TS-kursus 2020

Esofagus og ventrikel

Overlæge Jane Preuss Hasselby

Submukøse

kirtler

Gastroesofagale overgang- GEJ

•Vanskelig at definere

•Start af de gastriske folder

•Distale udstrækning af palisaderende kar i lamina propria

Sygdomme i esofagus og GEJ

Klinik

• Synkebesvær, halsbrand, anæmi og evt. smerter

Endoskopisk

•Rødme, ulcus, strikturer, divertikler, polypper,

tumorer

Forandringer i esofagus der biopteres

• Esofagitis

• Stenoser

• Polypper

•Barrets esofagus (BE)

•Dysplasi

• Karcinom

Refluks-esofagitis

• Basalcellehyperplasi • >15-20% af epitelets

tykkelse

• Lamina propria papiller forlængede

• > 2/3 af afstanden til overfladen

•Hyperæmi, spongiose, evt. multinukleære celler

•Neutrofile og eosinofile granulocytter

•Mononukleær inflammation i lamina propria

• Evt. erosion/ulceration

Candida

• Ulceration, erosion, hvidlige

belægninger

• Akut og kronisk inflammation

• Svære reaktive

epitelforandringer

• Sporer og hyfer

Herpes esofagitis•Immundefekte ptt.

•Esofagus hyppigste

lokalisation

•Reakt. af latent HSV

•Inflammation, ulcus,

nekrose

•Multinukleære celler

•Inklusioner

•Ground-glassCMV esofagitis

•Ældre, immundefekte ptt.

•Afficerer hele GI

•Inflammation evt. eosinofili

•Inklusioner, cytomegali

•Glandulært epitel, endotel,

makrofager, fibroblaster

Eosinofil esofagitis

Klinisk

• M>K, 30-40 årige

• ass. med fødevareallergi,

astma, atopisk dermatitis

• Ofte perifer eosinofili

• Manglende respons på

syredæmpende medicin

• Respons på steroid beh.

Histologi

• >15 eosinofile per HPF

• Superficiel mucosa

affektion, mikroabscesser

• Basalcellehyperplasi,

forlængede papiller

• Fibrose i lamina propria

• IgG4 aflejringer ?

•Obs. Proksimale biopsier!

82 årig mand med dyspepsi

Biopsier fra rødt område

proksimalt i esofagus

Inlet patch

•Gastrisk heterotopi

• Lokaliseret i øvre esofagus

•Optil 10%

•Regression

•Rester af føtalt epitel

Heterotopi

• Forekomst af organer eller væv på en anden

lokalisation end vanligt

• Forskellige typer; gastrisk, pancreatisk mm.

Metaplasi-Barrets esofagus

Endoskopisk:

•Rød, laksefarvet slimhinde oralt

for GEJ

Mikroskopisk:

• Cylinderepitelmetaplasi

+/- bægerceller

• Cylinderepitel med spec.

intestinale celler

• Molekylært intestinaliseret

CDX2, MUC, villin m.fl.

• Antal bægerceller og segment

længde/ antal biopsier

• Færre bægerceller hos børn

Årsager

•Metaplasi af pladeepitelet pga. repetitive skader og

heling

• Ass. med svær langvarig GERD

Udfordringer

• Vanskeligt endoskopisk at fastlægge GEJ

• Præcis lokalisation af biopsistedet kan være uklar

•Den vigtigste risikofaktor for AC udvikling

• Fedme, rygning

• Livstidsrisiko for AC på ca. 10%

• Ca. 30% med HGD udvikler AC

• Jo værre refluks desto større AC risiko

•Ultrakort, kort og langt segment

• Prag klassifikation (C og M)

Barrets Esofagus

Barrets esofagus

Kontrol for dysplasi og karcinomudvikling

Førstegangs BE - reskopi efter 1 år

BE uden dysplasi - kontrolbiopsi efter 3 år

Low grade dysplasi - kontrol efter 6 mdr.

