DlcLE TIP DERGlsI (JOURNAL OF MEDIcAL SCHOOL) C:28 8:1 2001

iDYOPATiK TROMBOTiK TROMBOsiTOPENiK

PURPURA'LI iKi OLGU

Yrd.Doc;.Dr. Naei TiFTiK Yrd.Doc;.Dr.Abdurrahman I$IKDOGAN

Doc;.Dr. Orhan AYYILDIZ Dr. Mustsfa CALI$KAN,

Yrd.Doc;.Dr. Mehmet YALDIZ Dr. $erif YILMAZ,

Prof.Dr. Ekrem MOFTOOGLU

aZET

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) mikroanjiopatik hemolitik anemi,trombositopeni, nor%jik semptom/ar, renal disfonksiyon ve ate§ ite karakterize birhasta/lkttr. P/azma exchange yap,/mazsa fatal bir hasta/lk o/abi/ir. Ba:j/angI9 tedavisi i9inmikroanjiopatik hemolitik anemi ve trombositopeninin bu/unmas/ yeterlidir. Hemat%jik/inigimizde 17 ve 47 ya§/armda derin anemi, ko/ ve bacak/armda purpura, §uurbu/amk/Ig/ ve ajitasyon bu/unan iki bayan hasta takip edi/di. Periferik kanda retikU/ositoz(%15-20) ve §istosit o/mas/ nedeniy/e vaka/ar TTP o/arak kabu/ edi/di. Vaka/arda ANApozitif o/masJnaragmen ety%ji saptanamad/. Hasta/ar 90k say/da p/azma infUzyon/arJi/e tedavi edi/di. infClzyonsonras/ hasta/arm bilinci h/z/a dClze/di.17 ya:jmdaki hastayabir kez p/azma exchange uygu/and/. P/azma exchange sonras/ trombosit/erde h/z/ayClkse/me ve retikCl/osit say/smda da h/z/a dCl§mesaptand/. Re/aps 47 ya§tndakihastada meydana ge/di. Daha sonra bu hasta kontrollere ge/medi. Diger hasta ha/aremisyondadJr. Sonu90/arak, TTP ciddi bir hastallktJr. Tam derha/ konmalJ ve p/azmaexchange ba§/anma//dtr.

AnahtaTKelime:Trombotik trombositopenikpurpura.

GiRi$

Trombotik trombositopenikpurpura (TIP) karakteristik olarak yaygmmikrovaskuler lezyon gosterir. Bu lezyon, vOcudunbOtOnarteriol ve kapillerindemeydana gelir ve proliferatif endotel hOcrelerine bagll olarak, vasculer IOmeniklsmen tlkayan trombosit mikrotrombuslaryndan ibarettir (1). Parsiyel oklOzyon,fragmante eritrosit ve hemolize neden olarak kan hemodinamisini degi~tirir.Klinik tablo mikrovaskuler oklOzyonla etkilenmi~ c;e~itli organlann iskemikmanitestasyonlanyla birlikte hemoliz ve trombositopeniyi ic;erir. Mikrovasculerlezyonu itade etmek ic;in trombotik mikroanjiopati terimi kullanlllr (1). Temelpatolojik ozellik trombosit agregasyonudur. Son Ylllarda yapllan call~malardavon Willebrand faktor (vWF) anormallikleri saptanml~tlr. Hasarlanml~ endotelhOcrelerinden sirkulasyona COkbOyOkvWF multimerleri sallnmaktadlr (2). Bumultimerler TTP'de bulunmu~tur ve invitro trombosit adhezyonunuartlrmaktadlrlar. 176 kDa aglrllgmdaki bir tragman ozellikle trombosit surfaceintegrin alta lib / beta 3 (Gp lib /lIla)' nln kuvvetli bir aktivatorOdOr(1). Ayncavaskuler prostasiklin yaplml azalml~ ve fibrinolitik aktivite bozulmu~tur (3,4).TIP'Ii hasta plazmaslnln endotel hOcresiOzerindezararll etkileri gosterilmi~tir(5).

