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Trombosis y Hemostasia
¿Quo Vadis ?
Vicente Vicente GarcíaServicio de Hematología y Oncología MédicaHospital Universitario Morales Meseguer
Universidad de Murcia
12 de mayoAuditorio de la Torre Werfen
Plaza de Europa 21-23L´Hospitalet del Llobregat, Barcelona
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Quo vadis, Dómine?
“Romam vado iterum crucifigi”«Voy hacia Roma para ser crucificado de nuevo»
Pedro, avergonzado de su actitud, vuelve a Roma a continuar su
ministerio, siendo posteriormente martirizado y crucificado cabeza
abajo
Quo vadis, hematólogo ?
“La importancia de saber de que huimos y donde queremos ir”
Domine, quo vadis? (1602) por Annibale Carraci
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ORIGEN DE LA HEMATOLOGÍA
HEMATOLOGÍA~1960
CLÍNICA LABORATORIO
HEMOTERAPEUTAS
Década de 1950-1960
December 6-9, 2008Moscone Convention Center
San Francisco, CA
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HEMATOLOGÍA-Rasgos que la definen -
*ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA
*SUSTENTADA EN EL LABORATORIO(Confluencia de la Biología y la Clínica)
Visión “bilingüe” de la Medicina
Mentalidad clínica anclada en sólida formación biológica
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HEMATOLOGÍA-Razones de su crecimiento -
*Diagnóstico
*Factores Pronósticos
* TERAPIA ADECUADA
Paciente
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FUNDAMENTOS DE LA HEMATOLOGÍA MODERNA - Hemostasia y Trombosis -
Observación Clínica
Base Biológica
DiagnósticoFactores
pronósticosTerapia y su
control Epidemiología
Área Multidisciplinaria
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TEORÍA DE LA COAGULACIÓN(Inicio y final del Siglo XX)
Protrombina
TromboplastinaTisular
Calcio
Trombina
Fibrinógeno Fibrina
1905
1991
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Teoría clásica de la coagulación (´05)
Tiempo de Protrombina de Quick (´35)Descubrimiento Vit K (´35)
1900 1920 1940 1950 1960 1970 1980 2000 2010
Antitrombina(´18)
TTP (´53)
Nomenclatura de la coagulación (´54)
Hipótesis de la cascada de la coagulación sanguínea (´64) Carboxilasa
dependiente de la Vit K(´75)
FIX es activado por FT-VIIa (´77)
Vit K Epóxido reductasa (´78)
Activación del FXI por trombina (´91)
Plasma acorta el tiempo de coagulación de hemofílicos (´36)
FIX (´47-´52)FV (´47)
FVII (´51)FIX (´53)
FXII (´55)FX (´56-57)
FXIII (´60)Factor Fletcher (65)
Factor Fitzgerald (´75)LMNA1 (´98) MCFD2 (´03)
Protein a C (´76)
Protein a S (´77)
TFPI (´87) Cofactor II Heparina Trombomodulina (´82)
ADAMTS13 (´01)
Conocimiento del Sistema de la Coagulación Sanguínea
Adaptado de Saito H et al, J Thromb Haemost 2011:9(Supl. 1) :352
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Rasgo FitzgeraldDeficiencia de HMWKg y PK
1-PN 2 Plasma Paciente
V. Vicente et al, Haematologia 1986; 19:41-48
Cuantificación de Proteínas
Inmunodifusión radial de Mancini
Inmunodifusión doble de Ouchterlony
Inmunoelectroforesis cuantitativa de Laurell
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Radio-CIE
J. Batlle, Mª F. LópezEstructura Multimérica del FvW
Fondo de Imagen AEHH
R. Lombardi, V. Vicente et al Br J Haematol 1981;49:61
Formas Variantes de la Enfermedad de von Willebrand
Formas Variantes de la Enfermedad de von Willebrand
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Papel del bazo en la liberación de FVIII/FvW por DDAVP
V Vicente et al, Blood 1981;60:1402
Cuantificación de FVIII por RIAPaciente A TH 21minTH 9min
Paciente BTH 20minTH 20min
DDAVP en cirróticos
PM Mannucci, V Vicente et al, Blood 1986;67:1148
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CIE de Protrombina
A) Plasma de paciente con TAOB) Plasma del pacienteC) Mezcla PN+ Plasma paciente con TAO
A
B
C
Trastorno de g-carboxilación hereditario
Proteína Actividad Actividadcoagulante antigénica (%) (%)
---------------------------------------------------------------------
FII <5 30
FVII <10 28
FIX <20 55
FX <10 60
PC --- 35
V. Vicente et al, Thromb Haemost 1985;51:343
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Light Transmission Aggregometry
Light Transmission Aggregometry
14C-serotonin uptake/release14C-serotonin
uptake/release
Platelet PhenotypingPlatelet PhenotypingPFA-100PFA-100
GPs Expression, Platelet Activation, Granule secretion
Electron Microscopy
Electron Microscopy
Blood SmearBlood Smear
Flow CytometryFlow Cytometry
Complete Blood Count
Complete Blood Count
Clot retractionClot retraction
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Evolución Hemostasia y Trombosis
1970
2016
TROMBOSIS
HEMORRAGIA
1
9
8
3
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( )TP del paciente en segundos Media de TP de controlesINR =
ISI
INR = Relación Internacional Normalizada ISI = Índice de Sensibilidad Internacional
INR
La estandarización y automatización del control de los anticoagulantes orales, es una de las contribuciones clínicas más notables de la Hematología moderna, impidiendo una
alta tasa de comorbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad tromboembólica.
