trombofili paneli ve genleri arş. grv. asuman ÖzgÖz

Tıbbi Genetik AD.Tıbbi Genetik AD. 11

Trombofili Paneli ve GenleriTrombofili Paneli ve Genleri

Arş. Grv. Asuman ÖZGÖZArş. Grv. Asuman ÖZGÖZ


HemostazHemostaz

Damar hasarından sonra kanamanın durabilmesi için gerçekleşen normal pıhtılaşma sürecine HEMOSTAZ denir. Damarın herhangi bir nedenle zedelenmesi sonucunda oluşabilecek kan kaybının önlenmesidir. Üç ana elementten oluşur

1.1. Vasküler EndotelVasküler Endotel2.2. TrombositlerTrombositler3.3. Koagulasyon SistemiKoagulasyon Sistemi


1-Vasküler Endotel1-Vasküler Endotel

Yaralanma Noktası

Endotel Bazal membran Arteryel düz kas

ESM (Kollajen)

Endotelin serbestlenmesivazokonstriksiyon yaratır

Refleks vazokonstriksiyon


2-Trombositler2-Trombositler

Endotel Bazal membran Kollajen

Trombosit adezyonu

Şekil değişikliğiGranül serbestleşmesi(ADP, TXA2)

Toplanma

Agregasyon(hemostatik tıkaç)

23

4

5

1


3-Koagülasyon Sistemi3-Koagülasyon Sistemi

Fibrinojen grubu proteinler; Fibrinojen grubu proteinler; Faktör I, V, VIII, XIII.Faktör I, V, VIII, XIII.

Protrombin grubu proteinler; Protrombin grubu proteinler; Faktör II, VII, IX, X.Faktör II, VII, IX, X.

Kontakt grubu proteinler; Kontakt grubu proteinler; Faktör XI, XII, prekallikrein, Yüksek molekül Faktör XI, XII, prekallikrein, Yüksek molekül

ağırlıklı kininojen (HMWK)ağırlıklı kininojen (HMWK)


KoagülasyonKoagülasyon

1964 yılında öne sürülen kaskad hipotezine göre; 1964 yılında öne sürülen kaskad hipotezine göre; ekstrintik ve intrinsik sistemler Faktör X’un Faktör Xa’ya ekstrintik ve intrinsik sistemler Faktör X’un Faktör Xa’ya aktive olmasıyla birleşirler. aktive olmasıyla birleşirler.

Aktif FX, FII, FV, Ca++ iyonları ve fosfolipidlerle Aktif FX, FII, FV, Ca++ iyonları ve fosfolipidlerle birleşerek protrombin aktivatör komplexini oluşturur. Bu birleşerek protrombin aktivatör komplexini oluşturur. Bu kompleks FII’nin FIIa’ya dönüşümünü katalizler. kompleks FII’nin FIIa’ya dönüşümünü katalizler.

Trombinin fibrinojen üzerinde proteolitik etkisiyle fibrin Trombinin fibrinojen üzerinde proteolitik etkisiyle fibrin monomerleri polimerize olarak uzun fibrin liflerini monomerleri polimerize olarak uzun fibrin liflerini oluştururlar. oluştururlar.

Trombin aynı zamanda, Ca++ iyonları varlığında faktör Trombin aynı zamanda, Ca++ iyonları varlığında faktör XIII’ü aktive eder ve fibrin satbilizasyonunun XIII’ü aktive eder ve fibrin satbilizasyonunun sağlanmasıyla koagulasyon süreci sonlanır. sağlanmasıyla koagulasyon süreci sonlanır.


Fibrinojen FibrinTrombin

Protrombin

XaVa

VIIa

TF

Ekstrinsik Yol

IXa

VIIIa

XIa

XIIa

Intrinsik Yol

XIIIaFibrin

VVIII

Yumuşak pıhtı

Sert pıhtı


LABORATUVARIMIZDA LABORATUVARIMIZDA Çalışılan Trombofili Çalışılan Trombofili PaneliPaneli

FII G20210AFII G20210A FV Leiden FV Leiden G1691A FV Cambridge G1091CFV Cambridge G1091C MTHFR C677TMTHFR C677T MTHFR A1298CMTHFR A1298C


Tromboz-trombofiliTromboz-trombofili

Pıhtılaşma mekanizmasının patolojik sürece girmesine TROMBOZ denir

Trombofili (Thrombo-philia: trombozu sevme) trombozaeğilim yaratan tabloları tanımlamakta kullanılan bir terimdir.