(1,2,3.4,6,7) Dicte OnLTlp Fak. Iy Hastllklan Anaabilim Dall

(5) Dicle OnLTlp Fak Paloloji Bilim Dall. DlvARBAKIR

98

TTP'li hasta plazmasmm microvasculer endotel Mcre apopitozunaneden oldugu da saptanml~tlr (6). Son ylllarda vWFpar~alayan proteaza kar~1antikorlar saptanml~tlr.(7,8). Bu Proteaz eksikligi de patogenezde onemli roloynamaktadlr.

Eri~kinde orginal olarak ilk defa Moschowitz tarafmdan tarif edilmi~tir(9).Buda klasik (idiopatik) TTP olarak kabul edilir. Daha soma bir dizi hastahgmkomplikasyonu olarak da TTP ortaya ~Ikabilecegi belirtilmi~tir (sekonder TTP).Bunlar geb~lik, enterik enfeksiyonlar, HIV, transplantasyon, kanser ve ila~larolabilir(10). Idiopatik TTP'de bunlarm hi~ birine rastlamlmaml~tlr.

Klasik pentad semptomlarl ile TTP tamsl konur. Bunlar ate~,trombositopeni, mikroanjiopatik hemolitik anemi, norolojik semptomlar ve renaldisfonksiyondur (11). Tam konup plazma infOzyonu veya plazma exchangetedavisine ge~ilmezse fatal bir hastallktlr (10). Bu nedenle mikroanjiopatikhemolitik anemi ve trombositopenin bulunmasl tedaviye ba§lamak i~in yeterlidir(11). 1960'h Ylllarda %90'dan fazla mortalite mevcutken, 1980'li Ylllardanitibaren plazma infOzyonlan ve plazma exchange tedavisi ile mortalite %10'unaltma ~kilmi§tir (12,13). Diger tedavi yontemlerinden trombosit tranfOzyonukontrendikedir(13). Glukokortikoidlerin yaran kesin olarak gosterilememi~tir.Hatta bir seride plazma exchange tedavisine ilave bir etkisi saptanmaml~tlr(10).immunoadsorbtion kanser kemoterapisine bagll TTP'de sirkulasyondaki yOksekseviyedeki immun kompleksler bulunmasl nedeniyle faydalldlr (14). Antiplatelettedavinin plazma exchange oncesi yararh oldugu belirtildiyse de, plasmaexchange tedavisine ilave bir katklsl gosterilmemi§tir (10,15). Vinkristin, ivimmunglobulin ve splenektomi de second line tedavide kullamlabilecek digertedavi yontemleridir (10,16,17).

MATERYAL ve METOD

1996 ve 1998 Ylllannda derin anemi, ~uur bulamkhgl, ajitasyon vemuhtelif vOcut bOlgelerinde ekimozlan bulunan iki hasta hematoloji klinigindetakip ve tedavi edildi. Hasta ozellikleri tablo I de gosterilmi~tir.

Periferik yaymasmda mikroanjiopatik degi§iklikler ve trombositopenininbulunmasl nedeni ile her iki hasta da TTP olarak degerlendirildi ve hemenmultipi plazma infOzyonlanna ge~ildi. Aym Slrada hastalara fluocortolone 120mg/gOnba§landl. Her iki hastamn ~uuru birinci gOnden itibaren hlzla dOzeldi veate§i dO§tO.Hasta Z.C'nin azotemisi 10. gOndenormale geldi. Hasta 60 mg/gOnfluocortolone ile taburcu edildi. 15 gOnsoma aym tablo ile klinigimize ba~vurdu.Tekrar plazma infOzyonlarma ba§landl. Semptomlan gerileyen hasta taburcuolduktan soma kotrollere gelmedi. Hasta S.A 'da ise trombositlerde 3-4 kat artl~gozlenmesi ve periferik yaymada eritrositlerde fragmantasyonun azalmasmakar~m hasta remisyonda kabul edilmedi ve plazma exchange planlandl. Her ikibrakial vene cut-down a~lldl. 2 It taze donmu~ plazma asit sitrat dextroz (ACD)solOsyonu ile birlikte e~ zamanh ole;uak hastaya verildi. Baxter aphresiscihazlnda hasta plazmasl ayn~tlnldl. 1~lem3,5 saat sOrdO.Ertesi gOn hastatrombositlerinin normal degerlere yOkseldigi saptandl. LDH'nln normalin OstdOzeyine kadar dO~tOgOgorOldO.Hasta hematolojik tablonun normal slnlrdaseyretmesi Ozerine60 mg/gOnfluocortolone ile taburcu edildi. 2. ay kontrolOndehematolojik degerlerin normal oldugu, periferik yaymada mikroanjiopatik

