trombosk $$ mikroangiopa - dsth.dk dorff.pdf · ahus=atypisk$hus$ • ahus(=atypiskhus:(•...

TMA

Trombo)sk Mikroangiopa)

Mikkel Dorff Hæmatologisk afdeling Roskilde Sygehus

Forårsmøde DSTH Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase

Roskilde sygehus 21/5-‐2015

Case 1: •  33-‐årig rask kvinde indlagt akut grundet

blødningstendens og let konfusion.

•  Anamnese: •  Epistaxis få )mer og petekkier på UE gennem dage. •  Hid)l ingen tendens )l blå mærker eller menorragi •  U)lpas, hovedpine, nu let konfusion.

•  Klinisk undersøgelse: •  Akut påvirket •  BT 120/60, P: 110 Temp : 37,2 RF 18 Sat 94 % •  Petekkier benene, ekkymose underarm. •  Ses ingen ”våd blødning” (epistaxis ophørt). •  Let konfusion

•  Haste biokemi bidrager hur)gt med informa)oner…

Biokemi: •  Trc 18 (145-‐390) mia/l •  Hgb 4,5 (7,3-‐8,3)mmol/l •  Leukocy_er 6,2 (2-‐9) •  Haptoglobin <0,08 •  LDH 2560 (<205) •  Bilirubin 55 (<25) •  Re)culocy_er 425 (<100) •  Crea)nin 110 (<90) •  INR 1,2 (0,8-‐1,2) •  PP 0,68 (>0,70) •  Urins)x: +1 blod, iø normal •  Coombs test/DAT: Nega)v

Biokemi: •  Trc 18 (145-‐390) mia/l •  Hgb 4,5 (7,3-‐8,3)mmol/l •  Leukocy_er 6,2 (2-‐9) •  Haptoglobin <0,08 •  LDH 2560 (<205) •  Bilirubin 55 (<25) •  Re)culocy_er 425 (<100) •  Crea)nin 110 (<90) •  INR 1,2 (0,8-‐1,2) •  PP 0,68 (>0,70) •  Urins)x: +1 blod, iø normal

•  Vi konstaterer:

•  1) Svær trombocytopeni •  2) HæmolyFsk anæmi

–  LDH, re)kulocy_er, haptoglobin

•  4) Meget høj LDH •  5) Diskret nyrepåvirkning

•  Foretager perifert blodudstryg

Overvejelser:

•  Svær trombocytopeni •  HæmolyFsk anæmi

•  Påvirket pa)ent •  Blødningstendens

•  = Trombo)sk Mikroangiopa)

Normalt udstryg. Trombocy_er (sorte pile), lymfocyt (blå pil) ens erytrocy_er

Udstryg fra pt: Markant erytrocyt fragmenta)on; helmet cells (sorte pile), ingen trombocy_er, dog 1 stor (rød pil). Microsfærocy_er (blå)

Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) and thrombotic microangiopathy (TMA)

TMA •  Samlebetegnelse for syndromer med ens karakteristika: •  Klinik, hæmatologi og patologi ligner hinanden •  MAHA + trombocytopeni + organskade •  Mikrotromber i arterioler og kapillærer med

karakteristiske skader i endotel og karvæggen ’ Hvor MAHA betegner en •  Hæmolytisk anæmi, opstået af mekanisk beskadigelse af

erytrocytterne i små kar (forskellige årsager) –  Erytrocytterne slåes itu

•  Delkomponent af TMA

6

Figure 6. The syndrome of thrombocytopenia and microangiopathic hemolysis (thrombotic microangiopathy) has multiple causes.

Han-Mou Tsai Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:388-396

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

TMA: endoteldysfunkFon/endotelskade Brain 1962: MAHA: possible role of vascular lesions i pathogenesis

Endotelskade? EndoteldysfunkFon?

Thrombotic microangiopathy (TMA)

8

Fortykkelse af karvæggen -‐fibrin Myocy_er -‐> aflukning af lumen og trombose

Trombotisk mikroangiopati • Paraklinik: • Schistocytter i blodet

• (”ituslåede erytrocytter”)

• Trombocytopeni • (forbrug af trombocytter)

• Høj LDH værdi i blodet • (hæmolyse, vævsskade)

• Retikulocytose • (hæmolyseparameter)

• Forhøjet s-bilirubin (ofte let)

hæmolyseparameter

Mikroangiopatisk hæmolyse

TromboFsk MikroangiopaF

•  1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura

•  2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom

•  3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er – Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse

Trombo)sk trombocytopenisk purpura

Syndrom: Pentade = 5 kardinal fund: •  1) Trombocytopeni (svær) =100 % •  2) MikroangiopaFsk hæmolyFsk anæmi= 100 % •  3) Oke neurologiske udfaldssymptomer = 66 % •  4) Feber = 23 % •  5) Nyrepåvirkning = 50 % Syndromet består af alle 5 (5%) ”Gamle dage”= krævedes alle 5 Nu opdages før fulminant! KombinaFonen hæmolyse+trombocytopeni!! Mortalitet: Ubehandlet 90 %