Kalıtsal trombofililer (kalıtımsal trombofililer) yani Kalıtsal trombofililer (kalıtımsal trombofililer) yani pıhtılaşma bozuklukları genel olarak basit tanımlamayla pıhtılaşma bozuklukları genel olarak basit tanımlamayla kanın pıhtılaşmaya eğilim gösterdiği bazı hastalıklardır. kanın pıhtılaşmaya eğilim gösterdiği bazı hastalıklardır.

Bu hastalıklarda Bu hastalıklarda kanın pıhtılaşmasına bağlı damar kanın pıhtılaşmasına bağlı damar tıkanıkları (tromboemboli), kalp, akciğer ve beyin gibi tıkanıkları (tromboemboli), kalp, akciğer ve beyin gibi organlarda pıhtı oluşması, gebeliklerin düşük veya ölü organlarda pıhtı oluşması, gebeliklerin düşük veya ölü doğum veya rahim içi gelişme geriliğidoğum veya rahim içi gelişme geriliği ile sonuçlanması ile sonuçlanması gibi problemler yaşanmaktadır. gibi problemler yaşanmaktadır.


Tromboz-trombofiliTromboz-trombofili Tromboz gelişimi multifaktoriyeldir. Cok sayıda edinsel ve kalıtsal faktorun değişik

mekanizmalarla tromboz oluşumuna neden olduğu bilinmektedir.

Arteriyel ve venoz sistemde trombus formasyonunun farklı olması, bu iki sistemde farklı etiyolojilerin rol oynadığını duşundurmektedir.

Arteriyel sistemde endotel hasarı ve trombositlerin fonksiyonel bozukluklarının onemli rol oynadığı, venoz sistemde ise daha cok staz ve pıhtılaşma sistemine ait bozuklukların tromboz gelişimine neden olduğu bilinmektedir.

Şimdiye dek tanımlanan kalıtsal trombofilik sendromların buyuk bir kısmında sadece venoz tromboz eğiliminin olması dikkat cekicidir.


Kalıtsal trombofiliKalıtsal trombofili

Trombotik olayların ailesel olabileceği yuzyılın başında dikkati cektiği halde, pıhtılaşma sistemi konusundaki bilgilerin netleşmesi ile ancak 1960’ların sonunda kalıtsal trombofililer aydınlatılmaya başlanmıştır.

1965’de antitrombin eksikliği, 1981’de protein C eksikliği ve 1984’de protein S eksiklikleri tanımlanmıştır. Bu uc eksiklik, kalıtsal trombofililerin sadece %15’ini oluşturur .

1993’de APC direnci ve 1994’de Faktor V Leiden mutasyonunu tanımlamaları trombofilili ailelerin %50’sinde, trombozlu hastaların ise %20’sinde etiyolojinin aydınlatılmasını sağlamıştır.


Kalıtsal trombofiliKalıtsal trombofili

Yine 1994’de hiperhomosisteineminin, 1996’da protrombin geninde bir mutasyonun (protrombin 20210 alleli) kalıtsal trombofiliye yol açtığı gösterilmiştir

Bunlar dışında her geçen gün kalıtsal trombofiliye neden olduğu iddia edilen bozukluklar tanımlanmaktadır.

Bununla beraber günümüzde hala kalıtsal trombofili düşünülen vakaların %40-60’ında tüm incelemelere rağmen nedeni ortaya koymak mümkün olamamaktadır.


Edinsel trombofili nedenleri

Arteriyel tromboz nedenleri Venöz tromboz nedenleri İleri yaş İleri yaş Ateroskleroz Genel cerrahi girişim Sigara içme Ortopedik cerrahi girişim Hipertansiyon Travma Diabetes mellitus İmmobilizasyon Antifosfolipid sendromu Antifosfolipid sendromu LDL kolesterol yüksekliği Konjestif kalp yetersizliği Hipertrigliseridemi Nefrotik sendrom Sol kalp yetersizliği Obezite Atrial fibrilasyon Malignite Oral kontraseptif kullanımı Varisler Östrojen kullanımı Gebelik Lipoprotein(a) yüksekliği Postpartum dönem Polistemi Oral kontraseptif kullanımı Hipervizkozite sendromları Östrojen kullanımı Lökostazis sendromları Behçet Hastalığı Yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu, trombotik trombositopenik purpura, hemolitik üremik sendrom Vaskülitik sendromlar