99

degi~ikliklerinolmadlgl ve LDH'mnnormal seviyelerde oldugu gorOldO.Hastahalen remisyonda olup kontrolOmOzaltmdadlr.

TARTI$MA

1960'11 Ylllarda %90'dan fazla mortalite mevcutken, kortikosteroid,antiplatelet ajanlar ve splenektominin devreye girmesi ile survive artlnldl(10,12,15,17). 1970'1iYlllardailkolarak butOnkan exchange ve daha soma daplazma tedavisi ile uzun sureli remisyonlarelde edildi (17,18).

TIP tamsml koymak icin. oncelikle ~uphelenmek gerekir. Klasik pentadvakalann ancak %30'unda bulunur. Bu nedenle mikroanjiopatikhemolitikanemive trompositopeni varllgmda tam konabilir. Norolojikbulgular ve diger organdisfonksiyonlarmm ba~lamasml beklemek, TTP'nin seyri aClsyndan riskliolabilir ve de onerilmez. Bu nedenle plazma exchange tedavisine hemenba~lanmall, bu tedaviye kadar olan sOrede ise plazma infOzyonlan ile hastadesteklenmelidir

Tablo I : Hasta ozellikleri.

n=Z.C n=S.A

Va 47 17

Cins K K

$uur bulam kll I,ajitasyon + +

Ekimoz + +

Ate + +

Htc %22 %9

Lokosit 25000/mm3 20000/mrn3

Trombosit 29000/mm3 5000/mm3

RetikOlosit %15 %20

P. V'de Eritrosit

fragmantasyonu + +

BUN 81 mg/dl 38 mg/dl

indirekt BilOribin 12.1 mg/dl 6.4 mg/dl

LDH 1925 (jilt 3191 om

Fibrinojen 235 mg/dl 280 mg/dl

Coombs testleri (-) (-)

Hemoliz testleri (-) (-)

ANA + +

Anti ds DNA 3.0 O/mlt(N) 6.9 O/mlt(N)

100

Plazma exchange i(fin genellikle 2-3 It taze donmu~ plazma onerilir(40-60mlt/kg). Exchange sOresi ise 2-4 saat olarak tavsiye edilir (13). Bizimhastamyzda da 2 It exchange yapllml~tl. Ara~tlrmalarda plazma miktan 140mlt/kg/gOn'e kadar (flkllmaktadlr. Ancak bunun digerlerine bir tedavi OstOnlOgOyoktur(20). 4 It den daha fazla exchange pratik olarak kabul edilmez (21).

Her iki hastamlzda da multipl saYlda plazma infOzyonlan ile, plazmaexchange kadar olmasa da, belirgin klinik ba~an elde edilrni~tir. Bu daIiteratOrlerle desteklenmektedir (11,21). Plazma exchange ile remisyonun nasllsaglandlgl tarn kesin degildir. Muhtemelen bazl zararh sirkule olan faktorleruzakla~tlnllrken, eksik olan faktorler de yerine konmaktadlr. Serum LDHseviyesi exchange tedavisinin yeterli olup olmadlglnl bize gosterir. Bir (fah~ma,bir plazma volOmOexchange (40 mlt/kg) ba~anslnln LDH seviyesinin 400 Ollt'nin altlna dO~mesi ile orantlh oldugunu gostermi~tir (22). Plazma exchangenorolojik bulgular dOzelinceye, trombosit saYlsl ve LDH dOzeyi normalegelinceye kadar devam etmelidir. Tedaviye cevap 1.30 gOn araslnda degi~ir.Genellikle 1. haftada cevap ahmr. 3. haftada ise iyile~me tamdlr. Exchangekesildiginde TIP bulgulan hlzla donO~yapabilmektedir. 0 nedenle bulgulardOzeldikten 1-2 hafta daha exchange i~leminedevam edilmelidir.