High grade dysplasi og AC - behandling

BE kontrol biopsier

•Cylinderepitelsmetaplasi

•Reaktive epitelforandringer

• Inflammation

•Dysplasi low grade/ high grade

• Karcinom

Reaktive forandringer

Bevaret arkitektur

Opmodning luminalt

Inflammation

Low grade dysplasi

Lette arkitektur forandringer

Stratifikation af kernerne

Evt. abnorme mitoser

Evt. tab af opmodning luminalt

High grade dysplasi

Forstyrret arkitektur

Ingen opmodning luminalt

Tab af polaritet

Svære cytologiske forandringer

Adenokarcinom

• Spredning i

lamina propria

• Gennemvækst af

lamina muscularis

ikke et krav!

Reaktivt, low grade, high grade, AC???

Planocellulær dysplasi/intraepitelial neoplasi

Low-grade

High-grade

•Arkitekturmæssige og

cytologiske forandringer

•Ændret/ophævet

polarisering

•Hyperkromasi, øget N/C

ratio, mitoser

CASE 1050-årig kvinde med dyspeptiske gener. Ved gastroskopi ses hvidlig, fast intumescens 25 cm nede i esofagus.

Besvarelser

•Granulærcelletumor

• Planocellulært karcinom

Granulærcelletumor

PAS

S100

•Ofte tilfældige endoskopiske

fund, evt. dysfagi

•Distale esofagus

•Evt. multiple tumorer

•Typisk benigne

•Ofte pseudoepiteliomatøs

hyperplasi

-planocellulære karcinomer

-adenokarcinomer

-neuroendokrine tumorer

-lymfomer

-mesenkymale tumorer

-sekundære tumorer

Maligne tumorer i esofagus Ca. 250 om

året i DK

Planocellulære karcinomer

Forekomst

• Store geografiske forskelle i incidensen

Ætiologi

•Oftest sporadisk, obs. hereditære former

•Rygning

• Alkohol

• Varme drikke

• Andre faktorer

Case

• 69 årig mand, ryger, henv. pga. synkebesvær og

vægttab.

• Endoskopisk findes ulcus og tumormistanke.

• Biopsier

CK5

p40

Histologi

• Klassiske planocellulære

karcinomer

• Verrukøse, spindlecelle,

basaloide

•Differentieringsgrad

• Karindvækst, perineuralt

62 årig mand, henvist p.g.a. synkebesvær. Ved skopi findes svær esophagitis og malignitets suspicio

Verrukøst karcinom

Resektater

Udskæringsvejledning

• Et fuldt længdesnit gennem resektatet og tumor,

relation til dybeste nedvækst, adventitia

•Resektionsrande obs. frysesnit

• Snit fra GEJ

• Alle lymfeknuder, min. 7/16

• Afh. resektionstype og

stationerne!

Behandling

Lokaliseret sygdom

• Under 20% kan behandles med kurativt sigte

• Neoadj. kemostrål præop. og kirurgi

• Adj. postop. strål til udvalgte ptt.

• Definitiv kemostrål til non-resektable tumorer/non-operable ptt.

Dissemineret sygdom

• Endoskopisk APC eller stent

• Radio/kemoterapi i protokolleret regi

Prognose

• Samlet 5-års overlevelse ca. 10%

• Prognostiske faktorer; TNM, karinvasion, lymfocytinfiltration,

afstand til resektionsrand

Adenokarcinomerlokalisation og klassifikation

Esofagus AC

• Tumorer beliggende proksimalt for GEJ

GEJ AC

• Tumorer der krydser GEJ

Ventrikel AC

• Tumorer beliggende distalt for GEJ, og tumorer der

krydser GEJ, hvor tumors epicenter er beliggende

mere end 2 cm distalt for GEJ

Adenokarcinomer i esofagus/ GEJ

• I esofagus oftest udgået fra cylinderepitel i den

distale del

• Stigende incidens

• Aktuelt ca. 550 om året i DK

•M>K, raceforskelle

Risikofaktorer

• Barrets esofagus/GERD, ophobning af AC, BE og

refluks i visse familier

•Rygning, overvægt

Protektive faktorer

•HP, NSAID

Symptomer

• Synkebesvær, smerter, vægttab

• Kendt med GERD, i kontrol for BE

Endoskopisk

Klinisk

Tubulært AC- hyppigst

Diffust AC

Differentialdiagnoser

Mucoepidermoidt karcinom

Adenoidt cystisk karcinom

Adenokarcinom

Andre karcinomer

Adenoskvamøse, MANEC, NEC

Immuner

CK5, s100, SMA, , KIT, p63,

p40, MUC, synaptofysin,

chromogranin

65 årig mand med forstørret lymfeknude på halsen

Behandling

•Ca. 1/3 kan behandles med kurativt sigte

• Perioperativ kemoterapi (kemoradio)