Behandlet 15 %

Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Pathophysiology

•  ADAMTS13 mangler •  VWF mul)mer spaltes ikke •  Lange mul)mere der binder mange trombocy_er og ak)verer

flere •  Baggrund:

–  Autoan)stoffer mod ADAMTS13 –  Familiær (muta)on)

Medfører: Trombocytopeni Beskadigelse af erytrocy_erne ved passage forbi mul)merVWF-‐trombocyt ”klumper” Mekanisk skade af erytrocy_erne – ødelægges/ændrer form Skizocy_er Medfører hæmoly)sk anæmi og organskade LDH forhøjelse: vævsiskæmi og hæmolyse

Plasma: indeholder ADAMTS13 Plasma udskfitning: Fjerner autoan)stoffer og mul)mere

Behandling TTP: •  Behandling:

•  Undgå trombocyFnfusion •  Plasma ASAP

–  Tilfører ADAMTS13

•  Plasmaferese –  Fjerner autoan)stoffer mod

ADAMTS13 –  Fjerner mul)mere

•  Prednisolon 100 mg x 1 •  Mabthera/rituximab

–  Færre PEX –  Hur)gere CR –  Kortere hospitalsophold –  (Westwood et al. J Thromb Haemostas 2013; 11: 481.) –  Mul)center studie +/-‐ rituximab pågået siden

–  A mul)centre study +/-‐ rituximab ongoing –  DeGeorge et al. Journal of Clinical Apheresis 2006; 21: 49)

Hæmoly)sk uræmisk syndrom: •  Incidens:

–  2 pr 100.000 pr år –  Børn 6 pr 100.000 pr år, bedre

prognose •  ÆFologi: •  > 90 % af HUS skyldes infek)on

med shigella toxin producerende E. coli (STEC): –  Shigella dysenteriae, –  Enterohæmorragisk E.coli O157,

O104, andre •  Opstår 2-‐10 dage eker prodrom

periode med blodig diare •  3-‐20 % af personer med STEC

infek)oner resulterer i HUS

•  PræsentaFon: •  MAHA •  Trombocytopeni (oke mildere

end TTP) •  Akut nyresvigt, oke svært •  50 % af HUS p_ kræver dialyse •  25 % får CNS påvirkning

Vehicles of transmission of E coli O157:H7

Most cases are sporadic

•  Hakket oksekød •  Kontamineret vand •  Swimming pool •  Tørret hjortekød •  Upasteuriseret mælk •  Salami •  Salat •  Kontakt med køer •  Bønnespirer •  Upasteuriseret æble cider •  Dagcentre og menneske )l menneske •  Lakserogn •  Lukbåren? (Ca_le to humans)

Tidligere: ”Burger disease”

Bønnespirer i Tyskland •  Foråret 2011

–  NEJM 2011; 365; 1771-‐80 –  3850 STEC gastroenterit )lfælde –  845 (22%) udviklede HUS –  36 fatale –  88% voksne –  Median inkuba)on: 8 dage –  Median )d diare -‐> HUS: 5 dage –  STEC E. coli O104:H4

HUS - behandling

Først og fremmest væske og elektrolywlskud grænsende )l overhydrering Ved akut nyresvigt dialyse Evt an)hypertensiv behandling Undgå: An)bio)ka – forværrer situa)onen (måske) An)-‐diare midler – ”ophober toxin” NSAID Plasmaudskikning har ingen dokumenteret virkning

aHUS= atypisk HUS •  aHUS = atypisk HUS: •  Tidligere= HUS ikke forudgået af blodig diare •  Incidens: 10 % af HUS = 2 pr mio pr år (10 i DK pr år) •  Kronisk lidelse •  Betydelig morbiditet og mortalitet

–  65 % har end-‐stage nyresvigt eller døde 1 år eker diagnosen •  Krav: •  ADAMTS13 > 10 % •  STEC udelukket •  ÆFologi: •  Muta)oner i komplement systemet

–  CFH 20-‐30 %, CD46 5-‐15 %, CFI 4-‐10 %, C3 2-‐10 % •  Muta)oner kan påvises hos 60 % •  Behandling: PEX, Soliris (Complement faktor 5 monoklonalt an)stof)

Atypical hemolytic-uremic syndrome (=complement-mediated TMA)

Uncontrolled activation of the alternative pathway

!  Unregulated cleavage C3 ! C3b

! Unregulated C3b deposition on cells/ tissues

!  Increased forma-tion of C5b6789 (membrane attack complex)