Kalıtsal trombofili nedenleri

Bozukluk Toplumdaki sıklığı (%) Trombozlu hastalarda sıklığı (%)

Antitrombin eksikliği 0.02 1

Protein C eksikliği 0.2 3

Protein S eksikliği 0.1 1-2

APC direnci/FV Leiden mutasyonu 3-6 20

Hiperhomosisteinemi 5-10 10-25

Protrombin 20210 alleli 1-2 6

FVIII yüksekliği 11 25


Trombus oluşumu

Trombus oluşumunu kontrol eden pek çok mekanizma vardır.

Bu mekanizmalardaki aksaklıklar klinik olarak teklikeli sonuçlar doğurur. Çok fazla mekanizma ve enzimi içeren kogulasyon sistemi patolojik trombin oluşmasını engeller.

Son dönemde üzerinde sıklıkla durulan antitrombin III, vitamin K bağımlı Protein C sistemi, ve “Tissue Factor Pathway Inhibitor 1” (TFPI) koagulasyon sisteminde önemli mekanizmalardır.

Kalıtsal kusurlar antikoagülan ve antitrombus mekanizmalarının işleyişini bozabilir. Bunlar arasında Antitrombin III eksikliği, Protein C ve S eksiklikleri Displazminojemiler, Disfibrinojemiler, Homocystinuria sayılmaktadır.


Antitrombin (AT) eksikliği

Antitrombin (AT) eksikliği: AT, trombinin primer inhibitorudur, ayrıca diğer aktif serin proteazları da (IXa, Xa, XIa, XIIa, kallikrein) inhibe eder.

Dolayısıyla fibrin formasyonunun en guclu fizyolojik inhibitorudur.

Etkisi heparin veya heparin benzeri molekullerin varlığında yaklaşık 1000 kat artar.

AT geni 1. kromozomdadır (1q23- 1q24)


Protein C (PC) eksikliği

Protein C (PC) eksikliği: PC pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu sırasında trombin tarafından kesilerek aktive protein C (APC) halini alır.

APC, FVa ve FVIIIa’yı selektif olarak proteolize uğratır. PC geni 2. kromozomdadır (2q13-2q14).

PC geninde şimdiye kadar 160’dan fazla mutasyon bildirilmiştir.


Protein S (PS) eksikliği

Protein S (PS) eksikliği: PS, APC’nin FVa ve FVIIIa’yı inaktivasyonunda nonenzimatik kofaktördür.

Plazmada %40’ı serbest, %60’ı C4b- bağlayıcı protein (C4b-BP) ile bağlı dolaşır.

Sadece serbest kısmı APC’ye kofaktörlük yapar. PS kendisi de tenaz ve protrombinaz komplekslerini

inhibe edebilir, bu reaksiyon APC’den bağımsızdır. PS ayrıca tirozin kinaz reseptörüne ve damar düz kas

hücrelerinde spesifik reseptörlere bağlanarak hücre proliferasyonuna katılır.

PS geni 3. kromozomdadır (3p11.1 - 3p11.2).


Faktör VIII (FVIII) duzeyinde artma

Faktör VIII (FVIII) duzeyinde artma: Derin ven trombozlu hastalarda FVIII düzeyinin yüksek olduğu ve bu durumun ailesel olabildiği bildirilmiştir.

Ancak henüz FVIII artışına neden olan genetik bir mutasyon tanımlanamamıştır. FVIII düzeyi pek çok gen tarafından kontrol edilmekte ve edinsel olarak da (akut faz reaktanı olarak) artabilmektedir.