•Operation (evt. EMR/ESD ved T1N0M0)

• Pallierende behandling, APC, stent-anlæggelse

Prognose

• 5 års overlevelse på 34%

• TNM, HER2

•Responsevaluering efter kemoterapi, TRG ved

Mandard

Udskæring

•Et fuldt længdesnit gennem resektatet og tumor

•Dybeste nedvækst

•Resekationsrande (6 cm)

•Lymfeknuder langs kurverturen og paraesofagalt

•Væv til biobank

Histologien er vigtig!

• Skelne mellem plano, adeno, NEC

• IHC kan hjælpe, CK5, p63, p40, CK7, MUC5AC,

MUC2, synaptofysin, chromogranin (ki67)

• Behandlingen er forskellig!

• Prognosen er forskellig!

Ventriklens sygdomme

Histologi

Cardia

Løst arrangerede kirtler,

rigelig lamina propria,pits

ca. 50% af højden,

mucinøse celler og

endokrine celler.

Corpus

Lange, tætpakkede kirtler,

korte pits, foveolære celler,

mucinøse celler,

parietalceller, mucinøse

halsceller, hovedceller,

endokrine celler.

Antrum

Forgrenede kirtler, kompakt

lejrede, mindre mængde lamina

propria end i cardia, pits ca. 30-

40% af højden, mucinøse celler,

gastrin-producerende celler,

ECL-celler.

Foveolære celler: Neutral mucin, bikarbonat, PAS-positive, mucosa barriere integritet.

Mucinøse halsceller: ligner det foveolære epitel, indeholder færre cytoplasmatiske mucin

granula, producerer sure glykoproteiner, primære funktion mucosal proliferation og regeneration.

Parietalceller: ca. 30% af cellerne i corpuskirtlerne, hydrogenchlorid, intrinsic faktor, TGF-alfa

mm. Stimuleres af gastrin, histamin og acetylcholin.

Hovedceller: ca. 20-26% af cellerne i corpuskirtlerne, lipase og pepsinogen.

Endokrineceller: mindst 8 forskellige celletyper, enterochromaffine (EC) producerer serotonin,

findes i antrum og CF, enterochromaffin-like cells (ECL) producerer histamin findes i CF, D-

celler producerer somatostatin findes i antrum og CF, G-celler producerer gastrin, findes i

antrum, Ghrelin-producerende findes i CF. D1 og X producerer et ukendt hormon, P producerer

muligvis gastrin releasing hormone.

Gastritis og gastropati +/-Inflammation

Gastritis

Typen af inflammation

• Akut, kronisk og specielle typer

Lokalisation

•Corpus-fundus, antrum, diffus

•Dyb, superficiel

Andre fund

•HP, atrofi, NE-hyperplasi, metaplasi, dysplasi,

karcinom

Gradering af gastritis

Updated Sydney

system

The Operative

Link of Gastritis

assessment

(OLGA)

Gastritis- overblik

• Akut hæmorrhagisk gastritis

• Helicobacter pylori gastritis

• og Helicobacter Heilmannii

• Autoimmun gastritis

• Lymfocytær gastritis

• Eosinofil gastritis

• Granulomatøs gastritis

• infektiøs, Crohn, sarkoidose, fremmedlegeme, vaskulitis, tumor

Akut hæmorrhagisk gastritis

Årsager

•Sepsis, brændsår, større

traumer, MOF,

medikamenter (NSAID),

alkohol.