Erken relapslarm tedaviye ge(f ba~lanmasmdan ileri geldigi onesOrOlmektedir(10). yogu relaps exchange i~leminin kesilmesinin 1. haftaslndave hastahk ba~langlclmn 1. aYlnda meydana gelir. 319 hastahk 25 Ylh iCt9renbir retrospektif ara~tlrmada vakalann %64'0 relaps gostermi~tir (23). Ancak buara~tlrmada vakalarln bir bolOmOne sadece kortikosteroid verilmi~tirRelapslaryn %84'0 tek relapstlr.

Plazma exchange tedavisine yamt ahnmayan vakalarda cryosupernatantkullamml ile ba~anh sonu(flar ahnml~tlr (13). Cryosupernatant, cryopresipitatlnseperasyonundan sonra rezidual plazma fraksiyonudur ve (fogunlukla da vWF,fibrinojen, fibronektin ve F-XIlI'OCtQkaz miktarda ieterir.

Refrakter TTP vakalarmda glukokortikoidler, anti platelet tedavi,vincristine, iv immunglobulin ve splenektomi second line tedavi olarakdegerlendirilebilir(10,13,15,16,17).

Gebelik TTP ile i\i~ki\i en yaygln pro(festir. Gebelik esnaslnda TIP,preeklampsi ile klinik benzerlik gosterir (24). TIP gebelikte herhangi bir zamanmeydana gelebilecegi gibi, (fogunlukla 2. ve 3. trimesterda ortaya (flkar.Preeklampsi gebeligin 20. haftaslndan sonra, (fogunlukla da 36. haftadan somaortaya (flkar. Akut renal yetmezlikle seyreden hemolitik Oremiksendrom (HUS)postpartum (fok yaygm gorOlOr. Gebelik esnaslndaki TIP tedavisi, gebeolmayan kadlndaki gibidir. Diagnostik olarak preeklampsiden aynlmaslmOmkOndegildir. Eger trombositopeni ve anemi ciddi, gebelik 31. haftadanfazla veya fetus aglrhgl 1200 gr dan daha fazla ise dogum ger(fekle~tiri\ir.yOnkO preeklampsi iyile~ir. Gebelik 31. haftadan az ise plazma exchangeyaplhr. Tipik olarak preeklampsi buna yamt vermez. Preeklampsi dl~lndagebelik esnasynda trombotik mikroanjiopati gorOlen diger hastahklar, HELLPsendromu, SLE, antifosfolipit sendrom ve gebeligin akut yagh karacigeridir (24).

Sonu(f olarak TIP ciddi bir hastahktlr.Tanlnln hemen konmasl, derhal

--

101

plazma infOzyonu ve exchange tedavisine gecilmesi ile, buyuk oranda yamtallnmaktadlr.

SUMMARY

TWO CASES WYTH IDIOPATHIC THROMBOTYC

THROMBOCYTOPENYC PURPURA

Thrombotic thrombocytopenik purpura (TIP) is a disease characterizedby microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, neurologicsymptoms, renal dysfunction and fever. TIP may be a fatal disease unlessplasma exchange is performed. The combination of microangiopathic hemolyticanemia and thrombocytopenia may be sufficient for initiating treatment. Twofemale patient, 17 and 47 years old, with profound anemia, purpura on theextremities, stupor and agitation were observed in our haematology department.The cases were diagnosed as TIP because peripheral blood revealedreticulocytosis (%15-20) and schistocytes. Etiology wasn't determined;Although, antinucleer antibody is positive on the cases. The patients weretreated with multiple plasma infusions. The conscious of the patients wasimproved rapidly after infusions. One time, plasma exchange was performed thepatient, 17 years old. After plasma exchange, it was determined rapidlyincrease of thrombocyte count and rapidly decrease of reticulocyte count.Relapse occured in the patient who is 47 years old. Afterwards, She didn'tcome to controls. The other patient still have remission. In conclusion, TIP isserious disease. It must be diagnosed and plasma exchange must be initiatedas soon.