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“ La Saga de los Sintroneros “
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Trombofilia Hereditaria- Enfermedad Monogénica (1980) -
Sistema de la Proteína C
Pacientes no seleccionados con ETV
Casos 254ª 2.132b
____________________________________________________
AT (%) 0,5 0,4PC (%) 1,5 3,1PS (%) 1,5 7,2
____________________________________________________TOTAL <5% 10%
a) MD Tabernero el al, Am J Haematol 1991;36:249b) J Mateo et al, Thromb Haemost 1997;77:444
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TROMBOFILIA HEREDITARIA
Romeo et al, Proc Natl Acad Sci USA, 1987
1*2*
1*.- Estructura del gen de la PC.2*.- Secuencia del exon 9 de dos pacientes con deficiencia congénita de PC
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A1 A2 B A2A3 C1 C2Ca2+: :
F5 Normal . . . GAC AGG CGA GGA ATA . . .
F5 Leiden: Q 506 . . . GAC AGG CAA GGA ATA . . .
Factor Va
Factor V Leiden
1691
R Bertina et al, Nature 1994;369:64
1691
Polimorfismos Enfermedad Tromboembólica moleculares Patología monogénica a poligénica
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Pruebas Coagulativas Evolución del Laboratorio de
Hemostasia y trombosis
……………….
NGS
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SIEMPRE HA SIDO, ES y SERÁ APASIONANTE- La Biología lo garantiza y el “bilingüismo” es cada
vez más necesario -
-Hemostasia y Trombosis –¿ Quo Vadis ?
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Campo de las Diátesis
Hemorrágicas
Campo de Enfermedad
tromboembólica
ACTIVIDAD ASISTENCIAL DEL ÁREA DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
*Diagnóstico* Coagulopatías
* Trastornos Plaquetarios
* Tratamiento* (Unidad de Hemofilia)
* Diagnóstico biológico
* Área Clínico-terapéutica (Interdisciplinar)
(Unidades Hopitalarias y Extrahospitalarias)
Generación de conocimiento
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Situación del Hematólogo
* Bilinguismo (Clínica y Biología)
* Cercanía con el paciente• Coagulopatías y Trastornos Plaquetarios• Anticoagulación (U.T.A.)
* Desarrollo Tecnológico y su rápida incorporación a la clínica• Laboratorio
REQUERIMIENTOS IMPRESCINDIBLES
- Necesidad de generar conocimiento: Innovación tecnológica con sentido Clínico. Innovación clínica, etc.
- Entender la necesidad de la multidisciplinariedad, colaboración y no exclusividad del hematólogo
FORTALEZAS
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Quo ibimus? Unidades de Futuro* Centros y Servicios Unidades de Referencia del Servicio Nacional de Salud (CSUR)
- Coagulopatías Congénitas ( Hemofilia). - Trastornos Plaquetarios Hereditarios.
Los CSUR para realizar su función adecuada tienen que mantener una relación fluida y constante con los Centros
sanitarios de su influencia
* Unidades de Tratamiento Antitrombótico (UTA)
- Hospitalarias-Extrahospitalarias. Multidisciplinarias.
El papel del hematólogo en la UTA es crucial como impulsor y coordinador de ellas (elaboración de protocolos, registros, estudios, etc). Nadie va a venir a
proponerlo HAY QUE HACERLO cada uno en su ambiente
Generación de
Conocimiento
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* Secuenciación a la carta
Coagulopatías, Trastornos plaquetarios, etc
INCORPORACIÓN TECNOLÓGICA
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Casustry 2008-2015:GenotypingCasustry 2008-2015:Genotyping
Sánchez-Guiu et al. Orphanet J Rare Dis. 2014
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1940´ 1950´ 1980´ 2000´ 2010
HNF
ACO
HBPM
Anti-IIa
ACODs
EVOLUCIÓN DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE
En terapia
1,2%
EstandarizaciónINR
Parenterales
Orales
U.T.A.Unidades
Multidisciplinarias
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HOW CAN BE IMPROVE QUALITY OF INR CONTROL?ANTICOAGULATION CLINICS
HOW CAN BE IMPROVE QUALITY OF INR CONTROL?ANTICOAGULATION CLINICS
• Anticoagulation clinics are services specialized in management of patients on anticoagulant therapy
• They were developed as a multidisciplinary means to mitigate the risk of bleeding while ensuring safe and effective care for patients taking warfarin
• Aims are the following:1.Determining the appropriate clinical indications for anticoagulant treatment2.Determining the laboratory tests necessary to pharmacological monitoring3.Prescribing the anticoagulation regimen based on the results of the
laboratory tests4.Defining the time intervals for regular anticoagulation controls5.Assessing the potential pharmacological interactions6.Taking care of patients undergoing surgical interventions7.Carrying out educational programs for patients and healthcare providers.