Histologi

• Stase, blødning,

nekrose,

granulocytinfiltration,

ulcus, erosion

•Ofte på sektionsstuen

• Sjældnere i biopsier

Helicobacter pylori gastritis

Baggrund

• Faldende incidens i Nordeuropa

• 20-30% inficerede i 50-års alderen

• Livslang infektion, hvis ubehandlet

• Ass. til ulcera i duodenum,ventrikel

• Ofte inflammation i antrum

•Risikofaktor ved MALT lymfom, karcinom

Histologi

• Akut, kronisk inflammation

•Neutrofil infiltration i

epitelet er udtryk for

aktivitet

• Follikulær inflammation

•Reaktive

epitelforandringer, nedsat

apikalt mucin

• Erosion, ulcus

• Varierende forekomst af

bakterier

• IHC, Giemsa

Helicobacter pylori

•Gram negativ, bevægelig krum

stav

•0,5-0,9x 3 µm

•Producerer urease,

toxiner(CagA, VacA))

•Epiteldestruktion

•Kan ændre form efter behandling

Case 7

75-årig mand med dyspeptiske gener og anæmi. Gastroskopi viser affladiget slimhinde i corpus, hvorfra der biopteres.

Diagnose? Differentialdiagnoser?

Supplerende farvninger?

Besvarelser

• Kronisk gastritis

• Atrofisk gastritis

• Autoimmun gastritis

• Kemisk gastritis

Biopsi fra corpus

Biopsi fra antrum

Autoimmun gastritis

• Antistoffer mod parietalceller og intrinsic faktor

•Destruktion af parietalceller

• Andre autoantistoffer

• Anæmi

• Nedsat optag af jern

Histologisk

• Lymfoplasmacytært infiltrat

• Tab af parietalceller

• Atrofi og metaplasi

•NE-hyperplasi

•Risiko for hyperplastiske polypper, AC, NET

Case

• 48 årig tidligere nyretransplanteret mand med GI

gener. Gastroskopi viser ulceration.

CMV

Lymfocytær gastritis

• vægttab og anorexi

hos 50%

•Hypoproteinæmi, ødem

hos 20%

• 1-4% af de

gastroskoperede

• Ass. med cøliaki

•Mikroskopi: >25

lymfocytter/100 epiteliale

celler

•CD8+

• Kronisk sygdom

• 47-årig kvinde med mavesmerter og opkastninger

•HP negativ

• Skopi: gastritis og duodenitis

Eosinofil gastroenteritis

•Hyppigst i ventrikel og

tyndtarm

• Afficerer specifikke lag i

væggen

• Symptomer afhænger af

hvilket lag der afficeres

Eosinophil-associated gastrointestinal disorders (EGIDs)

• Eosinofil esofagitis (stigende

incidens)

• Eosinofil gastroenteritis

(hyppigere end EOE)

• Inflammation med eosinofili

• Forhøjet IgE

• Associeret med fødevareallergi,

atopisk dermatitis, astma,

allergisk rhinitis

• Ingen HP infektion

• Behandling med

fødevareelimination, PPI, steroid

Gastrisk eosinofili

Allergi

Medikamina

Parasitter

Peptisk ulcus

Crohn

Fremmedlegemer

Inflammatorisk fibroid polyp

Neoplasi

29-årig kvinde med dyspepsi. Inflammation i ventrikel og duodenum. HP obs.pro.

Biopsier

fra antrum

Inflammation

med granulomer

Granulomatøs gastritis

• infektiøs

• TB, svampe, parasitter

• mb. Crohn

• sarkoidose

• fremmedlegeme

• vaskulitis

• tumor

• idiopatisk-

eksklusionsdiagnose

Gastropati versus gastritis+/- inflammation

Kemisk gastropati

Årsager

• Galderefluks

• Partiel

ventrikelresektion

• Medikamenter

• NSAID

• Alkohol

• Taxol, cholchicin

• Udtalt foveolær

hyperplasi

• Mitoser

• Apoptoser

Portal hypertensiv gastropati

•Corpus og fundus

•Kardilatation, primært

de submukøse kar

•Ødem

•Ingen fibrosering

•Ingen fibrintromber

•Oftest cirrose

•M>F

GAVEGastrisk antral vaskulær ektasi

• Antrum

•Udtalt kardilatation

• Stromal fibrosering

• Fibrintromber

•Cirrose-ass. 30%

• F>M

Neoplastiske polypper

• Polypoide karcinomer (primære/sekundære)

• Adenomatøse polypper- adenomer

•Corpus-fundus polypper

Non-neoplastiske polypper

•Hyperplastiske polypper

• Inflammatoriske polypper

•Corpus-fundus polypper

• Syndromer; Peutz-Jeghers, juvenil polypose mm.