Key Words: Thrombotic thrombocytopenic purpura.

KAYNAKLAR

1. Kwaan HC and Panguly P : Yntroduction :TIP and HUS. Semin Hematol 34:81-82,1997

2. Moake JL and Mc Pherson PO: Abnormalities of vWF multimers in TIP andHUS. Am J Med 87 (3N): 9N-15N,1989.

3. Remuzzii G, Ymberti L, de Gactano G: Prostacyclin deficiency in thromboticmicroangiopathy. Lancet 2: 1422-1423, 1981

4. Kwaan HC:Role of fibrinolysis inTTP. Semin Hematol24: 101-109,1987

5. Burns ER, Zucker-Franklin 0: Pathologic effects of plasma from patients withTTP on platelets and cultured vasculer endothelial cells. Blood 60:1030-1038,1982

6. Laurance J, Mitra 0, Steiner M, et al: Plasma from patients with idiopathicand human immunodeficiency virus-associated TTP induces apoptosis inmicrovascular endothelial cells. Blood 87 3245-3257,1996

102

7. Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al: Von Willebrand Factor-cleavingprotease in TIP and HUS. N Engl J Med 339;1578-1584,1998

8. Tsai E-M and Lian EC-Y: Antibodies to von Willebrand Factor-cleavingprotease in acute TIP. N Engl J Med 339;1585-1594, 1998

9. Marcus AJ: Moschcowitz reviseted. N Eng J Med 307: 1447,1982

10. George IN and EI-Harake M: Thrombocytopenia due to enhances plateletdestruction by nonimmunologic mechanism. Williams Hematology:1290-1315,1995

11. Rock GA, Shumack KH, Buskard NA, et al: Comparison of plasmaexchange with plasma infusion in the treatment of TIP. N Engl J Med 325:393,1991.

12. Amorosi EL, Ultmann SE: TTP: Report of 16 cases and review of theliterature. Medicine 45: 139,1996

13. Kwann HC and Soft GA: Management of TIP and HUS. Semin Hematol34:159-166,1997

14. Snyder JH, Mittlemann A, Oral A,et al: Treatment of cancerchemotherapy-associated TIP/HUS by protein A immunoadsorption ofplasma. Cancer 71: 1882-1892, 1993

15. del Zoppo GL: Antiplatelet therapy in TIP. Semin Hematol 24: 130-139,1987

16. Viero P, Cortellozzo S, Brueli M, et al: TIP and high dose immunoglobulintreatment (letter). Ann intern Med 104: 282, 1986

17. Cuttner J: TIP: A 10 year experience. Blood 56: 302-306, 1980

18. Bukowski RM, Hewlett JS, Harris JW, et al: Exchange transfusion in thetreatment of TIP. Semin Hematol13: 219,1976

19. Byrnes JJ, Khurana M: Treatment of TTP with plasma. N Eng J Med 297:1386,1977

20. Bell WR, Braive HG, Nes PM, et al: Ymproved survivel in TIP-HUS: Clinicalexperience in 108 patients. N Eng J Med 325: 398-403, 1991

21. Novitzky N, Jacobs P, Rosentrouch W: The treatment of TIP: plasmainfusion or exchange. Brit J Haematol 87: 317-320, 1994

22. Taft EG: TIP and dose of plasma exchange. Blood 54: 842,1979

23. Bell WR: TIP/HUS relaps; frequency,pathogenesis and meaning. SeminHematol34: 134-139,1997

24. Mc Crae KR and Cines DB: Thrombotik microangiopathy during pregnancy.Semin Hematol34: 148-158,1997