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EXPERIENCE
QU
ALIT
Y
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¿Necesitan los ACODs Unidades de terapia antitrombótica?
* Edad de la población. Control función renal, etc.
* Frecuencia de polimedicación. Control de interacciones
* Necesidad de intervenciones “cruentas” (Extracciones dentarias, biopsias colon, próstata, etc.). Protocolos
* Intervenciones quirúrgicas (caídas, etc.). Medidas a seguir
* Seguimiento de complicaciones hemorrágicas menores (epistaxis, gingivorragias, hematurias, etc.) y mayores. Protocolos de control hemorrágico
* Lugar de referencia para cuestiones médicas y de salud. Registros
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Generación de conocimiento en Ciencias de la Salud - Trombosis y Hemostasia -
Investigación Clínica* Ensayos Clínicos (Diagnósticos y terapeúticos)
* Estudios epidemiológicos
* Estudio de mecanismos
* Ensayos Clínicos
- (Diagnósticos y terapeúticos) -
* Estudios Epidemiológicos
* Estudio de Mecanismosde enfermar
Investigación Básica* Estudios Experimentales
“Mantiene una relación directa con el enfermo y busca ofrecerle una vida mejor y más larga”
Investigación Clínica (Translacional)
* Estudios “básicos”
* Multidisciplinaria* Trabajo en
equipo
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Perfil de polimorfismos
Fenotipo hemostático
PolimorfismoPolimorfismo
PolimorfismoPolimorfismoPolimorfismoPolimorfismo
PolimorfismoPolimorfismoPolimorfismo
Genesreguladores
Otros genes
Gen estructural
PolimorfismoCOMPLEJIDAD GENÉTICA DEL
FENOTIPO HEMOSTÁTICO
Factores Ambientales
(+)
(-)
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14
12 -------------------------------------------------------------------
10 -------------------------------------------------------------------
8 ------------------------------------------------------------------
6 ------------------------------------------------------------------
4 ------------------------------------------------------------------
2 Posición en cromosoma 9
Valo
r de
P –L
og10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 -------22 Cromosoma
SNP1 SNP2
C-G T-A A-T G-C
Casos Controles Casos Controles
GenomeWide Association Studies- GWAS-
Adaptado de TA Manolio NEJM 2010;363:166
SNP1
SNP2
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Farmacogenética de la terapia antitrombótica
Más Beneficioy Toxicidad
Ausencia de Beneficio y Toxicidad
Todos los pacientes con el mismo diagnóstico
Ausencia de Beneficio y más Toxicidad
Más Beneficio y ausencia de Toxicidad
Tratamiento
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AplicaciónExperimentación Análisis
Predicción del lugar de unión al mRNA diana utilizando análisis informático
Energía libre (∆G)ACCESIBILIDAD
Interacción miRNA/mRNA Interacción miRNA/mRNA
Efecto biológico del miRNA
MicroRNAs miRNAs son pequeños RNAs no codificantes (18 a 24 nucleótidos) que regula la expresión génica.Su acción biológica la ejerce uniéndose de forma secuencia específica a la región no codificante 3
´(UTR) del mRNA causando inhibición de la tradución y/o degradación del RNA
Estudios de validación
DesarrolloDiferenciaciónProliferaciónApoptosis
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36
New thrombophilic disorder: recessive and transient antithrombin deficiency due to hypoglycosylation-Hypothesis-
Identification of new mechanisms of AT deficiency might assist to discover new thrombophilias
HypothesisHypothesis
Caspers M et al., Thromb Haemost. 2012 Luxembourg B et al., Thromb Haemost. 2011
Congenital antithrombin deficiency
18% No mutations
82%
142 cases AT def
30 with AT deficiency but no SERPINC1 defects
Plasma AT and other glycoproteins: electrophoresis, HPLC and Q-TOF
Genetic analysis: Sanger and NGS
Our study enrolled
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El desarrollo de un Curriculum internacional para Trombosis y Hemostasia podría aportar los
requerimientos necesarios para ser un subespecialista en este
campo
C. Maclintock et al, J Thromb Haemost 2016;14:3-27.
Encuestas emitidas: 644
* Clínicos: 398 * Laboratorio: 232
* Hematólogos: 404 * No hematólogos: 240
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Becas, Bolsas de Viaje, estancias de corta duración, etc.
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Quo vadis, Hematólogo?
“Tu futuro es magnífico”
El hematólogo, debe de estar muy orgulloso de su situación si continua
con su “ministerio bilingüe”, y NO debe esperar “comiendo patatas
fritas” al lado de un aparato automatizado…….
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