• Andre f.eks heterotopier, aflejringer mm.

Gastriske polypper

Neoplastiske polypper

Adenomer

• Sporadiske adenomer udgør 8-10% af de

gastriske polypper

• Alder, M>K, FAP

• Intestinale eller gastriske

• Foveolær, pylorisk, oxyntisk type

• Malignitetspotentiale afh. størrelse og

dysplasigrad

Fundus kirtel polypper

• Sporadisk / FAP

• K>M

•Dysplasi sjælden

• Obs FAP!

(Ass. PPI behandling)

Hyperplastiske polypper

• Ass. med kronisk gastritis, galderefluks

• Hyppigst i antrum

• Udgør ca. 75% af de gastriske polypper

• Histologisk overlap med Ménétriers

sygdom, Peutz-Jehger og juvenile

polypper

• Dysplasi hos 1-20%

• > 10 mm i diameter

68-årig mand med hæmatemese. Ved gastroskopi findes lille hyperplastisk udseende polyp samt esofagitis med ulceration.

Biopsier fra

polyp i

ventriklen

Ventriklens maligne tumorer

• Adenokarcinomer

• Klassificeres som

ventrikeltumorer hvis

tumors epicenter er

mere end 2 cm fra GEJ

Adenokarcinomer

•Ca. 8% af cancere WW

• Faldende incidens og mortalitet

• Store geografiske forskelle

• Høj incidens områder; dele af Asien, Østeuropa Mellem-

og Sydamerika

• Lav incidens områder; Nordeuropa, Nordamerika, Afrika,

dele af Asien

• Forskelle i tumortyper og lokalisation

• 230 nye tilfælde om året i DK

• Sporadiske og hereditære former

Ætiologi

•Rygning

•HP

• Kost, højt indhold af salt, røgede madvarer, lavt

indhold af frugt og grønt, rødt kød

•Galderefluks efter ventrikelresektion (Billroth II)

•Gastritis, autoimmun type

Lokalisation

•Oftest i antrum-pylorus regionen

• I corpus oftest langs kurverturerne

Endoskopisk

Case 6

• 39 årig kvinde kendt med hypothyroidisme

har gennem de sidste måneder oplevet

mavesmerter i forbindelse med fødeindtag

og et vægttab på ca. 8 kg.

•Gastroskopisk er der set et ulcus, biopsier

herfra.

• Signetringscelle

karcinom

•HP gastritis

• Kemisk gastritis

•Ulcus

Besvarelser

Behandling

Kurativ behandling

• Kirurgi

• Perioperativ kemoterapi

• FLOT; 5FU, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel

• Prædiktive markører?

Behandling af recidiv / behandling af dissemineret

sygdom

• Prædiktive markører

Udskæring

• Total eller partiel gastrektomi

• Fuldt længdesnit gennem

resektatet og tumor

•Resektionsrande (<6 cm)- obs.

frys!

• Lav differentieringsgrad

• Suturmark. omr. f.eks. ved

total tumorregression

•Regionale lymfeknuder, min.

16

Histologi

• Tubulære

•Mucinøse

• Poorly cohesive

• Signetringscelle karcinom

• Varianter

• Adenoskvamøse,

hepatoide, medullære,

udifferentierede,

planocellulære

• Højt, middelhøjt og lavt

differentierede

• Den laveste komponent er

afgørende

70-årig kvinde med en diffust fortykket ventrikel. Peroperative frysesnit.

Biopsi fra

ventriklen

Tumorspredning

•Ofte vækst under normal mucosa

•Direkte gennemvækst til andre organer

• Peritoneal spredning

•Metastasering til regionale lymfeknuder,

lever m.m.