Faktör V GeniFaktör V Geni Cripe ve ark. 1992Cripe ve ark. 1992 FV geni 1. kromozomdadır (1q21-25). Gen 80 kilobazdır; 24 intron - 25 ekzonGen 80 kilobazdır; 24 intron - 25 ekzon

13. ekzonda 4 bazlık bir delesyon 13. ekzonda 4 bazlık bir delesyon 13. ekzonda 2856. nükleotidde 4 bazlık bir 13. ekzonda 2856. nükleotidde 4 bazlık bir

insersiyoninsersiyon 7. ekzonda yer alan G/C mutasyonu7. ekzonda yer alan G/C mutasyonu 13. ekzonda 4070. bazda mutasyon (His1299Arg)13. ekzonda 4070. bazda mutasyon (His1299Arg) 10. ekzonda 1691. bazda G/A mutasyonu(FV 10. ekzonda 1691. bazda G/A mutasyonu(FV

Leiden)Leiden)


FV Leiden FV Leiden G1691A

Faktör V A-506-G (FV LEIDEN) mutasyonu ve APC direnci:

FV karaciğerde ve megakaryositlerde sentezlenen tek zincirli bir plazma glikoproteinidir. FVa protrombinaz kompleksinde FXa ile beraber trombin oluşumunda rol oynar.

APC, FVa’yı proteolize uğratarak antikoagulan etkisini gösterir.

Genin 10. exonunun 1691 no’lu nukleotidinde G-A değişimi olması, molekülde aminoasit dizisini A-506-G şeklinde değiştirmektedir.

Bu mutasyonun FVa’nın APC tarafından inaktivasyonunu engellediği gosterilmiştir.


Faktör V Leiden=APC Faktör V Leiden=APC DirenciDirenci

10DNAFV Geni

506

FV proteini

1691



Bu durum ilk olarak Hollanda’nın Leiden kentinde çalışan bilim Bu durum ilk olarak Hollanda’nın Leiden kentinde çalışan bilim adamları (Bertina ve ark.) tarafından bulunmuştur. adamları (Bertina ve ark.) tarafından bulunmuştur.

Dünyada sağlıklı bireylerde %3-12 oranında, ilk kez venöz Dünyada sağlıklı bireylerde %3-12 oranında, ilk kez venöz tromboemboli geçirenlerde %18-20 sıklığında görülür, tüm tromboemboli geçirenlerde %18-20 sıklığında görülür, tüm trombofililerin %50'sini meydana getirmektedir. trombofililerin %50'sini meydana getirmektedir.

Ülkemizde yaklaşık %9 oranında görülmektedir. Yaklaşık 500 Ülkemizde yaklaşık %9 oranında görülmektedir. Yaklaşık 500 gebeden birisinde Faktör V Leiden mutasyonu görülür. gebeden birisinde Faktör V Leiden mutasyonu görülür.

F V Leiden mutasyonu ve ona bağlı aktive protein C rezistansı F V Leiden mutasyonu ve ona bağlı aktive protein C rezistansı (APCR) kalıtsal trombofililerin en sık nedenidir.(APCR) kalıtsal trombofililerin en sık nedenidir.

Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda protein C tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir protein C tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir direnç (rezistans) oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı direnç (rezistans) oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı denir. Aktive protein C rezistansının hemen hemen %90'dan fazla denir. Aktive protein C rezistansının hemen hemen %90'dan fazla oranda sebebi olması nedeniyle Faktör V Leiden mutasyonu ile eş oranda sebebi olması nedeniyle Faktör V Leiden mutasyonu ile eş anlamlı gibi kullanılır. anlamlı gibi kullanılır.



O.D. aktarılan bu mutasyon aktive Protein C (APC)’nin Faktör V O.D. aktarılan bu mutasyon aktive Protein C (APC)’nin Faktör V üzerindeki bağlanma yerlerinden birinde bozulmaya sebep olur. APC üzerindeki bağlanma yerlerinden birinde bozulmaya sebep olur. APC sağlam halinde koagulasyon faktörleri Va ve VIIIa’yı kofaktör protein S sağlam halinde koagulasyon faktörleri Va ve VIIIa’yı kofaktör protein S varlığında inaktive eder. varlığında inaktive eder.

Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda protein C Faktör V'de Leiden mutasyonu denilen değişiklik olduğunda protein C tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir direnç (rezistans) tarafından inaktive edilemez yani protein C'ye karşı bir direnç (rezistans) oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı denir, bu da artmış trombin oluşur. Buna Aktive protein C (APC) rezistansı denir, bu da artmış trombin oluşumu ve hiperkoagulatif bir ortama yol açar. oluşumu ve hiperkoagulatif bir ortama yol açar.

