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Trombofilias Trombofilias Adquiridas y HereditariasAdquiridas y Hereditarias:
GI-FRECV
Grupo de estudio “Trombofilias”
Enero 2004
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Hemostasia
Hereditarias/Adquiridas
Fact. de coagulación
Plaquetas
Vasos sanguíneos
Hereditarias/Adquiridas
Factores plasmáticos
Plaquetas
Endotelio
Hemorragia Trombosis
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ECV: Factores de riesgo clásicos
+++
+++
EdadAnticonceptivos oralesObesidad
+++++
DiabetesTabaquismoHipertensiónHipercolesterolemiaHipertrigliceridemia
Arterial
PostoperatorioTraumatismoCáncerEmbarazoInsuficiencia cardíacaSíndrome nefrótico
++++++
Venosa
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ECV: Factores de riesgo
Trombofilias hereditarias
• No modificables
Dislipidemias
Hipertensión arterial
Obesidad
Tabaquismo
Sedentarismo
Trombofilias adquiridas
• Modificables
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Trombofilia
Estado de mayor propención a trombosis,sin factores de riesgo conocido.
• Adquiridas
• Hereditarias
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Trombofilias Adquiridas (inmunes)
• Anticuerpos Antifosfolípidos (Ac aFL)
• Anticuerpos Inducidos por Heparina (AcIH)
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Ac aFL Características generales
• Grupo heterogéneo de Acs
• IgG, IgM, IgA
• Trombosis (venosa y arterial)• Abortos espontáneos a repetición• Trombocitopenia
• SAF Primario, Secundario: Enf. Autoinmunes, Fármacos, Infecciones
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Ac aFL Antígenos
• Proteínas del Sistema Proteína C • PC, PS, Trombomodulina
• Anexina-V
• Kininógeno de alto peso molecular
• Fosfolípidos aniónicos: FS, CL
• Beta 2 Glicoproteína I (2GPI)
• Protrombina (PT)
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I
NH2
2GPI• 326 aa, 50 kDa
• 5 dominios
• Unión a moléc. aniónicas
I
Enz. Restr.:
BstBI
• Polimorfismos
PM Prod. Ser/ Trp/ N PCR Ser Ser Trp/Trp
148
85
67
Cys306Gly
Ser88Asn
Val247Leu
Trp316Ser
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Ac aFL Mecanismos trombogénicos
Micropartículasplaquetarias
TXA2R
TXA2
2GPI
FcRIIa
-
GPIIb-IIIa
FibrinógenoCD62P
CD63
Monocito
Fibrinógeno
Fibrina
Trombina
ATIII
PGI2
Protrombina
FXa- FVa
FXFIXa FVIIIa
FVIIa
Sist Proteína C ¿ICAM?¿V3?¿GPIb?
a2GPI (IgG)FS
Gránulo
Lisozoma
Transducciónde señales
GPIIb-IIIa
CD62-PCD62-L
Plaqueta
Monocito
Ac aFLFT
Ac aFL
Ac aFL
Ac aFL
Ac aFL
Células endoteliales
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Ac aFL
Pruebas diagnósticas
• Citometría de flujo
• ELISAs de fase sólida• aCL• anti-2GPI• aPT
• Anticoagulante lúpico• dTP• KCT• dRVVT
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• Trombosis venosa o arterial (imagen, doppler o histopatología)
• Perdida fetal recurrente (>1 muerte fetal >10 semanas; >3 de <10 semanas)
: 1 criterio clínico + 1 criterio laboratorio>
• aCL-IgG y/o IgM moderado o alto2 veces (6 semanas). aCL dependiente de 2GPI
• AL (+) 2 veces (6 semanas)
>
>
Ac aFL Diagnóstico del SAF
Criterios Clínicos
Criterios de Laboratorio
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Ac aFL Prevalencia en pacientes VIH positivos
0000
N.S.
3.827.95
N.S.
1.916.34
N.S. 3.8211.17
IgG, IgM, IgAPalomo I, Alarcón, Sepulveda C, Pereira J, Espinola R, Pierangeli S. Prevalece of antiphospholipid and antiplatelet antibodies in human immunodeficiency virus(HIV)-infected Chilean patients. J Clinical Laboratory Analysis (Submited).