Målrettet behandling

•HER2+ tumorer behandles

med Trastuzumab

• Ved IHC 2+ laves FISH

•Her2/CEP >/=2

•HER2 genkopier >4 og <6

• Borderline cases kan

suppleres med

HER2D17S122-proben

MSH2

MSH6

MLH1

PMS2

Mismatch repair proteiner

Betydning…

•MLH1, PMS2, MSH2 og MSH6 eller MSI

• Ca. 5% (ikke publicerede data fra RH, ca. 200 ptt.)

• 64% tab af MLH1/PMS2 (MLH1 promotor methylering)>

27% tab af PMS2> 9% tab af MSH2 og MSH6

•MMR defekte patienter kan modtage immunterapi

• Betydning for overlevelse ved perioperativ

behandling- test præoperativt

• Arvelighed

Programmed death ligand 1 (PD-L1)

• Prædiktiv markør for

respons på immunterapi

• Klon 22C3 fra Dako som

CD ved Pembrolizumab

behandling

• Aflæsning ved Combined

Postivity Score- CPS

• Forskelle i cut-off

• https://www.agilent.com/cs/library/usermanu

als/public/29219_pd-l1-ihc-22C3-pharmdx-

gastric-interpretation-manual_us.pdf

• https://www.agilent.com/cs/library/usermanu

als/public/D54358%20rev01%20KN181%20

ESCC%20Interpretation%20Manual.pdf

The Cancer Genome Atlas (TCGA)

• Klassifikation på basis af molekylære

data

• EBV associerede

- PI3K/Akt, PD-L1/PD-

L2/PD-1

> Everolimus,

Pembrolizumab,

Nivolumab

• MSI

- ERBB3

> Pertuzumab,

Trastuzumab

• Genomisk stabile

- CDH1, RHOA

> ?

• Kromosomalt instabile

- C-MET, FGFR2

> Rilotumumab,

Onartuzumab,

Dovitinib

Ref.: Comprehensive molecular characterization of gastric

adenocarcinoma

The Cancer Genome Atlas Research Network

Nature volume 513, pages 202–209 (11 September 2014

Prognose

• Kun ca. 25% kan tilbydes kurativt intenderet

behandling

Tidlig gastrisk cancer (pT1)

• ca. 90% 10-års overlevelse

Avanceret gastrisk cancer (pT2-4)

5-års overlevelse

• Samlet 40%

• T2; 60-80%, T3; 50%, N1; 43%, N2; 30%

Hereditær diffus gastrisk cancer

• Signetringscelle karcinom/ diffus gastrisk cancer

(DGC) og lobulært mammakarcinom

•Germline mutationer i E-cadherin genet (CDH1)

• E-cad transmembrant protein

• Celle-celle adhæsion

• Invasionsinhiberende funktioner

• Sekundært hit i det andet allel typisk ved

epigentiske forandringer (promoter methylerring)

Patologi

Makroskopi

• Evt. hvidlige områder ellers ingen

forandringer

•Hele ventriklen indstøbes!

Histologi

• Typisk multiple foci af T1a

signetringscelle karcinom

• Foci målende 0,1-10 mm

•Hele ventriklen kan være afficeret

•Nedsat/mangl. reaktion for E-cad

• In situ læsioner/Pagetoid opvækst

PASDE-cadherin

In situ forandringer

Klinisk

• Varierende alder på diagn.tidspunkt

• Avanceret cancer ved diagn.

Endoskopisk kontrol er problematisk

• Endoskopi;

• <20 år

• >20 år og vil udskyde gastrektomi

• Mutationer med ukendt betydning

• Profylaktisk gastrektomi;

• >20 år med CDH1 mutation

Prognose

• Livstidsrisiko for hhv. c.ventriculi og c.mamma på 80

og 60%

• Langtidsoverlevelsen efter profylaktisk gastrektomi

ukendt

• Evt. risiko for andre cancer former

Dansk esofagus, cardia og ventrikelcancer gruppe (DECV)

•Nationale kliniske retningslinier

• Årsrapport

• Årsmøde

•www.decv.gicancer.dk