Sağlıklı insanlara göre bu mutasyonu homozigot olarak taşıyanlarda 50-Sağlıklı insanlara göre bu mutasyonu homozigot olarak taşıyanlarda 50-100, heterozigotlarda 5-10 kat fazla tromboz riski vardır. 100, heterozigotlarda 5-10 kat fazla tromboz riski vardır.

APC rezistansı gösterilen olguların %80-90’inde FV Leiden mutasyonu APC rezistansı gösterilen olguların %80-90’inde FV Leiden mutasyonu bulunduğu bildirilmiştir.bulunduğu bildirilmiştir.

İnaktive edilemediği için aktif Faktör V miktarı artar ve aktif haldeki faktör İnaktive edilemediği için aktif Faktör V miktarı artar ve aktif haldeki faktör V normalden daha yavaş yıkıldığı için kişide pıhtılaşmaya bir eğilim V normalden daha yavaş yıkıldığı için kişide pıhtılaşmaya bir eğilim meydana gelir. meydana gelir.



Faktör V geninde Leiden mutasyonu taşıyıcıları ömür Faktör V geninde Leiden mutasyonu taşıyıcıları ömür boyu yüksek derecede derin ven trombozu (damar boyu yüksek derecede derin ven trombozu (damar tıkanıklığı) riskine sahiptirler. tıkanıklığı) riskine sahiptirler.

Faktör V Leiden geni açısından heterozigot bireylerde Faktör V Leiden geni açısından heterozigot bireylerde venöz tromboz riski ortalama 7 kat artarken venöz tromboz riski ortalama 7 kat artarken homozigotlarda risk artışı yaklaşık 80 kat olmaktadır. homozigotlarda risk artışı yaklaşık 80 kat olmaktadır.

Ancak yine de venöz tromboz görülme sıklığı çok Ancak yine de venöz tromboz görülme sıklığı çok yüksek değildir. Faktör V Leiden polimorfizminin arterial yüksek değildir. Faktör V Leiden polimorfizminin arterial tromboz riskini etkilediği kanıtlanmamıştır. tromboz riskini etkilediği kanıtlanmamıştır.

Faktör V Leiden mutasyonu gebelikte düşük, Faktör V Leiden mutasyonu gebelikte düşük, tekrarlayan gebelik kayıpları, preklampsi, gelişme tekrarlayan gebelik kayıpları, preklampsi, gelişme geriliği gibi durumlara sebep olabilir.geriliği gibi durumlara sebep olabilir.


FV CambridgeFV Cambridge

1091 pozisyonunda arjinin – treonin dönüşümüne neden olan tek nokta mutasyonu (G>C) Cambridge olarak adlandırılmıştır.

Factor V Cambridge, Arg306 Thr


FV CambridgeFV Cambridge


FV Hong KongFV Hong Kong

1090 pozisyonunda arjinin –glisin 1090 pozisyonunda arjinin –glisin dönüşümüne neden olan tek nokta dönüşümüne neden olan tek nokta mutasyonu (A>G) Hong Kong olarak mutasyonu (A>G) Hong Kong olarak adlandırılmıştır. (Arg306 by Gly)adlandırılmıştır. (Arg306 by Gly)


FV Hong KongFV Hong Kong


Protrombin (Faktör II) Protrombin (Faktör II) Geni Geni Poort ve ark. 1996 Poort ve ark. 1996 11p11-q12 11p11-q12 Gen 21 kilobazdır; 14 ekzon - 13 intronGen 21 kilobazdır; 14 ekzon - 13 intron

Protrombin-BARCELONAProtrombin-BARCELONA Protrombin-TOKUSHIMAProtrombin-TOKUSHIMA Protrombin-QUICK IProtrombin-QUICK I Protrombin- QUIK IIProtrombin- QUIK II Protrombin-HIMIProtrombin-HIMI Protrombin-G20210AProtrombin-G20210A


Protrombin (Faktör II) Protrombin (Faktör II) GeniGeni

Protrombin 20210 alleli: Protrombin geninde tanımlanan 20210. pozisyonda G-A değişimi plazma protrombin düzeyini arttırır ve venoz tromboz eğilimine neden olur.

Plazma protrombin düzeyinin ölçümü pek çok klinik durumdan etkilenebileceğinden tarama amacıyla kullanılmamaktadır.


