12-16

Differenza significativa di QIS tra < 1990 e > 1990

L’analisi delle pubblicazioni scientifiche sulle EBPM in profilassi, secondo QIS, ha evidenziato un miglioramento significativo di aspetti metodologici dei lavori

Definizione chiara degli endpoint di efficacia (primari o secondari)

Definizione chiara degli endpoint di sicurezza

Calcolo del sample size

Analisi multivariate


50

Conclusioni


51

Il numero di studi e pazienti, riguardanti la singola EBPM, differisce notevolmente tra i diversi principi attivi

Esistono già delle metanalisi riguardanti efficacia e sicurezza delle EBPM, ma vengono considerate tutte le EBPM, senza distinzione

Esistono pochi confronti diretti senza evidenza di grossolane differenze tra i principi attivi

Diversi aspetti metodologici sono migliorati nel corso degli ultimi decenni


52

Enoxaparina biosimilare: scheda tecnica

Profilassi del TEV nei pazienti chirurgici a rischio moderato e alto, in particolare quelli sottoposti a chirurgia ortopedica o generale, compresa la chirurgia oncologica.

Profilassi del TEV in pazienti non chirurgici affetti da una patologia acuta (come ad esempio insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi omalattie reumatiche) e mobilità ridotta ad aumentato rischio di TEV


Il rischio tromboembolico individuale per i pazienti può essere valutato utilizzando un modello validato di stratificazione del rischio.

Nei pazienti a rischio tromboembolico moderato, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2.000 UI (20 mg) in un’unica somministrazione giornaliera per iniezione sottocutanea (SC).L’inizio preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) di enoxaparina sodica 2.000 UI (20 mg) si è dimostrato efficace e sicuro nella chirurgia a rischio moderato.Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento con enoxaparina sodica deve continuare per un periodo minimo di 7-10 giorni, indipendentemente dallo stato di recupero (ad esempionrelativamente alla mobilità). La profilassi deve continuare fino a quando la mobilità del paziente non risulti più significativamente ridotta.


Nei pazienti ad alto rischio tromboembolico, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4.000 UI (40 mg) in un’unica somministrazione giornaliera per iniezione SC, da iniziare preferibilmente 12 h prima dell’intervento chirurgico.

Nel caso si renda necessaria la somministrazione profilattica preoperatoria di enoxaparina sodica antecedente a 12 h prima dell’intervento (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento differito di chirurgiaortopedica), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 h prima dell’intervento ed effettuata nuovamente 12 ore dopo l’intervento.

Per i pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.

Per i pazienti ad alto rischio di TEV sottoposti a intervento chirurgicoaddominale o pelvico per cancro, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.


Profilassi del TEV in pazienti non chirurgiciLa dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4.000 UI (40 mg) in un’unica somministrazionegiornaliera per iniezione SC.Il trattamento con enoxaparina sodica è raccomandato per almeno 6-14 giorni, indipendentemente dallo stato di recupero (ad esempio relativamente alla mobilità).

Il beneficio di un trattamento superiore a 14 giorni non è stabilito.

.

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