23

Sekundær TMA •  1) Malign hypertension •  2) Graviditets associeret •  3) Infek)oner •  4) Autoimmune sygdomme •  5) Cancer •  6) Medikamentel •  7) Postopera)v •  8) Transplanta)oner

•  Svær hypertension •  Præeklampsi, HELLP •  Svære infek)oner, DIC •  SLE, vaskuli_er, ACAS •  Trousseau, Metastaser •  Trc-‐inh, kemoterapeu)ka •  Opera)oner, oke cardielle •  Organ, allo KMT

Ref: Williams hematology, 7th edi)on, 2006, s 2035

Secondary MAHA / TMA Unspecific manifestation of an underlying clinical disorder

- e.g., cancer or infection - TMA opstår som følge af sygdommen

Resumé: •  Mikroangiopatisk Hæmolytisk Anæmi(MAHA):

–  Hæmolytisk anæmi forårsaget af mekanisk ødelæggelse af erytrocytterne i små blodkar. Delkomponent i TMA.

•  Trombotisk Mikroangiopati (TMA): –  Samlebetegnelse for tilstande med: –  Mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (MAHA) –  Trombocytopeni og organskade –  Tromboser i arterioler og karvæg -> organskade

•  TMA opstår ved flere tilstande: –  Primær trombotiske mikroangiopatier

•  Trombotisk trombocytopenisk purpura –  Mangel på ADAMTS13, spalter VWF –  Svær trombopeni, mikrotrombosering, +/- let nyrepåvirkning –  Erhvervet (autoantistoffer) og kongenit form (mutationer i ADAMTS13)

•  Hæmolytisk uræmisk syndrom –  90 % STEC HUS: Induceret af shigella toxin (e. Coli stammer) –  10 % aHUS: Mutationer i komplementsystemet -> overaktivitet

–  Sekundær TMA •  TMA er ledsagefænomen til anden sygdom; infektion, hypertension, graviditet •  Behandling retter sig mod udløsende årsag

26

Trombocycer MAHA Nyresvigt Diagnose Behandling

TTP Meget lave 10-‐30 =Hæm afd

Ja Ingen/let ADAMTS13 <5-‐10 %

PEX

HUS Lave Typisk >30

Ja Ja, ofe svær 50 % dialyse =Nefro afd

STEC Under-‐stø_ende

aHUS Variabel Typisk > 30

ja Ja, variabel Komplement defekt Gene)sk

PEX Soliris

Karakteris)ka TTP, HUS og aHUS

Ref: ASH educa)on session: Spin doctors: apheresis for hematologists, dec 2014

Evaluation of patients with MAHA and thrombocytopenia

George JN, Nester CM. N Engl J Med 2014;371:654-666

Case 1: •  33-‐årig rask kvinde indlagt akut grundet

blødningstendens og let konfusion.

•  Anamnese: •  Epistaxis få )mer og petekkier på UE gennem dage. •  Hid)l ingen tendens )l blå mærker eller menorragi •  U)lpas, hovedpine, nu let konfusion.

•  Klinisk undersøgelse: •  Akut påvirket •  BT 120/60, P: 110 Temp : 38,0 RF 18 Sat 94 % BOS 5 •  Petekkier benene, ekkymose underarm. •  Ses ingen ”våd blødning” (epistaxis ophørt).

•  Haste biokemi bidrager hur)gt med informa)oner…


•  Vi konstaterer:

•  1) Svær trombocytopeni •  2) HæmolyFsk anæmi

•  Ingen kendt sygdom •  Ingen/let nyrepåvirkning •  Ingen forudgående diaré •  ADAMTS13 lav •  Plasmaferese nødvendig

•  Diagnose: TTP

Infek)oner – DIC:

Parameter DIC: TTP:

Hæmolys)sk anæmi Under)den AlFd

PP Nedsat Normal (let nedsat)

APTT Forlænget Normal

D-‐dimer Forhøjet Normal/forhøjet

Fibrinogen Nedsat (svær DIC) Normal

LDH Let-‐moderat forhøjet* Svært forhøjet

ADAMTS13 ak)vitet Nedsat (10-‐(50 %))* Nedsat < 10 %

ADATS13 an)stoffer % +

Skizocy_er Oke, oke < 1 % Al)d , oke > 1%

Kan være vanskeligt at adskille TTP og DIC -‐ sjældent overlappende Okest nemt:

Sep)kæmisk præsenta)on – cirkulatorisk labile Klinisk inficerede Evt infek)onsfokus

Patologisk ubalance i prokoagulant og an)koagulante systemer Medfører ureguleret trombin dannelse -‐> fibrin mikrotromber

trombosk $$ mikroangiopa - dsth.dk dorff.pdf · ahus=atypisk$hus$ • ahus(=atypiskhus:(•...

Documents