Protrombin (Faktör II) Protrombin (Faktör II) G20210A gen mutasyonuG20210A gen mutasyonu

Protrombin (Faktör II) G20210A gen mutasyonu Protrombin (Faktör II) G20210A gen mutasyonu kalıtsal trombofililerden (pıhtılaşma bozukluklarından) birisidir ve faktör V Leiden mutasyonundan ) birisidir ve faktör V Leiden mutasyonundan sonra ikinci sıklıkta görülür. sonra ikinci sıklıkta görülür.

Protrombin genindeki mutasyondan dolayı kanda protrombin düzeyi artar Protrombin genindeki mutasyondan dolayı kanda protrombin düzeyi artar ve bu da pıhtılaşmaya eğilim yaratır. ve bu da pıhtılaşmaya eğilim yaratır.

Bu mutasyona sağlıklıbireylerde % 2, tromboemboli öyküsüBu mutasyona sağlıklıbireylerde % 2, tromboemboli öyküsüolanlarda % 6 oranında rastlanır.olanlarda % 6 oranında rastlanır.

Protrombin G20210A gen mutasyonu olanlarda tromboz için relatif riskProtrombin G20210A gen mutasyonu olanlarda tromboz için relatif risk 2- 2-66 kat artmıştır, gebelikte ise risk kat artmıştır, gebelikte ise risk 10-1510-15 kat artmaktadır. Bu mutasyon kat artmaktadır. Bu mutasyon açısından taşıyıcı olanlarda da protrombin düzeyi artar ve tromboz riski açısından taşıyıcı olanlarda da protrombin düzeyi artar ve tromboz riski 2,8 kat artar.2,8 kat artar.

Protrombin gen mutasyonu gebelikte tekrarlayan düşükler ve gelişme Protrombin gen mutasyonu gebelikte tekrarlayan düşükler ve gelişme geriliği açısından riski arttırırken preeklamposi ile bir ilişkisi geriliği açısından riski arttırırken preeklamposi ile bir ilişkisi gösterilememiştir.gösterilememiştir.


Protrombin (Faktör II) Protrombin (Faktör II) Proteini Proteini

72kDa, 569 aminoasit72kDa, 569 aminoasit

3’-UTRDNA

20210


Metilentetrahidrofolat Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Geni ve Redüktaz (MTHFR) Geni ve EnzimiEnzimi

1p36.23-p34.3 yer alan 2.2 kb uzunluğunda ve 1p36.23-p34.3 yer alan 2.2 kb uzunluğunda ve 11 ekzondan oluşur (123). 11 ekzondan oluşur (123).

Ekzonlar 102-432 baz uzunluğunda iken Ekzonlar 102-432 baz uzunluğunda iken intronlar 250-1500 baz uzunluğundadır.intronlar 250-1500 baz uzunluğundadır.

Enzimin 70 ve 77 kDa’luk iki alt birimi olup, Enzimin 70 ve 77 kDa’luk iki alt birimi olup, stoplazmik bir proteindir. stoplazmik bir proteindir.

Folat metabolizmasında önemli bir fonksiyona Folat metabolizmasında önemli bir fonksiyona sahiptir.sahiptir.


Metilentetrahidrofolat Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR)Redüktaz (MTHFR)

Kalıtsal trombofililerden (pıhtılaşma bozukluklarından) birisi olan Kalıtsal trombofililerden (pıhtılaşma bozukluklarından) birisi olan MTHFR gen mutasyonunda metilentetrahidrofolat enzim geninde MTHFR gen mutasyonunda metilentetrahidrofolat enzim geninde mutasyon sonucu homosistein düzeyi artar (hiperhomosisteinemi) mutasyon sonucu homosistein düzeyi artar (hiperhomosisteinemi) ve pıhtılaşmaya eğilim oluşur. ve pıhtılaşmaya eğilim oluşur.

En sık C677T mutasyonu görülür. Toplumlarda %2-15 oranında En sık C677T mutasyonu görülür. Toplumlarda %2-15 oranında görülür. görülür.

Hiperhomosisteinemi MTHFR gen mutasyonu dışında başka Hiperhomosisteinemi MTHFR gen mutasyonu dışında başka nedenlerle de oluşabilir. nedenlerle de oluşabilir.