Anticoagulante Lúpico
aPT
anti-2GPI
aCL
p%n%n
Controles(n=52)
Pacientes (n=63)
Ac aFL
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Ac aFL Prevalencia en pacientes diabéticos
0000
NS4.4499
NS4.4422
NS3.3344
IgG, IgM, IgA
Paper: Preparando correción
AL
aPT
Anti-2GPI
aCL
%n%n
PGrupo control(n:90)
Pacientes(n:100) Ac aFL
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Ac aFL
Prevalencia en Embarazadas normales
Vásquez M, Arias F, Alarcón M, Palomo I. Med Clin (Barc) 2002,118(1)
0000AL
1.110.822aCL
%nn
Grupo Control (n:90)
Embarazadas (n:246)
%
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Ac aFL
Prevalencia en pacientes portadores de LES
<0.00012.2220.018
<0.00011.1123.321
<0.00013.3344.440
IgG, IgM, IgA
Palomo, I; Pereira, J; Alarcón, M; Larraín AM; Pinochet, C; Vásquez., M; Vélez, MT; León, M; Espínola, R; Pierangeli,S. Antiphospholipid antibodies in childrean patients witch systemic lupus erythematosus. Laboratory and Clinical Medice 140(5): 306-311, 2002
aPT
anti-2GPI
aCL
%n%n
p Controles (n:90)
Pacientes (n:90)
AcaFL
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0.2
3.2 (1.1 -1.2)
2.1 26.214
<0.004 8.9 (0.5 -19.1)
3.2313.731
<0.014.0 (1.4 - 16.1)
4.84
25.257
anti-2GPI
aPT
aCL
POdds ratio%n%n
Controles (n=95)
Pacientes (n=226)
Ac aFl Prevalencia en pacientes con Trombosis
(venosa o arterial)
IgG, IgM, IgAPalomo, I; Pereira, J; Alarcón, M; Pinochet, C; Vásquez., M; Vélez, MT, Sandoval J, Icaza G, Pierangeli, S. Prevalece and isotype distribution of antiphospholipid antibodies in unselected Chilean patients with venous and arterial thrombosis. Clinical Rheumatology (aceptado)
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Trombofilias hereditarias
• Factor V Leiden• Protrombina G20210A
• Deficiencia de Antitrombina III (cuali / cuanti)• Deficiencia de Proteína C (cuali / cuanti)• Deficiencia de Proteína S (cuali / cuanti)• Hiperhomocisteinemia
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IX IXa-VIIIa
Factor V Leiden(Resistencia a la Proteína C activada)
XII colágeno XIIa
Calicreína PK HMWK
XI XIaHMWK
VIII
FT
VII VIIa-FT
X Xa-Va XIII
Protombina Trombina XIIIa
Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable
V
Ca+2
Ca+2
Ca+2
Ca+2 Ca+2
XIIa Daño vascular
Sist. PC
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PCR y Enz. restricción MnLI
267 bp
200 bp
163 bp
67 bp
37 bp
Patrón PM
ProductoPCR A/A G/A G/G
Factor V Leiden
Resistencia a la PCA
FV
Arg506Glu
G1691A
(CGA/CAA)
Gen FV Crom. 1
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IX IXa-VIIIa
Protrombina G20210A
XII colágeno XIIa
Calicreína PK HMWK
XI XIaHMWK
VIII
FT
VII VIIa-FT
X Xa-Va XIII
Trombina XIIIa
Fibrinógeno Fibrina Fibrina estable
V
Ca+2
Ca+2
Ca+2
Ca+2 Ca+2
XIIa Daño vascular
Protrombina
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“Nested” PCR
A/A G/GG/A
270 bp
148 bp
Protrombina G20210A
concentración plasmática de laProtrombina = 30%
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Factor V Leiden y Protombina G20210A: Prevalencia en pacientes con trombosis (no seleccionados) e individuos sanos.
Pacientes Grupo Control Odds Ratio p (n:158) (n:160)
n % n %
Factor V Leiden 8 5.1 2 1.3 4.2 0.04 (1.01-29.3)
Protrombina G20210A 8 5.1 4 2.5 2.08 N.S (0.6-8.4)
Polimorfismo
Paper en preparación
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Estudio de Trombofilia
• Antitrombina III Antigénico Funcional
• Proteína C Antigénico Funcional
• Proteína S Total
• Resist. a la PC activada Coagulación
Est. molecular (FV Leiden)
• Homocisteína plasmatica Total
• AL/aCL
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Factores de riesgo de trombosis
FV Leiden 2,5
Obesidad 3,7
19,3FV Leiden + obesidad
se potencian
Factor de riesgo Riesgo relativo deTrombosis arterial
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Líneas de trabajo futuro
• Ac aFL
- Polimorfismos de β2GPI
- aFLs en normales y grupos de diferentes patologías
- Mecanismos trombogénicos asociados a plaquetas
• Trombofilias hereditarias
- Estudios en pacientes seleccionados
•Tratamiento ambos
- Antiagregantes plaquetarios en productos naturales
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Dra. Silvia Pierangeli Antiphospholipid Standardization LaboratoryMorehouse School of MedicineAtlanta, GA, USA
Dr. Jaime Pereira G. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis P. Universidad Católica de Chile
Lab. Inmunología y HematologíaUniversidad de Talca
Dr. Antonio CabralDepto. de ReumatologíaInstituto Salvador SubiranCiudad de México, México
Dr. Ricardo ForastieroLaboratorio de HematologíaUniversidad FavoroloBuenos Aires, Argentina
Red de investigación