Hiperhomosisteinemi de hem arteriel hem venöz tromboza eğilim Hiperhomosisteinemi de hem arteriel hem venöz tromboza eğilim artar.artar.

MTHFR mutasyonunun tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkisi MTHFR mutasyonunun tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkisi çalışmalarda net olarak gösterilememiştir. Çalışmaların bazıları çalışmalarda net olarak gösterilememiştir. Çalışmaların bazıları MTHFR mutasyonu ile tekrarlayan düşükler arasında ilişki MTHFR mutasyonu ile tekrarlayan düşükler arasında ilişki olduğunu gösterirken çoğu çalışmada bir ilişki gösterilememiştir.olduğunu gösterirken çoğu çalışmada bir ilişki gösterilememiştir.


Metilentetrahidrofolat Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR)Redüktaz (MTHFR)

MTHFR mutasyonu olan hastalarda folik asit seviyesi MTHFR mutasyonu olan hastalarda folik asit seviyesi azaldığı için gebelikte fetusta nöral tüp defekti gelişme azaldığı için gebelikte fetusta nöral tüp defekti gelişme riski artmıştır. Hem heterozigot hem homozigotlar için riski artmıştır. Hem heterozigot hem homozigotlar için nöral tüp defekti riski artmıştır. Bu risk gebelik nöral tüp defekti riski artmıştır. Bu risk gebelik sırasında folik asit tedavisi verilerek azaltılır. Bu sırasında folik asit tedavisi verilerek azaltılır. Bu hastalara ayrıca vitamin B12, vitamin B6 takviyesi de hastalara ayrıca vitamin B12, vitamin B6 takviyesi de verilir.verilir.

Hiperhomosisteinemi sonucu çeşitli damarlarda Hiperhomosisteinemi sonucu çeşitli damarlarda pıhtılaşmaya bağlı tıkanıklıklar sonucu kalp krizi, pıhtılaşmaya bağlı tıkanıklıklar sonucu kalp krizi, beyinde damarlarında tıkanıklık gibi durumlar beyinde damarlarında tıkanıklık gibi durumlar oluşabilmektedir. Osteoporoz (kemik erimesi) daha oluşabilmektedir. Osteoporoz (kemik erimesi) daha erken yaşlarda gelişebilmektedir. Hiperhomosisteinemi erken yaşlarda gelişebilmektedir. Hiperhomosisteinemi ile demans arasındaki ilişkiden şüphe edilmektedir. ile demans arasındaki ilişkiden şüphe edilmektedir.


Hiperhomosisteinemi

Hiperhomosisteinemi: Hem arteriyel hem de venoz tromboza neden olabildiği gosterilmiş tek kalıtsal trombofili nedenidir.

Kalıtsal ve edinsel nedenler ile gelişebilmektedir.

Son calışmalarda MTHFR mutasyonlarının toplumda çok sık gorulduğu, folik asit eksikliği olmayan mutantlarda homosistein düzeyinin normal olduğu gosterilmiştir.

Bu nedenle MTHFR mutasyonları ile tromboz arasındaki ilişki tartışmalıdır.


MTHFR MTHFR C677T MutasyonuC677T Mutasyonu

Dördüncü ekzon bölgesinde yer alan 677. baz olan Dördüncü ekzon bölgesinde yer alan 677. baz olan sitozin yerine timin geçmesiyle oluşan mutasyon sitozin yerine timin geçmesiyle oluşan mutasyon translasyon ürününde 226. sırada yer alan alanin translasyon ürününde 226. sırada yer alan alanin yerine valinin geçmesiyle neticelenir. yerine valinin geçmesiyle neticelenir.

Enzimin yapısını MTHFR geninde meydana gelen Enzimin yapısını MTHFR geninde meydana gelen C677T mutasyonu enzim aktivitesini azaltmaktadır. C677T mutasyonu enzim aktivitesini azaltmaktadır.

Bu da 5-metiltetrahidrofolat seviyesinde azalmasına ve Bu da 5-metiltetrahidrofolat seviyesinde azalmasına ve homosisteinin metiyonine dönüşememesine ve bunun homosisteinin metiyonine dönüşememesine ve bunun sonucunda plazma homosistein seviyesinin sonucunda plazma homosistein seviyesinin yükselmesine neden olur.yükselmesine neden olur.


MTHFR MTHFR C677T MutasyonuC677T Mutasyonu

Gen 2.2 kb; 102-432 bp ekzon - intron Gen 2.2 kb; 102-432 bp ekzon - intron 250-1500 b 250-1500 b

4DNA

677

226MTHFproteini


Metilentetrahidrofolat Redüktaz Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Enzimi(MTHFR) Enzimi

4DNA

677


MTHFR MTHFR A1298CA1298C Mutasyonu Mutasyonu

İkinci sık görülen mutasyon, 1298A>C başkalaşımıdır ve İkinci sık görülen mutasyon, 1298A>C başkalaşımıdır ve MTHFR’nin regülatör bölgesinde yer alan Glutamat’ın Alanin’e MTHFR’nin regülatör bölgesinde yer alan Glutamat’ın Alanin’e dönüşümü izlenir. dönüşümü izlenir.

Bu başkalaşım enzim aktivitesini azaltır ama 677T allel değişimi Bu başkalaşım enzim aktivitesini azaltır ama 677T allel değişimi kadar belirgin değildir. kadar belirgin değildir.

In vitro koşullarda 1298C alleli homozigot olan bireylerde enzim In vitro koşullarda 1298C alleli homozigot olan bireylerde enzim aktivitesi % 40 kadar azalmıştır ancak plasma homosistein aktivitesi % 40 kadar azalmıştır ancak plasma homosistein düzeyleri kontrollere göre yüksek değildir. düzeyleri kontrollere göre yüksek değildir.

Bununla beraber, kombine MTHFR C677T ve A1298C Bununla beraber, kombine MTHFR C677T ve A1298C mutasyonlarının birlikte bulunması MTHFR aktivitesinin %40-50 mutasyonlarının birlikte bulunması MTHFR aktivitesinin %40-50 oranında azalmasına buna bağlı olarak da hiperhomosisteinemi oranında azalmasına buna bağlı olarak da hiperhomosisteinemi gelişimine ve plazma folat düzeylerinin azalmasına neden olduğu gelişimine ve plazma folat düzeylerinin azalmasına neden olduğu rapor edilmiştir. rapor edilmiştir.

Genel populasyonun %15-20 kadarı MTHFR varyantlarının biri Genel populasyonun %15-20 kadarı MTHFR varyantlarının biri açısından heterozigottur.açısından heterozigottur.


KaynaklarKaynaklar

http://www.jinekolojivegebelik.com http://www.jinekolojivegebelik.com Cripe L.D., Moore K.D., Kane W.H. (1992) Structure of the Gene for Human Coagulation Factor V.

Biochemistry 31, 3777-3785. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3'-untranslated region

of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996 Nov 15;88(10):3698-703.

Emre Tepeli ve ark. Eskişehir İlinde İdiyopatik Tekrarlayan Gebelik Kayıpları İle Metilentetrahidrofolat Reduktaz (MTHFR) C677T Ve A1298C Polimorfizmleri Arasındaki İlişki Osmangazi Tıp Dergisi 2007; 29(1):1-11

Williamson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglin T. Factor V Cambridge: a new mutation (Arg306-->Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood. 1998 Feb 15;91(4):1140-4.

Chan WP, et al. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese. Blood. 1998 Feb 15;91(4):1135-9

www.thd.org.tr Tonetti C., Burtscher A., Bories D., Tulliez M., Zittoun J. Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency in

Four Siblings: A Clinical, Biochemical, and Molecular Study of the Family. Am J Med Genet (2000), 91(5), 363-367.

Rady P.L., Tyring S. K., Hundnall S. D., et al. Methylenefetrahydrofolate Reductase (MTHFR): The Incidenee of Mutations C677T and A1298C in the Ashkenazi Jewish Population. Am J Med Genet (1999), 86(4), 380-384.

Ulutin T. (2000) Hemostaz, Koagulasyon Proteinleri veya Faktörleri, Fibrinolizis, Tromboz, In: Ulutin T., Cengiz M., Yüksel A. (Eds) Tıbbi Biyolojik Bilimler Bölümü, Tıbbi Biyoloji Ders Notları, Nobel Tıp Kitabevi.

trombofili paneli ve genleri arş. grv. asuman ÖzgÖz

Documents